Pathophysiologie des Morbus Rendu-Osler
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Pathophysiologie des Morbus Rendu-Osler Neue Einblicke in das TGF--Signalling Tobias Schäfer, Nephrologie, Inselspital Bern 23.06.2004 Steckbrief M. Osler • autosomaldominante Erkrankung • Selten (?) (1:40.000 – 1:2.500) • Arterio-venöse Malformationen • Leitsymptom: rez. Epistaxis Curaçao-Kriterien • Epistaxis: spontanes, remittierendes Nasenbluten • Teleangiektasien: multiple, v.a. Lippen, Mundhöhle, Finger, Nase • Viszerale Läsionen: GIT-Teleangiektasien, pulmonale, hepatische, zerebrale und spinale AVM • positive Familienanamnese: Verwandte 1. Grades mit HHT nach diesen Kriterien Die Diagnose des HHT ist definitiv mit 3 erfüllten Kriterien, möglich mit 2 Kriterien und unwahrscheinlich mit weniger als 2 Kriterien. Shovlin et.al. Am J Med Gen 91:66-67 (2000) Eine Erkrankung... HHT 1 9q33-34 HHT 2 Andere Genorte 12q13 Endoglin ALK-1 PAVM 30-41% PAVM 0-14% ...viele Mutationen Unvollständige Penetranz • asymptomatische Carrier (v.a. HHT 2) • unterschiedliche Ausprägung und Prädilektonsstellen in der selben Familie • unbekannte Modifier-Gene • Mausmodelle Bourdeau, A (2000) Trends Cardiovasc Med 10:279– 285. TGF-Signalling Endoglin • Dominant-negativ: verkürztes Protein interagiert mit TGF oder TGFR => Störung des Signalling mutierte Proteine werden nur intrazellulär gefunden und können nicht mit TGF interagieren aber: 1 Mutation (GC Exon 11) mit dominant-negativer Wirkung beschrieben (Lux 2000) • Haploinsuffizienz: 50% Reduktion des oberflächlichen Proteins, gilt für die meisten Mutationen (favorisiertes Modell, Bourdeau 2000) • Second Hit: könnte Prädilektionsstellen (Gesicht) erklären Reduzierte Endoglin-Expression in normalem Endothel Viszerale Läsionen • • • • • 30% pulmonale AVMs 30% hepatische AVMs 15% gastointestinale Blutungen 10% zerebrale AVMs 1% spinale AVMs Abdalla SA et. al. J Med Genet 2003;40:494– Viszerale Läsionen • • • • • 30% pulmonale AVMs 30% hepatische AVMs 15% gastointestinale Blutungen 10% zerebrale AVMs 1% spinale AVMs Moussouttas M (2000). Neurology 55:959-96 Viszerale Läsionen • • • • • 30% pulmonale AVMs 30% hepatische AVMs 15% gastointestinale Blutungen 10% zerebrale AVMs 1% spinale AVMs Begbie ME (2003). Postgrad Med J 79:18-24 Viszerale Läsionen • • • • • 30% pulmonale AVMs 30% hepatische AVMs 15% gastointestinale Blutungen 10% zerebrale AVMs 1% spinale AVMs Moussouttas M (2000). Neurology 55:959-96 Viszerale Läsionen • • • • • 30% pulmonale AVMs 30% hepatische AVMs 15% gastointestinale Blutungen 10% zerebrale AVMs 1% spinale AVMs Gelsthoff UW 2002. HNO 50:114-12 Viszerale Läsionen • • • • • 30% pulmonale AVMs 30% hepatische AVMs 15% gastointestinale Blutungen 10% zerebrale AVMs 1% spinale AVMs Gelsthoff UW 2002. HNO 50:114-12 Viszerale Läsionen • • • • • 30% pulmonale AVMs 30% hepatische AVMs 15% gastointestinale Blutungen 10% zerebrale AVMs 1% spinale AVMs Begbie ME (2003). Postgrad Med J 79:18-2 Viszerale Läsionen • • • • • 30% pulmonale AVMs 30% hepatische AVMs 15% gastointestinale Blutungen 10% zerebrale AVMs 1% spinale AVMs Erkrankungen im TGFR-Komplex Eng C. (2001) Nature Genetics 28:105-107. Vortrag online unter http://www.medicle.org Viszerale Läsionen • • • • • 30% pulmonale AVMs 30% hepatische AVMs 15% gastointestinale Blutungen 10% zerebrale AVMS 1% spinale AVMs Abdalla SA et. al. J Med Genet 2003;40:494–5 Begbie ME (2003). Postgrad Med J 79:18-24.
