Spezielle Kapitel Teil 4

Somatische Hypermutation (SH)
Genkonversion (GC) und
Klassenwechsel (class-switch)
-Rekombination (CSR)
Reviews
Kapitel 1- Genetik der Rekombination, Hypermutation
und des Klassenwechsel
F.N. Papavasiliou and D.G. Schatz (2002). Somatic hypermutation of
Immunoglobulin genes: Merging mechansims for genetic diversity.
Cell 109, S35-S44.
S. Longerich et al. (2006). AID in somatic hypermutation and
class switch recombination. Curr. Opinion in Immun.18, 164-174.
V.H. Odegard and D.G. Schatz (2006). Targeting of somatic hypermutation.
Nature Rev. Immun. 6, 573-583.
gemeinsamer Basismechanismus für SHM, GC, CSR
Activation-induced cytidine deaminase
(only lymphocyte-specific factor required for SHM, GC, CSR)
Homologie zu RNA editierendes Enzym
C to U deamination in vitro
preferentially expressed in secondary lymphoid organs
Defizienz: keine CSR und SHM
In Chicken/Rabbits keine Genkonversion
direkte Aktivität auf dC in DNA
U-G Mismatch Läsionen:
C-T and G-A Transitionen
base excision Reparatur - jedes Nukleotid
mismatch Reparatur mit Polymerase mit hoher Fehlerquote
Template-vermittelte Reparatur mit Sister-Chromatid oder V-Pseudogen
Läsion in switch site: Reparatur mit anderer switch site
Affinitätsreifung
Somatische Mutationen in Ig V Genen
Mutations clustered in CDRs
(complemetarity determining region)
Kd: dissociation constant
Modell für somatische Hypermutation:
Promoter bestimmt Region
Enhancer lizensiert Locus
„Mutatorsome“
A. Ig Enhancer bindet Mutator-Faktor (rot)
B. Enhancer-Promoter Interaktion
C. Mutator-Faktor bei TIC
D. Transkription ist wichtig
Mutator-Faktor fährt mit TC mit
E. Assymetrischer DSB
F. 5´-end Resektion, 3´-overhang
lagert sich an intaktes Sister Chromatid
Reparatur durch homologe Rekombination
G. DNA Synthese führt zu Punktmutationen
Polymerase mit hoher Irrtumsrate
vermutlich DNA Pol.-iota
M
M
BER: base excision repair
MMR: mismatch repair
AID: activation-induced cytidine deaminase
Target ist DNA
dC - deamination U - G mismatch
No repair: C - T, G - A transition
Excision repair with error prone Polymerase:
U excised
Replaced by any other (transition and transversion)
UNG: Uracil N-Glycosylase
removes the U residue, leaving abasic site
B Zellselektion in
„germinal centers“
der Lymphknoten
und
Differenzierung zu
Ak-sezernierenden
Plasmazellen
Klassenwechsel
der schweren
Ketten
AID und
„germline“ Transkription
führen zu
Doppelstrangbrüchen
In „switch“ Regionen
Modell:
AID Funktion im
ersten Schritt:
Initiierung des
Doppelstrangbruches
SHM
CSR
Hauptwege der DSB Reparatur:
homologe Rekombination
mutations-assoziierte Brüche normalerweise
durch homologe Rekombination repariert
oder
nicht-homologes end-joining: NHEJ
ist Mechanismus bei VDJ Rekombinations-Joining
CSR und SHM
- ähnliche DNA-Spaltung
- verschiedene Reparatur: NHEJ bzw. homol. Rek.
Wichtig für Lymphomagenese
Die meisten Lymphome entstehen in den Germinal Centers
aus B Zellen
50 % zeigen translocation break points innerhalb der
Targetsequenzen für CSR, die anderen dürften mit Fehlern
bei SHM zusammenhängen
SHM kann auch auf Protoonkogene in Tumorzellen übergreifen,
In gleichen Regionen: Translokationen und Mutationen
Auch ohne Translokation
Fehler im Targeting der SHM und CSR Mechanismen
oder in der Reparatur der DNA Brüche ?
M