Fallbericht NN 4
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Fallbericht B.E. Alter 34 Jahre Grund der Vorstellung leicht erhöhte Prolaktinspiegel unter Dostinex 6x1/Woche: 857-1260 mU/l [90-523] in graviditate bekanntes Mikroprolaktinom seit 17. LJ alle 2 Jahre NMR Hypophyse und Perimetrie Gewicht 67 Kg Größe 166 Zyklus Eu-/Oligomenorrhoe Befunde G3/P2, 3 spontane Grav. Fallbericht B.E. PRL Med Grav./SSW Dez. 2000 1090 Dostinex 7 / Woche März 2001 1390 Bromocr. 10mg/die 8. SSW April 2001 1830 Bromocr. 15mg/die 14. SSW Mai 2001 2110 Bromocr. 15mg/die 24. SSW Juli 2001 2410 Bromocr. 15mg/die August 2001 [3,4-24,1] 165 Bromocr. 15mg/die 32. SSW September 2001 [3,4-24,1] 221 Bromocr. 15mg/die 37. SSW Oktober 2001 4530 Bromocr. 15mg/die Partus November 2001 2448 Dostinex 6 / Woche Postpartum (pr. abgestillt) Dezember 2001 1911 Dostinex 7 / Woche Januar 2003 701 Dostinex 8 / Woche Eumenorrhoe Fallbericht B.E. Empfehlungen Prolaktinom in der Gravidität • Diagnostik • Therapie Prolaktin [PRL] In der Schwangerschaft kommt es als Folge der zunehmenden Östrogenbildung und -wirkung zu einem kontinuierlichen Anstieg der Prolaktinspiegel auf 100 bis 150 ng/ml, also um das 15- bis 20fache. Vier bis sechs Wochen nach der Geburt erreichen die Prolaktinspiegel wieder die Normalkonzentrationen außerhalb der Schwangerschaft, es sei denn, die Patientin stillt. Der Stillvorgang führt zur akuten Prolaktin- und OxytocinFreisetzung. Die Prolaktinbestimmung gehört bei Frauen mit gestörtem Zyklus zur Primärdiagnostik. Die Blutentnahme sollte im streßfreien Zustand erfolgen. Unmittelbar vorher sollte die Brust nicht exzessiv palpiert worden sein. Prolaktin [PRL] Follikelphase 2 - 18 ng/ml < 230 ng/ml Lutealphase 2 - 25 ng/ml < 310 ng/ml Postmenopause 2 - 15 ng/ml – Prolaktin ist ein Proteohormon der Hypophyse, das als einziges hypophysäres Hormon einer konstanten Hemmwirkung durch Dopamin unterliegt, während alle anderen hypophysären Hormone als Folge der Stimulation der Hypophyse durch hypothalamische Releasinghormone freigesetzt werden. Die Prolaktinsekretion erfolgt in einem Tag-Nacht-Rhythmus. Die nächtlichen Prolaktinanstiege und die frühmorgendlichen Prolaktinabfälle folgen dem Tag-Nacht-Rhythmus des Corpus-pineale-Hormons Melatonin. Endogene, die Prolaktinsynthese und -sekretion fördernde Substanzen sind Östrogene, endogene Opiate (z.B. Endorphine), TSH-Releasinghormon (TRH), Serotonin, Vasopressin und andere. Hemmer der Prolaktinsynthese und -sekretion sind unter den körpereigenen Substanzen u. a. die GammaAminobuttersäure (GABA) und Somatostatin. Alle Östrogenmangelzustände führen zur Abnahme der Prolaktinsekretion und damit der Prolaktinspiegel. Veränderungen des Prolaktinhaushalts bei: prolaktinproduzierenden Tumore der Hypophyse (Prolaktinome) Laktation primäre Hypothyreose Medikamente (insbesondere Psychopharmaka) Chronisch-exzessive Östrogenwirkung (z.B. bei Zyklusstörungen) Störungen im Bereich des Hypothalamus- und des Hypophysenstiels (z.B. traumatische Hypophysenstielläsionen nach chirurgischen Eingriffen und Unfällen, intra- oder supraselläre Tumore) neurogene und psychiatrische Störungen Prolaktin [PRL] Reizung von Thoraxnerven, z.B. bei Herpes zoster, Verbrennungen im Thoraxbereich und bei Mammaprothesen Akromegalie Hirsutismus/Hyperandrogenämie akute Porphyrie Endometriose akute und chronische physische und psychische Streßsituationen (Depressionen, Operationen, schmerzhafte Blutentnahme) Hypoglykämie Schwangerschaft Orgasmus, intensive Manipulationen der Brust Saugreiz beim Stillen proteinreiche Nahrung, hoher Bierkonsum Hyperprolaktinämien findet man bei der Frau sehr viel häufiger als beim Mann, bei ca. 50 % bis 75 % aller Frauen mit Galaktorrhoe, bei 20 % bis 40 % aller Frauen mit Amenorrhoe. Soweit Prolaktinspiegel nicht medikamentös bedingt sind, sollten Werte über 40 ng/ml, insbesondere bei amenorrhoischen Frauen, Anlaß für den Ausschluß eines Prolaktinoms mit Hilfe hochauflösender radiologischer Verfahren (Kernspintomographie) sein. Hypothyreosen führen meist zu einer nur mäßigen Prolaktinerhöhung (15 - 40 ng/ml). Bei Patientinnen mit nur vorübergehenden Erhöhungen der Basalspiegel oder bei sog. latenten Hyperprolaktinämieen, die mit nächtlich exzessiven Prolaktinfreisetzungen korreliert sein sollen, kann ein ProlaktinStimulationstest (Metoclopramidtest oder TRH-Test) durchgeführt werden. Fallbericht N.K. verminderte ovarielle Reserve; Fehlinterpretation LH Fallbericht B.E. Alter 34 Jahre Grund der Vorstellung leicht erhöhte Prolaktinspiegel unter Dostinex 6x1/Woche: 857-1260 mU/l [90-523] in graviditate bekanntes Mikroprolaktinom seit 17. LJ alle 2 Jahre NMR Hypophyse und Perimetrie Gewicht 67 Kg Größe 166 Zyklus Eu-/Oligomenorrhoe Befunde G3/P2, 3 spontane Grav. Fallbericht N.K. Alter 26 Jahre Grund der Vorstellung primäre Sterilität, Kinderwunsch ~ 1,5 Jahre Zyklus zunächst Eumenorrhoe 1984 - 2000 unter OC regelmäßiger Zyklus 03/01 Polymenorrhoe 10-28/ 4-6 mit prämenstr. Spotting (2d) Menarche 12 Jahre Befunde Hitzewallungen Stimmungsschwankungen Fallbericht N.K. August 2001 FSH U/l 80 LH U/l 23 Östradiol 26 24-195 pg/ml Fallbericht N.K. Diagnostik gynäkologischer Befund: bds. Hypoplastische Ovarien, flacher EMR Endokrinologie: idem Humangenetik regelrechter Karyotyp, DAZL negativ Ovarielle und adrenale Auto-AK negativ Partner: normogonadotrope Normozoospermie Tubenstatus: ungeklärt Diagnose hypergonadotroper Hypogonadismus (WHO III) WHO-Klassifizierung Fallbericht N.K. 09/02 Zyklusmonitoring + Verkehr zum Optimum Ausgangs-FSH 46 U/l, LH 20 U/l über 3 Wochen keine ovarielle Aktivität, in 4. Woche spontane monofollikuläre Reaktion FSH-Unterstützung 13 Tage Stimulation 10. Ovar re mm 14. 18. 22. 24. 13, 11 13, 12 14, 12 14, 13, 12 16, 14 Ovar li mm - - - - - EMR mm 4 4 6 6 6 LH U/l 9,5 4,4 3,2 2,5 2,3 E2 pmol/l 630 710 1160 1100 1500 FSH-Dosis 100 … 100 … 100 … 100 … HCG 10.000 E 25. X 26 11.11. GV … hCG - Fallbericht N.K. Ovar rechts 27 x 10 mm Ovar links 13 x 8 mm Uterus Endometrium 1 mm Fallbericht N.K. 01/03 1. Intrauterine Insemination: 7 Tage Stimulation 25. 31. Ovar re mm 13 Ovar li mm - EMR mm 5 LH U/l 14 FSH-Dosis HCG 10.000 E 1. 3. 17.2. INS hCG 1,1Mio 99% motil VCL99,9 µm/s 100 … X Fallbericht N.K. Diskussion • Stimulation der endogenen Follikulogenese bei Phase ovarieller Aktivität • Stimulation mit r-FSH trotz bekannter hypergonadotroper Werte sinnvoll ? • LH-Wert von 14 U/l reflektiert nicht den präovulatorischen Gipfel, sondern resultiert aus der Grunddiagnose Fallbericht N.K. Empfehlung in erneutem Gespräch 03/03 „Die weitgehende Unkenntnis über Ursachen der Erkrankung lässt eine kausale Therapie nicht zu.“ • Keine evidenzbasiertes therapeutisches Konzept vorhanden • Intermittierende ovarielle Aktivität mit Spontankonzeptionsrate 5 – 10 % (van Kasteren et al 1999) • 3-monatiges Zyklusmonitoring, Beschränkung therapeutischer Maßnahmen auf Phasen ovarieller Aktivität (z.B. INS) bei fallendem FSH • Oozytenspende im Ausland oder Adoption als Alternative ansprechen • Komplettierung der Diagnostik: Molekulargenetische Analytik von an ovarieller Regulation beteiligter Gene, fragiles X-Syndrom, FRM1/2, POF1 und 2 • Sequenzielle HRT, Knochendichtemessung (DXA / Q-CT) Fallbericht N.N. 1 Leitsymptom Oligomenorrhoe Hypothyreose Fallbericht N.N. 1 Klinik Oligomenorrhoe, sekundäre Amenorrhoe Fallbericht N.N. 1 FSH 4,2 U/l Prolaktin 1.220 90-523 mU/l Testosteron 2,6 0,21-2,85 nmol/l SHBG 18 18-114 nmol/l fT3 3,0 6-13 pmol/l TSH 4,8 0,35-4,5 U/l TRH-Test überschießend hCG <2 U/l Fallbericht N.N. 1 Diagnose Nebendiagnose Hypothyreose sek. Hyperprolaktinämie sek. Hyperandrogenämie Therapie Ausgleich der Hypothyreose SD Diagnostik Die Schilddrüsendiagnostik gehört zur Klärung einer Zyklusstörung. TSH < 0,4 - > 4,0 mU/ml bei Hypo (TSH > 4,0) fT4 bei Hyper (TSH < 0,4) fT3 und fT4 Antikörperbestimmung TSH R Ak, TPO Ak Sono, Szintigraphie, Punktionszytologie Thyreotropin [TSH basal] 0,4 - 4,0 mIU/ml Die sensitive TSH-Bestimmungsmethode erlaubt die Abgrenzung zur Über- und Unterfunktion der Schilddrüse. Die Sekretion des TSH wird durch die peripheren Schilddrüsenhormone reguliert und ist ein integrierender Parameter der eigentlichen Wirkung der Schilddrüsenhormone im Körper. Die basale TSH-Konzentration ist ein wichtiger Parameter zur Bestimmung der Schilddrüsenfunktion in der Schwangerschaft. Während basale TSH-Konzentrationen zwischen 0,4 und 4,0 mIU/ml eine manifeste Funktionsstörung ausschließen, ist in den Übergangsbereichen die Durchführung einer TRH-Stimulation zum Nachweis bzw. Ausschluß einer latenten Funktionsstörung notwendig (TRH-Test). Bei der sehr selten vorkommenden generalisierten Schilddrüsenhormonresistenz ist neben hohen fT3- und fT4Konzentrationen das basale TSH deutlich erhöht. Auch bei Hyperthyreosen, bedingt durch einen TSH-produzierenden Hypophysentumor, ist die TSH-Konzentration erhöht. Hypothyreose, primär TSH-produzierender Hypophysentumor Hyperthyreose, primär unter Levothyroxintherapie Hypothyreose, sekundär Thyreotropin [TSH basal] Die Gesamtbeurteilung sollte gemeinsam mit der fT3- und fT4-Bestimmung erfolgen. Gegebenenfalls sollte auch ein TSH-Stimulationstest durchgeführt werden. TSH-Stimulationstest i.v.-Injektion von 200 µg TRH (TRH-Ferring®, Antepan®) Blutentnahme basal nach 30 Minuten Euthyreose 0,4 - 4,0 mIU/l 20,4 - 24,0 mIU/l Hypothyreose > 4,0 mIU/l > 24,0 mIU/l Hyperthyreose < 0,4 mIU/l < 20,4 mIU/l Latente Hypothyreose: Erhöhtes basales TSH oder pathologisches TSH nach TRH normale fT3- und fT4-Konzentrationen Manifeste Hyperthyreose: TSH-basal supprimiert, kein TSH-Anstieg nach TRH fT3 und fT4 erhöht Falls kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden TSH-Werten nachweisbar ist, kann dieser Befund folgende Ursachen haben: 1. TRH wurde versehentlich nicht injiziert 2. Reagenzgläser wurden verwechselt (in der Praxis oder im Labor) 3. der/die Patient/in hat eine Hyperthyreose 4. der/die Patient/in gehört zu der Gruppe der sogenannten „nonresponder“(äußerst selten) freies Thyroxin [FT4] 7,0 - 14,8 pg/ml Das freie T4 zeigt die Hormonproduktion der Schilddrüse an. Es liegt in nur sehr geringer Konzentration als freie Form im Serum vor (0,5 %). Der Rest ist an das thyroxinbindende Globulin (TBG) gebunden. Hyperthyreose unter L-Thyroxin-Therapie Hypothyreose Die Bestimmung des Parameters ist zur Verlaufs- und Therapiekontrolle von Schilddrüsenerkrankungen indiziert. Wegen der erhöhten Konzentration der Bindungsglobuline in der Schwangerschaft sollte ausschließlich das fT4 neben fT3 und TSH bestimmt werden. Cave: Unter Einnahme von L-Thyroxin zur Substitution bei latenten oder manifesten Hypothyreosen oder bei Therapie einer Struma kann die fT4-Konzentration erhöht sein. Eine Hyperthyreosis factitia kann durch die Bestimmung von fT3 ausgeschlossen werden. freies Trijodthyronin [FT3] 1,7 - 3,7 pg/ml Die Konzentration des freien T3 wird durch die Sekretionsleistung der Schilddrüse und dieProteinbindungsverhältnisse sowie durch die Konversionsrate von T4 zu T3 in der Peripherie bestimmt. Nur 0,1 bis 0,3 % des Gesamt-T3 liegen im Serum in der stoffwechselaktiven freien Form (fT3) vor. Das fT3 kann bei veränderter Konversion in der Peripherie stark verändert sein und wird durch Medikamente (Corticoide, Antiarhythmika, β-Rezeptorblocker) beeinflußt (Niedrig- fT3 -Syndrom). Hyperthyreose isolierte T3-Hyperthyreose (5 - 10 %) ausgeprägte Hypothyreose Das fT3 ist gemeinsam mit dem fT4 und der basalen TSH-Konzentration sinnvoll zur Bestimmung des Schilddrüsenfunktionszustandes (insbesondere in der Schwangerschaft, da dieser Parameter nicht durch die steigende Konzentration der Bindungsproteine beeinflußt wird). Pathophysiologie Wie beeinträchtigt die gestörte SD Funktion den Zyklus ? 20 – 50 % der Frauen haben Zyklusstörung. Warum ? Hyperthyreose Testosteron, AD, E2 und SHBG erhöht LH erhöht, aber LH peak kann ausbleiben FSH ? im GnRH Test erhöhte Reaktivität Hypothyreose SHBG fällt, freies E2 und Testosteron steigt Gonadotropine meist unverändert Ovulation bei milder Hypothyreose Zyklusstörungen, Gerinnungsstörungen TRH erhöht und PRL selten erhöht, Zyklusstörung nicht mit TSH korreliert Fallbericht N.N. 2 Leitsymptom Oligomenorrhoe Hyperprolaktinämie Fallbericht N.N. 2 Klinik Anamnese Gyn. U. prim. Diagnostik sek. Amenorhoe seit 9 Monaten Wohlbefinden eher Leistungsbesserung im letzten Jahr Zunahme der Kraft alles o.B. ?? Fallbericht N.N. 2 FSH 7,2 U/l Prolaktin 1560 90-523 mU/l Testosteron 2,3 0,21-2,85 nmol/l TSH 1,2 0,35-4,5 U/l hCG <2 U/l Fallbericht N.N. 2 Therapie Behandlung mit Dopaminagonist nach 8 Wochen positiver Schwangerschaftstest: hCG 2870 U/l Dopaminagonist wird abgesetzt Spontanentbindung am Termin reifes Mädchen, 3190 gr, 51 cm Apgar 9-10-10; Zu berücksichtigende Faktoren bei Hyperprolaktinämie • • • • Zeitpunkt der Blutentnahme vorherige Untersuchung (insb. Brust) Stress beim Arztbesuch Medikamente: Psychopharmaka (Amitryptilin, SSRI, D2-RezeptorAntagonisten, Apomorphin) Anti-Emetika (Metoclopramid, Ondansetron) • Makroprolaktinämie? big big PRL Vier verschiedene PRL Isoformen mit unterschiedlichem Molekulargewicht little bis „big-big“ die „little“Form hat die stärkste Rezeptorbindung. je nach Essay sind alle Isoformen nachweisbar Conclusio: der PRL Wert läßt keine absolute Aussage über die biologische Wirksamkeit zu PRL und Ovulation Warum kommt es zur Anovulation durch PRL ? Zentrale Hemmung der Gonadotropinfreisetzung durch: - hypothalamischen Prolaktin Rezeptoren - reaktiver hypothalamischer Dopamin turnover Dopamin (D2) Rezeptoren an der Hypophyse PRL und Ovulation verminderte Gonadotropin Ausschüttung (FSH, LH) führt zu Follikelreifungsstörung und Ovulationsstörung Micro / Macro adenom Prolaktinom < 1 cm ist ein Mikroadenom > 1 cm ist ein Makroadenom Fallbericht N.N. 3 Leitsymptom Oligomenorrhoe Hyperandrogenämie Primäre Amenorrhoe PCO im Adoleszentenalter Fallbericht N.N. 3 Grund der Vorstellung li.-seitig UB-Schmerzen seit 2 Monaten Zyklus seit 16 Jahren primäre Amenorrhoe Gewicht 50 Kg Größe 164 Pubarche mit 12 Jahren Thelarche mit 12 Jahren Befunde geringgradiger Hirsutismus leichte OS-Behaarung Akneneigung prim. Diagnostik ?? Fallbericht N.N. 3 Abdominalsonographie (Virgo) EMR 15 mm re Ovar 4,5 x 3 cm, ca. 20 SF li Ovar nicht darstellbar Fallbericht N.N. 3 FSH 8,7 U/l LH 10,9 U/l Östradiol 34 24-195 pg/ml Prolaktin 15,6 3,4-24,1 ng/ml Testosteron 0,47 0,06-0,82 ng/ml SHBG 67 18-114 nmol/l DHEAS 2790 200-3260 ng/ml 17-OH-P 2,7 0,30-3,40 nmol/l Androstendion 1,21 0,47-2,68 ng/ml hCG <2 U/l Fallbericht N.N. 3 weitere Diagnostik Gestagentest fakultativ: ACTH-Test Therapie nach positivem Gestagentest: antiandrogene Pille Beratung zur Lebensführung und Ernährung Fallbericht N.N. 4 Sekundäre Amenorrhoe Familiärer Kleinwuchs Fallbericht N.N. 4 Alter 23 Jahre Grund der Vorstellung sek. Amenorrhoe Größe 149 BMI 34 Befunde familiärer Kleinwuchs Zehensyndaktylie Gyn. Befund konstitutionelle Entwicklungsverzögerung als Kind o. B. Fallbericht N.N. 4 12/03 FSH 0,6 U/l LH 0,3 U/l Östradiol 18 24-195 pg/ml Prolaktin 8,0 3,4-24,1 ng/ml Testosteron 0,34 0,06-0,82 ng/ml SHBG 238 18-114 nmol/l DHEAS 2738 200-3260 ng/ml TSH 1,54 0,35-4,5 U/l Fallbericht N.N. 4 GnRH-Test Bolus 100 g GnRH i.v 0 30 45 min LH 0,1 2,2 2,3 FSH 0,1 0,5 0,6 Fallbericht N.N. 4 weitere Diagnostik MRT Schädel: o.B. humangenetisches Gutachten: 46 XX Subtelomerenscreening o.B. Fallbericht N.N. 4 Therapie Gewichtsreduktion Hormonersatztherapie Auslassversuch in 6 Monaten Wdh. GnRH-Test? Fallbericht N.N. 5 Hirsutismus Late onset AGS Fallbericht N.N. 5 Alter 23 Jahre Grund der Vorstellung Hirsutismus Befunde 18.-22. LJ antiandrogene Pille 2 Spontangeburten 1994 u. 1998 2000 NMR Nebenniere o.B. 2000 Laserepilation Fallbericht N.N. 5 nach ACTH nach Dexa FSH 4,4 U/l LH 1,5 U/l Östradiol 50 110-330 pmol/l Prolaktin 293 90-523 mU/l Testosteron 4,4 SHBG 135 DHEA-S 6,9 17-OH-P 59,4 1,5 14-138 nmol/l 101,7 4,4 5,0-10,0 mol/l 2,0 1,0-2,5 nmol/l Androstendion Cortisol 0,7-3,0 nmol/l 0,47-2,68 ng/ml 270 284 13,5 50-250 ng/ml Dexamethason Hemmtest Dexamethason hemmt die ACTH-Freisetzung (negative Rückkopplung) und damit die endogene Steroidproduktion. Der Dexamethason-Test werden in der Differentialdiagnostik des Cushing-Syndroms und zur Differentialdiagnose der Hyperandrogenämie eingesetzt. Ein pathologischer Dexamethason-Hemmtest ist aber nicht beweisend (endogener Depression, Anorexia nervosa und schwerer Sepsis). Kurzzeittest um 8.00 Uhr Blutentnahme nüchtern: Cortisol. am Abend desselben Tages orale Gabe von 2 mg Dexamethason. Am Folgetag um 8.00 Uhr Blutentnahme. Ein deutlicher Abfall des Serum-Cortisolspiegels auf Konzentrationen von unter 40 ng/ml schließt ein Cushing-Syndrom aus. Langzeittest Dexamethason 0,5 mg abends über 2-3 Wochen 10 Stunden nach der letzten Einnahme erfolgt um 8.00 Uhr eine Blutentnahme zur Kontrolle der vor dem Test erhöhten Androgene sowie zur Bestimmung von Cortisol. DHEA-S und T fallen nach Gabe von Dexamethason langsam ab. Falls nicht -> ungenügende Dosierung, Nichteinnahme oder unregelmäßige Einnahme des Präparats, Nichteinhalten von standardisierten Bedingungen, überwiegend oder ausschließlich ovarielle Sekretion von Androgenen, Nebennierentumor Fallbericht N.N. 5 Molekulargenetik 2 Mutationen im CYP21Gen (21-OH-lase) IVS2-13: AG (heterozygot) splicing der mRNA für 21-OH-Gen kann verändert sein V281L: G T an Pos. 281 heterozygoter compound Status für AGS verantwortlich Steroid-21-Hydroxylase-Gen Die Erkrankung kommt auch als nicht-klassische Form (late-onset-Form) vor. Diese Verlaufsformen sind deutlich milder. Symptome, die auf einen Androgenexzess hindeuten, zeigen sich klinisch beim nichtklassischen AGS erst nach der Pubertät. Knaben und Männer sind meist asymptomatisch. Das klinischeBild bei Mädchen kann stark variieren (prämature Pubarche, Akne, Seborrhöe, Hirsutismus, Kleinwuchs, akzeleriertes Knochenalter, Klitorishypertrophie). Das Gen für die Steroid-21-Hydroxylase ist auf dem kurzen Arm des Chromosom 6 lokalisiert und seine Struktur ist vollständig aufgeklärt. Damit ist eine direkte Genanalyse möglich. Sie wird aber erschwert durch die Anwesenheit eines Pseudogens (nicht funktionelle 2. Kopie des Gens, die durch zahlreiche Mutationen und Deletionen inaktiv geworden ist) in unmittelbarer Nachbarschaft des aktiven Gens und durch die Tatsache, daß sowohl Deletionen, Genkonversionen mit dem Pseudogen als auch Mutationen in verschieden Exons vorkommen können. Eine Pränataldiagnostik ist möglich und indiziert, wenn der begründete Verdacht besteht, daß ein weiblicher Fötus homozygoter Träger eines Gendefektes sein könnte. Geschlecht und Mutation können frühzeitig (Chorionzottenbiopsie) bestimmt werden. Die nicht-klassiche Form des AGS beruht auf dem Vorliegen einer schwerwiegenden Mutation in einem Allel des Steroid-21-Hydroxylase-Gens und eines gesunden Allels (heterozygoter Genotyp) oder einer milden Mutation auf dem anderen Allel (Compound-Heterozygotie). Auch das gleichzeitige heterozygote Auftreten von Defekten in zwei verschiedenen Enzymen der Steroidbiosynthese wird als Ursache für nicht-klassiche Formen des AGS diskutiert. Fallbericht N.N. 5 Therapie Dexamethason 0,5 mg Notfallmedikation 100 mg Hydrocortison Notfallausweis Dosisanpassung anhand Cortisoltagesprofil Therapieempfehlungen bei Hyperandrogenämie und Kinderwunsch Therapie 0,5 mg DXM abends 5mg Prednisolon abends nach zwei Wochen Kontrolle: Cortisol, 17a-OHP, Testosteron, DHEAS ggf. Dosisanpassung bei CYP21 heterozygoter Mutation besser 2x5mg Hydrocortison Glucokorticoide Durch Dexamethasonbehandlung im Zyklus ist der Androstendiolanteil der NNR supprimierbar. Abraham GE. J Clin Endocrinol Metab 1974 50% des Testosteron wird aus AD rekrutiert. Low-dose Dexamethason erhöht möglicherweise die ovarielle Stimulierbarkeit (?) Keay SD. et al. Hum Rep 2001 Dexamethason Behandlung beeinflußt möglicherweise Autoimmunprozesse günstig Fallbericht L.S. Hirsutismus Late onset AGS mit niedrigem 17OHP PCO Syndrom Ovarielle Stimulation für IVF Fallbericht L.S. Alter Grund der Vorstellung Zyklus Menarche Größe Gewicht Befunde 34 Jahre primäre Sterilität Kinderwunsch seit 10/99 reg. GV Oligomenorrhoe 17 Jahre nach 1. Blutung sek. Amenorrhoe Blutungsauslösung durch Utrogest oder OC 167 56 Ovarialinsuffizienz WHO II (PCO-S) Z.n. Clomifenstimulation ’99 ohne Ovulation Normogonadotrope Normozoospermie Z.n. TE Amoxycillin-Allergie keine Tubendurchgängigkeitsprüfung WHO-Klassifizierung Fallbericht L.S. d=3 FSH 6,5 U/l LH 13,3 U/l Östradiol 257 110-330 pmol/l Prolaktin 294 90-523 mU/l Testosteron 7,0 0,7-3,0 nmol/l SHBG 106 14-138 nmol/l DHEA-S 6,4 5,0-10,0 mol/l Fallbericht L.S. Spermiogramm Normogonadotrope Normozoospermie Zahl: 43 mill/ml 193,5 mill/Ejak Motilität: 43 % (a) 18 % (b) 10 % (c) 29 % (d) Morphologie: 23 % Normalformen 76 % Kopfdefekte 30 % Mittelstückdefekte 8 % Schwanzdefekte Andrologische Diagnostik Wichtige Punkte bei der Anamneseerhebung des Mannes sind bereits im Erstgespräch angeführt. Das Basisspermiogramm kann häufig vom Frauenarzt mit durchgeführt werden. Die klinische, infektiologische und endokrinologische Untersuchung obliegt dem Andrologen. Volumen Ph Spermien-Konzentration Gesamt-Spermien-Zahl Motilität (Beweglichkeit) Morphologie Leukozyten Verflüssigungszeit Geruch Hormonstatus 2,0 ml 7,2-8,0 20 Mio/ml 40 Mio/ml 25 % linear progressiv 50 % WHO A+B 30 % normal weniger als 1 Mio/ml 30 Minuten, max. 1 Stunde Kastanienblütenartig FSH, LH, Te WHO-Laborhandbuch zur Untersuchung des menschlichen Ejakulates und der Spermien-Zervikalschleim-Interaktion [World Health Organization]. Übers. von Eberhard Nieschlag Berlin, Heidelberg, New York: Springer-Verlag 1999 Fallbericht L.S. Therapie 03/01 Versuch der Ovulationsinduktion mit FSH 37,5 – 112,5 IE Abbruch wg. Multifollikulärer Reifung. 04/01 Versuch der Ovulationsinduktion mit FSH 75 IE – 150 IE / GnRH-Analogon Abbruch wg. massivem E2-Anstieg und somit drohender multifollikulärer Reifung. 09/01 IVF mit FSH 100 – 112,5 IE / GnRH-Analogon: 8 Oozyten / 5B, 6B ET / Einlings-Gravidität / Spontanpartus Aktuell Vorbereitung zur 2. IVF bei erneutem Kinderwunsch Fallbericht L.S. E2 (pmol/l) LH (U/l) Ovar re 5 103 5,5 PCO Ovar li PCO Stimulationstag 1 2 3 4 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 91 100 2,6 3 PCO PCO 16 125 1,7 PCO PCO PCO PCO 17 18 19 382 1,3 7,5 20 21 22 7,5 re (n) > 15 > 15 > 15 > 15 > 15 li (n) > 15 > 15 > 15 > 15 > 15 EMR (mm) 7 7 7 7 10 FSH (IE) 37,5 37,5 37,5 37,5 37,5 37,5 37,5 37,5 75 75 75 75 75 75 75 112,5 112,5 112,5 112,5 112,5 112,5 112,5 GnRH hCG (1000 IE) 23 2865 1,1 9,5 24 12,5 9,5 9 15,5 15 12,5 12 12 2 5 1 3 75 25 1083 1,4 10,5 11 37,5 Fallbericht L.S. Stimulationst ag 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 E2 (pmol/l) 274 76 119 9 LH (U/l) 1,6 1,4 1,2 Ovar re PCO PCO PCO Ovar li PCO PCO PCO re (n) > 15 > 15 > 15 li (n) > 15 > 15 > 15 6 7 8 EMR (mm) FSH (IE) 75 75 75 75 75 75 75 75 75 75 150 150 150 150 GnRH 2x 1 2x 1 2x 1 2x 1 2x 1 2x 1 2x 1 2x 1 2x 1 2x 1 2x 1 2x 1 2x 1 2x 1 hCG (1000 IE) Fallbericht L.S. Stimulationstag 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 E2 (pmol/l) 752 4462 7850 LH (U/l) Ovar re 1,9 PCO 3,7 14 14 13 13 11 15 14 13 13 12 2,2 17 17 16 16 16 24 23 19 19 19 Ovar li PCO re (n) > 15 10 10 li (n) > 15 10 10 10 13 13,5 100 112,5 112,5 112,5 112,5 112,5 EMR (mm) FSH (IE) 100 GnRH 2x1 2x1 2x1 2x1 2x1 2x1 2x1 2x1 2x1 hCG (1000 IE) 100 100 100 100 100 100 2x1 2x1 2x1 2x1 10 15 16 17 18 32 45 OPU: ET: hcG: Sono: 8 Oozyten 5B 6B Utrogest 3 x 200 mg 168 U/l Einling Fallbericht I.G. M. Addison in graviditate Fallbericht I.G. Alter 33 Jahre Grund der Vorstellung 9. SSW intakte Einlingsgravidität spontaner Eintritt „unklare Homonwerte“ Kommunikation erschwert Fallbericht I.G. FSH 0,4 2,0 - 12,0 U/l LH < 0,2 1,0 - 18,0 U/l PRL 8,2 30,0 - 500,0 µU/ml E-2 93,4 30 - 120 pg/ml P 56,5 1. Trimenon 11 – 90 µg/l ACTH > 1300 9 - 52 ng/l TSH 12,2 0,3 - 4,0 µU/ml Cortisol 12,1 50 - 250 µg/l Aldosteron 85,4 50 – 450 pg/ml Fallbericht I.G. Diagnose M. Addison V.a. Hypothyreose Einstellung mit Hydrokortison durch Internisten bereits durchgeführt Beratung FT3, FT4 komplettieren Hintergrund NNR-Unterfunktion (M. Addison) ist selten in der Schwangerschaft, am häufigsten durch Autoimmunadrenalitis (50-80%) AK gegen NNR < 1:10 Risiken Fehlinterpretation einer Addison-Krise (Übelkeit, Erbrechen, akutes Abdomen) als schwangerschaftsbedingt Notfallmedikation Rehydratation mit NaCl 100 mg Hydrokortison i.v. Cortisol vormittags 50,0 - 250 ng/ml zirkadiane Rhythmik In der Schwangerschaft und unter oralen Kontrazeptiva ist die Cortisolkonzentration im Serum durch den Anstieg des Cortisolbindungsglobulins (Transcortin) erhöht. Cortisol wird durch die ACTH- bzw. CRH-Sekretion kontrolliert und zirkadian ausgeschüttet. Die Konzentration liegt um 16.00 Uhr ca. 50 % und um 20.00 Uhr ca. 70 % niedriger als um 8.00 Uhr. Da diese östrogenabhängige Erhöhung im wesentlichen gebundenes Cortisol repräsentiert, kommt es nicht zur ausgeprägten klinischen Symptomatik des Cushing-Syndroms. Bei jedem erhöhten Cortisolspiegel muß bei Frauen eruiert werden, ob sie einer Östrogenwirkung ausgesetzt sind/waren (z.B. durch Bestimmung von SHBG endokrin aktive Nebennieren-Adenome, -Karzinome Morbus Cushing, ektope ACTH-Produktion, Glucocorticoid-Resistenz-Syndrom NNR-Insuffizienz (Morbus Addison) sekundäre NNR-Insuffizienz, Hypophysenunterfunktion, hypothalamische (tertiäre) NNR-Insuffizienz, NNRSuppression nach Glucocorticoid-Therapie. Es gibt eine Kreuzreaktivität mit Prednisolon (ca. 30 %). Es besteht keine Kreuzreaktivität mit Dexamethason. Ermittlung des Cortisoltagesprofils (Blutentnahme ca. 8.00 Uhr und 16.00 Uhr sowie 20.00 Uhr, falls möglich) • Dexamethason-Hemmtest • ACTH-Stimulationstest • CRH-Test Fallbericht I.G. Robertson´sche Translokation Fallbericht G.K. Alter 32 Jahre Grund der Vorstellung prim. Ehesterilität Kinderwunsch seit 4 Jahren Zyklus 28-30 Menarche 13 Gewicht 57 Größe 160 Befunde diagnostische Laparoskopie 09/03 li. prompt, re. auf starken Druck Spermiogramm Konzentration 9,4 Mio/ml Motilität 40 % linear progressiv Morphologie 11 % normal Z.n. Hodenhochstand-Op re. 07/03 Z.n. Zink, Folsäure Therapie Fallbericht G.K. Plan 1 x INS großzügige IVF-Indikation Nach mehreren Kontakten Ergänzung der Familienanamnese: Beim Bruder des Mannes habe es länger gebraucht bis zum Eintritt einer Schwangerschaft: bei der Fruchtwasseruntersuchung sei eine genetische Auffälligkeit beim Jungen festgestellt worden Fallbericht G.K. Genetik Frau Genetik Mann Genetik Bruder Genetik Neffe o.B. Robertson´sche Translokation zwischen 14 und 22 idem idem Dieser Spezialtyp einer Translokation kommt dadurch zustande, dass zwei nicht homologe akrozentrische Chromosomen letzlich miteiander fusionieren. Am häufigsten sind die Chromosomen Nr. 13 und 14 unseres Genoms davon betroffen: Baccetti B, Capitani S, Collodel G, Estenoz M, Gambera L, Piomboni P.Related Articles Infertile spermatozoa in a human carrier of robertsonian translocation Fertil Steril. 2002 Nov;78(5):1127-30. CONCLUSION(S): The unusual structural sperm immaturity is associated with the translocation 14;22. This chromosomal anomaly may therefore negatively influence the spermatogenesis; an interchromosomal effect on meiosis segregation is also suggested. Fallbericht R.A. Osteoporose Osteopenie Fallbericht R.A. Alter 57 Jahre Grund der Vorstellung 2. Meinung HRT Zyklus Menopause seit 10 Jahren Gewicht 59 Größe 167 Befunde Struma nodosa grenzwertige Hyperthyreose (seit 10 Jahren) Hypertonie Aortenaneurysma Osteoporose Osteopenie Knochennekrose li. Kniegelenk (04/03) Schwerhörigkeit bds. V.a. Polyneuropathie Fallbericht R.A. FSH 96 2,0 - 12,0 U/l E-2 <15 30 - 120 pg/ml P 1,6 0,3 - 4,0 ng/ml TSH 0,12 0,3 - 4,0 µU/ml fT3 3,5 2,3 – 4,3 pg/ml fT4 1,0 0,8 – 1,8 ng/dl Fallbericht R.A. Knochendichtemessung 01-04 LWK 1-4 T-Wert –3,2 SD mäßig ausgeprägte Osteoporose re. Femur T-Wert –2,2 SD altersbezogener Z-Wert –0,9 SD stark ausgeprägten Osteopenie. Sensibilitätsstörungen im Bereich des li. Unterschenkels und Fußes zum Ausschluss einer Polyneuropathie leicht erhöhte Werte für ANAS gefunden (1:240) Fallbericht R.A. Empfehlung „Einer HRT steht die Pat. eher kritisch gegenüber. Dies ist auch aufgrund des Aortenaneurysmas und der Hypertonie kein geeigneter Therapieansatz. Ebenso erscheinen selektive Estrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERM) wenig geeignet. Eine bereits geplante Schilddrüsenoperation bei bestehenden kalten und warmen Knoten (nach Aussage der Pat.) wurde aufgrund des neu diagnostizierten Aortenaneurysmas, das eine Länge von 5cm betrage, abgesetzt. Hier wäre eine erneute Vorstellung in einer entsprechenden Einrichtung sinnvoll, um diesen Eingriff nun doch durchführen zu lassen.“ Ca., Vit. D Fallbericht K.R. PCO Syndrom normale Insulinresistenz Fallbericht K.R. Alter Grund der Vorstellung Zyklus Menarche Größe Gewicht Befunde 26 Jahre sek. Amenorrhoe Akne Migräne ohne Zykluszusammenhang kein Kinderwunsch LR 09/02 nach Pille 17 Jahre 170 50 sonographisch PCO NN sonographisch o.b. Mutter Apoplex-> Gerinnungsdiagnostik: heterozygote MTHFR-Trägerin (Methylentetrahydrofolatreduktase) Fallbericht K.R. FSH 6,6 2,0 - 12,0 U/l LH 18,5 1,0 - 18,0 U/l PRL 169 30,0 - 500,0 µU/ml E-2 108 30 - 120 pg/ml P 0,8 0,3 - 4,0 ng/ml T 83,9 20 - 80 ng/dl TSH 6,6 2 - 12 U/l Cortisol 14,9 4 - 19 µg/dl DHEA-S 3,65 0,5 – 4,0 µg/ml 17--OH-P 41 2 - 10 pg/ml Fallbericht K.R. ACTH-Test (Kurzzeittest) Injektion von 25 IE (= 0,25 mg) synthetischem ACTH (Synacthen) nüchtern, 8.00 Uhr 0‘ 60‘ Cortisol 12,6 35,3 5 - 25 µg/dl 17 -OH-P 2,0 2,4 0,2 - 1,0 ng/ml Bei einem Anstieg von 17-OH-P um mehr als 2,5 ng/ml muß ein 21-Hydroxylasedefekt angenommen werden. Cortisol sollte mindestens um 10 µg/dl ansteigen. Sonst ist das Vorliegen einer NNR-Insuffiziens möglich. Fallbericht K.R. Insulinresistent-Testung Verabreichung von Glukose (1 g Glukose/kg KM als 20 %ige Lösung) 0 Blutzucker 77 Insulin 6,7 30 60 120 105 93 51 87 61 mg/dl 56 µU/ml Das HOMA-Modell (homeostasis model assessment) ist ein mathematisches Modell, das über die Nüchtern- Plasma-Glukose und Nüchtern-Insulin-Konzentration eine Berechnung der Insulinresistenz erlaubt. Normale Werte Empfehlung Cyproteronacetat Fallbericht F.N. PCO Syndrom path. Insulinresistenz Fallbericht F.N. Alter Grund der Vorstellung Zyklus Menarche Größe Gewicht BMI Befunde 30 Jahre prim. Ehesterilität Hirsutismus Oligomenorrhoe (4-5 Moate) 12 Jahre 160 65 25 sonographisch PCO Fallbericht F.N. 4. ZT. Duphaston FSH 2,7 2,0 - 12,0 U/l LH 9,6 1,0 - 18,0 U/l PRL 476 30,0 - 500,0 µU/ml E-2 52 30 - 120 pg/ml P 0,3 0,3 - 4,0 ng/ml T 1,2 - 1,2 ng/ml TSH 2,0 2 - 12 U/l Cortisol 15,1 4 - 19 µg/dl DHEA-S 1,2 0,5 – 4,0 µg/ml 17--OH-P 76 10 - 110 ng/dl SHBG 31,8 18 – 144 nmol/l AD 3,5 - 3,5 ng/ml Fallbericht F.N. Insulinresistent-Testung Verabreichung von Glukose (1 g Glukose/kg KM als 20 %ige Lösung) 0 30 60 120 Blutzucker 86 111 143 116 mg/dl Insulin 23 85 214 235 µU/ml Das HOMA-Modell (homeostasis model assessment) ist ein mathematisches Modell, das über die Nüchtern- Plasma-Glukose und Nüchtern-Insulin-Konzentration eine Berechnung der Insulinresistenz erlaubt. Norm: bis 4,0 hier: 20,5 -> path. Werte Empfehlung: Metformin einschleichend bis 3x 500 mg/d LSK mit Ovar-Drilling Klinische Endokrinologie für Frauenärzte Endokrinologikum Hamburg Leidenberger, Freimut A. Springer, Berlin Zentrum für Hormon- und Stoffwechselerkrankungen Gynäkologische Gemeinschaftspraxis gebunden, Neuaufl. 2004. 671 S. 236 Abb. ISBN: 3-540-44162 Preis: EUR 159,95 Lornsenstraße 4-6 22767 Hamburg www.endokrinologikum.com
