Neue Therapiemoglichkeiten beim Typ 2

Neue Therapiemöglichkeiten beim
Typ 2 Diabetes
Bruno Müller
www.
DerEndokrinologe.ch
Bruno Müller
Before Insulin
JL on 12/15/22 and 2 mos later
Before insulin was discovered in 1921,
everyone with type 1 diabetes died within
weeks to years of its onset
© 2004, John Walsh, P.A., C.D.E.
1922 Leonard Thompson
In Jan, 1922, Banting and Best injected a
14-yearold "charity” patient who weighed
64 lb with 7.5 ml
of a "thick brown muck"
in each buttock
Abscesses developed and he became
more
acutely ill
However, his blood glucose had dropped enough to
continue refining what was called "iletin” insulin
6 weeks later, a refined extract caused his blood glucose
to fall from 520 to 120 mg/dL in 24 hours
Leonard lived a relatively healthy life for 13 years before
dying of pneumonia (no Rx then) at 27
© 2004, John Walsh, P.A., C.D.E.
Insulin Production
Begins
First produced as
“Connaught”
by the Univ of Toronto
On May 30, 1922, Eli Lilly signed an
agreement to pay royalties to the University
to increase production
First bottles contained U-10 insulin
3 to 5 cc were injected at a time
Pain and abscesses were common until purer
U-40 insulin became available
© 2004, John Walsh, P.A., C.D.E.
Not A Cure
Some early users died of
hypoglycemia,
but insulin seemed a remarkable cure.
By the 1940’s, however, diabetic complications
began to appear
It became clear that injecting insulin was not the
full answer
© 2004, John Walsh, P.A., C.D.E.
Before and
after Insulin
© 2004, John Walsh, P.A., C.D.E.
Therapieziele
Medical Management of
Hyperglycemia in Type 2 Diabetes:
A Consensus Algorithm for the
Initiation and Adjustment
of Therapy
David M. Nathan, M.D., John B. Buse, M.D., Ph.D., Mayer B. Davidson, M.D.,
Ele Ferrannini, M.D., Rury R. Holman, F.R.C.P.,
Robert Sherwin, M.D., and Bernard Zinman, M.D.
Published at care.diabetesjournals.org October 22, 2008
Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(12):1-11.
Glycemic goal of therapy
An A1C level of ≥7% should serve as a call to action to
initiate or change therapy with the goal of achieving an
A1C <7%*
*This
goal is “not appropriate or practical for some patients, and clinical judgment based on
the potential benefits and risks of a more intensified regimen needs to be applied for every
patient.” (pg 2)
For each patient, factors such as life expectancy, risk of hypoglycemia, and the presence of
CVD need to be taken into consideration before intensifying the therapeutic regimen.
Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(12):1-11.
Algorithm for type 2 diabetes
Tier 1: well-validated core therapies
At Diagnosis:
Lifestyle
+
Metformin
Step 1
Lifestyle + Metformin
+
Basal insulin
Lifestyle + Metformin
+
Intensive insulin
Lifestyle + Metformin
+
Sulfonylurea a
Step 2
Step 3
Tier 2: less well-validated core therapies
Lifestyle + Metformin
+
Pioglitazone
(no hypoglycemia /edema (CHF)/ bone loss)
Lifestyle + Metformin
+
GLP-1 agonist b
(no hypoglycemia/weight loss /nausea/vomiting )
Lifestyle + Metformin
+
Pioglitazone
+
Sulfonylurea a
Lifestyle + Metformin
+
Basal insulin
Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(12):1-11.
a,b
See speaker notes
Initiation and adjustment of insulin regimens
Start with bedtime intermediate-acting insulin or bedtime or morning long-acting
insulin (can initiate with 10 units or 0.2 units per kg)
Check fasting glucose (fingerstick) usually daily and increase dose, typically by 2 units every 3 days until fasting
levels are consistently in target range (3.9–7.2 mmol/l [70–130 mg/dl]). Can increase dose in larger increments,
e.g., by 4 units every 3 days, if fasting glucose is >10 mmol/l (180 mg/dl)
If hypoglycemia occurs, or
fasting glucose level <3.9
mmol/l (70 mg/dl), reduce
bedtime dose by 4 units or
10% - whichever is greater
No
A1C ≥7% after 2-3 months
Yes
If fasting BG is in target range (3.9–7.2 mmol/l [70–130
mg/dl]), check BG before lunch, dinner, and bed. Depending
on BG results, add second injection as below. Can usually
begin with ~4 units and adjust by 2 units every 3 days until BG
in range
Pre-lunch BG out of
range. Add rapidacting insulin at
breakfasta
Continue regimen.
Check A1C every 3 mo
Pre-dinner BG out of
range. Add NPH insulin
at breakfast or rapidacting at lunch
Pre-bed BG out of
range. Add rapidacting insulin
at dinnera
No
A1C ≥7% after 3 months
Yes
Recheck premeal BG levels and if out of range, may need to add another injection. If A1C continues to be out of
range, check 2 h postprandial levels and adjust preprandial rapid-acting insulin
Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(12):1-11.
a
See speaker notes
Pathophysiologie
Reversibel durch:
InsulinSekretagoga
Metformin,
Glitazone
Gewichtskontrolle
Körperliche Aktivität
Blutzuckerkontrolle
Extrapankreatische
Wirkung der Insulin
Sekretagoga
Insulinsekretion
Hyperglykämie
Insulinsensitivität 
Insulin
(µU/ml)
360
330
300
270
240
110
80
150
120
90
60
30
0
Glucagon
(µµg/ml)
Glukose
(mg/100 ml)
Insulin- und Glucagon-Antwort auf eine stark
kohlenhydrathaltige Mahlzeit bei Diabetes Typ 2
140
130
120
110
100
90
Diabetes mellitus Typ 2 (n=12)*
Nicht diabetische Kontrollen (n=11)
Meal
Schwache / verzögerte Insulinantwort
Nicht supprimiertes Glucagon
–60
0
60
Zeit (Minuten)
*Insulin in fünf Patienten bestimmt
Adaptiert von Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115.
120
180
240
Bei Diabetes Typ 2 ist die
Beta-Zellfunktion abnormal
• Eine ganze Reihe von Funktionsstörungen sind
beschrieben worden
– Abnormale oszillatorische Insulinfreisetzung
– Gesteigerte Proinsulin-Spiegel
– Verlust der ersten Phase der Insulinantwort
– Abnormale 2. Phase der Insulinantwort
– Progressive Reduktion der Anzahl von funktionsfähigen BetaZellen
Adaptiert von Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Polonsky KS et al N Engl J Med 1988;318:1231–1239; Quddusi S et al Diabetes Care
2003;26:791–798; Porte D Jr, Kahn SE Diabetes 2001;50(suppl 1):S160–S163.
Belfast Diät-Studie
Bei gleichbleibender Insulinsensitivität verschlechterte sich die
Beta-Zellfunktion im Diabetes Typ 2
Insulinsensitivität
Beta-Zellfunktion
80
HOMA % beta
HOMA % Sensitivität
60
40
20
60
40
20
0
0
0
2
4
Jahre nach Diagnose
6
0
2
4
6
Jahre nach Diagnose
Daten der ersten sechs Jahre aus der 10-jährigen Verlaufskontrolle in der Belfast Diät-Studie: Daten von 67 neu diagnostizierten
Probanden mit Diabetes Typ 2 (N=432), die aufgrund eines sekundären Versagens der Diätbehandlung während der Jahre 5 bis 7
eine Behandlung mit oralen Antidiabetika oder Insulin benötigten.
HOMA=Homeostasis Model Assessment; Daten gerechnet als Prozentsatz der Werte in einer mageren, nicht diabetischen,
Referenzpopulation.
Adaptiert von Levy J et al Diabet Med 1998;15:290–296.
Homeostasis Model Assessment (HOMA)
Normal:
100% beta-cell function:
insulin resistance (R) = 1
Beta-cell function (%) =
20  insulin* (mU/ml)
glucose* (mmol/l) - 3.5
insulin* (mU/ml)  glucose* (mmol/l)
Insulin resistance =
22.5
*fasting levels
Haffner S. Diabetes Care 1996; 19: 1139
Homeostasis Model Assessment (HOMA)
50
b=200%
(mU/ml)
Basal plasma insulin
40
Increasing
insulin
resistance (R)
Decreasing b-cell
function (b)
b=100%
R=16
30
b=50%
20
R=8
10
R=2
R=1
R=½
b=25%
R=4
R=2
0
2
4
Matthews et al. Diabetologia 1985; 28: 412
6
8
10
12
Basal plasma glucose (mmol/l)
14
Übersicht OAD
Diabetesmedikamente 19912005/2009
Orale Antidiabetika
(2006: 5 Klassen)
Insuline
Biguanide (Metformin)
Tierische Insuline
Sulfonylharnstoffe
humane Insuline
Glinide
Analog-Insuline
Glukosidase-Hemmer/Acarbose
Glitazone
Neu ab 2007/8: Gliptine
Byetta
Diabetesmedikamente 19912005/2007(Beispiele)
Orale Antidiabetika
Insuline
Acarbose
Biguanide
Glimepirid
Glucobay®
Glucophage®
Amaryl®
Lispro Humalog®
Repaglinid
Nateglinid
NovoNorm®
Starlix®
Glargin Lantus®
Aspart NovoRapid®
Detemir Levemir®
Rosiglitazon Avandia®
Pioglitazon Actos®
Glulisine Apidra®
Neue Therapieformen, Inkretine
• Gliptine, sog. DPP-4-Inhibitoren
– Januvia, Galvus
• Exenatide (GLP-1-Analog)
– Byetta, s.c.
Orale Antidiabetika
im direkten
Vergleich
Sulfonylharnstoffe
Glinide
Metformin
Glitazone
Kardiale
Nebenwirkungen
einige wirken
auch auf
kardiale KATP
Kanäle
Repaglinide
wirkt auch
auf kardiale
KATP Kanäle
Keine
Herzinsuffizienz
Nebenwirkungen
Hypoglykämie
Hypoglykämie
Gastrointestinal
Laktatazidose
Cave:
Kontraind.*
Preis
(Tagestherapiekosten)
0.50 – 1.00
Sfr
1.65 – 4.20
Sfr
0.70 SFr
Oedeme
Körpergewichtsanstieg
(Anstieg der
Transaminasen)
2.80 – 3.90
Sfr
MorbiMortalitätsdaten
Ja
UKPDS
Steno Typ 2
Nein
Ja
Kontrovers
UKPDS
Proactive
Steno Typ 2 2005 +
Niessen -
Einnahme
der
Erhaltungsdosis
1 x täglich
(Amaryl,
Diamicron
MR
3x täglich
2x täglich
*Obstr. Atemw. Erk.- Niereninsuff.- Leberinsuff.
1–2x
täglich
Gliclazid
Glimepirid
Glibenclamid
neutral1
Widersprüchliche
Resultate
Zunahme
Nein2
Widersprüchliche
Resultate 3
Ja3
Vaskulärer
Schutz
Ja*
Nicht
bekannt
Nicht
bekannt
Wiederherstellung der
Frühspitze
Ja*
Ja4
Nein
Aktive
Metabolite
Nein*
Ja*
Ja*
24 Stunden
Wirksamkeit bei
Einmalgabe
Ja5
Je nach
Nierenfunktion6
Nein
Einnahme
der
Erhaltungs
-dosis
1x
täglich
1–2x
täglich
2x
täglich
Sulfonylharnstoffe im Vergleich
Körpergewicht
Wirkung auf
kardiale
Kaliumkanäle
1 Drouin P. J Diabetes Complications 2000;14(4):185-91
2 Ashcroft FM, J Diabetes Complications 2000;14(4):192-6
3 Song DK Br J Pharmacol 2001;133(1):193-9; Circulation 2001;103:3111-3116; European Heart Journal
1999;20:439-446
4 Korytkowski M, Diabetes Care 2002;25(9):1607-11
5 Guillausseau PJ, Diabetes & Metabolism, 2001; 27:133-137
6 Rosenkranz B. Diabetologia 1996; 39: 1617-1624
* Arzneimittelkompendium der Schweiz
Potenzielles Problem
Gefahr einer akute myokardialen
Ischämie
Ischämische Präkonditionierung
Öffnen kardialer Kaliumkanäle (Kir6.2/Sur2A)*
*Schutzmechanismus, der durch nicht selektive Insulinsekretagoga behindert werden könnte - Diese Substanzen
schliessen Kaliumkanäle und behindern das Öffnen.
Inkretine
GLP-1 und GIP sind
die zwei wichtigsten Inkretine
•
•
•
•
GLP-1
Sezerniert durch die L-Zellen im
distalen Darm (Ileum und Colon)
Stimuliert die glukoseabhängige
Insulinfreisetzung
Supprimiert die hepatische
Glukosefreisetzung durch die
glukoseabhängige Hemmung der
Glukagonsekretion
Fördert die Proliferation und das
Überleben der Beta-Zellen, in
Tiermodellen und isolierten
menschlichen Inseln
GIP
• Sezerniert durch K-Zellen im
proximalen Darm (Duodenum)
• Stimuliert die glukoseabhängige
Insulinfreisetzung
• Fördert die Proliferation und das
Überleben der Beta-Zellen in InselZelllinien
GLP-1=glucagon-like peptide 1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide
Adaptiert von Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:
531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233–246.
Inkretine regulieren die Glukose-Homöostase durch
Wirkungen auf die Funktion der Inselzellen
Adaptiert von Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372;
Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483.
GLP-1 Effects in Humans: Understanding
the Glucoregulatory Role of Incretins
GLP-1 secreted upon
the ingestion of food
Promotes satiety and
reduces appetite
Alpha cells:
↓ Postprandial
glucagon secretion
Beta cells:
Enhances glucose-dependent
insulin secretion
Liver:
↓ Glucagon reduces
hepatic glucose output
Stomach:
Helps regulate
gastric emptying
Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adapted from
Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.
Studie mit Verabreichung von Glukose per os / IV
Nach oraler Verabreichung von Glukose war der InkretinEffekt bei Diabetes Typ 2 reduziert
Diabetes Typ 2 (n=14)
Glukose, oral (50 g/400 ml)
20
15
10
5
0
–10 –5
60
IR Insulin (mU/L)
40
20
0
–10 –5
*
*
* *
*
15
10
5
0
–10 –5
60
120
180
120
180
80
60
*
Isoglykämisches Glukose, intravenös
20
180
Normaler
Inkretin-Effekt
80
IR Insulin (mU/L)
120
Venöser plasmatischer
Glukosespiegel (mmol/L)
Venöser plasmatischer
Glukosespiegel (mmol/L)
Gesunde Kontrollen (n=8)
*
60
Reduzierter
Inkretin-Effekt
40
*
20
*
*
0
60
120
Zeit (Minuten)
*p0.05 vs. respektiver Wert nach oraler Gabe
IR=Immunreaktiv
Adaptiert von Nauck M et al Diabetologia 1986;29:46–52.
180
–10 –5
60
Zeit (Minuten)
GLP-1 förderte die Proliferation und
hemmte die Apoptose der Beta-Zellen
bei diabetischen Zucker-Ratten
Beta-Zellen Proliferation
Beta-Zellen Apoptose
2.5
30
2.0
25
1.5
20
Zunahme
x1.4
(p<0.05)
Abnahme
x3.6
(p<0.001)
15
1.0
10
0.5
5
0
0
Kontrolle
GLP-1
Behandlung
Kontrolle
GLP-1
Behandlung
Studie mit diabetischen Zucker-Ratten, die eine zweitägige Infusion von GLP-1 oder von einer Kochsalzlösung erhielten,
gefolgt von einem oralen Glukose-Toleranz-Test. Die Bestimmung der Insel-Masse, der Beta-Zellen-Proliferation und der
Apoptose beruhte auf histologische Schnitte des Pankreas.
Adaptiert von Farilla L et al Endocrinology 2002;143:4397–4408.
GLP-1 bewahrte die Morphologie von
humanen Inselzellen in vitro
Kontrolle
GLP-1 behandelte Zellen
Tag 1
Tag 3
Tag 5
Adaptiert von Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158.
Mit GLP-1 behandelte
Inseln, in Kultur,
konnten ihre Integrität
länger erhalten.
Byetta® (Lilly)
• Zulassung 6.12.2006
für Diabetes mellitus Typ 2 in Kombination
mit Metformin oder Sulfonylharnstoff
• Dosierung: 5-10 ug 2x/d sc
• Sitagliptin (Januvia®) MSD
Zulassung: EU 21.3.2007
Schweiz seit Juni 07
Dosierung: 100 mg 1x/d p.o.
• Vildagliptin (Galvus) Novartis
Dosierung: 50 mg 1x/d p.o.
• Sitagliptin (Januvia®)
MSD
Vildagliptin (Galvus®)
Novartis
Exanetide (Byetta®)
Lilly
Vorteile gegenüber herkömmlichen
Antidiabetika?
-Betazell-Funktion
-Gewicht
Ein klarer Fall!?
Fallbeispiel
30j
40j
50j
60j
70j
Konsultation 2003
• K.B., 1954. Metzger, körperl. nicht mehr sehr aktiv, kinderlos,
verheiratet
• Pos. FA für Diabetes mellitus Typ 2 (Mutter, mit
Beinamputationen)
• Weitere Diagnosen: Hypertonie, hypertensive (und eventuell
koronare) Kardiopathie (formal St. nach inferiorem MI möglich),
Hyopogonadismus
Fallbeispiel
30j
40j
50j
60j
70j
Konsultation 2003
• Medikamente: Andriol, 2-1-2, Coversum Combi, Glucophage 2mal
850mg
• Grösse 190 cm, G 129 kg, BMI 36 kg/m2
• BD 145/90
Fallbeispiel
30j
40j
50j
60j
Konsultation 2003
•
•
•
•
•
•
Nüchtern-Glucose (Plasma)
Cholesterin Gesamt
HDL Cholesterin
Nü-Triglyzeride
< 0.8
Kreatinin
HbA1c
7.5
3.19
1.25
mmol/l
74
8.2
mmol/l
mmol/l
mmol/l
umol/l
%
70j
30j
40j
50j
60j
70j
Verlaufskontrolle 4 Jahre später
• Nun unter Sulfonylharnstoff (Diamicron MR 30mg 2-0-1) und
Metformin (3mal 850)
• BMI 38 kg/m2 (190 cm, 137 kg)
• Blutdruck 145/90 mmHg, normokard
• HbA1c 6.7%
• BZ-Profil im Durchschnitt (kapillär):
Morgen
Mittag
Abend
Vor Bettruhe
7-8 mmol/l
6-9 mmol/l
6-8 mmol/l
Nicht gemessen
30j
40j
50j
60j
70j
... Zufrieden? Probleme?
• Gewichtszunahme von 129 kg, BMI 36
kg/m2 auf aktuelle 137 kg, BMI neu 38
• Lipide gut !!
• Hat Aspirin
• Neu Schlaf-Apnoe-Syndrom
30j
40j
50j
60j
70j
Probleme
• SH kontraindiziert (Gewichtszunahme)
• Was ist wichtiger: HbA1c-Verbesserung
(von 8.2 auf 6.7) oder aber ungünstiger
Gewichtsverlauf? Güterabwägung….
• Wie Gewicht reduzieren?
30j
40j
50j
60j
70j
... Gewicht reduzieren, aber wie?
30j
40j
50j
60j
70j
... Gewicht reduzieren, aber wie?
• Beginn mit Byetta Oktober 2007, Gewicht 137 kg
• HbA1c 6.6%
• Stand 09/08: Byetta 10 ug morgens/abends, Diamicron gestoppt,
Glucophage unverändert
• Gewicht 111.9, Reduktion von 25kg innerhalb von rund 10
Monaten
• Kein Schlaf-Apnoe-Syndrom
30j
40j
50j
Vorschlag fürs Procedere?
60j
70j
Alles klar?
Take home
• Januvia: vielversprechend
• - Limitatio beachten: Behandlung von Patienten
mit einem Typ 2 DM, mit bisherigen OAD
ungenügend eingestellt oder
Therapieunverträglichkeit. Kombination
ausschliesslich mit Metformin, einem
Sulfonylharnstoff oder Kombination Metformin/SH
• - Unproblematische Substanz
• - Ideal für Pat. mit Metformin-NW
Take home
•
•
•
•
•
Januvia:
- geeignet für Kombination mit Metformin
- keine Hypoglykämien
- Gewichtsneutral
Galvus: ist mit 50mg eventuell unterdosiert
Take home
• Byetta: mein Geheimtipp
• - Limitatio beachten: Behandlung von Patienten
mit einem Typ 2 DM; in ausschliesslicher
Kombinationstherapie mit Metformin, einem
Sulfonylharnstoff oder einer Kombination
Metformin/SH, wenn durch diese oralen
Antidiabetika keine ausreichende
Blutzuckerkontrolle erreicht wird.
Mindestens BMI 28.
Auf jeden Fall!