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Diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril Telmisartan bei Typ-II-Diabetes mit Nephropathie: RAAS-Blockade zur Reduzierung des langfristigen Funktionsverlustes der Nieren Angiotensin II: Entscheidender Faktor in der Pathophysiologie von Nephropathien Glomerulärer Druck Oxidativer Stress Entzündung Angiotensin II Hyperfiltration, Glomerulokapilläre Hypertonie Chronische Nephropathie Wachstum von Zellen und Gewebe Verlust von Nephronmasse Glomerulosklerose Brewster, Perazella. Am J Med 2004;116:263–272 2 Verlauf der diabetischen Nephropathie (Typ-II-Diabetes) Klinisch manifeste Typ-II-Diabetes Funktionale Veränderungen1) Hypertonie Mikroalbuminurie Makroproteinurie Strukt. Veränderungen2) Rückgang der GFR TNI3) Kardiovaskulärer Tod Diagnose 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre 20 Jahre 1) Veränderte Hämodynamik in der Niere, glomeruläre Hyperfiltration 2) Verdickung der glomerulären Basalmembran , Vergrößerung des Mesangium , mikrovaskuläre Veränderungen +/– 3) Terminale Niereninsuffizienz 30 Jahre 3 Stadien der Nephropathie im diabetischen Krankheitsverlauf 45 40 Microalbuminurie Makroalbuminurie Erhöhtes Plasma-Kreatinin oder Dialyse Patienten (%) 35 30 25 20 15 10 5 0 Diagnose 0 5 10 15 20 25 Jahr Adler et al. Kindey Int 2003;63:225–232 4 Diabetische Nephropathie und ihre Folgen • Häufigste Einzelursache von chronischem Nierenversagen und Dialyse • Hohe kardiovaskuläre Mortalität • Kostenintensive chronische Erkrankung – Kosten allein in den USA 16,8 Milliarden Dollar pro Jahr (2001) USRDS 2003 Annual Data Report: Atlas of End-Stage Renal Disease in the United States Gordois et al. J Diabetes Complications 2004;18:18–26 Gimeno Orna et al. Rev Clin Esp 2003;203:526–531 5 RAS-Blocker bei Nephropathie • ACE-Hemmer und AT1-Rezeptorblocker verlangsamen erwiesenermaßen das Fortschreiten von Nephropathie – Erhöhter renoprotektiver Nutzen gegenüber anderen blutdrucksenkenden Medikamenten • Experimentelle Vergleichsstudien zu ACE-Hemmern und AT1-Rezeptorblockern zeigen: – Ähnliche Verbesserungen der glomerulären Hämodynamik – Renoprotektive Äquivalenz (in diversen NephropathieModellen) Brenner. Kidney Int 2003;64:1163–1168 Taal. Kidney Int 2000;57:1803–1817 6 ACE-Hemmer bei diabetischer Nephropathie • ACE-Hemmer sind bei Typ-I-Diabetikern und Nichtdiabetikern mit Nephropathie erwiesenermaßen wirksam. • Die Micro-HOPE-Studie bestätigte, dass ACE-Hemmer das Risiko von klinisch manifester Proteinurie und kardiovaskulären Ereignissen bei Diabetikern reduziert. • Zur Zeit der Studienplanung für DESIGN vor 2001 galten ACEHemmer als erste Wahl für Diabetiker mit Nephropathie. • Auch heute werden ACE-Hemmer bei Diabetikern mit Bluthochdruck immer noch am häufigsten eingesetzt. Ihr Anteil schwankt zwischen: – 49 % der Patienten in Japan und – 73 % der Patienten in Deutschland Lewis EJ, N Engl J Med 1993;329:1456–1462 GISEN group. Lancet 1997;349:1857–1863 Remuzzi et al. Ann.Intern.Med 2002:136:604-615 HOPE Study Investigators. Lancet 2000;355:253–259 Vivian et al. Ann Pharmacother 2001;35:452–463 Treatment Algorithms: Hypertension 3rd Edition. Datamonitor 2002. London UK 7 AT1-Rezeptorblocker bei diabetischer Nephropathie • Die renoprotektive Wirkung von AT1-Rezeptorblockern bei Typ-IIDiabetikern mit Nephropathie wurde in großen klinischen Studien nachgewiesen. – RENAAL – IRMA 2 – IDNT • Laut einschlägigen Richtlinien bilden AT1-Rezeptorblocker bei bestimmten Hypertonikern unbedingt die erste Wahl. • Bei Typ-II-Diabetikern mit Hypertonie oder Nephropathie werden sowohl ACE-Hemmer als auch AT1-Rezeptorblocker empfohlen. Parving et al. N Engl J Med 2001;345:870–878; Brenner et al. N Engl J Med 2001;345:861–869 Lewis et al. N Engl J Med 2001;345:851–860; ESH/ESC Guidelines. J Hypertens 2003;21:1011–1053 JNC 7. JAMA 2003;289:2560–257; Johnson. Intern Med J 2004;34:50–57 American Diabetes Association. Diabetes Care 2004;27(Suppl 1):S65–S67 National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2002; 39(2 Suppl 1):S1-266 National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2004; 43(5 Suppl 1):S1–S268 8 Empfohlene Arzneimittel zur Behandlung von Hypertonie Diuretika b-Blocker CKB ACE ARB Niereninsuffizienz ESH/ESC (Schleife) Nichtdiabetische Nephropathie ESH/ESC WHO/ISH Diabetische (Typ I) Nephrop. ESH/ESC WHO/ISH Diabetische (Typ II) Nephrop. ESH/ESC WHO/ISH Proteinurie ESH/ESC Diabetische Mikroalbuminurie WHO/ISH Chronische Nephropathie JNC 7 ESH/ESC Guidelines. J Hypertens 2003;21:1011–1053 JNC 7. JAMA 2003;289:2560–257 9 Enalapril und Telmisartan – renoprotektive und antihypertensive Wirksamkeit • Telmisartan und Enalapril erzielen bei nicht diabetischen Hypertonikern eine vergleichbare Blutdrucksenkung. – Telmisartan = weniger Nebenwirkungen (insbesondere Husten) • Telmisartan und Enalapril reduzieren Proteinurie bei mittelschwerem Nierenversagen ähnlich wirksam. – Telmisartan = weniger Nebenwirkungen • Telmisartan reduziert bei chronisch nierenkranken Nichtdiabetikern nachweislich Mikroalbuminurie und Proteinurie. • Enalapril stabilisiert bei normotensiven Typ-II-Diabetikern über einen Zeitraum von 5 Jahren die GFR. • Enalapril und Losartan verbessern Proteinurie und GFR (KreatininClearance) bei Typ-II-Diabetikern ähnlich wirksam (Studiendauer: 1 Jahr) Lacourcière et al. Kidney Int 2000;58:762–769 Amerena et al. J Int Med Res 2002;30:543–552 Hannedouche et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2001;2:246–254 Estacio et al. Diabetes Care 2000;23(Suppl 2):B54–B64 10 ACE-Hemmer versus AT1-Rezeptorblocker • Die unterschiedlichen Mechanismen, auf denen die RASBlockade durch ACE-Hemmer bzw. AT1-Rezeptorblocker beruht, sind aus klinischer Sicht potenziell von Bedeutung. • Bis zur DETAIL-Studie lagen keine direkten klinischen Vergleiche zwischen diesen beiden wirksamsten renoprotektiven Medikamenten vor. • Diese Lücke in der evidenzbasierten Medizin ist seit längerer Zeit bekannt • Die DETAIL-Studie ist der erste Schritt, um diese Lücke zu schließen. Hostetter. N Engl J Med 2001;345:910–912 Thurman, Schrier. Am J Med 2003;114:588–598 Opie, Parving. Circulation 2002;106:643–645 11 Eckdaten der Studie • Kooperative Studie, unabhängiger Lenkungsausschuss • Rekrutierung von Teilnehmern ab August 1997 • Beendigung der 5-jährigen Studiendauer (letzter Patient) im 1. Quartal 2004 • 39 Zentren in sechs Staaten: – – – – – – Dänemark Finnland Niederlande Norwegen Schweden Großbritannien Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961 12 Studienziele • Verlauf der GFR von hypertensiven Typ-II-Diabetikern mit Albuminurie bei Langzeitbehandlung mit: – Enalapril 10–20 mg (ACE-Hemmer) oder – Telmisartan 40–80 mg (AT1-Rezeptorblocker) Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961 13 Stellenwert der GFR • Bester Gesamtindikator für die Nierenfunktion, große Aussagekraft zu kardiovaskulären Erkrankungen • Schwache Korrelation mit Albuminurie • Exakte Werte nur bei Direktmessung • Vor DETAIL keine primär renoprotektiven Studien zu AT1Rezeptorblockern mit Direktmessung der GFR National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2002;39 (2 Suppl 1):S1–S266 Hostetter. N Engl J Med 2004;351:1344 Go et al. N Engl J Med 2004;351:1296–1306 Anavekar et al. N Engl J Med 2004;351:1285–1295 MacIsaac et al. Diabetes Care 2004;27:195–200 14 Studiendesign Prospektive multizentrische randomisierte Doppelblindstudie im Double-Dummy-Verfahren mit parallelen Behandlungsgruppen und forcierter Titration über 5 Jahre Telmisartan 80 mg* Telmisartan 40 mg Run-inPhase E n = 250 R Enalapril 10 mg Enalapril 20 mg* 1 Monat 1 Monat *Optionale Dosisreduzierung nach 2 Monaten auf Telmisartan 40 mg oder Enalapril 10 mg 59 Monate Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961 15 Einschlusskriterien • Männer und Frauen, Alter 35–80 Jahre • Typ-II-Diabetes (Ausbruch > 40 Jahre), Diät ± orale Antidiabetika oder Insulin • Behandlung mit ACE-Hemmer 3 Monate (erwiesene Verträglichkeit) • Leichte bis mittelschwere Hypertonie ( 180/95 mmHg) • Makroskop. unauffällige Nierenmorphologie 12 Monate • Albumin-Auscheidung 11–999 µg/min • Serum-Kreatinin 140 µmol/l, HbA1c < 12 % • GFR 70 ml/min/1,73 m² (Iohexol-Clearance) Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961 16 Ausschlusskriterien • Alle Krankheiten mit potenzieller Todesfolge (außer kardiovaskuläre Erkrankungen) • Nicht diabetische Funktionsstörungen der Niere • Einzelniere oder diagnostizierte Nierenarterienstenose • NYHA-Klasse II–IV • Überempfindlichkeit gegen verwendete Substanzen • Bekannte Neigung zu Angioödemen Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961 17 Zielkriterien Primäres Zielkriterium • GFR nach 5 Jahren Sekundäre Zielkriterien • GFR nach 1, 2, 3 und 4 Jahren • Albumin-Ausscheidung und Serum-Kreatinin nach 1, 2, 3 und 4 Jahren • Klinische Vorfälle (Terminale Niereninsuffizienz, Herzinfarkt, Schlaganfall, dekompensierte Herzinsuffizienz ) • Gesamtmortalität • Unbedenklichkeit Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961 18 Ermittlung der GFR – Iohexol-Methode • Nichtionisches niedrigosmolares Röntgenkontrastmittel • Exogener Marker der GFR • Aufspüren winziger Mengen mittels HPLC • Extrarenale Ausscheidung minimal • Clearance mittels Einzelprobe 3–4 h nach Injektion von 3–5 ml Iohexol • Mindestgenauigkeit 2–3 ml/min Gaspari, et al. J Am Soc Nephrol 1995;6:257–263 Gaspari, et al. J Am Soc Nephrol 1998;9:310–313 19 Statistische Auswertung • Äquivalenzstudie (Non-inferiority study) • Kovarianzanalyse (ANCOVA) auf behandlungsspezifische Veränderungen der GFR (Kovariate = Ausgangswerte) • Kovarianzanalyse (ANCOVA) auf behandlungsspezifische Veränderungen der Albumin-Ausscheidung und Serum-KreatininWerte • Ermittlung der Trennschärfe (Power): – Annahme von 25 % Studienabbrüchen pro Jahr – Angenommene Standardabweichung bei den GFRVeränderungen zwischen den Behandlungsarmen: 12 ml/min (errechnet aus der vorhandenen Literatur) – Telmisartan ebenbürtig (wenn unteres Konfidenzintervall des kumulativen Unterschieds zu Enalapril < 10 ml/min/1,73 m2) Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961 20 Ausgangswerte zu Studienbeginn* Männer Weiße Hautfarbe Mittleres Alter ± SD Mittleres Gewicht (kg) ± SD Mittlerer BMI (kg/m²) ± SD Mittlere GFR (ml/min/1,73m²) ± SD Mediane Albumin-Aussch. (µg/min) Fälle von Mikroalbuminurie Fälle von Makroalbuminurie Kardiovaskulär vorbelastete Fälle Telmisartan (n = 120) Enalapril (n = 130) 87 (73 %) 118 (98 %) 61,2 ± 8,5 90,6 ± 14,9 30,8 ± 4,4 91,4 ± 21,5 46,2 98 (82 %) 22 (18 %) 59 (49 %) 95 (73 %) 128 (98 %) 60,0 ± 9,1 90,6 ± 17,4 30,6 ± 5,1 94,3 ± 22,1 60,0 106 (82 %) 23 (18 %) 63 (49 %) * Alle Studienteilnehmer, die mindestens eine Gabe des zugeteilten Medikaments erhielten Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961 21 Risikofaktoren zu Studienbeginn* Telmisartan (n = 120) Enalapril (n = 130) Nichtraucher 41 (34,2 %) 47 (36,2 %) Ex-Raucher 54 (45,0 %) 55 (42,3 %) Raucher 25 (20,8 %) 28 (21,5 %) Antialkoholiker 29 (24,2 %) 35 (26,9 %) Mäßiger Konsum 90 (75,0 %) 94 (72,3 %) 1 (0,8 %) 1 (0,8 %) Nikotinkonsum Alkoholkonsum Übermäßiger Konsum * Alle Studienteilnehmer, die mindestens eine Gabe des zugeteilten Medikaments erhielten. Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961 22 Zurückliegen der Diagnosen bei Studienbeginn* Telmisartan (n = 120) Enalapril (n = 130) 10,0 ± 8,3 8,7 ± 9,2 Median 8,0 5,5 Bereich 0–34 0–49 9,2 ± 6,6 9,1 ± 6,3 Median 8,0 8,0 Bereich 0–25 0–37 Hypertonie (Jahre) Mittelwert ± SD Diabetes (Jahre) Mittelwert ± SD * Alle Studienteilnehmer, die mindestens eine Gabe des zugeteilten Medikaments erhielten. Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961 23 Kardiovaskuläre Begleitmedikationen Medikation Telmisartan (n = 120) Enalapril (n = 130) Vorher1) Während2) Vorher1) Während2) Patienten mit Begleitmedikation AT1-Rezeptorblocker ACE-Hemmer (außer Enalapril3) Enalapril3) Diuretika β-Blocker Ca-Kanalblocker Sonstige Antihypertensiva/Heparin Aspirin Statine 104 (86,7) 0 75 (62,5) 16 (13,3) 25 (20,8) 22 (18,3) 31 (25,8) 14 (11,7) 21 (17,5) 14 (11,7) 102 (85,0) 0 2 (1,7) 2 (1,7) 63 (52,5) 46 (38,3) 54 (45,0) 42 (35,0) 44 (36,7) 51 (42,5) 122 (93,8) 1 (0,8) 82 (63,1) 27 (20,8) 28 (21,5) 23 (17,7) 33 (25,4) 18 (13,8) 26 (20,0) 22 (16,9) 106 (81,5) 1 (0,8) 0 1 (0,8) 67 (51,5) 49 (37,7) 58 (44,6) 46 (35,4) 54 (41,5) 54 (41,5) 1) Begleitmedikationen über mindestens 6 aufeinander folgende Monate bei allen Studienteilnehmern, die mindestens eine Gabe des zugeteilten Medikaments erhielten. 2) LOCF-Daten 3) Diese Patienten hatten vor der Studie mind. 3 Monate lang einen ACE-Hemmer eingenommen. Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961 24 Langfristige Teilnahme an der Studie 250 Telmisartan 120 Enalapril 130 Zuteilung 20 Abbruch wegen Nebenwirkungen 30 18 Abbruch aus anderen Gründen 14 82 Studie nach 5 Jahren absolviert 86 62 GFR nach 5 Jahren 74 103 GFR gemäß LOCF 113 25 Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961 Primäres Zielkriterium: GFR nach 5 Jahren1) GFR Übersicht 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 GFR Rückgänge Telmisartan p = n.s.2) Enalapril 0 -5 -10 -15 -20 -25 Telmisartan Beginn 1) Alle Patienten (LOCF) 2) Telmisartan vs. Enalapril -14.8 -17.9 p = n.s.2) Enalapril Nach 5 J. Barnett. Presented at ESC 2004 26 Rückgänge der GFR (LOCF-Methode) 10 Enalapril Telmisartan Rückgänge der GFR (ml/min/1,73 m²) 5 0 -5 -10 -15 -20 -25 0 3 2 1 4 5 Jahr Anzahl der Enalapril ausgewerteten Telmisartan Patienten (LOCF) 103 (0) 86 (0) 110 (22) 99 (23) 113 (23) 102 (21) 113 (30) 102 (31) 113 (39) 103 (41) Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961 27 4. bis 5. Jahr 3. bis 4. Jahr 2. bis 3. Jahr 1. bis 2. Jahr Ausgangswerte bis 1. Jahr Rückgänge der GFR (ml/min/1,73 m²) Jährliche Rückgänge der GFR* 2 0 -2 -4 -6 -8 Telmisartan Enalapril -10 * Basierend auf die für den jeweiligen Zeitraum vorliegenden Patientendaten. Barnett. Presented at ESC 2004 28 Systolische und diastolische Blutdruckwerte* 90 Enalapril Telmisartan Diastolische Werte (mmHg) Systolische Werte (mmHg) 155 150 145 140 Enalapril Telmisartan 85 80 75 135 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 Jahr * Alle Patienten (LOCF) 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 Jahr Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961 29 Sekundäre Zielkriterien nach 5 Jahren1) Zielkriterium Telmisartan Enalapril Differenz p +0,10 (+8,84) +0,10 (+8,84) 0,00 n.s. n 116 128 Verhältnis UAER3) 1,03 0,99 1,04 n.s.2) n (LOCF-Methode) 115 125 MW Serum-Kreatinin mg/dl (µmol/l) UAER = Albumin-Ausscheidungsrate; n.s = nicht signifikant 1) Alle Patienten (LOCF-Methode) 2) Logarithmisch aus den einzelnen Veränderungen vs. Ausgangswert errechnet 3) Verhältnis der Behandlungsunterschiede Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961 30 Unbedenklichkeit* Telmisartan Enalapril 115(95,8) 61 (50,8) 20 (16,6) 2 (1,6) 6 (5,0) 1 (0,8) 6 (5,0) 2 (1,7) 9 (7,5) 9 (7,5) 6 (5,0) 3 (2,5) 130(100,0) 57 (43,8) 30 (23,1) 0 (0,0) 6 (4,6) 3 (2,3) 6 (4,6) 2 (1,5) 7 (5,4) 6 (4,6) 6 (4,6) 2 (1,5) n UE gesamt (nach 5 Jahren) Schwere UE Studienabbrüche infolge UE bei untersuchter Erkrankung bei anderer Erkrankung Husten Schlaganfall Kreatinin ≥200 µmol/l) Dekompensierte Herzinsuffizienz Nicht tödlicher Herzinfakt Todesfälle kardiovaskuläre UE = Unerwünschte Ereignisse *Alle Studienteilnehmer, die mindestens eine Gabe des zugeteilten Medikaments erhielten. % n % Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961 31 Diskussion – GFR • Bei gesunden Erwachsenen sinkt die GFR jährlich um etwa 1 ml/min/1,73m² (NHANES III). • Bei Diabetikern mit Proteinurie beträgt der jährliche Rückgang unbehandelt 10–12 ml/min/1,73m². • Zweck eines AT1-Rezeptorblockers oder ACE-Hemmers: – Zurückführen der Proteinurie auf < 0,5 g/die – Zurückführen der GFR-Abfälle auf < 2 ml/min/1,73m²/Jahr • In der DETAIL-Studie stabilisierte sich die GFR – nach anfänglich steilem Rückgang – ab dem vierten Jahr auf etwa 2 ml/min/1,73 m²/Jahr. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2002;39 (2 Suppl 1):S1–S266 Parving et al. Semin Nephrol 2004;24:147–151 Brenner. Kidney Int 2003;64:1163–1168 32 Telmisartan verlangsamt das Fortschreiten von Nephropathien* 100 GFR (ml/min/1,73 m²) 90 80 70 60 50 Keine Behandlung Telmisartan 40 30 20 Schwellenwert für terminale Niereninsuffizienz 10 0 Beginn 1 2 3 Jahr * Alle Patienten (LOCF) 4 5 Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961 Parving et al. Semin Nephrol 2004;24:147–151 33 Telmisartan im Vergleich zu anderen AT1-Rezeptorblockern • Frühere Studien zeigten die folgenden GFR-Rückgänge für andere AT1-Rezeptorblocker: – IRMA2 (Mikroalbuminurie): durchschnittlich 6,6 ml/min/ 1,73m² im 1. Jahr und 4,8 ml/min/1,73m² im 2. Jahr – RENAAL (Makroalb.): median 4,4 ml/min/1,73m²/Jahr – IDNT (Makroalb.): median 5,5 ml/min/1,73m²/Jahr • Mittlere GFR-Rückgänge bei den DETAIL-Absolventen: Telmisartan: 3,7 ml/min/1,73m²/Jahr Enalapril: 3,3 ml/min/1,73m²/Jahr Andersen et al. Diabetes Care 2003;26;12:3296–3302 Brenner et al. N Engl J Med 2001;345:861–869 Lewis et al. N Engl J Med 2001;345:851–860 34 Renoprotektive Effekte von AT1-Rezeptorblockern: GFR- Rückgänge in DETAIL, IRMA2, IDNT und RENAAL RENAAL1) IRMA22) IDNT2) DETAIL2) 3,4 Jahre 2 Jahre 2,6 Jahre 5 Jahre Losartan 100 mg Irbesartan 300 mg Irbesartan 300 mg Telmisartan 80 mg Rückgänge der GFR (ml/min/1,73 m²/Jahr) 0 -1 -2 -3 -4 -5 -6 1) Median 2) Mittelwert -3,7 -4,4 -5,7 -5,5 Parving et al. N Engl J Med 2001;345:870–878; Brenner et al. N Engl J Med 2001;345:861–869 Lewis et al. N Engl J Med 2001;345:851–860; Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961 35 Rückgänge der GFR (ml/min/1,73 m²/Jahr) Renoprotektive Behandlungen können im Frühstadium von diabet. Nephropathien den GFR-Abfall eindämmen Rossing et al. DETAIL 6,5 Jahre 5 Jahre Antihypertensiva* Telmisartan 80 mg 0 -1 -2 -3 -4 -3,7 -5 -6 -5,2 *Nach 2001: Empfehlung für ACE-Hemmer oder AT1-Rezeptorblocker (1983–2001: keine speziellen Empfehlungen) Rossing et al. Kidney International 2004;66:1596–1605 Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961 36 GFR und kardiovaskuläre Vorfälle Kardiovaskuläre Vorfälle (%) 70 60 50 GFR ≥ 75,0 ml/min/1,73 m2 GFR 60,0–74,9 ml/min/1,73 m2 GFR 45,0–59,9 ml/min/1,73m2 GFR < 45 ml/min/1,73 m2 40 30 20 10 0 Kardiovask. Todesfälle Reinfarkt Dekomp. Schlaganfall Herzinsuff. * Medianer Beobachtungszeitraum: 24,7 Monate Reanim. Komb. Zielkrit. Anavekar et al. N Engl J Med 2004;351:1285–1295 37 Diskussion – Mortalität • Ältere Typ-II-Diabetiker weisen bei Mikroalbuminurie eine 5-JahresMortalität von etwa 35 % auf, bei Makroalbuminurie beträgt sie rund 50 %. • AT1-Rezeptorblocker reduzieren zwar das Auftreten von terminaler Niereninsuffizienz, ein signifikanter Einfluss auf die kardiovaskuläre Mortalität bei Typ-II-Diabetikern mit Nephropathie konnte aber bislang nicht nachgewiesen werden (IDNT, RENAAL). • ACE-Hemmer reduzieren die kardiovaskuläre Mortalität bei Typ-IIDiabetikern (HOPE), über einen möglichen Einfluss auf Nephropathie bei diesen Patienten ist bislang nichts bekannt. • In DETAIL waren nur sechs Todesfälle (ca. 5 %) pro Gruppe verzeichnen. Die Hälfte davon entfiel auf kardiovaskuläre Vorfälle. Valmadrid et al. Arch Intern Med 2000;150:1093–1100 Lewis et al. N Engl J Med 2001;345:851–860 Brenner et al. N Engl J Med 2001;345:861–869 HOPE Investigators. Lancet 2000;355:253–259 38 Diskussion – Unbedenklichkeit • Laut Einschlusskriterien gab es in der DETAIL-Studie keine Unverträglichkeiten gegen ACE-Hemmer. • Unterschiedliche Nebenwirkungen von Telmisartan und Enalapril waren daher nicht zu erwarten. • Trotzdem waren in der Telmisartan-Gruppe weniger Studienabbrüche zu verzeichnen. • Schon in früheren Studien hatte Telmisartan ein besseres Unbedenklichkeitsprofil als Enalapril gezeigt. Amerena, et al. J Int Med Res 2002;30:543–552 Hannedouche, et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2001;2:246–254 39 Zusammenfassung • Erste Langzeitstudie zu Behandlung von hypertensiven Typ-II-Diabetikern im Frühstadium einer Nephropathie mit AT1-Rezeptorblockern versus ACE-Hemmern • Direktmessung der GFR (zuverlässigster Nierenfunktionsparameter) • Telmisartan reduziert den Rückgang der GFR und schützt die Nieren von Typ-II-Diabetikern mit Nephropathie ähnlich wirksam wie Enalapril. • Überaus niedrige Mortalitätsrate (5 %) 40 Schlussfolgerung • Die Resultate der DETAIL-Studie bestätigen das schon bekannte renoprotektive Profil von AT1-Rezeptorblockern und ACE-Hemmern. • Sie stehen im Einklang mit neuen Erkenntnissen, wonach Angiotensin-II-Antagonisten und ACE-Hemmer bei diversen kardiovaskulären Hochrisikogruppen äquivalent wirksam sind. • Telmisartan ist also eine geeignete Behandlungsform der ersten Wahl bei hypertensiven Typ-II-Diabetikern im Frühstadium einer Nephropathie. • Die ONTARGET-Studie wird definitive Antworten zu den kardiovaskulären Wirkungen von Telmisartan (mit oder ohne ACE-Hemmer) liefern. 41
