Was ist neu in der Kardiologie? 12. Januar 2008 Herzzentrum der Universität zu Köln Pulmonale Hypertonie: Was tun, wenn das rechte Herz versagt? Stephan Rosenkranz Klinik III für Innere Medizin Zentrum für Molekulare Medizin (ZMMK) Herzzentrum der Universität zu Köln [email protected] Was tun, wenn das rechte Herz versagt? Was tun, wenn das rechte Herz versagt? 58-jährige Patientin Sklerodermie und Rechtsherzinsuffizienz Folgen der Rechtsherzinsuffizienz Backward Failure Forward Failure Periphere Ödeme Gestörte LV-Füllung Aszites Jugularvenenstauung Stauungsleber Hepatojugulärer Reflux Dyspnoe Hypotonie Körperliche Schwäche Schwindel Synkopen SCHLECHTE PROGNOSE Folgen der Rechtsherzinsuffizienz Backward Failure Periphere Ödeme Aszites URSACHEN: Rechtsherzinfarkt Pulmonale Hypertonie / Cor pulmonale Jugularvenenstauung Trikuspidalinsuffizienz Pulmonalstenose Stauungsleber Komplexe Vitien Forward Failure Gestörte LV-Füllung Dyspnoe Hypotonie Körperliche Schwäche Schwindel Hepatojugulärer Arrhythmogene RechtsReflux Ventrikuläre Dysplasie (ARVD) Synkopen SCHLECHTE PROGNOSE Folgen der Rechtsherzinsuffizienz Backward Failure Periphere Ödeme Aszites URSACHEN: Rechtsherzinfarkt Pulmonale Hypertonie / Cor pulmonale Jugularvenenstauung Trikuspidalinsuffizienz Pulmonalstenose Stauungsleber Komplexe Vitien Forward Failure Gestörte LV-Füllung Dyspnoe Hypotonie Körperliche Schwäche Schwindel Hepatojugulärer Arrhythmogene RechtsReflux Ventrikuläre Dysplasie (ARVD) Synkopen SCHLECHTE PROGNOSE PH-Patienten: Funktionelle Klasse bei Diagnosestellung bzw. Therapiebeginn PH-Register Frankreich TRAX-Register Klasse I: 1% Klasse II Klasse IV Klasse I: 2% keine Angaben Klasse II Klasse IV 24% 12% 13% Klasse III 63 % 6% 13% Klasse III 66 % n = 674 Humbert M et al; Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1023 n = 4.994 Actelion: data on file, 2007 PH-Patienten: Funktionelle Klasse bei Diagnosestellung bzw. Therapiebeginn PH-Register Frankreich TRAX-Register Klasse I: 1% Klasse II Klasse IV Klasse I: 2% keine Angaben Klasse II Klasse IV 24% 12% 13% 6% 13% Klasse Klasse III III von SymptombeginnKlasse Klasse III III Mittlere Latenzzeit bis Diagnose: 63 63 % % 27 Monate 66 66 % % nn==674 674 Humbert M et al; Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1023 Actelion: data on file, 2007 nn==4.994 4.994 Prognose bei pulmonal arterieller Hypertonie: Natürlicher Verlauf ohne Therapie Quelle: US-Register (NIH) Mittlere Überlebenszeit: 2.8 Jahre Todesursachen: 26% “sudden death” 47% Rechtsherzversagen (D´Alonzo et al., Ann Intern Med 1991; 115: 343-349) Diagnostik der Pulmonalen Hypertonie Klinik: Leitsymptom Dyspnoe Klinische Klassifikation: WHO / NYHA Echo Echokardiographie (TTE): nicht-invasiv RV/RA-Größe/Funktion, TK-Insuffizienz PAPs, (PAPm), Tei-Index, TAPSE 6-min-Gehstrecke: Hinsichtlich Schweregrad, Therapiekontrolle und Prognose verlässlicher Parameter Spiroergometrie: peakVO2, VE/VCO2 @ AT, max. RR-Anstieg, etc. Biomarker: BNP / NT-ProBNP, Troponin T, andere Ausschluß relevanter Grunderkrankungen: Kollagenosen, chron. LE, HIV, kongenitale Vitien invasiv 6-min-Gehstrecke (Rechts)-Herzkatheter: PAPs, PAPm, PCP, PVR, Herzindex, etc. Vasoreagibilitäts-Testung: NO, Iloprost BNP Formen der Pulmonalen Hypertonie postkapillär Linkssherzinsuffizienz LVEDP , PCP präkapillär PAP Rechtsherzbelastung Cor pulmonale Tod Rechtsherzkatheter-Untersuchung Definition Pulmonale Hypertonie PAPm > 25 mmHg PAH: PCWP < 12 mmHg PCWP PAP Ätiologie der Pulmonalen Hypertonie: Venedig-Klassifikation (2003) 1. Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) 1.1 Idiopathisch (IPAH) – Ursache unbekannt 1.2 Familiär (FPAH) – Genetische Determination 1.3 Assoziiert (APAH) – Kollagenosen, Re-Li-Shunt-Vitien, HIV, Medikamente/Drogen (Appetitzügler), portale Hypertension, u.a. 1.4 PAH mit venöser / kapillärer Manifestation – Venookklusive PH (PVOD), pulmonalkapilläre Hämangiomatose (PCH) 1.5 Persistierende PH des Neugeborenen (PPHN) 2. Pulmonale Hypertonie bei Linksherzerkrankungen atrial, ventrikulär, valvulär 3. Pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankungen / Hypoxämie COPD, interstitielle Lungenerkrankungen, SAS, alveoläre Hypoventilation 4. PH bei chron.-thrombotischen u./o. embolischen Erkrankungen (CTEPH) Thromboembolische Obstruktion der prox./dist. Pulmonalarterien 5. Pulmonale Hypertonie aufgrund anderer Erkrankungen Sarkoidose, Langhanszell-Histiozytose, Kompression der Pulmonalgefäße, u.a. Medikamentöse Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) Medikamentöse Therapie der PAH Vasodilatation Verhinderung des Gefäß-Remodelings Pathophysiologie der Pulmonal arteriellen Hypertonie: Ansätze derzeitiger Therapien Endothelin Rezeptor Antagonisten 1 ProstazyklinAnaloga 2 PDE5Inhibitoren 3 (Humbert et al., N. Engl. J. Med. 2004; 351: 1425-1436) Pulmonal arterielle Hypertonie: Moderne Therapieoptionen BASIS-THERAPIE O2-Therapie, Antikoagulation, Diuretika CalciumAntagonisten ProstazyklinAnaloga z.B. Nifedipin (Adalat®) Amlodipin (Norvasc®) Iloprost (Ilomedin®) (Ventavis®) Beraprost (Dorner®) EndothelinRezeptorAntagonisten Bosentan (Tracleer®) Sitaxentan (Thelin®) PDE 5Hemmer Sildenafil (Revatio®) Vardenafil (Levitra®) Tadalafil (Cialis®) KOMBINATIONS-THERAPIE Spezifische SignalInhibitoren TGF-b BMPR-2 PDGF Serotonin etc. Moderne Therapie der PAH: Prostazyklin-Analoga Epoprostenol Treprostinil Iloprost (Flolan®) (Remodulin ) (Ilomedin®) (Ventavis®) United Therapeutics United Therapeutics BayerSchering Verabreichung: i.v. kontin. s.c. / inhalativ ? i.v. / inhalativ Wirkung: Vasodilatation Vasodilatation Vasodilatation NW: Kieferschmerzen Kopfschmerzen Erbrechen Diarrhoe, Flush Kieferschmerzen Kopfschmerzen Erbrechen Diarrhoe, Flush Kieferschmerzen Kopfschmerzen Erbrechen Diarrhoe, Flush Dosierung: 4 ng/kg/min 2,5-22,5 ng/kg/min 2,5-5 ,mg inh. 6-8 x /d Zulassung: 1995 (FDA), Europa* November 2006 (EMEA) Februar 2005 (FDA, EMEA) Indikation: PAH (NYHA III/IV) PAH (NYHA III) PAH (NYHA III) Hersteller: ® Moderne Therapie der PAH: Prostazyklin-Analoga Epoprostenol Treprostinil Iloprost (Flolan®) (Remodulin ) (Ilomedin®) (Ventavis®) United Therapeutics United Therapeutics BayerSchering Verabreichung: i.v. kontin. s.c. / inhalativ ? i.v. / inhalativ Wirkung: Vasodilatation Vasodilatation Vasodilatation NW: Kieferschmerzen Kopfschmerzen Erbrechen Diarrhoe, Flush Kieferschmerzen Kopfschmerzen Erbrechen Diarrhoe, Flush Kieferschmerzen Kopfschmerzen Erbrechen Diarrhoe, Flush Hersteller: ® 4 ng/kg/min ng/kg/min- 100.000 2,5-5 ,mg inh. 6-8 x /d Therapiekosten: €2,5-22,5 50.000 / Jahr Dosierung: Zulassung: 1995 (FDA), Europa* November 2006 (EMEA) Februar 2005 (FDA, EMEA) PAH (NYHA III) PAH (NYHA III) Komplizierte Applikation (i.v., s.c., inh.) Nachteile: Kurze Wirkdauer Indikation: PAH (NYHA III/IV) Moderne Therapie der PAH: Endothelin-Rezeptor-Antagonisten Bosentan Sitaxsentan Ambrisentan (Tracleer®) (Thelin ) (Letairis®) (Volibris®) Actelion Encysive Glaxo Smith & Kline Verfügbarkeit: oral oral oral Wirkung: dualer ET1-Rezeptor-Antagonist selektiver ET1ARezeptor-Antagonist selektiver ET1ARezeptor-Antagonist NW: Anstieg der Leberwerte Kopfschmerzen Flush, Synkopen Anstieg der Leberwerte Kopfschmerzen, Flush, Synkopen, Periph. Ödeme Anstieg der Leberwerte Kopfschmerzen, Flush, Synkopen, Periph. Ödeme Dosierung: 62.5 –125 mg bid 100 mg/d 5-10 mg/d Zulassung: Mai 2002 November 2006 (EMEA) Februar 2007 (FDA) Indikation: PAH (NYHA III) PAH (NYHA III) PAH (NYHA III) Hersteller: ® Moderne Therapie der PAH: Endothelin-Rezeptor-Antagonisten Bosentan Sitaxsentan Ambrisentan (Tracleer®) (Thelin ) (Letairis®) (Volibris®) Actelion Encysive Glaxo Smith & Kline Verfügbarkeit: oral oral oral Wirkung: dualer ET1-Rezeptor-Antagonist selektiver ET1ARezeptor-Antagonist selektiver ET1ARezeptor-Antagonist NW: Anstieg der Leberwerte Kopfschmerzen Flush, Synkopen Anstieg der Leberwerte Kopfschmerzen, Flush, Synkopen, Periph. Ödeme Anstieg der Leberwerte Kopfschmerzen, Flush, Synkopen, Periph. Ödeme Hersteller: ® 62.5 –125 mg bid 100ca. mg/d € 42.000,5-10 mg/d Therapiekosten: / Jahr Dosierung: Zulassung: Mai 2002 November 2006 (EMEA) Februar 2007 (FDA) Indikation: PAH (NYHA III) PAH (NYHA III) PAH (NYHA III) Nachteil: Lebertoxizität Moderne Therapie der PAH: Phosphodiesterase 5-Inhibitoren Sildenafil Vardenafil Tadalafil (Revatio®) (Levitra ) (Cialis®) Pfizer BayerSchering Lilly Verfügbarkeit: oral oral oral Wirkung: Hemmung der PDE5 Hemmung der PDE5 Hemmung der PDE5 NW: Hypotonie, Synkopen Kopfschmerzen, Flush Keine Kombination mit Nitraten Hypotonie, Synkopen, Kopfschmerzen, Flush Keine Kombination mit Nitraten Hypotonie, Synkopen, Kopfschmerzen, Flush, Keine Kombination mit Nitraten Dosierung: 20 –100 mg tid ??? 10-20 mg tid 5-10 mg/d Zulassung: Mai 2005 keine keine Indikation: PAH (NYHA III) PAH ? PAH ? Hersteller: KI: ® Moderne Therapie der PAH: Phosphodiesterase 5-Inhibitoren Sildenafil Vardenafil Tadalafil (Revatio®) (Levitra ) (Cialis®) Pfizer BayerSchering Lilly Verfügbarkeit: oral oral oral Wirkung: Hemmung der PDE5 Hemmung der PDE5 Hemmung der PDE5 NW: Hypotonie, Synkopen Kopfschmerzen, Flush Keine Kombination mit Nitraten Hypotonie, Synkopen, Kopfschmerzen, Flush Keine Kombination mit Nitraten Hypotonie, Synkopen, Kopfschmerzen, Flush, Keine Kombination mit Nitraten Mai 2005 keine keine Hersteller: KI: ® Therapiekosten: ca. € 10.000,/ Jahr 20 –100 mg tid ??? 10-20 mg tid 5-10 mg/d Dosierung: Zulassung: Indikation: PAH (NYHA III) PAH ? PAH ? Nachteil: Begrenzte Wirkdauer ? Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie: Problematik der Datenlage Prostanoide ERA PDE5i AIR-Studie BREATHE 1-Studie SUPER 1-Studie (Olschewski et al., NEJM 2002) (Rubin et al., NEJM 2002) (Galiè et al., NEJM 2005) Primärer Studienendpunkt: 6-min-Gehstrecke Kurze Beobachtungsdauer (12-16 Wochen) Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie: Überlebensdaten Kumulatives Überleben (%) Einfluss einer first-line Bosentan-Therapie auf das Überleben bei Patienten mit IPAH Bosentan (n=169) NIH-Kohorte (n=187) Zeit (Monate) (McLaughlin VV et al., Eur Respir. J. 2005; 25: 244-249) Pulmonal arterielle Hypertonie: Was ist die aktuelle First Line-Therapie? PROs Sildenafil • Preis (20 mg) • Zuverlässige Wirksamkeit • Verträglichkeit Bosentan Sitaxsentan • Robusteste Datenlage • Weniger Leber(TTCW in 3 Studien) toxizität • Breiteste Datenlage • Gute Kombinierbarkeit innerhalb der PAH • Selektivität für • Größte Erfahrung ET1A-Rezeptor Pulmonal arterielle Hypertonie: Was ist die aktuelle First Line-Therapie? CONs Sildenafil Bosentan • Keine Langzeitdaten für 3 x 20 mg • TTCW-Verbesserung nicht dokumentiert • Vasodilatator, kein „Anti-Remodeling“Effekt • Rascher Wirkungsverlust ? • Kosten • LW-Kontrollen erforderlich • Transaminasenanstieg bei ~ 10% • Therapieabbruch bei 3-4% Sitaxsentan • Kosten • LW-Kontrollen erforderlich • TTCW-Verbesserung nicht dokumentiert • Datenlage noch nicht überzeugend (FDA-Entscheidung) Therapie-Empfehlungen PAH PAH, NYHA/WHO-Klasse III/IV Basistherapie (C) (Antikoagulation ± Diuretika ± O2) Kontaktaufnahme mit Expertenzentrum Positiv HDCAA (C) dauerhafter Effekt Akuter Vasoreaktivitätstest* Negativ NYHA/WHO-Klasse III NYHA/WHO-Klasse IV Epoprostenol Endothelin-R-Antagonisten Bosentan (B) Treprostinil (B) Iloprost iv (C) Bosentan (A), Sitaxsentan (A) ODER PDE5-Inhibitoren Ja Nein Sildenafil (A) Keine Verbesserung oder Verschlechterung Kombinationstherapie? ODER Prostanoid-Analoga Dauertherapie mit HDCAA *IPAH/FPAH Iloprost inh (A), Treprostinil (B) Beraprost (B) ODER Epoprostenol (A) (A) Atrioseptostomie (C) und/oder Lungentransplantion(C) (modifiziert nach: Galie et al., JACC 2004; 43: 815) Verlaufskontrollen bei Pulmonaler Hypertonie PAPsyst PAPsyst (mmHg) 100 NTproBNP (ng/ml) 6MWD (m) TAPSE (mm) 500 5000 25 80 400 4000 20 60 300 3000 15 40 200 2000 10 20 100 1000 5 0 0 0 3 Monate 6 0 0 3 Monate 6 Verlaufskontrollen bei Pulmonaler Hypertonie initial Verlauf PVR 12,9 WE PVR 10,6 WE PAPs 84 mmHg PAPs 87 mmHg PAPm 48 mmHg PVR = PAPm - PCP HZV PAPm 49 mmHg PCP 12 mmHg PCP 12 mmHg HZV 2,8 l/min HZV 3,5 l/min Verlaufskontrollen bei Pulmonaler Hypertonie PAPsyst 100 PAPsyst (mmHg) 6MWD (m) cave NTproBNP (ng/ml) TAPSE (mm) 500 5000 25 80 400 4000 20 60 300 3000 15 40 200 2000 10 20 100 1000 5 0 0 0 3 Monate 6 0 0 3 Monate 6 Verlaufskontrollen bei Pulmonaler Hypertonie initial Verlauf PVR 11,6 WE PVR 13,6 WE PAPs 84 mmHg PAPs 59 mmHg PAPm 48 mmHg PVR = PAPm - PCP HZV PAPm 42 mmHg PCP 12 mmHg PCP 12 mmHg HZV 3,1 l/min HZV 2,2 l/min Verlaufskontrollen bei Pulmonale Hypertonie: Prognostische bedeutsame Parameter Invasive Diagnostik Echokardiographie HZV / Herzindex Rechtsatrialer Druck (RAP) Gemischt-venöse O2-Sättigung (SvO2) Pulmonal arterieller Druck (PAP) Pulmonal vaskulärer Widerstand (PVR) Größe rechter Vorhof Perikarderguss Tei-Index, TAPSE, dLV-EI (Raymond et al. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 1214-1219) Offene Fragen und aktuelle Entwicklungen STADIEN-ORIENTIERTE THERAPIE KOMBINATION ZUGELASSENER SUBSTANZKLASSEN ENTWICKLUNG NEUER THERAPIEANSÄTZE Chronisch-progrediente Erkrankung Nur temporäre Verbesserung Bisher keine Heilung ! Bosentan fixiert funktionell „vascular remodeling“ NYHA I NYHA II NYHA III Sildenafil NYHA IV PDGF PVR Zeit (Monate) Frühzeitiger Therapiebeginn ? Sequenzielle Kombination ? „Goal-oriented therapy“ ? Kombination als First-line Therapie ? Welche Substanzen ? ANTIREMODELING Therapeutischer Benefit bereits in frühen Stadien der PAH (NYHA II): EARLY-Studie 110 105 100 95 90 Placebo n = 88 Bosentan n = 80 85 80 Verlängerung der TTCW Patients without the event (%) % of baseline PVR at month 6 (geometric means) Reduktion des PVR 100 80 Placebo Bosentan 60 40 20 Patients are censored at the end of the study 0 0 p < 0.0001; Wilcoxon Treatment effect:* 22.6% 95% CL: 33.5, 10.0 Pts at risk 92 93 4 8 12 16 20 24 28 Weeks from treatment start 90 89 86 84 83 77 18 92 87 85 84 83 80 27 Hazard ratio = 0.227 95% CL: 0.065, 0.798 p = 0.0114; log rank (Galié-N et al. ESC Wien, 2007) 32 9 15 Aktuelle Studien zur Kombinationstherapie der pulmonal arteriellen Hypertonie COMPASS1-Studie: STEP-Studie: Bosentan plus Sildenafil Bosentan plus Iloprost % Change from Baseline PVR PAPm 0 5 10 15 20 P < 0.0001 Sildenafil verringert bei PAH-Patienten, die mit Bosentan behandelt sind, additiv den PVR und PAPm (Grünig-E et al. ESC Wien, 2007) Iloprost zusätzlich zu Bosentan verlängert bei PAH-Patienten die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung (TTCW) (McLaughlin et al., Am J Respir Crit Care Med. 2006; 174: 1257-1263) Cellular Mediators and Signaling Mechanisms in PAH: Potential Therapeutic Targets (Newman et al., Circulation 2004; 109: 2947-2952) Pulmonale Hypertonie: Neue Therapieansätze / Aktuelle Studien Weitere potentielle Therapieansätze: Gentherapie Serum Elastase-Inhibitoren Kalium-Kanal-Modulatoren Rho-Kinase-Inhibitoren Angiopoietin-1 Tetrahydrobiopterin Serotonin-Rezeptor-Antagonisten sGC-Stimulatoren Tyrosinkinase-Hemmer (Imatinib) Pathophysiologie der Pulmonalen Hypertonie: Vaskuläres Remodeling PDGF Tyrosinkinase-Hemmer Inhibition von PDGF-Rezeptoren: Imatinib (Glivec®) bei Pulmonaler Hypertonie 65-jähriger Pat., CREST-Syndrom, Komb.-Therapie (Iloprost, Bosentan, Sildenafil) PAPsyst PAPmean RAPmean HMV mmHg mmHg mmHg L/min 100 100 20 75 75 15 5 4 3 50 50 10 2 25 25 5 1 0 0 Baseline Imatinib 200 mg 0 Baseline Imatinib 200 mg 0 Baseline Imatinib 200 mg Baseline Imatinib 200 mg Pulmonary hypertension: The future has just begun... (H. Olschewski, 2007)