BEST - Gründe für den Therapiebeginn vom April 2010 - hiv

GRÜNDE FÜR DEN THERAPIEBEGINN BEI EINER CD4-ZELLZAHL
> 350 ZELLEN/mm3
1
Sollte bei einer CD4-Zellzahl > 350
Zellen/mm3 eine Therapie begonnen
werden?
Die meisten Leitlinien empfehlen einen Behandlungsbeginn ab
einer CD4-Zellzahl von 350 Zellen/mm3 1-5
Weitere Faktoren müssen berücksichtigt werden1-5:









Kaposi Sarkom
HCV/HBV-Koinfektion
Tuberkulose
kardiovaskuläres Risiko, höheres Alter
diskordante Partnerschaft
schnelles Absinken der CD4-Zellzahl, niedriger CD4-Prozentsatz
hohe Plasmavirämie
HIV assoziierte Nephropathie (HIVAN)
Vermeidung einer Übertragung von der Mutter auf das Kind während der
Schwangerschaft/Geburt
1. Gazzard BG et al. HIV Medicine 2008;9:563-608 2. Hammer SM et al. JAMA 2008;300;555-570
3. EACS HIV Guidelines (2009). Unter http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines.asp. Aufgerufen im November 2009
4. Department of Health and Human Services (DHHS) HIV Guidelines 2008; 1-139. Unter
http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Aufgerufen im Oktober 2009
5. Deutsch-Österreichische Leitlinien (September 2008)
2
Sollte bei einer CD4-Zellzahl > 350
Zellen/mm3 eine Therapie begonnen
werden?
350 - 500 Zellen/mm3
IAS1
In Betracht ziehen, wenn VL > 5 log, CD4 auf > 100 Zellen/mm3 pro Jahr
sinkt, bei HBV oder HCV, hohem kardiovaskulären Risiko, HIVAN
EACS2
Alter > 50 Jahre, CD4 sinkt schnell (50 - 100 Zellen/mm3 pro Jahr), VL > 5
log, bei HBV oder HCV, hohem kardiovaskulären Risiko, HIVAN oder anderen
spezifischen Organschwächen, Schwangerschaft, bösartige Erkrankung
DHHS3
in Betracht ziehen bei Ko-Morbidität, schnellem Absinken der CD-Zellen (>
120 Zellen/mm3 pro Jahr), Schwangerschaft, HIV-assoziierter Neuropathie
BHIVA4
Zurückstellen (außer bei Kaposi Sarkom, HCV/HBV, einer kardiovaskulären
Erkrankung oder hohem Risiko eines kardiovaskulären Ereignisses,
niedrigem CD4-Prozentsatz [< 14 %])
DÖL5
in Betracht ziehen bei hoher Plasmavirämie (>50.000-100.000 Kopien),
Anteil der CD4+Lymphozyten <20%, akutem retroviralem Syndrom
1. Hammer SM et al. JAMA 2008;300;555-570
2. EACS HIV Guidelines (2009). Unter http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines.asp. Aufgerufen im November 2009
3. Department of Health and Human Services (DHHS) HIV Guidelines 2008; 1-139. Unter
http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Aufgerufen im Oktober 2009
4. Gazzard BG et al. HIV Medicine 2008;9:563-608 5. Deutsch-Österreichische Leitlinien (September 2008)
3
Alter
Verläuft eine unbehandelte HIV-Infektion
schneller oder schwerer, wenn Patienten
älter als 50 Jahre sind?
Profitieren ältere Menschen mit HIV mehr
von einer ART?
4
schnellere Progression der HIVErkrankung in höherem Alter
Prozentsatz, mit AIDS (%)
<5 Jahre
5-14 Jahre
15-24 Jahre
25-34 Jahre
35-44 Jahre
45-54 Jahre
Progression bis zum
CDC-Stadium C
nach Alter bei
Serokonversion vor
Einführung der ART
55-64 Jahre
> 65 Jahre
Zeit nach Serokonversion (Jahre)
Nach CASCADE, Lancet 2000; 355:1131-7
5
Älter werden mit HIV…
Laufende Verschlechterung mit fortschreitendem Alter1:
Herzfunktion1
Nierenfunktion2
Blutfettwerte1
Leberfunktion2
Knochenmineraldichte
 Die europäischen Leitlinien3 z.B. empfehlen bei > 50-Jährigen
einen Therapiebeginn zwischen 350 und 500 CD4-Zellen/mm³
1. Age concern. What to Expect as you Get Older. Unter
http://www2.warwick.ac.uk/services/equalops/age/age_concern_guide.pdf. Aufgerufen am 22. Oktober 2009
2. Expertenmeinung des Autors Brian West und des wissenschaftlichen Beirates für BEST, 24. September 2009
3. EACS HIV Guidelines (2009). Unter http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines.asp. November 2009
7
Herzerkrankungen und
Schlaganfall
Erhöht eine unbehandelte HIV-Infektion das Risiko
eines Schlaganfalls oder einer Herzerkrankung?
Profitieren Menschen mit HIV und einer
Herzerkrankung oder einem Schlaganfall in
größerem Maße von einer ART?
8
Bei Menschen mit HIV tragen
„Traditionelle Faktoren” am meisten
zu einer koronaren Herzkrankheit bei
Familiengeschichte1
Geschlecht1
Bewegungsmangel,
Ernährung1
abdominale
Adipositas1
Alter1
Cholesterin1
Rauchen1
Risiko einer koronaren
Herzkrankheit
Bluthochdruck1
HIV-Infektion2
Hyperglykämie1
Antiretrovirale
Medikamente
Hepatitis
Begleitinfektion3
Insulinresistenz1
Diabetes
1. Nach Wood D, et al, Eur Heart J 1998; 19: 1434-1503
2. Fichtenbaum CJ, HIV Clin Trials 2004;5(6):416–433
3. Expertenmeinung des Autors Brian West und des wissenschaftlichen Beirates für BEST, 24. September 2009
9
Kann ART vor einer koronaren
Herzkrankheit schützen?
Obwohl der genaue Zusammenhang von HIV und ART noch
unklar ist: Die entzündliche Wirkung von HIV ist
schwerwiegender als die meisten Nebenwirkungen
einer ART1
die SMART Studie wies nach, dass die intermittierende
Therapie (Therapie mit Pausen) mit mehr kardiovaskulären
Ereignissen assoziiert war als die kontinuierliche Therapie.2
Eine Subanalyse der STACCATO-Studie hat vor kurzem
gezeigt, daß die Plasmaspiegel einiger Marker* für
kardiovaskuläre Erkrankungen von der Viruslast abhängig
sind3
* Inflammatorische und anti-inflammatorische Marker sowie Marker für endotheliale Aktivierung
1. Expertenmeinung des Autors Brian West und des wissenschaftlichen Beirates für BEST, 24. September 2009
2. Emery S et al für die SMART-Studiengruppe. The Journal of Infectious Diseases 2008;197:1133–1144
3. Calmy A et al. AIDS 2009;23:929–939
10
FRAM 2 cIMT Studie:
Die HIV-Infektion als Risikofaktor
Eine HIV-Infektion ist mit einer stärkeren Ausprägung
von Artherosklerose assoziiert, dies gilt insbesondere für
die unbehandelte HIV-Infektion
Dieser Effekt ist statistisch vergleichbar mit den
Risikofaktoren für Schlaganfall und Herzerkrankungen in
der Allgmeinbevölkerung: Rauchen, Diabetes und
männliches Geschlecht
Die Auswirkungen der HIV-Infektion auf die Atherosklerose kann bei Frauen stärker ausgeprägt sein, als bei
Männern
Grunfeld C, et al. CROI 2009. Abstrakt 146
11
Hepatitis
Die Virus-Hepatitis tritt bei HIV als häufige Koinfektion1 auf.
Bei HIV-Patienten ist Hepatitis C (HCV) die häufigste HepatitisKoinfektion, gefolgt von Hepatitis B (HBV)1
Generell profitieren Patienten mit HBV- und/oder HCVKoinfektion von einer frühen HAART: die Progression der
Leberfibrose wird mit Senkung der HIV-Viruslast und Stärkung
des Immunsystems verlangsamt2
Die SMART Studie zeigte ein erhöhtes Risiko für AIDS- und
nicht-AIDS-assoziierte Ereignisse im “Therapiepausen”-Arm;
bei Patienten mit Hepatitis Koinfektion war dieses Risiko
nochmals erhöht3
1.
Alter MJ. Journal of Hepatology 2006; 44: S6-S9
2.
European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines 2009, clinical management and treatment of chronic hepatitis B and C
co-infection in HIV-infected adults. Unter:
http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelinespdf/3_Chronic_Hepatitis_B_&_C.pdf. Aufgerufen am 17.Februar
2010
12
Hepatitis C
Eine HCV-Therapie ist nicht immer erfolgreich, eine HIV/HCVKoinfektion kann den Therapieerfolg weiter einschränken.1
Eine Behandlung von Hepatitis C bei gleichzeitiger ART
kann kompliziert verlaufen1
Viele Patienten beginnen eine HCV-Therapie, schließen sie
jedoch nicht ab. Der Grund dafür liegt hauptsächlich an den
Nebenwirkungen dieser Behandlung. Daher ist es wichtig,
vorauszuplanen, um Nebenwirkungen möglichst zu lindern1
1. Expertenmeinung des Autors Brian West und des wissenschaftlichen Beirates für BEST, 24. September 2009
13
Europäische Leitlinien
bei HCV-Koinfektion
Die Europäischen Leitlinien empfehlen die Behandlung
einer chronischen HCV am besten vor Beginn einer ART1
Bei deutlicher Immundefizienz (CD4-Zellzahl <350
Zellen/mm3) sollte jedoch vor einer HCV-Behandlung der
CD4-Status durch eine HAART verbessert werden1
Patienten mit einem relativen CD4-Prozentsatz >25%
werden mit größerer Wahrscheinlichkeit ein nachhaltiges
Ansprechen auf die HCV-Therapie erreichen, als Patienten
mit geringerem Prozentsatz1
Generell gilt: ART und HCV-Behandlung sollten
abgestimmt werden, um Wechselwirkungen zu vermeiden
1. European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines 2009, clinical management and treatment of chronic hepatitis B and C co-infection in HIVinfected adults. Unter: http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelinespdf/3_Chronic_Hepatitis_B_&_C.pdf. Aufgerufen am 17.Februar
2010
14
Deutsch-Österreichische
Leitlinien: HCV-Koinfektion
Die Deutsch-Österreichische Leitlinien sehen eine
HCV-Koinfektion als Argument für einen frühen
Therapiebeginn der HIV-Infektion1
Die Prognose der chronischen HCV-Infektion wird
durch eine HAART verbessert1
1. Deutsch-Österreichische Leitlinien September 2008
16
Gesamt- und leberbedingte Mortalität
bei HIV/HCV-Koinfektion
– Effekt der HAART
A) Gesamtmortalität
B) Leberbedingte Mortalität
1,1
1,1
Patienten mit HAART
,9
,7
,5
Patienten mit ART
Kumuliertes Überleben
Kumuliertes Überleben
P<0,001
P<0,018
Patienten mit HAART
,9
Patienten mit ART
Unbehandelte Patienten
,7
,5
unbehandelte Patienten
,3
,3
0
1000 2000 3000 4000 5000 6000
0
1000 2000 3000 4000 5000 6000
Beobachtungszeitraum [Tage]
Beobachtungszeitraum [Tage]
HAART-Gruppe*:
93
79 33
0
0
0
HAART-Gruppe*:
93
79
ART-Gruppe*:
55
46 30
15
9
1
ART-Gruppe*:
55
46
37
32
27
Unbehandelte Gruppe: 137
unbehandelte Gruppe: 137 94
49
94
33
0
0
30
15
9
1
49
37
32
27
* HAART: verfügbar ab 1995; ART: Behandlung ausschließlich mit Nucleosidanaloga, verfügbar ab 1992
Nach Thomas DL. Advanced Studies in Medicine, 2005; 5(4C):S352-S355
0
17
Hepatitis B-Koinfektion
Eine HIV-Infektion kann den Verlauf der Hepatitis B
beschleunigen: Dies kann zu ernsthaften Komplikationen, wie
Leber-Zirrhose und Leberkrebs führen.1
Auch HBV-koinfizierte Patienten profitieren von einem frühen
Therapiebeginn mit HAART: verlangsamtes Fortschreiten der
Leberfibrose2
Einige HBV-Medikamente werden auch in der HIV-Therapie
verwendet
Besondere Vorsicht ist deshalb bei Wechsel oder Beendigung
einer HIV-Therapie geboten, die auch eine anti-HBV Wirkung
hat! 2
1. Brook G et al. BHIVA Co-infection Guidelines 2009 (Entwurfsvorlage zur Abstimmung)
2. European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines 2009, clinical management and treatment of chronic hepatitis B and C
co-infection in HIV-infected adults. Unter:
http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelinespdf/3_Chronic_Hepatitis_B_&_C.pdf. Aufgerufen am 17.Februar 2010
18
Hepatitis B-Koinfektion:
Leitlinien
Die Europäischen Leitlinien (EACS) empfehlen:

Menschen mit einer HBV/HIV-Infektion und einer hohen HBVViruslast sowie erhöhten Leberwerten (ALT) sollten in jedem
Fall mit ART beginnen1

Bei Patienten mit einer HBV-Infektion und einer CD4-Zellzahl
>500 Zellen/mm3 sollte eine HAART mit anti-HBV-wirksamen
Substanzen erwogen werden1
Die deutschen Leitlinien empfehlen den „frühen“ Beginn einer
ART (CD4-Zellzahl von 200-500 Zellen/mm3) bei einer
chronischen hoch replikativen HBV-Koinfektion, wenn
ansonsten eine auch HIV-wirksame Substanz (wie Tenofovir)
als Monotherapie gegeben werden müsste2
1. European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines 2009, clinical management and treatment of chronic hepatitis B and C coinfection in HIV-infected adults. Unter: http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelinespdf/3_Chronic_Hepatitis_B_&_C.pdf.
Aufgerufen am 17.Februar 2010
2. Deutsch-Österreichische Leitlinien September 2008 3. Brook G et al. BHIVA Co-infection Guidelines 2009 (Entwurfsvorlage)
19
Tuberkulose und HIV
Die frühzeitige Behandlung der Tuberkulose (TB) reduziert
immer Morbidität und Mortalität1
In einer südafrikanischen Kohorte wurde nachgewiesen, dass
eine geringere Zeitdauer mit einer CD4-Zellzahl <500
Zellen/mm3 das Risiko einer TB herabsetzte2
DÖL3: ein früher Therapiebeginn führt zu verbesserter
Immunfunktion und damit zu besserer immunologische
Kontrolle zusätzlich erworbener und prävalenter Infektionen
mit hohem Reaktivierungsrisiko (z.B. Tuberkulose)
1. Expertenmeinung des Autors Brian West und des wissenschaftlichen Beirates für BEST, 24. September 2009
2. Lawn SD et al, AIDS. 2009;23:1717-1725
3. Deutsch-Österreichische Leitlinien (September 2008)
20
Therapiebeginn:
weitere Kriterien
Rasches Absinken der CD4-Zellzahl z.B. EACS Leitlinien1:
>50-100 Zellen/mm3 pro Jahr
Hohe Viruslast: EACS-Leitlinien1: Therapiestart bei Viruslast
>100.000 Kopien/ml; DÖL2: Therapiestart bei >50.000 –
100.000 Kopien/ml
CD4-Prozentsatz: Bei geringem CD4-Prozentsatz empfehlen
einige Leitlinien den Therapiebeginn (DÖL2 bei <20%,
Frankreich3 bei <15%, Spanien4 und GB5 bei < 14%) auch
dann, wenn die CD4-Zellzahl mehr als 350 Zellen/mm3
beträgt3-5
1. European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines for the Clinical Management and Treatment of HIV Infected
Adults in Europe. November 2009 . Siehe http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines.asp
2. Deutsch-Österreichische Leitlinien (September 2008)
5. Gazzard BG et al. HIV Medicine 2008; 9:563-608
3. Yeni P Rapport 2008 (Frankreich) 4. GESIDA 2009 (Spanien)
21
Therapiebeginn:
Deutsch-Österreichische Leitlinien
Der Therapiestart bei 200-500 Zellen/mm³ wird auf
individueller Basis empfohlen1:
Zweifelsfreies Vorliegen klinischer Symptome oder
Folgeerkrankungen der Klassen B und C, ungeachtet der CD4Zellzahl
CD4-Zellzahl von 200-350 Zellen/mm³
CD4-Prozentsatz <20%
Viruslast 50.000-100.000 Kopien/ml
Zusätzlich sollte die Dynamik von Viruslast und CD4-Zellzahl
berücksichtigt werden: 3 Messungen - bei stabilem Verlauf eher
Abwarten gerechtfertigt, als bei sich verschlechternden Werten
Weitere Faktoren: Alter und Geschlecht
1. Deutsch-Österreichische Leitlinien, September 2008
22
Sonstige Gründe:
Diskordante Paare und ART
Serodiskordante Paare sind Paare, bei denen ein
Partner HIV-positiv und der andere HIV-negativ ist
Mehrere Studien geben Hinweise, dass eine
erfolgreiche ART die Ansteckungsgefahr reduzieren
kann und dass eine frühzeitige Behandlung für
solche Paare in Erwägung gezogen werden sollte1,2
1. Gazzard BG et al. HIV Medicine 2008; 9:563-608
2. Vernazza P et al. Bulletin des médecins suisses 89 (5), 2008
23
ART kann den negativen Partner
vor HIV-Transmission schützen
•
•
•
•
•
•
3408 heterosexuelle HIV-serodiskordante Paare aus 7 afrikanischen Ländern*
Zu Studienbeginn war keiner der HIV-infizierten Partner therapiebedürftig
Während des Follow-up (24 Wochen) wurde nach nat. Richtlinien mit ART begonnen
¼-jährliche Dokumentation: ART Einnahme sowie HIV-Testung des HIV-negativen Partners
HIV-infizierter
Partner
Transmission
Personenjahre
Follow-up
HIV Seroinzidenz
Mit ART
1
256
0,39 (95% CI 0,09 - 2,18)
Ohne ART
102
4851
2,23 (95% CI 1.84
- 2,70)
Während 24 Monaten begannen 349 (10%) der HIV-infizierten Partner eine ART
Mehr Männer (12%) als Frauen (9%, P =0.01) mit mittleren CD4 Zellzahlen von 192 bzw. 204 Zellen/mm3 (P
=0.05)
*
Botswana, Kenia, Rwanda, Südafrika, Tanzania, Uganda und Zambia
** Bei der einzigen HIV Transmission nach Beginn einer ART wurde 18 Tage nach ART-Beginn eine Serokonversion des vorher negativen Partners
festgestellt (Transmission erfolgte also vor Beginn der ART)
Donnell D et al. CROI 2010 Paper # 136
Sonstige Gründe:
Schwangerschaft
Ohne jegliche Maßnahmen zur Vermeidung der Mutter-KindTransmission von HIV 1 wurden bis zu 40% der Kinder HIV 1positiver Mütter mit HIV 1 infiziert
Seit 1995 konnte in Deutschland bei HIV 1-positiven Schwangeren
mit bekannter HIV 1-Infektion die Mutter-Kind-Transmissionsrate bei
HIV 1-exponierten Kindern auf 1-2% reduziert werden
Diese niedrige Übertragungsrate wurde erreicht durch die
Kombination einer ART bzw. Prophylaxe für die Schwangere,
Kaiserschnitt vor Beginn der Wehen und ART-Prophylaxe des
Neugeborenen und Stillverzicht
Jeder Schwangeren sollte ein HIV-Antikörpertest mit einer
kompetenten persönlichen Beratung angeboten werden, damit im Fall
einer HIV-Infektion die richtigen Schritte eingeleitet werden können
25
1. Deutsch-Österreichische Leitlinien September 2008
Schwangerschaft:
Europäische (EACS) Leitlinien
Empfehlungen zur Behandlung schwangerer Frauen1:
Frauen, die während der ART schwanger werden, sollten die ART
beibehalten - evtl. Medikamentenwechsel aufgrund von Teratogenität
bzw. bekannter Kontraindikation
unbehandelte Frauen, die die Kriterien für den Beginn einer ART
erfüllen und schwanger werden, sollten erst zu Beginn des zweiten
Trimenons (im 4. Monat) mit der ART beginnen
unbehandelte Frauen, die nicht die CD4-Kriterien für den Therapiestart
mit einer ART erfüllen, sollten in der 28. Schwangerschaftswoche
(spätestens 12 Wochen vor Entbindung) mit der ART beginnen; bei
hoher Viruslast oder drohender Frühgeburt sollte die Behandlung
früher erfolgen
Frauen, die sich nach der 28. Schwangerschaftswoche erstmals
vorstellen, sollten sofort eine ART bekommen
Der Vorteil eines Kaiserschnitts ist unklar, wenn die Viruslast in Woche
26
34-36 unter 50 Kopien/ml liegt
1. EACS HIV Guidelines (2009). Unter http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines.asp. Aufgerufen im November 2009
Schwangerschaft:
Deutsch-Österreichische Leitlinien
Auch bei Schwangeren gelten die Behandlungsindikationen für erwachsene
HIV-Patienten (Stadium B/C oder CD4-Zellzahl <350 Zellen/mm³)
Eine Schwangerschaft induziert auch bei Gesunden eine gewisse
Immunsuppression: Abfall der CD4-Werte um 10-20%; bei HIV-infizierten ist
dieser Effekt deutlicher ausgeprägt (bis zu 40%)
Beginn der ART nach 13. Woche erwägen, je nach Dringlichkeit der
Behandlungsindikation
Erwägung einer ART-Unterbrechung im 1. Trimenon der Schwangerschaft, je
nach klinischem, immunologischem und virologischem Status der Mutter
Ab 32. Woche: Behandlung aller HIV-infizierten Schwangeren zur
Geburtsprophylaxe
Vaginale Geburt ist mittlerweile meist möglich, wenn die Viruslast nicht mehr
nachweisbar ist
Nach der Geburt erfolgt eine postpartale Prophylaxe des Kindes
Stillverzicht
1. Deutsch-Österreichische Leitlinien September 2008
27