Präsentation von Herrn Doz. Zojer: „Neuigkeiten
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54th ASH Annual Meeting and Exposition December 8-11, 2012, Convention Center Atlanta American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting 2012 22.000 Teilnehmer Georgia Convention Center, Atlanta USA 360.000 m2 (Fußballfeld 7.000 m2) 638 Berichte (Präsentationen) zum Myelom Die großen Themen 1. 2. • Arry-520 (Kinesin Spindle Protein Inhibitor) PR20% • Circularly permutated TRAIL (CPT) PR30%, Pro-apoptotic receptor agonist, Bejing Sunbio Biotech Co. • MLN9708 (oraler Proteasomhemmer) • Dinaciclib (Hemmer der CDK5) • Tabalumab (anti-BAFF AK) • Daratumumab (anti-CD38 AK) • Elotuzumab (anti-CS1 AK) • Lorvotuzumab Mertansine (anti-CD56 AK + DM1) • BHQ880 (anti-DKK1 AK) • CAR T-cells Bailar and Smith: „Progress against cancer?“ Vergleich Alters-adaptierte Mortalitätsrate 1950-82 New England Journal of Medicine, Mai 1986 „How to use new biology to guide therapy in multiple myeloma“ Morgan & Kaiser, ASH Educational 2012 „Old agents“ Melphalan (Alkeran®), Prednisone, Dexamethason, Cyclophosphamid (Endoxan®), Doxorubicin, Cisplatin, Interferon- u.a. „New agents“ Thalidomide Bortezomib (Velcade®) Lenalidomide (Revlimid®) Bendamustin (Levact®) – erstmals 1963 synthetisiert liposomales Doxorubicin „New new agents“ Carfilzomib (Kyprolis®) irreversibler Proteasomhemmer FDA-Zulassung 20. Juli 2012 Pomalidomide (Pomalyst®) immunomodulatorische Substanz FDA-Zulassung 8. Feb. 2013 Future agents …………. Late braking abstract 6 Dimopoulos et al. Pomalidomide + low-dose Dex vs. high-dose Dex (Pomalidomide 4mg Tag 1-21 eines 28 Tage Zyklus) Relapsiert/refraktäres Myelom (Durchschnitt 5 Vortherapien) 302 Pat. Pom.-Arm 153 Pat. Ko.-Arm (R 2:1) Verbesserung Ansprechrate (21 vs. 3%) Verbesserung PFS (3,6 vs. 1,8 Mo.) und OS (NR vs. 7,8 Mo.) Jagannath et al., Abstract 450 Leleu et al., Abstract 2961 Pom/Dex bei relapsiert/refraktären Myelom Phase II 30% Ansprechrate Usmani et al., Abstract 4083; Richardson et al., Abstract 4053 Pom zeigt Aktivität bei Hochrisiko-Erkrankung Palumbo et al., Abstract 446 Pom/Cyclophosphamid/Dex bei relapsiert/refraktären Myelom Phase II Richardson et al., Abstract 727 Pom/Bortezomib/Dex bei relapsiert/refraktären Myelom Phase I Myelom Erstlinientherapie INDUKTION Interferon-alpha Prednisolon Thalidomid ERHALTUNG KONS. 12000 10000 8000 Fr.lambda TPU Fr.kappa 6000 4000 2000 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 First Line Therapie Patienten bis 65 Jahre Induktionstherapie Stammzellsammlung Hochdosistherapie + ASCT Konsolidierungstherapie Erhaltungstherapie Konzept verzögerte Tx Wie viele Partner sind genug? Vel/Dex Rev/Dex Thal/Dex VDT (Vel/Dex/Thal) RVD (Rev/Vel/Dex) VCD (Vel/Cyc/Dex) VTDC (Vel/Thal/Dex/Cyc) VDCR (Vel/Dex/Cyc/Rev) First Line Therapie Patienten bis 65 Jahre Induktionstherapie VAD Thal/Dex Vel/Dex Vel/Thal/Dex (VTD) VTDC (C=Endoxan) Rev/Dex Vel + Rev/Dex VGPR (vor Tx) > VAD ORR, CR, PFS > VAD CR, PFS > Thal/Dex Autologe Tx MEL 200 MEL140 + TBI: schlechte Ergebnisse MEL 140 + Busulfan: venookklusive Erkrankung Konsolidierungs-/Erhaltungsstrategien Velcade basierte Konsolidierung (z.B. VTD: Molecular response) Velcade basierte Maintenance (z.B. HOVON-65/GMMG-HD4) Thalidomid PFS OS? Revlimid basierte Erhaltung PFS OS? Zweitmalignome Die bunte Genetik des multiplen Myeloms Universitätsklinikum Heidelberg, Institut für Humangenetik Moreau et al., Abstract 598 Prognostischer Score IFM2005-01 Studie (VAD vs. Vel/Dex Induktion gefolgt von HD und ASCT) High LDH ISS 3 t(4;14) oder 17p del Score 0 – kein Risikofaktor Score 1 – 1 Risikofaktor Score 2 – hohe LDH und ISS 3 Score 3 - t(4;14) oder 17p del und hohe LDH oder ISS 3 ISS 3, high LDH and t(4;14) and/or del(17p) as a prognostic index for OS Score: 0 Score: 1 Score: 2 Score: 3 Moreau et al. ASH 2012 (Abstract 598), oral presentation Carfilzomib Epoxyketon-basierter Proteasomhemmer ORR 24% bei r/r Patienten (Siegel et al., Blood 2012) Keine Dosisadaptierung bei Renaler Dysfunktion Wenig behandlungsinduzierte Polyneuropathie (14%) Abstract 333 Sonneveld et al. Carfilzomib + Thalidomid + Dexamethason (Carfilzomib 20/27 od. 20/36 mg/m2 Tag 1,2, 8,9 15,16 eines 28 Tage Zyklus) Patienten mit neu-diagnostiziertem Myelom bis 65 Jahre 4 Zyklen vor 4 Zyklen nach Transplantation 40 Patienten evaluierbar 90% ORR CR 18% nach Induktion 25% nach HD+ASCT 35% nach Konsolidierung Tumor-Lyse Syndrom 5% PN Grad 2/3 17% Mikhael et al., Abstract 445 Carfilzomib + Thalidomid + Dexamethason (CYCLONE) 27 Patienten evaluierbar Nach 4 Zyklen ORR 96% CR 29% Korde et al., Abstract 732 Carfilzomib + Lenalidomid + Dexamethason (CRd) Neudiagnostizierte Patienten Lenalidomide Maintenance Therapie nach HDT + ASCT 18 Mo. Attal et al., New Engl.J.Med., Mai 2012 18 Mo. McCarthy et al., New Engl.J.Med., Mai 2012 Sekundärmalignome (zweite Krebserkrankung) unter Maintenance 8% LEN vs. 3% Plazebo (Attal et al.: 8% vs. 4%) McCarthy et al., New Engl.J.Med., Mai 2012 • Arry-520 (Kinesin Spindle Protein Inhibitor) PR20% • Circularly permutated TRAIL (CPT) PR30%, Pro-apoptotic receptor agonist, Bejing Sunbio Biotech Co. • MLN9708 (oraler Proteasomhemmer) • Dinaciclib (Hemmer der CDK5) • Tabalumab (anti-BAFF AK) • Daratumumab (anti-CD38 AK) • Elotuzumab (anti-CS1 AK) • Lorvotuzumab Mertansine (anti-CD56 AK + DM1) • BHQ880 (anti-DKK1 AK) • CAR T-cells Lehners et al., Abstract 4040 BRAF V600E Mutation • 6/310 (2%) der untersuchten Myelompatienten • Schlechte Prognose? • 4/6 Patienten: extramedulläre Manifestation • 1 Patient Vemurafenib: partielle Remission ? ? ? Antikörper Therapie beim Myelom Van de Donk et al., Leukemia 2012 Richardson et al., Abstract 202 Elotuzumab + Lenalidomid/Dexamethason E = AK gegen CS1, ein Glykoprotein an der Zellmembran von Myelomzellen E Tag 1,8,15,22 eines 28 Tage Zyklus 73 Patienten mit r/r Myelom (1-3 Vortherapien) ORR 84% PFS 25 Monate ELOQUENT 1 & 2 Studie Lorvotuzumab CD56 Berdeja et al., Abstract 728 LM + Len/Dex LM Tag 1,8,15 eines 28 Tage Zyklus 44 Patienten (relapsiert/refraktär) CD56+ MTD 75mg/m2 Polyneuropathie! Tumor-Lyse Syndrom 2 Patienten ORR 59% (2 Patienten CR) Girl’s Last Hope, Altered Immune Cells Beat Leukemia 9.12. 2012 ASH 2013 Ernest Beutler Lecture and Prize, 10.12. 2012 Dr. June, Perelman School of Medicine, Univ. of Pennsylvania, Philadelphia CAR T-cells in der Behandlung der CLL und pädiatrischen ALL Myelom Mögliche Targets: CD44, BCMA Abstract 949, 937 Chimeric antigen receptor T-cells „CAR“ T-cells „Cytokine-release“ Syndrom TNF-, IL-6 Behandlung mit Etanercept Tocilizumab Danke für Ihre Aufmerksamkeit!
