Gebrauch und Missbrauch von Biomarkern

Gebrauch und Missbrauch
von Biomarkern
Hannes Reuter
Klinik III für Innere Medizin
Herzzentrum der Universität zu Köln
Seite 1
15.01.2011 Was ist neu in der Kardiologie? – H.Reuter
Biomarker des kardio-vaskulären Systems
Plaque / Ischämie
Oxidativer Stress
• Aktives B12
• Homozystein
• MPO
• Vitamin B12
• Myeloperoxidase
• Malondialdehyde
• LOX-1
• CK-MB
• Troponin T
• Troponin I
• hFABP
Metabolismus
• Adiponectin
• Ferritin
• Glucose
• Insulin
• Kreatinin
• Cystatin C
• Leptin
• AGEs
Angiogenese
• PLGF
• EGF
Inflammation
• CRP
• IL-18
• IL-6
• IL-1 Ra
• Neopterin
Lipidstoffwechsel
• Apo AI
• Apo B100
• PLA-2 Aktivität
• PLA-2 Masse
• Paraoxonase
Seite 2
15.01.2011 Was ist neu in der Kardiologie? – H.Reuter
Neurohumorale Aktivität
• B-typ natriuretisches Peptid
• CT-pro AVP
• CT-pro ET-1
• IMA
• MR-pro ADM
• FFA
• MR-pro ANP
• PCho
• NT-pro BNP
• Copeptin
• TIMP-1
• Galektin 3
• GRK-2
Eigenschaften von Biomarkern
Plaque / Ischämie
• Risikofaktor
Oxidativer Stress
• Aktives B12
• Homozystein
• MPO
• Vitamin B12
• Myeloperoxidase
• Malondialdehyde
• Screening
• LOX-1
• CK-MB
• Troponin T
• Troponin I
• hFABP
Metabolismus
• Adiponectin
• Ferritin
• Glucose
• Insulin
• Kreatinin
• Cystatin C
• Leptin
• AGEs
Angiogenese
• PLGF
• EGF
• Diagnostik
• Schweregrad
• Prognose
Inflammation
• CRP
• IL-18
• IL-6
• IL-1 Ra
• Neopterin
Lipidstoffwechsel
• Apo AI
• Apo B100
• PLA-2 Aktivität
• PLA-2 Masse
• Paraoxonase
• Therapiemonitoring
Seite 3
15.01.2011 Was ist neu in der Kardiologie? – H.Reuter
Neurohumorale Aktivität
• B-typ natriuretisches Peptid
• CT-pro AVP
• CT-pro ET-1
• MR-pro ADM
• IMA
• MR-pro ANP
• FFA
• NT-pro BNP
• PCho
• TIMP-1
• Copeptin
• GRK-2
• Galektin 3
Eigenschaften von Biomarkern
Seite 4
15.01.2011 Was ist neu in der Kardiologie? – H.Reuter
Vasan RS, Circulation 2006; 113:2335-2362
Biomarker als Risikofaktoren
Seite 5
15.01.2011 Was ist neu in der Kardiologie? – H.Reuter
Prädiktiver Wert von 30 Biomarkern zur Abschätzung
des kardiovaskulären 10-Jahres-Risikos (MORGAM)
 Ableitung eines Scores aus
30 Biomarkern einer Kohorte von
7915 Männern und Frauen der
FINRISK97 Population mit
538 kardiovaskulären Ereignissen in
10 Jahren Nachbeobachtung
 Validierung des Scores im Kollektiv
von Belfast PRIME:
260 Ereignisse bei 2551 Personen
in 10 Jahren Nachbeobachtung
Seite 6
15.01.2011 Was ist neu in der Kardiologie? – H.Reuter
Blankenberg S, Circulation 2010; 121:2388-2397
Beitrag von 30 Biomarkern zur Abschätzung des
kardiovaskulären 10-Jahres-Risikos (MORGAM)
Finrisk97, Männer
Finrisk97, Frauen
PRIME Belfast
Seite 7
15.01.2011 Was ist neu in der Kardiologie? – H.Reuter
Blankenberg S, Circulation 2010; 121:2388-2397
Beitrag des Biomarker-Scores zur Abschätzung des
kardiovaskulären 10-Jahres-Risikos (MORGAM)
Framingham-Score
(AUCROC: 0.67)
Framingham-Score +
3 Biomarker-Score
(AUCROC: 0.70)
Herzinfarktrisiko
(% in 10 Jahren)
Prävalenz
(%)
Anteil KHKEreignisse (%)
< 10
10 – 20
> 20
52.3
42.6
5.1
33.2
51.7
15.1
< 10
10 – 20
> 20
56.2
36.8
7.0
32.5
45.4
22.1
Framingham-Risk-Score: Alter, Gesamtcholesterin, HDL-Chol., Rauchen, syst. Blutdruck
Seite 8
15.01.2011 Was ist neu in der Kardiologie? – H.Reuter
Blankenberg S, Circulation 2010; 121:2388-2397
Prognostische Effizienz des Framingham-Risk-Scores (FRS)
nach Einschluss weiterer Biomarker
Seite 9
15.01.2011 Was ist neu in der Kardiologie? – H.Reuter
Tzoulaki I, JAMA 2009; 302:2345-2352
Haben somit Biomarker keinen ergänzenden
prädiktiven Wert?
Seite 10
15.01.2011 Was ist neu in der Kardiologie? – H.Reuter
Haben somit Biomarker keinen ergänzenden
prädiktiven Wert?
Doch ,
Troponin, CRP und B-typ natriuretische Peptide sind robuste
und unabhängige Biomarker für die Abschätzung des
kardio-vaskulären Risikos in asymptomatischen Populationen.
…aber
sie verbessern die prognostische Effizienz traditioneller klinischer
Vorhersagemodelle (PROCAM, Framingham) vor allem in solchen
Populationen, in denen letztere eine geringe prognostische
Effizienz haben (AUCROC < 0,70).
Seite 11
15.01.2011 Was ist neu in der Kardiologie? – H.Reuter
Biomarker in der Diagnostik
Seite 12
15.01.2011 Was ist neu in der Kardiologie? – H.Reuter
Diagnose Akutes Koronarsyndrom
Problemstellung:
• Hoher Anteil der Notfallpatienten weisen das Leitsymptom
„Thoraxschmerz“ auf.
• Diagnostische Herausforderung, Patienten mit „Thoraxschmerz“
wegen eines akuten Koronarsyndroms zu identifizieren.
• Mortalität, Morbidität und Re-Hospitalisierungsrate sind
bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom hoch.
Frühe Diagnosestellung und Therapie unabdingbar
→ Notaufnahme als Portal
Seite 13
15.01.2011 Was ist neu in der Kardiologie? – H.Reuter
Thoraxschmerz: Diagnose Herzinfarkt
2 Probleme:
1. Rule in
2. Rule out
0h
EKG
Konsequenz:
1h
2h
3h
4h
5h
1.Tn
 Verzögerung der adäquaten Therapie
 Mortalität steigt („time is muscle“)
 Ressourcen, Kosten steigen
 Patient: Angst, Verunsicherung
Seite 14
15.01.2011 Was ist neu in der Kardiologie? – H.Reuter
6h
7h
2.Tn
Troponinanstieg
Referenzwert
50
10
5
WHO >0,1 ng/ml
„Troponin-blindes“
Intervall
2
1
ESC/AHA >0,03 ng/ml
ESC/AHA >14 pg/ml
0
1
2
3
4
5
6
Stunden nach Beginn der Ischämie
Seite 15
15.01.2011 Was ist neu in der Kardiologie? – H.Reuter
(99. Perzentil mit hsTnT)
Spezifität
20
Sensitivität
Vielfaches des oberen Referenzwertes
Absenkung des Referenzwertes: Auswirkungen
Hochsensitive Troponin Assays zeigen eine überlegene
diagnostische Genauigkeit für Herzinfarkt
123 Patienten mit Brustschmerz in der Notaufnahme
z.B. Roche hs TnT
Seite 16
LoD (0.002µg/l)
99. Perzentile (0.014µg/l)
Sensitivität
100
95
Spezifität
14
80
Neg. Prädiktiver Wert
100
99
Pos. Prädiktiver Wert
19
50
15.01.2011 Was ist neu in der Kardiologie? – H.Reuter
Reichlin T, NEJM 2009; 361:858-867
Hochsensitives Troponin T in der Chest Pain Unit
3327 konsekutive Patienten mit Leitsymptom Brustschmerz
hsTnT negativ
Kein ACS
2645 pts
(75.6%)
iAP
hsTnT positiv
kein ACS
20% der Patienten, die konsekutiv in der CPU aufgenommen wurden, hatten ein positives hsTnT
55% dieser Patienten hatten kein Akutes Koronarsyndrom
Seite 17
15.01.2011 Was ist neu in der Kardiologie? – H.Reuter
Katus H, CPU Registry Heidelberg, präsentiert am 8.10.2010 in Nürnberg
Differentialdiagnosen bei Troponinanstieg
• Myokardischämie
• Herzinsuffizienz – akut oder chronisch
• Herz-Kontusion, Operation, Ablation oder anderes Trauma
• Aortendissektion
• Aortenklappenvitium
• Hypertrophe Kardiomyopathie
• Tachykarde oder bradykarde Herzrhythmusstörungen
• Tako-Tsubo Kardiomyopathie
• Lungenembolie, schwergradige pulmonale Hypertonie
• Niereninsuffizienz
• Schlaganfall
• Subarachnoidalblutung
• Infiltrative Herzerkrankungen, z.B. Amyloidose, Hämochromatose, Sarkoidose
• Entzündliche Erkrankungen, z.B. Myokarditis, Endokarditis mit myokardialer Beteiligung
• Toxische Myokardschädigung, auch durch Medikamente
• Extreme körperliche Anstrengung
• Verbrennungen, insbesondere wenn >30% der Körperoberfläche betroffen sind
Seite 18
15.01.2011 Was ist neu in der Kardiologie? – H.Reuter
hsTnT – Korrelation mit Plaquemorphologie
124 Patienten mit stabiler Angina pectoris
Seite 19
15.01.2011 Was ist neu in der Kardiologie? – H.Reuter
Korosoglou G, Heart 2010; ahead of print
Zusammenfassung Teil 2
• Das hochsensitive Troponin T ist ein wichtiger Marker für die
frühe Risikoeinschätzung und Festelegung der weiteren Diagnostik
bei Patienten mit Brustschmerz in der Notaufnahme.
• Als Biomarker ist hsTroponin T nur ein zusätzlicher Baustein
in Erweiterung einer primär klinisch orientierten Diagnostik.
• Erste Untersuchungen zur prognostischen Bedeutung einer
quantitativen Bewertung des hsTroponin T z.B. bei der stabilen KHK oder
der Herzinsuffizienz müssen in weiteren Studien überprüft werden.
Seite 20
15.01.2011 Was ist neu in der Kardiologie? – H.Reuter
„Are troponins confusing?
Not really , unless you stop thinking clinically“
P.O. Collinson
Seite 21
15.01.2011 Was ist neu in der Kardiologie? – H.Reuter