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Interne
Bregenz
Stellenwert rekombinanter Insuline in der
Therapie des Typ 2-Diabetes
Bernhard Föger
16. Februar 2005
LKH Bregenz
Fortschritte bei Typ 2 DM Interne
1995 bis 2005
Bregenz
„umfassende Behandlung“
(4S, UKPDS HTN, LIFE, Steno-2, CARDS….)
→ konsequenter Zielwertorientierung
→ Entwicklung diabetesspezifischer Zielwerte
„kontinuierliche“ Eskalation antihyperglykämischer
Therapien
→ weil progressive Erkrankung
→ orale Kombinationen und OA/Insulin-kombinationen
 „empowerment“
Steno-2
Interne
Bregenz
Steno-2 Studie (Gaede et al, NEJM, 2003)
Intensivierte Therapie des
• Diabetes mellitus
• Hyperlipidämie
• Hypertension
• Microalbuminurie
• ASS
Reduktion des micro- und macrovaskulären Risikos um 50 %
Pathogenese DM Typ 2
Interne
Bregenz
Blutzucker
Insulinsekretion
Normal
Gestörte
Zuckertoleranz
Insulinresistenz
Diabetes mellitus
Zeit
FFS und Glukosetransport
Insulin
IRS-1/IRS-2 Ser/Thr- P lierung 
IRS-1/IRS-2 Tyr- P lierung 
Ser/Thr-K 
Glukose 
PI-3 K 
LC-Acyl-CoA
DAG
PKC 
GLUT-4 
Glukose
Fettsäure
Interne
Bregenz
Diabetes-diagnose
Retinopathy
risk (%)
Fasting blood glucose
15
Postprandial blood glucose
HbA1c
10
5
0
Fasting
42
87-
90-
93-
96-
98-
101- 104- 109- 120
mg/dL
Postprandial
34-
75-
86-
94-
102- 112- 120- 133- 154- 195
mg/dL
HbA1c
3.3-
4.9-
5.1-
5.2-
5.4-
%
5.5- 5.6-
5.7-
5.9-
6.2
Starting from a threshold,
the retinopathy risk increases dramatically.
According to Flegal K (NHANES III), National Center for Health Statistics, 1997; Diabetes Care 1997; 20: 7
Auswahl von Antidiabetika
Interne
Bregenz
Pathophysiologie
Evidenz
Akzeptanz
„Process of Change“ Modell
(nach Prochaska, Di Clemente)
Pre-contemplation
Contemplation
Implementation
Failure
Maintenance
Pathophysiologie Typ 2- Diabetes (1)
 Klassifikation Typ 2 Diabetes korrekt ?
GAD-AK ?
pankreopriv ?
Hepatogener DM ?
Steroid-DM ?
MODY ?
Pathophysiologie Typ 2- Diabetes (2)
 Diabetes-“stadium“ ?
Fett-distribution
C-peptid, Insulin, HbA1c, HOMA
Hyperglykämie postabsorptiv oder postprandial ?
Response auf versch. Antidiabetika ?
Dosis versch. Antidiabetika ?
Hyperosmolare bzw. ketoazidotische Entgleisungen ?
ED (Diabetes-laufzeit) ?
Mikro-, Makro-angiopathie ?
Hypoglycemia unawareness ?
Pathophysiologie → Antidiabetikum ?
 postprandiale Hyperglykämie
Acarbose
Sulfonylharnstoffe
Glinide
Normal-Insulin
Rasch-wirkende Analoga
 früher Typ 2-DM (A, B)
 später Typ 2-DM nach Korrektur
der NBZ-werte
 Steroid-DM, hepatogener DM
Pathophysiologie → Antidiabetikum ?
 postabsorptive Hyperglykämie
Metformin
Glitazone
Basal-Insulin
lang-wirkende Analoga
 „später“ Typ 2-DM
Kombination von Antidiabetika bei Typ 2 DM
postprandial
nüchtern
Acarbose
Sulfonylharnstoffe
Glinide
Metformin
Glitazone
Normal-Insulin
Rasche Analoga
&
Basal-Insulin
lange Analoga
Typische Fehler in der Diabetes-thx
 glucozentrisch
 Optimierung der
- Glykämie
- Hypertonie
- Lipidprofil
- Thrombozytenfunktion
- Albuminurie
- Komplikationen
Vor/Nachteile von Antidiabetika (1)
β-zell-erschöpfung
weniger β-zell-erschöpfung:
Acarbose
Metformin
Glitazone
mehr β-zell-erschöpfung:
Sulfonylharnstoffe
Glinide
Insulin + Analoga ?
UKPDS: DM Typ 2-eine progrediente Erkrankung
HbA1c (%)
9
8
Konventionell
Glibenclamid
Chlorpropamid
Metformin
Insulin
7
6
0
2
4
6
8
10
Jahre
UKPDS 33. Lancet 1998; 352: 837-853.
Tripod-studie: -zell Protektion nach GDM (1)
Randomisierung
Frauen nach
GDM
Placebo
(n=133)
TRO 400mg/d
(n=133)
Follow-up:
FPG alle 3 Monate
IVGTT zu Monat 3
OGTT jedes Jahr
Buchanan TA, Diabetes 51: 2796 (2002)
14
12
-55% (!)
Placebo
Troglitazon
10
8
6
4
letzter OGTT 8 Monate
nach Ende der doppelblinden
Medikationsgabe
TRO
2
PLACEBO
Diabetesinzidenzrate (%/a)
Tripod-studie: -zell Protektion nach GDM (2)
0
Buchanan TA, Diabetes 51: 2796 (2002)
Vor/Nachteile von Antidiabetika (2)
Gewichtszunahme
weniger Gewichtszunahme:
Acarbose
Metformin
mehr Gewichtszunahme:
Glitazone (qual ?)
III. Gen.-Sulfonylharnstoffe
Glinide
II. Gen.-Sulfonylharnstoffe
Lispro, Aspart, Glulisine
Glargine, Detemir
Normal-Insulin
NPH-Insulin
UKPDS: Gewichtszunahme
KG unter Insulin Detemir in Phase III-Studien
Insulin Detemir
*p<0.05, Insulin Detemir vs NPH Insulin
Körpergewichtsänderung (kg)
2
1.5
*
*
*
*
*
*
*
*
*
NPH Insulin
*
*
1
0.5
0
Studies in
type 2
diabetes
-0.5
-1
Standl
Vague
De
Leeuw
†
Pieber
‡
Pieber
#
Home
##
Home
RussellJones
Herm
ansen
Rašlová
Haak
Vor/Nachteile von Antidiabetika (2)
Hypoglykämie
weniger Hypoglykämie:
Acarbose
Metformin
Glitazone
mehr Hypoglykämie:
III. Gen.-Sulfonylharnstoffe
Glinide
II. Gen.-Sulfonylharnstoffe
Lispro, Aspart, Glulisine
Glargine, Detemir
Normal-Insulin
NPH-Insulin
UKPDS: Hypoglykämien
alle Hypoglykämien
schwere Hypoglykämien
adipöse Patienten (pp)
Insulin
Glibenclamid
Chlorpropamid
Metformin
Konventionell
Jahre nach Randomisierung
Vor/Nachteile von Antidiabetika (2)
antiatherogen
mehr antiatherogen:
Acarbose
Metformin
Glitazone
weniger antiatherogen:
Sulfonylharnstoffe
Glinide
Insulin + Analoga
CV Risiko: HbA1c vs. Glc-spitzen?
135 mg/dl
HbA1c
7.8 %
135 mg/dl
HbA1c
7.8 %
Zeit
Nach Breuer H-WM, St.Carolus Hospital Görlitz, 2000
UKPDS 34: Herzinfarkt
RSG  die In-stent Restenose bei DM Typ 2
47%
48
-75% (!)
Placebo
RSG 4mg/d
40
32
24
16
12%
N=100; QCA nach 6 Mo
(Def. >50%)
KG, Glc idem;
FFA, TG, hsCRP niedriger
RSG
8
PLACEBO
Restenoserate (%/6 Mo)
56
0
Sung HC, Diabetes 52: A19 (2003)
Stufenplan zur antihyperglykämischen
Thx des DM Typ 2
Basierend auf
• DDG 2003
• ÖDG 2004
• Arzt & Vernunft 2004
• ADA 2005
• IDF 1999
• EDPG 1998
ADA: Glykämische Kontrollziele
Parameter
Normal
Ziel
Intervention
Nüchtern Plasma
<110
90-130
>150
Prä-prandial Vollblut
<100
80-120
>140
Bedtime Vollblut
<110
100-140
>160
Postprandial Vollblut
<140
120-160
>180
Glukose (mg/dl)
HbA1c (%)
<6
<7
>8
ADA; Diabetes Care (2004) 25: S33
IDF: Glykämische Kontrollziele
Low
Risk
Arterial
Risk
Microvascular
Risk
Nüchtern Plasma
<110
>110
>125
Prä-prandial Vollblut
<100
>100
>110
Postprandial Vollblut
<135
>135
>160
HbA1c (%)
<6.5
<6.5
<7.5
Parameter
Glukose (mg/dl)
IDF; Diabetic Medicine (1999) 16: S1
UKPDS 34: mikrovaskuläre EP
adipöse Patienten (pp)
Jahre nach Randomisierung
DM Typ 2 B: step 1
BMI>26, IR-stigmata, HG pp/pa
HbA1c 7-9,5
Metformin
Interne
Bregenz
DM Typ 2 B: step 2
BMI>26, IR-stigmata,
HbA1c 7-8,5 auf Metformin
HG pa: Metformin + TZD
HG pp: Metformin + SHST
Interne
Bregenz
DM Typ 2 B: step 3a
BMI>26, IR-stigmata,
HbA1c >7,5 auf Met und TZD
Restdefekt = HG pa:

TZD ex;
Metformin und bed-time NPH
oder
Metformin und morning glargine
Interne
Bregenz
DM Typ 2 B: step 3b
Interne
Bregenz
BMI>26, IR-stigmata,
HbA1c >7,5 auf Met und SHST
Prädominierender Rest-defekt ?

HG pa: Met, SHST + Basal-insulin
oder
M, SHST + TZD*
HG pp: SHST ex; M + prandiales Insulin
*für triple-OA dzt. noch keine
EMEA-zulassung
DM Typ 2 B: step 4
BMI>26, IR-stigmata,
HbA1c >7,5 auf Thx 3a
oral: Metformin +/- SHST
und
MIT
oder
2-3 x tgl. Fixmischungen
oder
NIS/FIT
Interne
Bregenz
Stufenplan zur Thx des DM Typ 2
Lepore M et al, Diabetes 2000; 49: 2142 - 2148.
Stufenplan zur Thx des DM Typ 2
Gly
A-Kette
Asn
B-Kette
Lys
5
10
15
20 Asn
5
10
15
20
Insulin Glargin
25
Pro Lys Thr
Insulin Lispro
Lys Pro
Insulin Aspart
Asp
HMR 1964 *
Glu
Insulin Glargin
NN 304 **
Thr Arg Arg
Lys
*HMR 1964 = Insulin Glulisin (kurzwirksam)
**NN 304 = Insulin Detemir (langwirksam)
Fettsäure
HOE 901/4001: „one pill, one shot“ Design
n=697 DM Typ 2, SHST mono or combi (>3mg Amaryl), HbA1c 7,5 bis 10
Bedtime NPH insulin + breakfast glimepiride (3 mg)
Bedtime insulin glargine + breakfast glimepiride (3 mg)
Morning insulin glargine + breakfast glimepiride (3 mg)
Week –4 to
Week –1
Week 24
(endpoint)
Week 0
(baseline)
Screening phase
Titration/treatment phase
2 days
Observation
Initial dose calculation: (baseline FBG [mg/dL] – 50)/10
Dose titration target: FBG 100 mg/dL
A Fritsche, M-A Schweitzer, H-U Häring and the HOE901/4001 Study Group; Diabetes 2002; 51 (Suppl 2): A54
HOE 901/4001: Baseline
Bedtime
Bedtime
Morning
NPH insulin
insulin
glargine
insulin
glargine
(N=227)
(N=236)
(N=232)
Male n (%)
119 (51.3)
132 (58.1)
122 (51.7)
Female n (%)
113 (48.7)
95 (41.9)
114 (48.3)
Age ( yrs)*
61.8  8.5
60.0  9.4
60.5  9.0
81.0  14.9
82.1  13.6
80.7  15.8
28.9  3.9
28.7  3.9
28.6  4.5
9.1
9.1
9.1
Duration of diabetes
(yrs)*
9.9  6.0
9.5  7.0
10.8  7.0
Duration of OAD ( yrs)*
8.4  5.8
7.2  5.2
8.5  6.1
1.1  0.68
1.0  0.59
1.0  0.66
Weight (kg)*
2
BMI (kg/m )*
HbA 1c (%)
C-peptide ( nmol/L)*
*Mean  SD
HOE 901/4001: I° EP
Baseline
p = 0.0002
9.5
p = 0.009
Mean HbA1c (%)
9.1
9.1
9.1
9.0
8.5
Endpoint
8.3
8.1
7.9
8.0
7.5
 = –0.82%
 = –0.95%
 = –1.26%
Bedtime
insulin glargine
Morning
insulin glargine
7.0
Bedtime
NPH insulin
A Fritsche, M-A Schweitzer, H-U Häring and the HOE901/4001 Study Group; Diabetes 2002; 51 (Suppl 2): A54
HOE 901/4001: II° EP
Responder rates: HbA1c <8%
Proportion of patients (%)
p = 0.002
p = 0.046
60%
57.9%
53.8%
50%
43.9%
40%
Bedtime
NPH insulin
Bedtime
insulin glargine
Morning
insulin glargine
A Fritsche, M-A Schweitzer, H-U Häring and the HOE901/4001 Study Group; Diabetes 2002; 51 (Suppl 2): A54
HOE 901/4001: II° EP
nächtliche Hypoglykämien
Proportion of patients (%)
p=0.001
50%
40%
p=0.07 (ns)
38.2%
30%
22.9%
16.5%
20%
10%
0%
Bedtime
NPH insulin
Bedtime
insulin glargine
Morning
insulin glargine
A Fritsche, M-A Schweitzer, H-U Häring and the HOE901/4001 Study Group; Diabetes 2002; 51 (Suppl 2): A54
HOE 901/4001: Ergebnis
 verbessertes HbA1c (-0,44%) bei glztg.
halbierter Frequenz an nächtlichen Hypoglykämien
→ Glargine erster Fortschritt im Basalinsulinersatz seit Einführung
von NPH
→ morgendliche Gabe von Glargine bsd. effektiv und sicher
 bei fortgeschrittenem DM Typ 2 ist eine Optimierung
der Glykämie ausschliesslich durch Basalinsulinersatz nicht möglich
→ prandialer Insulinersatz bei spätem DM Typ 2 sinnvoll
HOE 901/4002: TTT-Studie
n=764 DM Typ 2, OA (SU, MET, TZD), HbA1c 7,5 bis 10 (mean 8,6)
NPH insulin + continued OHAs
Insulin glargine + continued OHAs
Week –4 to
week –1
Week 24
(endpoint)
Week 0
(baseline)
Screening phase
Treatment phase
Insulin starting dose: 10 IU/day
Dose titration target: FPG 100 mg/dL
Matthew C Riddle, Julio Rosenstock and the HOE901/4002 Study Group; Diabetes 2002; 51 (Suppl 2): A113
HOE 901/4002: TTT-Studie
Baseline
Mean HbA1c (%)
10
8
Endpoint
8.60
8.60
6.96
6.97
6
4
2
0
Insulin glargine
n=367
NPH insulin
n=389
TTT-Studie: Mittlere Basalinsulindosis
(Studienende = 6 Monate)
Insulin glargine
NPH insulin
Mean basal
insulin dose
(IU/day)
47.2
Mean basal
insulin dose
(IU/kg)
0.48
41.8
0.42
TTT-Studie: symptomatische nächtl. Hypoglykämien
Number of symptomatic nocturnal hypoglycemia events
No. of events
1000
886
800
600
532
400
200
0
Insulin
glargine
NPH
insulin
p <0.002
TTT-Studie: symptomatische nächtl. Hypoglykämien
Number of episodes of symptomatic hypoglycemia by hour
Number of episodes
Insulin glargine
350
300
250
200
150
100
50
0
NPH insulin
Basal
insulin
**
*
*
*p <0.05 vs
insulin glargine
*
*
B
20
22
24
2
4
6
8
L
10
Time of day (h)
12
D
14
16
18
B = breakfast
L = lunch
D = dinner
HOE 901/4002: Ergebnis
 bei äquivalenter glykämischer Kontrolle führt die Verwendung
von Lantus zu einer Reduktion der Frequenz nächtlicher
Hypoglykämien um -40%
INITIATE: Design
n=233 DM Typ 2, OA, HbA1c >8 (mean 9,7)
Bipahsic Insulin Aspart 30/70 + Metformin 2550mg
Insulin glargine (beditme) + Metformin 2550mg
Week –4 to
week –1
Week 24
(endpoint)
Week 0
(baseline)
Screening phase
Insulin starting dose: 10 IU/day
Dose titration target: FPG 100 mg/dL
Treatment phase
Raskin P, Diabetes Care 28(2), (2005): 260-265
INITIATE: Results
BiAsp:
Glargine:
HbA1c 6,9 +/-1,2
HbA1c 7,41 +/-1,2
HbA1c -2,79 +/-0,11  HbA1c -2,36 +/-0,11
Subjects >8,5%:
Subjects >8,5%:
HbA1c -3,13 +/-1,63
HbA1c – 2,6 +/- 1,5
< 7%: 66%
< 7%: 40%
Minor hypo: 3,4
Minor hypo: 0,7
↑ KG: 5,4
↑ KG: 3,5
Insulin Dose: 78 U
Insulin Dose: 51 U
all p<0,05
Raskin P, Diabetes Care 28(2), (2005): 260-265
INITIATE: Ergebnis
 insbesondere bei Ausgangswerten >8,5% HbA1c auf
optimierter oraler Therapie stellt eine 2-3x tgl. Thx mit analogen
Insulin-Mischungen eine weitere sinnvolle Option der Therapieintensivierung dar.
Take Home Message
Interne
Bregenz
 rasch wirksame Analoga:
→ klare Vorteile Konvenienz, KG, Hypoglykämie
→ moderate Vorteile Glykämie (Fixmischungen + NIS)
 lang wirksame Analoga:
→ klare Vorteile Konvenienz, KG, Hypoglykämie
→ moderate Vorteile Glykämie
 obige Vorteile sind am klarsten bei DM Typ 1 zu demonstrieren,
sind jedoch auch bei DM Typ 2 fassbar
Interne
Bregenz
Danke !
„www.diabetes.org“