Pulmonale Hypertonie

Was ist neu in der Kardiologie?
12. Januar 2008
Herzzentrum der Universität zu Köln
Pulmonale Hypertonie:
Was tun, wenn das rechte Herz versagt?
Stephan Rosenkranz
Klinik III für Innere Medizin
Zentrum für Molekulare Medizin (ZMMK)
Herzzentrum der Universität zu Köln
[email protected]
Was tun, wenn das rechte Herz versagt?
Was tun, wenn das rechte Herz versagt?
58-jährige Patientin
Sklerodermie und Rechtsherzinsuffizienz
Folgen der Rechtsherzinsuffizienz
Backward
Failure
Forward
Failure
Periphere Ödeme
Gestörte
LV-Füllung
Aszites
Jugularvenenstauung
Stauungsleber
Hepatojugulärer
Reflux
Dyspnoe
Hypotonie
Körperliche
Schwäche
Schwindel
Synkopen
SCHLECHTE PROGNOSE
Folgen der Rechtsherzinsuffizienz
Backward
Failure
Periphere Ödeme
Aszites
URSACHEN:
Rechtsherzinfarkt
Pulmonale Hypertonie /
Cor pulmonale
Jugularvenenstauung
Trikuspidalinsuffizienz
Pulmonalstenose
Stauungsleber
Komplexe Vitien
Forward
Failure
Gestörte
LV-Füllung
Dyspnoe
Hypotonie
Körperliche
Schwäche
Schwindel
Hepatojugulärer
Arrhythmogene RechtsReflux
Ventrikuläre Dysplasie (ARVD) Synkopen
SCHLECHTE PROGNOSE
Folgen der Rechtsherzinsuffizienz
Backward
Failure
Periphere Ödeme
Aszites
URSACHEN:
Rechtsherzinfarkt
Pulmonale Hypertonie /
Cor pulmonale
Jugularvenenstauung
Trikuspidalinsuffizienz
Pulmonalstenose
Stauungsleber
Komplexe Vitien
Forward
Failure
Gestörte
LV-Füllung
Dyspnoe
Hypotonie
Körperliche
Schwäche
Schwindel
Hepatojugulärer
Arrhythmogene RechtsReflux
Ventrikuläre Dysplasie (ARVD) Synkopen
SCHLECHTE PROGNOSE
PH-Patienten: Funktionelle Klasse bei
Diagnosestellung bzw. Therapiebeginn
PH-Register Frankreich
TRAX-Register
Klasse I: 1%
Klasse II
Klasse IV
Klasse I: 2%
keine Angaben
Klasse II
Klasse IV
24%
12%
13%
Klasse III
63 %
6% 13%
Klasse III
66 %
n = 674
Humbert M et al; Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1023
n = 4.994
Actelion: data on file, 2007
PH-Patienten: Funktionelle Klasse bei
Diagnosestellung bzw. Therapiebeginn
PH-Register Frankreich
TRAX-Register
Klasse I: 1%
Klasse II
Klasse IV
Klasse I: 2%
keine Angaben
Klasse II
Klasse IV
24%
12%
13%
6% 13%
Klasse
Klasse III
III von SymptombeginnKlasse
Klasse
III
III
Mittlere Latenzzeit
bis Diagnose:
63
63 %
%
27 Monate
66
66 %
%
nn==674
674
Humbert M et al; Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1023
Actelion: data on file, 2007
nn==4.994
4.994
Prognose bei pulmonal arterieller Hypertonie:
Natürlicher Verlauf ohne Therapie
Quelle:
US-Register (NIH)
Mittlere Überlebenszeit:
2.8 Jahre
Todesursachen:
26% “sudden death”
47% Rechtsherzversagen
(D´Alonzo et al., Ann Intern Med 1991; 115: 343-349)
Diagnostik der Pulmonalen Hypertonie
Klinik: Leitsymptom Dyspnoe
Klinische Klassifikation: WHO / NYHA
Echo
Echokardiographie (TTE):
nicht-invasiv
RV/RA-Größe/Funktion, TK-Insuffizienz
PAPs, (PAPm), Tei-Index, TAPSE
6-min-Gehstrecke:
Hinsichtlich Schweregrad, Therapiekontrolle
und Prognose verlässlicher Parameter
Spiroergometrie:
peakVO2, VE/VCO2 @ AT, max. RR-Anstieg, etc.
Biomarker:
BNP / NT-ProBNP, Troponin T, andere
Ausschluß relevanter Grunderkrankungen:
Kollagenosen, chron. LE, HIV, kongenitale Vitien
invasiv
6-min-Gehstrecke
(Rechts)-Herzkatheter:
PAPs, PAPm, PCP, PVR, Herzindex, etc.
Vasoreagibilitäts-Testung:
NO, Iloprost
BNP
Formen der Pulmonalen Hypertonie
postkapillär
Linkssherzinsuffizienz
LVEDP , PCP
präkapillär
PAP
Rechtsherzbelastung
Cor pulmonale
Tod
Rechtsherzkatheter-Untersuchung
Definition Pulmonale Hypertonie
PAPm > 25 mmHg
PAH: PCWP < 12 mmHg
PCWP
PAP
Ätiologie der Pulmonalen Hypertonie:
Venedig-Klassifikation (2003)
1. Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH)
1.1 Idiopathisch (IPAH) – Ursache unbekannt
1.2 Familiär (FPAH) – Genetische Determination
1.3 Assoziiert (APAH) – Kollagenosen, Re-Li-Shunt-Vitien, HIV,
Medikamente/Drogen (Appetitzügler), portale Hypertension, u.a.
1.4 PAH mit venöser / kapillärer Manifestation –
Venookklusive PH (PVOD), pulmonalkapilläre Hämangiomatose (PCH)
1.5 Persistierende PH des Neugeborenen (PPHN)
2. Pulmonale Hypertonie bei Linksherzerkrankungen
atrial, ventrikulär, valvulär
3. Pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankungen / Hypoxämie
COPD, interstitielle Lungenerkrankungen, SAS, alveoläre Hypoventilation
4. PH bei chron.-thrombotischen u./o. embolischen Erkrankungen
(CTEPH) Thromboembolische Obstruktion der prox./dist. Pulmonalarterien
5. Pulmonale Hypertonie aufgrund anderer Erkrankungen
Sarkoidose, Langhanszell-Histiozytose, Kompression der Pulmonalgefäße, u.a.
Medikamentöse Therapie der
pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH)
Medikamentöse Therapie der PAH
Vasodilatation
Verhinderung des
Gefäß-Remodelings
Pathophysiologie der Pulmonal arteriellen Hypertonie:
Ansätze derzeitiger Therapien
Endothelin
Rezeptor
Antagonisten
1
ProstazyklinAnaloga
2
PDE5Inhibitoren
3
(Humbert et al., N. Engl. J. Med. 2004; 351: 1425-1436)
Pulmonal arterielle Hypertonie:
Moderne Therapieoptionen
BASIS-THERAPIE
O2-Therapie, Antikoagulation, Diuretika
CalciumAntagonisten
ProstazyklinAnaloga
z.B.
Nifedipin
(Adalat®)
Amlodipin
(Norvasc®)
Iloprost
(Ilomedin®)
(Ventavis®)
Beraprost
(Dorner®)
EndothelinRezeptorAntagonisten
Bosentan
(Tracleer®)
Sitaxentan
(Thelin®)
PDE 5Hemmer
Sildenafil
(Revatio®)
Vardenafil
(Levitra®)
Tadalafil
(Cialis®)
KOMBINATIONS-THERAPIE
Spezifische
SignalInhibitoren
TGF-b
BMPR-2
PDGF
Serotonin
etc.
Moderne Therapie der PAH:
Prostazyklin-Analoga
Epoprostenol
Treprostinil
Iloprost
(Flolan®)
(Remodulin )
(Ilomedin®) (Ventavis®)
United Therapeutics
United Therapeutics
BayerSchering
Verabreichung: i.v.
kontin. s.c. / inhalativ ?
i.v. / inhalativ
Wirkung:
Vasodilatation
Vasodilatation
Vasodilatation
NW:
Kieferschmerzen
Kopfschmerzen
Erbrechen
Diarrhoe, Flush
Kieferschmerzen
Kopfschmerzen
Erbrechen
Diarrhoe, Flush
Kieferschmerzen
Kopfschmerzen
Erbrechen
Diarrhoe, Flush
Dosierung:
4 ng/kg/min
2,5-22,5 ng/kg/min
2,5-5 ,mg inh. 6-8 x /d
Zulassung:
1995 (FDA), Europa*
November 2006 (EMEA)
Februar 2005 (FDA, EMEA)
Indikation:
PAH (NYHA III/IV)
PAH (NYHA III)
PAH (NYHA III)
Hersteller:
®
Moderne Therapie der PAH:
Prostazyklin-Analoga
Epoprostenol
Treprostinil
Iloprost
(Flolan®)
(Remodulin )
(Ilomedin®) (Ventavis®)
United Therapeutics
United Therapeutics
BayerSchering
Verabreichung: i.v.
kontin. s.c. / inhalativ ?
i.v. / inhalativ
Wirkung:
Vasodilatation
Vasodilatation
Vasodilatation
NW:
Kieferschmerzen
Kopfschmerzen
Erbrechen
Diarrhoe, Flush
Kieferschmerzen
Kopfschmerzen
Erbrechen
Diarrhoe, Flush
Kieferschmerzen
Kopfschmerzen
Erbrechen
Diarrhoe, Flush
Hersteller:
®
4 ng/kg/min
ng/kg/min- 100.000
2,5-5 ,mg inh.
6-8 x /d
Therapiekosten:
€2,5-22,5
50.000
/ Jahr
Dosierung:
Zulassung:
1995 (FDA), Europa*
November 2006 (EMEA)
Februar 2005 (FDA, EMEA)
PAH (NYHA
III)
PAH
(NYHA
III)
Komplizierte
Applikation
(i.v.,
s.c.,
inh.)
Nachteile:
Kurze Wirkdauer
Indikation:
PAH (NYHA III/IV)
Moderne Therapie der PAH:
Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
Bosentan
Sitaxsentan
Ambrisentan
(Tracleer®)
(Thelin )
(Letairis®) (Volibris®)
Actelion
Encysive
Glaxo Smith & Kline
Verfügbarkeit: oral
oral
oral
Wirkung:
dualer
ET1-Rezeptor-Antagonist
selektiver ET1ARezeptor-Antagonist
selektiver ET1ARezeptor-Antagonist
NW:
Anstieg der Leberwerte
Kopfschmerzen
Flush, Synkopen
Anstieg der Leberwerte
Kopfschmerzen, Flush,
Synkopen, Periph. Ödeme
Anstieg der Leberwerte
Kopfschmerzen, Flush,
Synkopen, Periph. Ödeme
Dosierung:
62.5 –125 mg bid
100 mg/d
5-10 mg/d
Zulassung:
Mai 2002
November 2006 (EMEA)
Februar 2007 (FDA)
Indikation:
PAH (NYHA III)
PAH (NYHA III)
PAH (NYHA III)
Hersteller:
®
Moderne Therapie der PAH:
Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
Bosentan
Sitaxsentan
Ambrisentan
(Tracleer®)
(Thelin )
(Letairis®) (Volibris®)
Actelion
Encysive
Glaxo Smith & Kline
Verfügbarkeit: oral
oral
oral
Wirkung:
dualer
ET1-Rezeptor-Antagonist
selektiver ET1ARezeptor-Antagonist
selektiver ET1ARezeptor-Antagonist
NW:
Anstieg der Leberwerte
Kopfschmerzen
Flush, Synkopen
Anstieg der Leberwerte
Kopfschmerzen, Flush,
Synkopen, Periph. Ödeme
Anstieg der Leberwerte
Kopfschmerzen, Flush,
Synkopen, Periph. Ödeme
Hersteller:
®
62.5 –125 mg bid
100ca.
mg/d € 42.000,5-10 mg/d
Therapiekosten:
/ Jahr
Dosierung:
Zulassung:
Mai 2002
November 2006 (EMEA)
Februar 2007 (FDA)
Indikation:
PAH (NYHA III)
PAH (NYHA III)
PAH (NYHA III)
Nachteil: Lebertoxizität
Moderne Therapie der PAH:
Phosphodiesterase 5-Inhibitoren
Sildenafil
Vardenafil
Tadalafil
(Revatio®)
(Levitra )
(Cialis®)
Pfizer
BayerSchering
Lilly
Verfügbarkeit: oral
oral
oral
Wirkung:
Hemmung der PDE5
Hemmung der PDE5
Hemmung der PDE5
NW:
Hypotonie, Synkopen
Kopfschmerzen, Flush
Keine Kombination mit
Nitraten
Hypotonie, Synkopen,
Kopfschmerzen, Flush
Keine Kombination mit
Nitraten
Hypotonie, Synkopen,
Kopfschmerzen, Flush,
Keine Kombination mit
Nitraten
Dosierung:
20 –100 mg tid ???
10-20 mg tid
5-10 mg/d
Zulassung:
Mai 2005
keine
keine
Indikation:
PAH (NYHA III)
PAH ?
PAH ?
Hersteller:
KI:
®
Moderne Therapie der PAH:
Phosphodiesterase 5-Inhibitoren
Sildenafil
Vardenafil
Tadalafil
(Revatio®)
(Levitra )
(Cialis®)
Pfizer
BayerSchering
Lilly
Verfügbarkeit: oral
oral
oral
Wirkung:
Hemmung der PDE5
Hemmung der PDE5
Hemmung der PDE5
NW:
Hypotonie, Synkopen
Kopfschmerzen, Flush
Keine Kombination mit
Nitraten
Hypotonie, Synkopen,
Kopfschmerzen, Flush
Keine Kombination mit
Nitraten
Hypotonie, Synkopen,
Kopfschmerzen, Flush,
Keine Kombination mit
Nitraten
Mai 2005
keine
keine
Hersteller:
KI:
®
Therapiekosten:
ca. € 10.000,/ Jahr
20 –100 mg tid ???
10-20 mg tid
5-10 mg/d
Dosierung:
Zulassung:
Indikation:
PAH (NYHA III)
PAH ?
PAH ?
Nachteil:
Begrenzte
Wirkdauer
?
Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie:
Problematik der Datenlage
Prostanoide
ERA
PDE5i
AIR-Studie
BREATHE 1-Studie
SUPER 1-Studie
(Olschewski et al., NEJM 2002)
(Rubin et al., NEJM 2002)
(Galiè et al., NEJM 2005)
Primärer Studienendpunkt: 6-min-Gehstrecke
Kurze Beobachtungsdauer (12-16 Wochen)
Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie:
Überlebensdaten
Kumulatives Überleben (%)
Einfluss einer first-line Bosentan-Therapie
auf das Überleben bei Patienten mit IPAH
Bosentan
(n=169)
NIH-Kohorte
(n=187)
Zeit (Monate)
(McLaughlin VV et al., Eur Respir. J. 2005; 25: 244-249)
Pulmonal arterielle Hypertonie:
Was ist die aktuelle First Line-Therapie?
PROs
Sildenafil
• Preis (20 mg)
• Zuverlässige
Wirksamkeit
• Verträglichkeit
Bosentan
Sitaxsentan
• Robusteste Datenlage • Weniger Leber(TTCW in 3 Studien)
toxizität
• Breiteste Datenlage
• Gute Kombinierbarkeit
innerhalb der PAH
• Selektivität für
• Größte Erfahrung
ET1A-Rezeptor
Pulmonal arterielle Hypertonie:
Was ist die aktuelle First Line-Therapie?
CONs
Sildenafil
Bosentan
• Keine Langzeitdaten für 3 x 20 mg
• TTCW-Verbesserung
nicht dokumentiert
• Vasodilatator, kein
„Anti-Remodeling“Effekt
• Rascher Wirkungsverlust ?
• Kosten
• LW-Kontrollen
erforderlich
• Transaminasenanstieg bei ~ 10%
• Therapieabbruch
bei 3-4%
Sitaxsentan
• Kosten
• LW-Kontrollen
erforderlich
• TTCW-Verbesserung
nicht dokumentiert
• Datenlage noch
nicht überzeugend
(FDA-Entscheidung)
Therapie-Empfehlungen PAH
PAH, NYHA/WHO-Klasse III/IV
Basistherapie (C)
(Antikoagulation ± Diuretika ± O2)
Kontaktaufnahme mit Expertenzentrum
Positiv
HDCAA
(C)
dauerhafter
Effekt
Akuter Vasoreaktivitätstest*
Negativ
NYHA/WHO-Klasse III
NYHA/WHO-Klasse IV
Epoprostenol
Endothelin-R-Antagonisten
Bosentan (B)
Treprostinil (B)
Iloprost iv (C)
Bosentan (A), Sitaxsentan (A)
ODER
PDE5-Inhibitoren
Ja
Nein
Sildenafil (A)
Keine Verbesserung
oder Verschlechterung
Kombinationstherapie?
ODER
Prostanoid-Analoga
Dauertherapie
mit HDCAA
*IPAH/FPAH
Iloprost inh (A), Treprostinil (B)
Beraprost (B)
ODER
Epoprostenol (A)
(A)
Atrioseptostomie (C)
und/oder
Lungentransplantion(C)
(modifiziert nach: Galie et al., JACC 2004; 43: 815)
Verlaufskontrollen bei Pulmonaler Hypertonie
PAPsyst
PAPsyst (mmHg)
100
NTproBNP
(ng/ml)
6MWD
(m)
TAPSE
(mm)
500
5000
25
80
400
4000
20
60
300
3000
15
40
200
2000
10
20
100
1000
5
0
0
0
3
Monate
6
0
0
3
Monate
6
Verlaufskontrollen bei Pulmonaler Hypertonie
initial
Verlauf
PVR
12,9 WE
PVR
10,6 WE
PAPs
84 mmHg
PAPs
87 mmHg
PAPm
48 mmHg
PVR =
PAPm - PCP
HZV
PAPm
49 mmHg
PCP
12 mmHg
PCP
12 mmHg
HZV
2,8 l/min
HZV
3,5 l/min
Verlaufskontrollen bei Pulmonaler Hypertonie
PAPsyst
100
PAPsyst (mmHg)
6MWD
(m)
cave
NTproBNP
(ng/ml)
TAPSE
(mm)
500
5000
25
80
400
4000
20
60
300
3000
15
40
200
2000
10
20
100
1000
5
0
0
0
3
Monate
6
0
0
3
Monate
6
Verlaufskontrollen bei Pulmonaler Hypertonie
initial
Verlauf
PVR
11,6 WE
PVR
13,6 WE
PAPs
84 mmHg
PAPs
59 mmHg
PAPm
48 mmHg
PVR =
PAPm - PCP
HZV
PAPm
42 mmHg
PCP
12 mmHg
PCP
12 mmHg
HZV
3,1 l/min
HZV
2,2 l/min
Verlaufskontrollen bei Pulmonale Hypertonie:
Prognostische bedeutsame Parameter
Invasive Diagnostik
Echokardiographie
HZV / Herzindex
Rechtsatrialer Druck (RAP)
Gemischt-venöse O2-Sättigung (SvO2)
Pulmonal arterieller Druck (PAP)
Pulmonal vaskulärer Widerstand (PVR)
Größe rechter Vorhof
Perikarderguss
Tei-Index, TAPSE, dLV-EI
(Raymond et al. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 1214-1219)
Offene Fragen und aktuelle Entwicklungen
STADIEN-ORIENTIERTE
THERAPIE
KOMBINATION
ZUGELASSENER
SUBSTANZKLASSEN
ENTWICKLUNG
NEUER
THERAPIEANSÄTZE
Chronisch-progrediente
Erkrankung
Nur temporäre Verbesserung
Bisher keine Heilung !
Bosentan
fixiert
funktionell
„vascular remodeling“
NYHA I
NYHA II
NYHA III
Sildenafil
NYHA IV
PDGF
PVR
Zeit (Monate)
Frühzeitiger
Therapiebeginn
?
Sequenzielle Kombination ?
„Goal-oriented therapy“ ?
Kombination als
First-line Therapie ?
Welche Substanzen ?
ANTIREMODELING
Therapeutischer Benefit bereits in frühen
Stadien der PAH (NYHA II): EARLY-Studie
110
105
100
95
90
Placebo
n = 88
Bosentan
n = 80
85
80
Verlängerung der TTCW
Patients without the event (%)
% of baseline PVR at month 6
(geometric means)
Reduktion des PVR
100
80
Placebo
Bosentan
60
40
20
Patients are censored at the end of the study
0
0
p < 0.0001; Wilcoxon
Treatment effect:* 22.6%
95% CL: 33.5, 10.0
Pts at risk 92
93
4
8
12
16
20
24
28
Weeks from treatment start
90
89
86
84
83
77
18
92
87
85 84
83
80
27
Hazard ratio = 0.227
95% CL: 0.065, 0.798
p = 0.0114; log rank
(Galié-N et al. ESC Wien, 2007)
32
9
15
Aktuelle Studien zur Kombinationstherapie
der pulmonal arteriellen Hypertonie
COMPASS1-Studie:
STEP-Studie:
Bosentan plus Sildenafil
Bosentan plus Iloprost
% Change from Baseline
PVR
PAPm
0
5
10
15
20
P < 0.0001
Sildenafil verringert bei PAH-Patienten,
die mit Bosentan behandelt sind,
additiv den PVR und PAPm
(Grünig-E et al. ESC Wien, 2007)
Iloprost zusätzlich zu Bosentan verlängert
bei PAH-Patienten die Zeit bis zur klinischen
Verschlechterung (TTCW)
(McLaughlin et al.,
Am J Respir Crit Care Med. 2006; 174: 1257-1263)
Cellular Mediators and Signaling Mechanisms in PAH:
Potential Therapeutic Targets
(Newman et al., Circulation 2004; 109: 2947-2952)
Pulmonale Hypertonie:
Neue Therapieansätze / Aktuelle Studien
Weitere potentielle Therapieansätze:
 Gentherapie
 Serum Elastase-Inhibitoren
 Kalium-Kanal-Modulatoren
 Rho-Kinase-Inhibitoren
 Angiopoietin-1
 Tetrahydrobiopterin
 Serotonin-Rezeptor-Antagonisten
 sGC-Stimulatoren
 Tyrosinkinase-Hemmer (Imatinib)
Pathophysiologie der Pulmonalen Hypertonie:
Vaskuläres Remodeling
PDGF
Tyrosinkinase-Hemmer
Inhibition von PDGF-Rezeptoren:
Imatinib (Glivec®) bei Pulmonaler Hypertonie
65-jähriger Pat., CREST-Syndrom, Komb.-Therapie (Iloprost, Bosentan, Sildenafil)
PAPsyst
PAPmean
RAPmean
HMV
mmHg
mmHg
mmHg
L/min
100
100
20
75
75
15
5
4
3
50
50
10
2
25
25
5
1
0
0
Baseline Imatinib
200 mg
0
Baseline Imatinib
200 mg
0
Baseline Imatinib
200 mg
Baseline Imatinib
200 mg
Pulmonary hypertension:
The future has just begun...
(H. Olschewski, 2007)