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Telmisartan zur Behandlung von Hypertonie und gegen die Risiken des morgendlichen Blutdruckanstiegs Hypertonie Definition, Prognose und Behandlung Hypertension: Ursachen ► In über 90 % aller Fälle kann eine primäre Ursache nicht festgestellt werden. Diese Fälle bezeichnet man als essenzielle Hypertonie. ► Bei 2–5 % aller Hypertoniker liegt die Ursache in einer Erkrankung der Niere oder Nebenniere. ► Bei essenzieller Hypertonie spielen eine Reihe von Faktoren zusammen: – – – – Ernährung Bewegungsmangel Stress Alkohol Auch genetische Faktoren spielen eine Rolle: – Etwa 30 % der Fälle in jeder Population sind auf genetische Faktoren zurückzuführen. Beevers et al. BMJ 2001;322:912–916 Hypertonie: Pathophysiologie ► Die Pathophysiologie von Bluthochdruck umfasst zahlreiche Faktoren: – Systemisches und lokales Renin-Angiotensin-System: – Sympathisches Nervensystem – Insulin-Resistenz – Übergewicht – Unelastische Gefäße – Vasoaktive Substanzen (z.B. Stickoxid und Endothelin) – Funktion des Endothels – Kallikrein-Kinin-System – Natriuretische Peptide Beevers et al. BMJ 2001;322:912–916 Hypertonie: Klassifikation JNC 7 ESH Normal SBD <120 und DBD <80 Normal SBD 120–129 od. DBP 80–84 Vorstadium SBD 120–139 od. DBD 80–89 Hoch normal SBD 130–139 od. DBD 85–89 Stadium 1 SBD 140–149 od. DBD 90–99 Grad 1 SBD 140–159 od. DBD 90–99 Stadium 2 SBD ≥160 od. DBD ≥100 Grad 2 SBD 160–179 od. DBD 100–109 Grad 3 SBD ≥180 od. DBD ≥110 ESH Guidelines. J Hypertens 2003;21:1011–1053 JNC 7. JAMA 2003;289:2560–2572 Prävalenz von Hypertonie* Steigende Prävalenz mit zunehmendem Alter Prävalenz von Hypertonie (%) 80 70 Männer Frauen 60 50 40 30 20 10 0 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70+ Altersgruppen *SBD >140 mmHg oder DBD >90 mmHg oder antihypertensive Behandlung Kearney et al. Lancet 2005;365:217–223 Blutdruckmessung ► Die Methode der ersten Wahl in der Arztpraxis ist Auskultieren mit einem Quecksilber-Sphygmomanometer. ► Häusliche Blutdruckkontrollen vermeiden nervositätsbedingten Bluthockdruck beim Arzt, außerdem können die Messungen zu verschiedenen Tageszeiten durchgeführt werden. ► Besser einschätzen lässt sich das Risikoprofil durch eine ambulante 24-Stunden-Langzeitmesssung. ► Es handelt sich dabei um ein nicht invasives automatisches Verfahren, bei dem häufig eine oszillometrische Methode zum Einsatz kommt. ► Die durchschnittlichen 24-Stunden-Werte sind gewöhnlich niedriger als die beim Arzt gemessenen Werte. – Optimal sind 24-Stunden-Durchschnittswerte von < 125/73 mmHg. Pickering et al. Hypertension. 2005;45:142–161 24-h-Messungen sind genauer als Messungen beim Arzt OvA-Studie Ambulanter SBD über 24 Stunden: <135 mmHg Ereignisse pro 1000 Personenjahre 25 Ambulanter SBD über 24 Stunden: ≥ 135 mmHg 20 15 10 5 0 <140 140–159 >160 Systolischer Blutdruck beim Arzt (mmHg) Clement et al. N Engl J Med 2003;348:2407–2415 Blutdruckanstieg am frühen Morgen Blutdruckprofil über 24 Stunden 180 Schlaf Aufwachphase Blutdruck (mm Hg) 160 140 120 100 80 18:00 22:00 02:00 06:00 10:00 14:00 18:00 Tageszeit Millar-Craig et al. Lancet 1978;1(8068):795–797 Mancia et al. Circ Res 1983;53:96–104 Blutdruckanstieg am frühen Morgen Morgenhochdruck bei Normo- und Hypertonikern Unbehandelte Hypertoniker Morgen Morgen 200 Blutdruck (mmHg) Normotoniker Systolisch (MW ± SEM) 150 100 Diastolisch (MW ± SEM) 50 9 12 15 18 21 24 Tageszeit (Std.) 3 6 9 9 12 15 18 21 24 3 6 Tageszeit (Std.) Millar-Craig et al. Lancet 1978;1:795–797 Reproduced with permission from Elsevier 9 Blutdruckanstieg am frühen Morgen Häufung von kardiovaskulären Komplikationen ► Plötzlicher Tod1 ► Akuter Myokardinfarkt1 ► Typische Angina pectoris2 ► Stumme Ischämie1 ► Ischämische Gesamtbelastung1 06:00-12:00 Uhr ► Ischämischer Insult3 ► Angina pectoris durch Koronarspasmen (variant angina pectoris; 02:00-04:00 Uhr)4 ► Thrombozytenaggregation5 3Marler 1Mulcahy et al. Lancet. 1988;2:755–759; 2Taylor et al. Am Heart J. 1989;118:1098–1099; et al. Stroke. 1989;20:473–476; 4Ogawa et al. Circulation. 1989;80:1617–1626; Oshchepkova et al. Ter Arkh 2000;72:47–51 Blutdruckanstieg am frühern Morgen Erhöhtes kardiovaskuläres Risiko 160 Schlaganfall (n=1167) Morgendlicher Blutdruckanstieg 50 45 Myokardinfarkt (n=2999) 40 140 35 120 30 100 25 80 20 60 15 40 10 20 5 0 0 18:00 0:00 6:00 Tageszeit Myokardinfarkte (pro Std.) Zerebrovaskuläre Vorfälle (pro 2 Std.) 180 12:00 Muller et al. N Engl J Med 1985;313:1315–1322 Marler et al. Stroke 1989;20:473–476 Blutdruckanstieg am frühen Morgen Erhöhtes Risiko von plötzlichem Herztod und Ischämie Todesfälle (n) Plötzlicher Herztod 20 10 0 Dauer (min) 0–3 3–6 6–9 9–12 12–15 15–18 18–21 21–24 Myokardiale Ischämie 300 200 100 0 01:00 05:00 09:00 13:00 Tageszeit 17:00 21:00 Willich et al. Am J Cardiol 1992;70:65–68 Rocco et al. Circulation 1987;75:395–400 Blutdruckanstieg am frühen Morgen Prozentsatz der zu erwartenden Schlaganfälle Erhöhtes Risiko von ischämischem/hämorrhagischem Insult 160 Ischämisch (n = 8250) 160 120 120 80 80 40 40 0 0 Temporärer ischämischer Insult (n=405) Gesamt (n = 11816) 160 160 120 120 80 80 40 40 0 0 12:00– 18:00– 00:00– 06:00– 18:00 00:00 06:00 12:00 Hämorrhagisch (n = 1801) 12:00– 18:00– 00:00– 06:00– 18:00 00:00 06:00 12:00 Elliott. Stroke 1998;29:992–996 Tagesrhythmische Schwankungen Auch das RAAS ist am Morgen aktiviert. Schlaf 8 12 16 20 24 4 Zeit (Std.) Blutdruck -15 % Herzfrequenz Periph. Gesamtwiderstand Herzzeitvolumen Glomeruläre Filtrationsrate -10 % -10 % -5 % -5 % NaCl -67 % KHCO3 -50 % Renin-Aktivität im Plasma Aldosteron im Plasma +200 % Cortisol +100 % Hämodynamisch Elektrolytausscheidung Hormonell 8 White. J Hypertens 2003;21 (Suppl 6):S9–S15 Schädigung von Zielorganen vor klinischen Ereignissen Risikofaktoren: Diabetes, Übergewicht, Rauchen, Alter Vasokonstriktion Vaskuläre Hypertrophie Apoptose Arrhythmia LVH Herzversagen Fibrose Myokardinfarkt Hypertonie Thrombose Gestörte Endothelfunktion Atherosklerose Vaskuläre Erkrankungen Schlaganfall Kognitive Störungen Rückgang der GFR Proteinurie/Albuminurie Glomerulosklerose Nierenversagen Tod Morgenhochdruck führt zur Schädigung von Zielorganen ► Morgendlicher Blutdruckanstieg kann aufgrund der erhöhten hämodynamischen Belastung zur Schädigung von Zielorganen beitragen. ► Patienten mit Morgenhochdruck weisen gehäuft eine linksventrikuläre Hypertrophie auf. ► Der Morgenblutdruck sagt über die folgenden Parameter mehr aus als die in der Arztpraxis gemessenen Werte: – Rückgang der GFR – Albuminurie bei Patienten mit Typ-1-Diabetes – Albuminurie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes Gosse et al. J Hypertens 2004;22:1113–1118 Suzuki et al. Clin Exp Hypertens 2002;24:249–260 Kamoi et al. Diabetes Care 2002;25:2218–2223 Kamoi et al. Diabetes Care 2003;26:2473–2475 Geschädigte Zielorgane steigern das kardiovaskuläre Risiko Funktionsstörung des Endothels ► Das Endothel spielt bei der Steuerung des peripheren Arterienwiderstands eine zentrale Rolle. ► Funktionsstörungen des Endothels können als unerwünschte Reaktionen auf Vasodilatatoren/Vasokonstriktoren gelten. – Stickoxid spielt als endogener Vasodilatator eine Schlüsselrolle. ► Funktionsstörungen des Endothels zeigen frühzeitig das Vorliegen einer Zielorganschädigung an. ► Sie fördern kardiovaskuläre Erkrankungen wie Atherosklerose, Hypertonie und Herzversagen. ► In der Niere können sie Fibrosen verursachen, die glatte Gefäßmuskulatur zum Proliferieren bringen und schließlich die Organfunktion beeinträchtigen. Klahr, Morrissey. Kidney Int Suppl 2000;75:S7–S14 Geschädigte Zielorgane steigern das kardiovaskuläre Risiko Linksventrikuläre Hypertrophie Altersberichtigte Inzidenz über 2 Jahre (auf 100 Patienten) 120 Hypertonie Hypertonie + LVH 100 80 60 40 20 0 Schlaganfall Herzversagen Koronare Erkrankung Kannel. Eur Heart J 1992;13 (Suppl D):82–88 Geschädigte Zielorgane steigern das kardiovaskuläre Risiko Inzidenz von kardiovaskulären Ereignissen (% Patienten pro Jahr) Albuminurie (bei Typ-2-Diabetes) 16 * 14 12 10 8 * 6 4 2 0 Normoalbuminurie Mikroalbuminurie *P < 0,05 gegenüber Normoalbuminurie nach Berichtigung hinsichtlich anderer Risikoindikatoren Makroproteinurie Gimeno Orna et al. Rev Clin Esp 2003;203:526–531 Blutdrucksenkung verringert das kardiovaskuläre Risiko Deutliche Verbesserungen durch geringfügige Senkungen des SBD Metaanalyse von 61 prospektiven Beobachtungsstudien 1 Mio. Erwachsene – 12,7 Mio. Personenjahre Senkung des mittleren SBD um 2 mmHg Mortalitätsrisiko durch ischämische Herzerkrankung um 7 % geringer. Mortalitätsrisiko durch Schlaganfall um 10 % geringer. Lewington et al. Lancet. 2002;360:1903–1913 Eindämmen der Zielorganschädigung Blutdrucksenkung verlangsamt GFR-Rückgänge Mittlerer Arteriendruck (mmHg) 95 98 101 104 107 110 113 116 119 GFR-Rückgänge (ml/min/Jahr) 0 -2 r = 0,69; P < 0,05 -4 -6 Unbehandelte Hypertonie -8 -10 -12 130/85 140/90 -14 Bakris et al. Am J Kidney Dis 2000;36:646–661 Vorteile einer intensiven Blutdrucksenkung Intensive Blutdrucksenkung verringert Risiko† (Nichtraucher) ** Diabetiker ** Frauen ** Ischämische Herzerkrankung Ältere Patienten * Hochriskogruppen * * Niedrige Serum-Kreatinin-Werte 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 Relatives Risiko von ernsten kardiovaskulären Vorfällen bei intensiver gegenüber weniger intensiver Blutdrucksenkung * P ≤ 0,05 gegenüber weniger intensiver Behandlung ** P ≤ 0,01 gegenüber weniger intensiver Behandlung † Intensiv = DBD ≤ 85 mmHg; weniger intensiv = DBD < 90 mmHg Zanchetti et al. J Hypertens 2003;21:797–804 Antihypertensive Behandlungsziele ► Die Langzeitrisiken hinsichtlich kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität sollten auf ein Mindestmaß reduziert werden. ► Der SBD/DBD sollte auf < 140/90 mmHg gesenkt werden (bei guter Verträglichkeit noch tiefer) ► Bei Diabetikern sind < 130/80 mmHg anzustreben. ESH–ESC Guidelines. J Hypertens 2003;21:1011–1053 Behandlungsschema (JNC 7) Hypertonie ohne zwingende Indikationen Hypertonie mit zwingenden Indikationen Hypertonie Stadium 1 Hypertonie Stadium 2 Medikament(e) für zwingende Indikationen Meist thiazidartiges Diuretikum Kombination aus zwei Medikamenten Andere Antihypertensiva nach Bedarf (thiazidartiges Diuretikum und ACE-I, AT1R, b-Blocker, Ca-Kanalblocker) Evtl. ACE-I-Hemmer, Meist thiazidartiges AT1-Rezeptorblocker, b- Diuretikum und ACEBlocker, I, AT1R, b-Blocker oder Ca-Kanalblocker oder Kombinationstherapie Ca-Kanalblocker JNC 7. JAMA 2003;289:2560–2572 Behandlungsschema (ESH–ESC) Behandlung je nach Blutdruck und sonstigen Risikofaktoren Absolutes Risiko Niedrig SBD 130–139 DBD 85–89 Keine Senkung Mittelhoch Häufiges Messen SBD 140–179 DBD 90–109 SBD ≥180 DBD ≥110 Bei anhaltend hohem Unverzüglich BD evtl. medikamen- medikamentöse töse Behandlung Behandlung Bei anhaltend hohem Unverzüglich BD medikamentöse medikamentöse Behandlung Behandlung Unverzüglich medikamentöse Behandlung Unverzüglich medikamentöse Behandlung Unverzüglich medikamentöse Behandlung Unverzüglich Sehr hoch medikamentöse Behandlung Unverzüglich medikamentöse Behandlung Unverzüglich medikamentöse Behandlung Hoch ESH–ESC Guidelines. J Hypertens 2003;21:1011–1053 Hypertonie – Bewusstsein, Behandlung und Einstellung Schlechte Blutdruck-Einstellung* in den westlichen Staaten USA Kanada Italien Schweden Spanien England Deutschland 80 70 Personen (%) 60 50 40 30 20 10 0 Bewusst Behandelt * Schwellenwert SBP/DBP = 140/90 mm Hg Eingestellt Wolf-Maier et al. Hypertension 2004;43:10–17 Einstellung des Blutdrucks in den riskanten Morgenstunden Ambulante 24-Stunden-Werte aussagekräftiger als klinische Werte Zwei Studien zu Hypertonikern zeigen trotz vermeintlich guter Kontrolle schlechte Durchschnittswerte beim Morgendruck. 70 Unter Kontrolle (ambulanter Morgendruck: <135/85 mmHg) Nicht unter Kontrolle Patienten (%) 60 50 40 30 20 10 0 ACAMPA-Studie J-MORE Redón et al. Blood Press Monit 2002;7:111–116 Kario et al. Circulation 2003;108:72e–73e Trough/Peak-Ratio* und Blutdrucksenkung über 24 Stunden 180 Placebo Blutdruck (mmHg) 160 Trough 140 Peak Medikament A (T/P-Ratio: 75 %) 120 100 Medikament B (T/P-Ratio: 45 %) Dosis 07:00 11:00 15:00 19:00 Tageszeit 23:00 03:00 07:00 * Verhältnis zwischen Minimal- und Maximalwerten Ellioit, Meredith. J Hypertension 1995;13:279–283 Bessere Resultate bei Hypertonikern Größere Behandlungstreue bei Einnahme 1× täglich 100 90 80 Behandlungstreue (%) Behandlungstreue (%) 90 100 * 70 60 50 40 30 20 80 70 60 50 40 30 20 10 10 0 0 1× täglich 2× täglich * P < 0,05 gegenüber 2× täglich *** P < 0,001 gegenüber mehrmals täglich *** 1× täglich Mehrmals täglich Iskedjian et al. Clin Ther 2002;24:302–316 Bessere Resultate bei Hypertonikern Selektive Angiotensin-I-Rezeptorblockade ANGIOTENSIN I Bradykinin/NO ACE-Hemmer Inaktive Fragmente ANGIOTENSIN II Chymase, tPA, Cathepsin ‘Angiotensin II escape’ AT1RBlocker AT1-Rezeptor Vasokonstriktion Natriumretention SNS-Aktivierung Entzündung Wachstumsförderung AT2-Rezeptor Vasodilatation Natriurie Geweberegeneration Hemmung von schädlichem Zellwachstum Nebenwirkungen von Antihypertensiva A1-Rezeptorhemmer sind nebenwirkungsarm. Klasse Wichtige Nebenwirkungen Diuretika (thiazidartige) Verlust von Extrazellularflüssigkeit. Anstieg von Cholesterin, Glukose, Harnsäure, Kalzium, Lithium. Abfall von Kalium, Natrium und Magnesium. b-Blocker Bradykardie, maskierte Hypoglykämie. Auch Impotenz, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Bronchospasmus, periphere Kreislaufschwäche. Ca-Kanalblocker (Dihydropyridin) Periphere Ödeme, Hautröte, Kopfschmerzen, Gingivahypertrophie. ACE-Hemmer Husten, Angioödem (sehr selten), Hyperkalämie, Ausschläge, Geschmacksverlust, Leukopenie, erhöhte Lithium-Werte. AT1R-Blocker Angioödem (sehr selten), erhöhte Lithium-Werte. Auch Husten und Hyperkalämie (geringerer Schweregrad als bei ACE-Hemmern). National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2002;39(2 Suppl 1):S1–S266 Bessere Resultate bei Hypertonikern Bessere Behandlungstreue mit AT1-Rezeptorblockern Behandlungstreue > 9 Monate (%) 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Diuretika CaK-Blocker b-Blocker ACE-Hemmer AT1R-Blocker Esposti et al. J Clin Hypertens 2004;6:76–84 Wünschenswerte Eigenschaften von Antihypertensiva ► Blockade des Renin–Angiotensin–Aldosteron-Systems – Renoprotektiver Effekt nicht auf Blutdrucksenkung beschränkt. ► Einnahme 1× täglich – Bessere Behandlungstreue ► 24-Stunden-Effekt bis in die Morgenstunden (größte Häufigkeit von kardiovaskulären Ereignissen) Parameter: – Trough/Peak-Ratio (Verhältnis zwischen Wirkung vor täglicher Einnahme und größter Wirkung) – Ambulante 24-Stunden-Messung (mit 24-Stunden-Mittelwert sowie Mittelwert in den letzten 6 Stunden vor der nächsten Einnahme) ► Keine Nebenwirkungen – Bessere Behandlungstreue und konsequentere Einnahme Mulcahy. Blood Press Monit 1998;3:29–34 Iskedjian et al. Clin Ther 2002;23:302–316 Richtlinien zur Behandlung von Hypertonie (JNC-VI) Antihypertensiva sollten möglichst lange wirken. ► Lang wirksame (d.h. über 24 Stunden) Medikamente sind gegenüber kurz wirksamen Medikamenten aus vielen Gründen zu bevorzugen: – Bessere Behandlungstreue bei Einnahme 1× täglich. – Niedrigere Kosten durch weniger Tabletten (bei manchen Medikamenten). – Der Blutdruck ist nicht phasenweise, sondern durchgängig unter Kontrolle. – Schutz gegen alle Risiken (plötzlicher Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall) im Zusammenhang mit abrupten Blutdruckanstiegen morgens nach dem Aufwachen. ► Das optimale Antihypertensivum sollte 1× täglich eingenommen werden, 24 Stunden lang wirksam sein und zum Zeitpunkt der nächsten Einnahme noch mindestens 50 % seiner größten Wirkung haben. ► Sinnvoll erscheinen auch Antihypertensiva mit einer Wirkungsdauer von über 24 Stunden, weil viele Patienten die Einnahme des Medikaments mindestens einmal pro Woche vergessen. JNC 6. Arch Intern Med 1997;157:2413–2446 Zwingende Indikationen (JNC 7) Diuretikum b-Blocker Herzversagen ● Nach Myokardinfarkt ACE-I AT1R ● ● ● ● ● Koronare Hochrisikogruppen ● ● ● Diabetes ● ● ● ● ● ● Chronische Nierenerkrankung Prophylaxe nach Schlaganfall ● CaK ● ● JNC 7. JAMA 2003;289:2560–2572 Vorteilhafte Einsatzbereiche für AT1-Rezeptorblocker (ESH–ESC) ► Diabetische Nephropathie (Typ 2) ► Diabetische Mikroalbuminurie ► Proteinurie ► Linksventrikuläre Hypertrophie ► Schlechte Verträglichkeit von ACE-Hemmern (Husten) ESH–ESC Guidelines. J Hypertens 2003;21:1011–1053 Zusammenfassung Hypertonie ► Hypertonie ist eine häufige Erkrankung. Hypertoniker haben ein erhöhtes Risiko von kardiovaskuläre Erkrankungen. ► Insbesondere die morgendlichen Blutdruckanstiege erhöhen das kardiovaskuläre Risiko. ► Bei schlecht eingestelltem Blutdruck (insbesondere in den Morgenstunden) besteht Handlungsbedarf. ► Hypertonie verursacht Zielorganschäden. Die Prognose verbessert wich, wenn sich die Schäden durch Blutdrucksenkung zurückbilden. ► Bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren sind die Behandlungsziele strenger. ► Für Patienten mit Typ-2-Diabetes, Herzversagen oder Nierenerkrankungen weden in den vorliegenden Behandlungsrichtlinien AT1-Rezeptorblocker empfohlen. Pharmakologie Chemische Verbindungen Telmisartan und andere Angiotensin-II-Antagonisten CI N N S HOOC N NH N N OCH2CH3 N N Eprosartan Candesartan (aktiv) COOH NN N N CH3 H CH3 N N O N CH3 Losartan (aktiv) COC H N H3C N COCH N OH CH3 C N N OH Telmisartan COOH N N O O N NN N N CO2H N N N NH H Olmesartan (aktiv) Valsartan N N NH N Irbesartan Röntgenstruktur von Telmisartan Bindung an AT1-Rezeptor Telmisartan bindet unüberwindlich an den AT1-Rezeptor. AII-induzierte Kontraktilität in isolierten Aorta-Ringen beim Kaninchen Eindämmung der Kontraktilität (%) Control 100 Telmisartan 10 nM Telmisartan 100 nM Telmisartan 1000 nM 75 50 25 0 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 Angiotensin II log (M) Wienen et al. Br J Pharmacol 1993;110:245–252 Plasma-Halbwertzeit Halbwertzeiten der klinisch verfügbaren AT1-Rezeptorblocker Eprosartan Losartan Valsartan Candesartan Olmesartan Irbesartan Telmisartan 0 6 12 18 24 Plasma-Halbwertzeit (Std) Burnier, Brunner. Lancet 2000;355:637–645 Brunner. J Hum Hypertens 2002;16 (Suppl 2):S13–S16 Verteilungsvolumen Verteilungsvolumina von AT1-Rezeptorblockern Candesartan Olmesartan Valsartan Losartan Irbesartan Eprosartan Telmisartan 0 100 200 300 400 500 Verteilungsvolumen (l) Song, White. Formulary 2001;36:487–499 Telmisartan aktiviert PPAR-g Aktivierung von PPAR-g in zellbasiertem Transfektionsassay 30 Aktivierungsfaktor 25 20 15 10 5 0 Telmisartan Candesartan Irbesartan Olmesartan Valsartan EXP 3174 (losartan) Eprosartan Benson et al. Hypertension 2004;43:993–1002 Verhältnis zwischen Minimal- und Maximalwert SBD DBD >50 % >50 % Losartan 50 mg 35 % 51 % Telmisartan 40 mg 66 % ~100 % Telmisartan 80 mg 92 % ~100 % Empfehlung (JNC VI) JNC VI. Arch Intern Med 1997;157:2413–2446 Stergiou et al. J Hypertens 2003;21:913–920 Neutel. Blood Press 2001;10(suppl 4):27–32 Normaldosierung ► Die empfohlene Anfangsdosis für Erwachsene beträgt 40 mg Telmisartan 1× täglich. ► Die größte Blutdrucksenkung wird bei einer Dosierung von 80 mg Telmisartan 1× täglich erreicht. ► Die antihypertensive Wirkung ist nach 2 Wochen weitestgehend hergestellt. ► Die maximale Wirkung wird gewöhnlich nach 4–8 Wochen erreicht. ► Telmisartan kann auch fix mit 12,5 bzw. 25 mg Hydrochlorthiazid (HCTZ) kombiniert werden. Micardis® SPC Micardis® USPI Dosierung je nach Alter und Geschlecht Keine Dosisanpassung je nach Alter oder Geschlecht erforderlich. ► Telmisartan besitzt bei älteren ( 65 Jahren) und jüngeren (< 65 years) Patienten vergleichbare pharmakokinetische Eigenschaften. ► Die Telmisartan-Konzentrationen im Plasma sind bei Frauen 2–3× höher als bei Männern. – Aber: Es waren keine nennenswerte Unterschiede zwischen Frauen und Männern bei der diastolischen Blutdrucksenkung und beim Unbedenklichkeitsprofil zu beobachten. ► Eine Dosisanpassung je nach Alter oder Geschlecht ist nicht zu verzeichnen. Stangier J et al. J Int Med Res 2000;28:149–167 Smith et al. J Clin Pharmacol 2000;40:1380–1390 Ausscheidung durch die Niere Geringste Harnausscheidung unter allen AT1R-Blockern* Olmesartan Losartan Candesartan Irbesartan Valsartan Eprosartan Telmisartan 0 10 20 30 40 50 Harnausscheidung (% der Gesamtausscheidung) * Telmisartan wird über die Leber metabolisiert. Bei leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist daher Vorsicht geboten. Song, White. Formulary 2001;36:487–499 Dosierung bei Nephropathien Bei Nierenerkrankungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. ► Telmisartan wird fast ausschließlich über die Galle ausgeschieden; somit ist bei Nephropathien keine Dosisanpassung erforderlich. ► Telmisartan bindet zu 99,5 % an Serumproteine; somit ist keine Dosisanpassung nach Dialyse erforderlich. ► Telmisartan reduziert bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nephropathie (bis hin zu terminaler Niereninsuffizienz) wirksam den systolischen und diastolischen Blutdruck. Song, White. Formulary 2001;36:487–499 Sharma et al. Clin Nephrol 2005;63:250–257 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln Telmisartan zeigt keine nennenswerten Wechselwirkungen. ► Kein Metabolisierung über Cytochrom P450 – Wechselwirkungen mit oxidativ metabolisierten Arzneimitteln sind unwahrscheinlich. ► Keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit – HCTZ – Simvastatin – Amlodipin – Warfarin – Glibenclamid – Paracetamol – Ibuprofen ► Keine Anhaltspunkte für Digoxin-Toxizität aus klinischen Studien und Pharmakovigilanz-Studien. Wienen et al. Cardiovasc Drug Rev 2000;18:127–156; Stangier, Su. J Clin Pharmacol 2000;40:1338–1346; Heuer et al. Eur J Clin Pharmacol 1998;54:A12 (abstract 38); Stangier et al. J Clin Pharmacol 2000;40:1331–1337; Stangier et al. J Clin Pharmacol 2000;40:1338–1346; Dunselman et al. Int J Cardiol 2001;77:131–138; Unger, Kaschina. Drug Safety 2003;26:707–720 Pharmakologie: Zusammenfassung ► Telmisartan bindet unüberwindlich (aber reversibel) an den AT1-Rezeptor. ► Telmisartan hat von allen AT1-Rezeptorblockern die längste Plasmahalbwertzeit und das größte Verteilungsvolumen. ► Im Gegensatz zu anderen AT1-Rezeptorblockern bewirkt Telmisartan schon in physiologisch erreichbaren Konzentrationen eine Aktivierung von PPAR-g. ► Eine Dosisanpassung je nach Alter oder Geschlecht ist nicht erforderlich. ► Telmisartan wird über die Leber metabolisiert, sodass bei Patienten mit Nephropathie keine Dosisanpassung erforderlich ist. ► Telmisartan zeigt keine Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln. Klinische Wirksamkeit In Vergleichsstudien ausführlich getestet Vergleichssubstanzen in klinischen Studien zu Micardis® ► Diuretika – HCTZ ► b-Blocker – Atenolol – Carvedilol ► Ca-Kanalblocker – Amlodipin / Amlodipin + HCTZ – Lercanidipin – Nifedipin ► ACE-Hemmer – Enalapril – Lisinopril – Perindopril – Ramipril ► AT1-Rezeptorblocker – Losartan / Losartan + HCTZ – Valsartan / Valsartan + HCTZ – Eprosartan Größter Datenbestand aus ambulanten Langzeitmessungen Umfangreiche 24-Stunden-Daten und morgendliche Blutdruckwerte Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie ► AT1-Rezeptorblocker – Losartan (letzte 6 Std) – Losartan + HCTZ (letzte 6 Std) – Valsartan (letzte 6 Std) ► ACE-Hemmer – Perindopril (letzte 8 Std) – Ramipril (letzte 6 Std, 24 Std) ► Ca-Kanalblocker – Amlodipin (letzte 4 Std) – Amlodipin + HCTZ (24 Std) – Nifedipin GITS (24 Std) Patienten mit Zielorganschädidung (LVH) ► Diuretika – HCTZ (24 Std und letzte 6 Std) Wirksame Blutdrucksenkung über 24 Stunden Ambulante Langzeitmessungen bei Hypertonikern - Metaanalyse Veränderungen gegenüber Ausgangswert (mmHg) SBD DBD 0 -2 -4 -6 -8 * -10 -12 -14 * P < 0,0125 gegenüber Losartan und Valsartan * Losartan 50 mg Valsartan 80 mg Amlodipine 5 mg Telmisartan 80 mg Neutel, Smith. J Clin Hypertens 2003;5:58–63 Wirksamere Senkung des Blutdrucks am Vormittag Vormittagsdruck bei Hypertonikern (6–12 Uhr) Veränderungen gegenüber Ausgangswert (mmHg) SBD DBD 0 -2 -4 -6 -8 * -10 -12 -14 * P < 0,0125 gegenüber Losartan und Valsartan * * Losartan 50 mg Valsartan 80 mg Amlodipin 5 mg Telmisartan 80 mg Neutel, Smith. J Clin Hypertens 2003;5:58–63 Morgendliche Blutdrucksenkung mit AT1-Rezeptorblockern ► Telmisartan gegenüber Losartan – Bessere systolische/diastolische Blutdrucksenkung in den letzten 6 Studen vor der nächsten Einnahme – Äquivalente Wirksamkeit von Monotherapie mit Telmisartan und Kombinationstherapie mit Losartan + HCTZ ► Telmisartan + HCTZ gegenüber Losartan + HCTZ – Bessere systolische/diastolische Blutdrucksenkung in den letzten 6 Studen vor der nächsten Einnahme ► Telmisartan gegenüber Valsartan – Bessere Senkung nach getätigter und versäumter Einnahme – Bessere Senkung in den letzten 6 Std. vor der nächsten Einnahme – Bessere durchschnittliche Blutdrucksenkung über 24 Stunden Telmisartan gegenüber Losartan in den letzten 6 Stunden Diast. BD gegenüber Ausgangswert (mmHg) Daten aus zwei unabhängigen Studien Ding et al. (2004) Mallion et al. (1999) 0 0 -1 -2 -2 -4 -3 -6 -4 -8 -5 -10 -6 -7 * -8 * P < 0,05 gegenüber Losartan -12 * -14 Losartan 50 mg Telmisartan 40 mg Mallion et al .J Hum Hypertens 1999;13:657–664 Ding et al. Int J Clin Pract Suppl 2004;58:16–22 Telmisartan gegenüber Losartan Mittelwerte über 24 Stunden Diastol. BD gegenüber Ausgangswert (mmHg) Daten aus zwei unabhängigen Studien Ding et al. (2004) Mallion et al. (1999) 0 0 -1 -2 -2 -4 -3 -4 -6 -5 -8 -6 * -10 -7 -8 * * P < 0,05 gegenüber Losartan -12 Losartan 50 mg Telmisartan 40 mg * Mallion et al .J Hum Hypertens 1999;13:657–664 Ding et al. Int J Clin Pract Suppl 2004;58:16–22 Telmisartan gegenüber Losartan in den letzten 6 Stunden Blutdruck relativ zum Ausgangswert in den letzten 6 Std. vor erneuter Einnahme (mmHg) Daten nach dem Studienprinzip Titrieren bis zum Ansprechen SBD DBD 0 -2 -4 -6 * -8 -10 -12 * P < 0,05 gegenüber Losartan * Losartan 50–100 mg Telmisartan 40–80 mg Data on file, Boehringer Ingelheim GmbH Telmisartan gegenüber Losartan in den letzten 6 Stunden Blutdruck relativ zum Ausgangswert in den letzten 6 Std. vor erneuter Einnahme (mmHg) Metaanalyse von 2 Studien (Titrieren bis zum Ansprechen) SBD DBD 0 -2 -4 -6 ** -8 -10 ** P ≤ 0,01 gegenüber Losartan Losartan 50–100 mg Telmisartan 40–80 mg ** Smith et al. Blood Press Monit 2003;8:111–117 Telmisartan gegenüber Losartan Stundenverlauf Metaanalyse von 2 Studien (Titrieren bis zum Ansprechen) Diast. BD relativ zum Ausgangswert (mmHg) Stundenverlauf nach Einnahme 0 -1 -2 -3 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Losartan 50–100 mg Telmisartan 40–80 mg P ≤ 0,01 Telmisartan vs. Losartan -4 -5 -6 -7 -8 -9 Smith et al. Blood Press Monit 2003;8:111–117 Telmisartan gegenüber Losartan Systol. Minimaldruck am Oberarm Systol. BD relativ zum Ausgangswert (mmHg) Metaanalyse von zwei Studien (Titrieren bis zum Ansprechen) Zhu et al. (2004) Lee et al. (2004) 0 0 -2 -5 -4 -10 -6 -8 -15 -10 -20 -25 -12 * * P < 0,05 gegenüber Losartan -14 Losartan 50–100 mg Telmisartan 40–80 mg * Lee et al. Int J Clin Pract Suppl 2004;58:40–45 Zhu et al. Int J Clin Pract Suppl 2004;58:46–49 Telmisartan gegenüber Valsartan in den letzten 6 Stunden BD gegenüber Ausgangswert in den letzten 6 Std. vor erneuter Einnahme (mmHg) MICADO-II-Studie SBD DBD 0 -2 -4 -6 -8 ** -10 -12 * P = 0,02 gegenüber Valsartan ** P = 0,01 gegenüber Valsartan * Valsartan 160 mg Telmisartan 80 mg White et al. Am J Hypertens 2004;17:347–353 Telmisartan gegenüber Valsartan nach getätigter Einnahme Systol. BD relativ zum Ausgangswert (mmHg) The MICADO II study 0 -2 2 4 Stundenverlauf nach Einnahme 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Valsartan 160 mg Telmisartan 80 mg -4 -6 -8 -10 -12 -14 -16 P = 0,02 Telmisartan vs. Valsartan White et al. Am J Hypertens 2004;17:347–353 Telmisartan gegenüber Valsartan nach versäumter Einnahme Systol. BD relativ zum Ausgangswert (mmHg) Metaanalyse aus zwei unabhängigen Studien 0 -2 2 4 Stundenverlauf nach Einnahme 6 8 10 12 14 16 18 Valsartan 160 mg Telmisartan 80 mg 20 22 24 P < 0,001 -4 -6 P < 0,05 -8 -10 -12 P < 0,0001 -14 P < 0,005 P-Werte = Telmisartan versus Valsartan Lacourcière et al. Blood Press Monit 2004:9;203–210 Telmisartan gegenüber Ramipril in den letzten 6 Stunden Diastol. BD relativ zum Ausgangswert (mmHg) Daten aus zwei unabhängigen Studien PRISMA I SBD PRISMA II DBD SBD 0 0 -2 -2 -4 -4 -6 -6 -8 -8 *** -10 -12 *** -14 * P < 0,0001 vs. Ramipril *** -10 -12 DBD *** -14 Ramipril 10 mg Telmisartan 80 mg Williams et al. Hypertension 2004;44;576 Lacourcière et al. Hypertension 2004;44:576 Telmisartan gegenüber Ramipril Stundenverlauf BD relativ zum Ausgangswert (mmHg) Daten aus der PRISMA-II-Studie 0 -2 2 4 Stundenverlauf nach Einnahme 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Telmisartan 80 mg Ramipril 10 mg -4 -6 * -8 -10 -12 -14 * P < 0,0001 für Telmisartan versus Ramipril über 24 Std. Lacourcière et al. Hypertension 2004;44:576 Telmisartan reduziert morgendlichen Blutdruckanstieg Telmisartan ist bei starkem Morgenhochdruck wirksamer als Ramipril. Veränderungen bei Patienten mit morgendlichem Anstieg von ≥ 35 mmHg Morgendlicher Blutdruckanstieg: Definition Morgendlicher Mittelwert (MMW) Morgendlicher BD (DBD mmHg) Diastol. BD (mmHg) 105 100 Aufwachen 95 90 Morgendlicher Anstieg = MMW – NTP 85 80 75 Nächtlicher Tiefpunkt (NTP) 0 6 12 18 Hour of the day *** P = 0,0001 gegenüber Ramipril 23 0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14 *** Ramipril 10 mg Telmisartan 80 mg Data on file, Boehringer Ingelheim GmbH Telmisartan gegenüber Perindopril in den letzten 8 Stunden Vergleichende Doppelblindstudie P < 0,05 für Telmisartan vs. Perindopril über 24 Std. 100 Diastol. BD (mmHg) Vor Behandlung 95 P ≤ 0,05 für Telmisartan vs. Perindopril 90 Nach Behandlung 85 Telmisartan 80 mg Perindopril 4 mg 80 8 10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6 8 Tageszeit (Std.) Nalbantgil et al. Int J Clin Pract 2004;58:50–54 Telmisartan gegenüber Perindopril Größere maximale Blutdrucksenkungen zu Hause SBD DBD Klinische Blutdrucksenkung gegenüber Ausgangswert (mmHg) 0 -2 -4 -6 * -8 -10 -12 ** -14 * P < 0,01 vs. Perindopril ** P < 0,005 vs. Perindopril Perindopril 4–8 mg Telmisartan 40–80 mg Ragot et al. J Hum Hypertens 2002;16:865–873 Telmisartan gegenüber Enalapril Signifikant größere maximale Blutdrucksenkungen SBD DBD **Trough** Blutdrucksenkung gegenüber Ausgangswert (mm Hg) 2 0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14 * P = 0,03 vs. Enalapril ** P = 0,01 vs. Enalapril ** * Placebo Enalapril 20 mg Telmisartan 40 mg Telmisartan 80 mg Smith et al. Adv Ther 1998;15:229–240 Schutz gegen Morgenhochdruck Telmisartan versus Amlodipin Blutdrucksenkung gegenüber Ausgangswert (mmHg) Letzte 4 Stunden vor der nächsten Einnahme SBD DBD 0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14 * -16 -18 -20 * P = 0,05 versus Amlodipin Amlodipin 5–10 mg Telmisartan 40–120 mg Lacourcière et al. Blood Press Monit 1998;3:295–302 Telmisartan gegenüber Amlodipin Größere diastolische Blutdrucksenkung nachts und morgens Diastol. BD gegenüber Ausgangswert (mmHg) 120 P < 0,05 Telmisartan vs. Amlodipin 100 80 60 Placebo Telmisartan (40–120 mg) Amlodipin (5–10 mg) P < 0,05 Telmisartan vs. Amlodipin 0 08:00 12:00 16:00 20:00 24:00 Tageszeit 04:00 08:00 Lacourcière et al. Blood Press Monit 1998;3:295-302 Wirksamkeit bei eingeschränkter Nierenfunktion Blutdrucksenkung in allen nephropathischen Stadien Schweregrad der Nierenfunktionsstörung Veränderungen des systol. BD (mmHg) Leicht bis mittelschwer Schwer Hämodialyse Kombinierte Gruppen 0 -5 -10 -15 -20 -25 Sharma et al. Clin Nephrol 2005;63:250–257 Wirksamkeit bei terminaler Niereninsuffizienz/Hämodialyse Veränderungen gegenüber Ausgangswert (mmHg) Größere Wirksamkeit als Losartan bei chronischem Nierenversagen DBD SBD 0 -5 -10 * -15 -20 -25 -30 Losartan 100 mg/die Telmisartan 80 mg/die * -35 *P < 0,05 vs. Losartan Cice et al. XLI ERA. 2004 Zusammenfassung ► Morgendlicher Blutdruckanstieg ist ein wichtiges Ansatzpunkt zur Verhinderung von kardiovaskulärer Mortalität. Eigenschaften von Telmisartan: ► Wirksame Blutdrucksenkung am Morgen (größter Datenbestand zu ambulanten Langzeitmessungen in der medizinischen Literatur). ► Wirksamere Blutdrucksenkung in den letzten Stunden vor der täglichen Einnahme als Valsartan, Losartan, Ramipril, Perindopril und Amlodipin. ► Morgendliche Blutdrucksenkung bei Patienten mit Morgenhochdruck (im Vergleich zu Ramipril). ► Gute Wirksamkeit und Verträglichkeit bei Patienten mit Nephropathie (einschließlich Dialysepatienten). Wirksame Blutdrucksenkung am Morgen - Zusammenfassung Telmisartan: Größere Wirksamkeit als andere Antihypertensiva Vergleichssubstanzen Telmisartan (Dosis) Differenz zugunsten Telmisartan (mmHg) SBD DBD AT1-Rezeptorblocker Losartan 50 mg Losartan 50–100 mg Valsartan 160 mg Valsartan 160 mg 40 mg 40–80 mg 80 mg 80 mg 4,2 2,1* 2,3* 2,0** 5,1* 1,5** 1,8* 1,8** Ca-Kanalblocker Amlodipin 5–10 mg† 40–120 mg 3,9 3,4* ACE-Hemmer Perindopril 4–8 mg‡ Ramipril 10 mg Ramipril 10 mg 40–80 mg 80 mg 80 mg 3,4** 4,7*** 3,7*** 1,4* 3,4*** 2,7*** *P < 0,05; **P < 0.01; ***P < 0,001 † Letzte 4 Stunden vor täglicher Einnahme (ambulante Langezeitmessung) ‡ Messung der Minimalwerte (häusliche Blutdruckmesssungen) Klinische Wirksamkeit Faktorenstudie zu Telmisartan + HCTZ Mittlere systolische Blutdruckveränderungen über 8 Wochen Placebo H12.5 T40 T80 T40/H12.5 T80/H12.5 Mittlerer systol. BD relativ zum Ausgangswert (mmHg) 0 -5 -2,9 -6,9 -10 -12,2 -15 -15,4 -20 -25 -18,8 ** T: Telmisartan H: HCTZ -23,9 ** -30 **P < 0,01 gegenüber äquivalenten Monotherapien McGill, Reilly. Clin Ther 2001;23:833–850 Faktorenstudie zu Telmisartan + HCTZ Ansprechrate beim systolischen BD† nach 8 Wochen ** Ansprechrate bim systol. BD (%) 90 80 81 T: Telmisartan H: HCTZ ** 85 66 70 60 60 50 36 40 30 29 20 10 0 Placebo H12.5 T40 T80 T40/H12.5 T80/H12.5 ** P < 0,01 gegenüber äquivalanten Monotherapien † Anprechen: Systol. BD-Senkung gegenüber Ausgangswert um 10 mmHg McGill, Reilly. Clin Ther 2001;23:833–850 Erhöhtes Ansprechen auf Telmisartan + HCTZ Weitere BD-Senkungen ohne Monotherapie-Kontrollgruppen† Mittlerer BD (mmHg) 150 145 SBD 140 ** 135 ** Telmisartan 80 mg (n = 230) Telmisartan 80 mg/HCTZ 12,5 mg (n = 235) 100 95 DBD 90 85 ** 0 ** 4 8 Wochen ** P < 0,01 gegenüber Monotherapie mit Telmisartan †DBD-Kontrolle (< 90 mmHg nach 8 Wochen Monotherapie) Lacourcière et al. J Hum Hypertens 2001;15:763–770 Telmisartan + HCTZ wirksamer als Losartan + HCTZ Mittlerer systol. BD über 24 Std. gegenüber Ausgangswert (mm Hg) Daten aus zwei unabhängigen Studien 0 0 -4 -4 -8 -8 -12 -12 -16 -16 -20 ** *** -20 * *** Losartan 50/HCTZ 12.5 Telmisartan 40/HCTZ 12.5 Telmisartan 80/HCTZ 12.5 *P < 0,01; **P < 0,01; ***P < 0,001 vs. Losartan/HCTZ Neutel et al. Am J Hypertens 2004;17(5 pt 2):118A; Lacourcière et al. Int J Clin Pract 2003;57:273–279 Telmisartan + HCTZ wirksamer als Losartan + HCTZ Ansprechdaten (2 unabhängige Studien mit festen Dosierungen) 90 80 Losartan 50/HCTZ 12.5 Telmisartan 40/HCTZ 12.5 Telmisartan 80/HCTZ 12.5 *** Ansprechrate (%) 70 60 50 * 40 30 20 10 0 Diastol. Kontrolle Diastol. BD *P = 0,016; ***P = 0,0005 gegenüber Losartan/HCTZ Systol. BD Data on file, Boehringer Ingelheim GmbH Telmisartan + HCTZ 25 mg Valsartan + HCTZ 25 mg Größere maximale Blutdrucksenkungen Systol. BD Diastol. BD Maximale Rückgänge gegenüber Ausgangswert (mm Hg) 0 -5 -10 -15 ** -20 -25 ** -30 ** P < 0,01 vs. Valsartan + HCTZ Valsartan 160 mg + HCTZ 25 mg Telmisartan 80 mg + HCTZ 25 mg Data on file, Boehringer Ingelheim GmbH Telmisartan + HCTZ bei systolischer Hypertonie Wirksamere systolische BD-Senkungen als Amlodipin + HCTZ Letzte 6 h 24 h Morgen Tag Nacht Systol. BD relativ zu Ausgangswert (mmHg) 0 -5 -10 -15 -20 -25 * P < 0,05 T+H vs. A+H *** P < 0,001 T+H vs. A+H *** * *** Amlodipin + HCTZ Telmisartan + HCTZ Data on file, Boehringer Ingelheim GmbH Telmisartan + HCTZ bei älteren Patienten ► Telmisartan + HCTZ 12,5 mg senkt den Blutdruck noch stärker. – Senkung des SBD/DBD um 10,1/6,6 mmHg ► Ältere Menschen sprechen auf Telmisartan + HCTZ ähnlich gut an wie jüngere Patienten. – In einer Faktorenstudie betrugen die systolischen Blutdrucksenkungen 25,3 bzw. 23,5 mmHg. ► ATHOS-Studie: Größere Wirksamkeit von Telmisartan + HCTZ als von Amlodipin + HCTZ bei älteren Patienten mit isolierter systolischer Hypertonie. Fenton et al. 2003;63:2013–2026; Karlberg et al. J Hypertens 1999;17:293–302; Data on file, Boehringer Ingelheim GmBH Telmisartan +Temisartan/HCTZ bei Diabetikern Wirksam als Telmisartan-Monotherapie und in Kombination SBD DBD Maximale BD-Senkung gegenüber Ausgangswert (mm Hg) 0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 Telmisartan 80 mg Telmisartan 80 mg + HCTZ 12,5 mg Fenton et al. 2003;63:2013–2026 Telmisartan + HCTZ bei Afro-Amerikanern Wirksame Senkung SBD und DBD SBD DBD Mittlere BD-Senkung gegenüber Ausgangswert (mmHg) 0 -5 -10 * -15 ** -20 -25 *P 0,05 vs. HCTZ 12,5 mg **P 0,01 vs. HCTZ 12,5 mg ** Placebo HCTZ 12,5 mg Telmisartan 40 mg/HCTZ 12,5 mg Telmisartan 80 mg/HCTZ 12,5 mg McGill, Reilly. Clin Cardiol 2001;24:66–72 Telmisartan + HCTZ Zusammenfassung ► Telmisartan + HCTZ führt zu noch stärkeren Blutdrucksenkungen (auch bei ungenügendem Ansprechen auf Monotherapie). – Stärkere Wirksamkeit bei Afroamerikanern, Senioren und Diabetikern. ► Telmisartan 80 mg + HCTZ 12,5 mg bewirkt stärkere systolische Blutdrucksenkungen als Losartan 50 mg + HCTZ 12.5 mg. ► Telmisartan 80 mg + HCTZ 25 mg bewirkt stärkere systolische Maximalsenkungen (Oberarmmanschette) als Valsartan 160 mg + HCTZ 25 mg. ► Bei Patienten mit systolischer Hypertonie bewirkt Telmisartan 80 mg + HCTZ 12,5 mg im Durchschnitt größere Senkungen des systolischen Blutdrucks über 24 Stunden als Amlodipin 10 mg + HCTZ 12,5 mg. Effekte bei Zielorganschädigung Renoprotektiver Effekt von Telmisartan Telmisartan verbessert Funktionsstörungen des Endothels Erhöhtes Ansprechen des Nierenplasmastroms auf L-NMMA (%) 70 ** 60 50 * 40 30 20 10 0 Ramipril * P < 0,05 gegenüber Ausgangswert ** P < 0,001 gegenüber Ausgangswert Telmisartan Schmeider et al. XVIth IASH Meeting, 2005 Renoprotektiver Effekt von Telmisartan Verbessert Nierenplasmastrom und reduziert Gefäßwiderstand Nierenplasmastrom 800 * 700 Nierengefäßwiderstand Vorher 120 9. Woche 100 * 80 500 RU ml/min 600 400 300 60 40 200 20 100 0 0 Ramipril * P<0.05 vs baseline Telmisartan Ramipril Telmisartan Schmeider et al. XVIth IASH Meeting, 2005 Renoprotektiver Effekt von Telmisartan Reduziert Albuminurie Albumin-Ausscheidung im Harn (mg/24 h) 14 Vorher 12 9. Woche 10 8 * 6 4 2 0 Ramipril * P < 0,05 gegenüber Ausgangswert Telmisartan Schmeider et al. XVIth IASH Meeting, 2005 Renoprotektiver Effekt von Telmisartan Reduziert Mikroalbuminurie bei Hypertonikern 35 Albuminurie (mg/24 h) 30 25 20 ** 15 ** 10 5 0 Ausgangswert ** P < 0,01 gegenüber Ausgangswert 3 Monate 12 Monate Redón et al. Pharmacogenomics J 2005;5:14–20 Renoprotektiver Effekt von Telmisartan Weiterer Albuminurie-Rückgang in Kombination mit ACE-Hemmer Lisinopril Telmisartan + Lisinopril Reduzierung der AlbuminAusscheidungsrate (mg/24 h) 0 -25 -50 -75 -100 -125 Zusätzlicher Rückgang von durchschnittlich 44 % *** P < 0,001 gegenüber Monotherapie mit Lisinopril *** Ucak et al. EASD, 2002 Renoprotektiver Effekt von Telmisartan Rückgang der glomerulären Filtrationsrate GFR gesamt 100 GFR Veränderungen Telmisartan p= n.s.† Enalapril 0 80 ml/min/1,73 m2 ml/min/1,73 m2 90 70 60 50 40 30 -5 -10 -15 -20 20 10 -25 0 Telmisartan Vorher -14.8 -17.9 p = n.s.* Enalapril Nach 5 Jahren * P = n.s. (Telmisartan versus Enalapril) Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961 Renoprotektiver Effekt von Telmisartan Reduziert langfristig den Rückgang der GFR Bis 1. Jahr 1. bis 2. Jahr 2. bis 3. Jahr 3. bis 4. Jahr 4. bis 5. Jahr Veränderungen der GFR (ml/min/1,73 m2) 2 0 -2 -4 -6 -8 Telmisartan Enalapril -10 Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961 Renoprotektiver Effekt von Telmisartan 100 GFR (ml/min/1,73 m2) 90 80 70 60 50 Keine Behandlung Telmisartan 40 30 20 10 Übergang zu terminaler Niereninsuffizienz 0 0 1 2 3 4 5 Jahr Barnett et al. N Engl J Med 2004;1952–1961 Parving et al. Semin Nephrol 2004;24:147–151 Telmisartan bei LVH Kontinuierliche Abnahme des linksventrikulären Masseindex 125 LVMI (g/m2) 120 115 110 ** 105 0 0 3 6 12 Behandlungsdauer mit Telmisartan 40–80 mg (Monate) ** P < 0,01 versus Ausgangswert Mattioli et al. Int J Cardiol 2004;97:383–388 Telmisartan bei LVH Reduktion der LVH im Vergleich zu HCTZ 145 Vorher Nach 12 Monaten LVMI (g/m2) 140 135 130 125 ** 120 0 Telmisartan 80 mg (n=40) ** p < 0,01 gegenüber Ausgangswert HCTZ 25 mg (n=25) Galzerano et al. J Hum Hypertens 2004;18:53–59 Telmisartan bei LVH Größere LVH-Rückgänge als mit Carvedilol Carvedilol Telmisartan Rückgänge des linksventrikulären Masseindex (LVMI, g/m2) 0 -5 -10 -15 -20 *** -25 *** P < 0,0001 gegenüber Carvedilol Galzerano et al. 53rd ACC, 2004, New Orleans, USA. 2004. Telmisartan bei LVH 1.0 P < 0,05 0.9 DFV* Verbesserung der LV-Funktion Verbessert diastolische Funktion* 0.8 P < 0,05 0.7 0.6 0 0 3 6 12 Behandlungsmonate mit Telmisartan 40–80 mg *Diastolisches Füllungsverhältnis (früh:atrial) Mattioli et al. Int J Cardiol 2004;97:383–388 Telmisartan verbessert Elastizität der Arterien Impulswellen-Verlangsamung bei Hypertonikern mit Typ-2-Diabetes Mittlere (± SA) Veränderungen gegenüber Ausgangswert (m/s) 0,5 0,0 -0,5 -1,0 * -1,5 -2,0 Carotis-Femur Carotis-Radius Placebo * P ≤ 0,05 gegenüber Placebo Carotis-Femur Carotis-Radius Telmisartan 40 mg Asmar et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2002;3:176–180 Telmisartan verbessert Elastizität der Arterien Impulswellen-Verlangsamung bei Hypertonikern Ausgangswert 3 Monate Impulswellen-Geschwindigkeit (cm/s) 2000 1900 1800 1700 ** 1600 1500 1400 1300 ** P < 0,01 gegenüber Ausgangswert Uchida et al. Hypertens Res 2004;27:545–550 Effekte bei Zielorganschädigung Zusammenfassung ► Verbessert die Funktion des Nierenendothels wie auch den Nierenplasmastrom und reduziert den Gefäßwiderstand in der Niere wirksamer als Ramipril. ► Reduziert Albuminurie (weitergehende Effekte als bei ACEHemmern). ► Verlangsamt die GFR-Rückgänge bei Typ-2-Diabetes. ► Bewirkt stärkere Rückgänge der linksventrikulären Hypertrophie als HCTZ und Carvedilol. – Die Effekte gehen über die Blutdrucksenkung hinaus. ► Verbessert die Elastizität der Arterien Verträglichkeit Placebo 18 Telmisartan 16 14 12 10 8 6 * 4 2 de m Ö M us ke l sc hm er z us te n H fa ll D ur ch t üd ig ke i M Sc h ch m er K op fs w in de l 0 z Patienten mit unerwünschten Ereignissen (%) Verträglichkeit von Telmisartan ähnlich gut wie bei Placebo * P < 0,05 vs. Placebo Data on file, Boehringer Ingelheim GmbH Gute Verträglichkeit von Telmisartan Urteil der meisten Patienten = Verträglichkeit gut bis sehr gut 80 70 Patienten (%) 60 50 40 30 20 10 0 Schlecht Mittelmäßig Gut Sehr gut Patientenbefragung zur allgemeinen Verträglichkeit Michel et al. Drug Saf 2004;27:335–344 Verträglichkeit von Telmisartan + HCTZ ähnlich wie bei Placebo Geringe Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen 0,9 Unerwünschte Ereignisse pro Patientenjahr 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Placebo Telmisartan Telmisartan + HCTZ Mancia. Am J Hypertens 2002;15 (Supp 1):A54 Verträglichkeitsprofil Zusammenfassung ► Ähnliche Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen wie bei Placebo (laut klinischen Studien) ► Unerwünschte Ereignisse traten dosisunabhängig auf und zeigten keinen Zusammenhang mit Geschlcht, Alter oder Rasse. ► In Pharmakovigilanz-Studien wurden 19,870 Patienten 6 Monate lang nachbeobachtet. 98,8 % dieser Patienten bewerteten die Verträglichkeit als gut bis sehr gut. Telmisartan SPC Michel et al. Drug Saf 2004;27:335–344 Besseres Verträglichkeitsprofil als ACE-Hemmer Weniger Husten als bei Behandlung mit Lisinopril 8 Lisinopril 10–40 mg Telmisartan 40–160 mg 7 Patienten (%) 6 5 4 3 * 2 1 ** 0 Aufreten von Husten * P < 0,05 gegenüber Lisinopril ** P < 0,01 gegenüber Lisinopril Absetzen wegen Husten Neutel et al. Am J Therapeutics 1999;6:161–166 Besseres Verträglichkeitsprofil als Amlodipin Weniger periphere Ödeme als bei Behandlung mit Amlodipin 60 Amlodipin + HCTZ Telmisartan + HCTZ Patienten (%) 50 40 *** 30 20 10 *** 0 Unerwünschte Ereignisse Periphere Ödeme *** P < 0,0001 gegenüber Amlodipin + HCTZ *** Behandlunsabbrüche Data on file, Boehringer Ingelheim GmbH Mittlere Serum-Kalium-Veränderungen (mEq/l) Reduziert die hypokaliämischen Einflüsse von HCTZ H12.5 T40/H12.5 T80/H12.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 T: Telmisartan H: HCTZ McGill, Reilly. Clin Ther 2001;23:833–850 Verträglichkeit Zusammenfassung ► Placeboähnliches Verträglichkeitsprofil als Monotherapie oder in Kombination mit HCTZ ► Keine signifikante Zunahme von Husten wie bei ACE-Hemmern ► Keine signifikante Zunahme bei peripheren Ödemen wie bei CaKanalblockern ► Verringerung des hypokaliämischen Effekts von HCTZ Laufende Studien Programme of Research tO show Telmisartan End-organ proteCTION 10 klinische Studien zu > 6500 Patienten aus 32 Staaten Morgendlicher Blutdruckanstieg Telmisartan vs. Ramipril Morgendlicher Blutdruckanstieg Telmisartan + HCTZ vs. Losartan + HCTZ Systol. Hypertonie/ ältere Hypertoniker Telmisartan + HCTZ vs. Amlodipine + HCTZ Diabetes + Übergewicht Telmisartan + HCTZ vs. Valsartan + HCTZ Funktionsstörung des Nierenendothels Telmisartan vs. Ramipril Diabetische Nephropathie Telmisartan vs. Placebo Diabetische Nephropathie Telmisartan vs. Enalapril Diabetische Nephropathie Telmisartan vs. Losartan Diabetische Nephropathie Telmisartan vs. Valsartan Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes ► 15000 Patienten kurz nach ischämischen Schlaganfällen – 32 Staaten, 600 Zentren – Weltweit größte Studie zur Verhinderung von Schlaganfällen ► Ausgewertete Hauptkriterien: – Telmisartan + standardmäßige antithrombozytäre Behandlung versus antithrombozytäre Behandlung als Monotherapie – ER-DP + ASA im Vergleich zu Clopidogrel ► Behandlungsdauer: bis zu 4 Jahre ► Primäres Zielkriterium: Dauer bis zum zweiten Schlaganfall (Ziel: 2280 Schlaganfälle) The PRoFESS Collaborative Group. Presented at the 30th ISC, New Orleans, USA. 2005 Größte Studie zu kardiovaskulären Schutzeffekten von AT1R ► 31.000 patients (Alter: 55 years) über 5,5 Jahre ► Vergleich zwischen Telmisartan, Ramipril u. Kombinationstherapie ► Die parallele TRANSCEND-Studie vergleicht Telmisartan mit Placebo bei Patienten mit Unverträglichkeit gegen ACE-Hemmer. ► Kardiovaskuläre Hochrisikopatienten mit vorangegangener – koronararterieller Erkrankung – peripherer Gefäßerkrankung – Schlaganfall oder kurz zurückliegender ischämischer Insult – Diabetes mellitus (Typ 1 oder 2) mit Zielorganschädigung ► Primäres Zielkriterium: Kombination aus kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall, akutem Myokardinfarkt und Hospitalisierung wegen dekompensierter Rechtsherzinsuffizienz. Zimmerman, Unger. Expert Opin Pharmacother 2004;5:1201–1208 The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2004;148:52–61 Telmisartan Von zu Neubildung Stauungsinsuffizienz/ erneuter Schlaganfall Myokardinfarkt und Schlaganfall Mikroalbuminurie Atherosklerose und LVH Endotheliale Funktionsstörung Risikofaktoren Diabetes Hypertonie Ventrikuläre Erweiterung/ Kognitive Störungen Makroproteinurie Nephrotische Proteinurie Terminale Herzerkrankung/ Hirnschaden und Demenz Terminale Nieren- Kardio-/zerebroinsuffizienz vaskulärer Tod Adapted from Dzau, Braunwald. Am Heart J 1991;121:1244–1263 Zusammenfassung ► Die laufende Telmisartan-Studie umfasst über 54.000 Patienten. ► Das PROTECTION-Programm umfasst 10 Studien zu Telmisarten mit AT1Rezeptorblockern, ACE-Hemmern und Ca-Kanalblockern (Patienten mit erhöhtem Risiko einer Zielorganschädigung oder mit Nierenerkrankung). ► In der PROFESS-Studie wird Telmisartan bei antithrombozytär behandelten Schlaganfallpatienten mit einem Placebo (und anderen Antihypertensiva außer AT1-Rezeptorblockern oder ACE-Hemmern) verglichen. ► In ONTARGET/TRANSCEND werden bei kardiovaskulären Hochrisikopatienten (Hyper- und Normotoniker) Telmisartan und Ramipril als Monotherapie und in Kombination erprobt. ► Das Studienprogramm wird umfassend zeigen, wie Telmisartan auf das kardiovaskuläre Kontinuum Einfluß nimmt.
