Ausgedehnte und fokale Hirnentwicklungs

GESELLSCHAFTSNACHRICHTEN
SCHWERPUNKT
NEUROLOGIE IN
ÖSTERREICH
KONGRESSHIGHLIGHTS
FÜR DIE PRAXIS
Ausgedehnte und fokale Hirnentwicklungsstörungen als Ursache kindlicher Epilepsien
Mit modernsten Imaging-Verfahren lässt sich bei ca. 25–40 % der Kinder und Jugendlichen mit therapieresistenter Epilepsie eine ausgedehnte oder auch umschriebene Malformation des zerebralen Kortex nachweisen.
Das Spektrum der erkennbaren Pathologien umfasst ätiologisch äußerst unterschiedliche Krankheitsbilder,
welche zusammengenommen die häufigste Ursache schwer behandelbarer Epilepsieformen und kognitiver
Entwicklungsverzögerung im Kindesalter darstellen. Die derzeit bestmögliche Therapiestrategie ist die
frühzeitige epilepsiechirurgische Evaluierung an einem spezialisierten Zentrum.
H
Hirnentwicklungsstörungen werden mehr und
mehr als Ursache therapieresistenter Epilepsieformen im Kindes- und Jugendalter anerkannt. In ca. 25–40 % der Fälle lassen sich
mit modernsten Neuroimaging-Verfahren
Malformationen des zerebralen Kortex nachweisen1. Das Spektrum umfasst unterschiedliche Veränderungen im kindlichen Gehirn, die
mit Aufbaustörungen in der kortikalen Schichtung und fehlentwickelten neuronalen Zellformen einhergehen. Vor nicht allzu langer Zeit
wurden all diese Pathologien unter dem
Decknamen „Migrationsstörung“ zusammengefasst. Nach heutigem Stand des Wissens
handelt es sich allerdings nicht nur um Störungen der neuronalen Migration, sondern
um ganz unterschiedliche Pathomechanismen,
die in verschiedene, zeitlich abhängige Stadien der Hirnentwicklung eingreifen und daher
Defekte in der Ausreifung des Gehirns setzen2.
Ätiologie
Trotz zahlreicher neuer Erkenntnisse in den
letzten Jahren bleibt die Ätiologie der meis-
ten Störungen jedoch nach wie
vor ungeklärt. Die Fortschritte
lassen sich in erster Linie als
spezifische genetische Defekte
definieren.
Prinzipiell sind Hirnfehlbildungen
als Ursachen für eine schwer
behandelbare Epilepsie seit 200
Jahren bekannt. Allerdings hat
erst die Ära der hochauflösenden Magnetresonanztomographie (MRT) den tatsächlichen
Durchbruch zur besseren Korrelation zwischen bildgebenden Verfahren, neurologischen Funktionsausfällen, Entwicklungsrückständen und elektro-klinischen Daten gebracht3.
In diesem Zusammenhang haben zahlreiche
Arbeiten in den letzten Jahren gezeigt, dass
aberrante neuronale Netzwerke innerhalb
einer kortikalen Fehlbildung epileptogen sind.
Diese scheinen jedoch auch in unmittelbarer
Kommunikation mit dem funktionell zugehörigen oder anatomisch umgebenden intakten
Neokortex zu stehen4. Diese teilweise sehr
umschriebenen Veränderungen lassen sich nur
Dr. Angelika
Mühlebner-Fahrngruber
Universitätsklinik für
Kinder- und Jugendheilkunde,
Abteilung für Neonatologie,
pädiatrische Intensivmedizin und
Neuropädiatrie, Medizinische
Universität Wien
schwer mittels Bildgebung detektieren und
werden vielfach als kryptogen eingestuft. Die
allerdings äußerst schwer behandelbare Epilepsie sowie die häufig damit verbundenen
komorbiden Störungen wie kognitive Entwicklungsverzögerung oder psychiatrische Krankheitsbilder lassen mehr und mehr an eine
Hirnentwicklungsstörung denken.
Aus diesem Grund werden zunehmend auch
Kinder einer prächirurgischen Abklärung unterzogen, um weitere neurologische Ausfälle
zu verhindern und Verbesserungen in der
neurokognitiven Entwicklung zu erzielen.
Diese Zunahme an epilepsiechirurgischen
Eingriffen v. a. im Kindesalter hat ein reges
Interesse an dem nunmehr verfügbaren
Tab.: Das ILAE-Klassifikationsschema
FCD-Typ I
(isoliert)
FCD Ia: gestörte
radiäre Laminierung
FCD-Typ II
(isoliert)
FCD IIa: mit dysmorphen Neuronen
FCD-Typ III
(assoziiert mit
einer anderen
Läsion)
FCD IIIa: kortikale
Laminierungsstörung
im Temporallappen bei
Hippokampus-sklerose
FCD Ib: gestörte
tangenziale Laminierung
FCD Ic: Kombination
aus Ia und Ib
FCD IIb: dysmorphe Neurone und Ballonzellen
FCD IIIb: kortikale
FCD IIIc: kortikale LamiLaminierungsstörung in
nierungsstörung bei vasZusammenhang mit glia- kulären Malformationen
len und glioneuronalen
Tumoren
FCD IIId: kortikale
Laminierungsstörung
in Zusammenhang mit
einer anderen Läsion,
z. B. Infarkt
adaptiert von Blümcke I et al.10
16
Abb. 1: FCD-Varianten nach der neuen ILAE-Klassifikation
Gehirngewebe ausgelöst. Auch hier konnte
in den letzten Jahren ein großer Fortschritt
im Hinblick auf Klassifikation und Pathomechanismen der damit verbundenen Epilepsieformen gemacht werden.
Bis jetzt ist die genaue Inzidenz der kortikalen Entwicklungsstörungen unbekannt. An
großen epilepsiechirurgischen Zentren konnte allerdings eine Zunahme der diagnostisch
gesicherten Hirnfehlbildungen verzeichnet
werden, welche in erster Linie auf die verfeinerte Diagnostik zurückzuführen ist5–8.
Klassifikation
In den letzten Jahren wurden verschiedenste
Klassifikationsschemata zur Einteilung von
Hirnentwicklungsstörungen publiziert. Aus
diesem Grund ist bis jetzt keine einheitliche
Nomenklatur für alle Veränderungen vorhanden. Ganz im Gegenteil, die derzeit verwendeten Diagnosen können sich von Zentrum
zu Zentrum unterscheiden.
Als gemeinsamer Nenner ließ sich herausarbeiten, dass schwere Fehlbildungen im Gehirn
zu profunden Entwicklungsstörungen beim
Kind und zum frühen Auftreten von schweren
Epilepsieformen führen, wohingegen eher
mildere Varianten nach dem ersten Anfall in
jeder Altersgruppe bei sonst neurologisch
gesunden Personen entdeckt werden können1, 4. Die Einbeziehung elektro-klinischer,
genetischer und bildgebender Daten hat zu
einer Übersichtsarbeit aller Hirnentwicklungsstörungen9 sowie zu einer Ad-hoc-Taskforce
der Internationalen Liga gegen Epilepsie (ILAE)
zur Klassifikation der häufigsten operativ zugänglichen Fehlbildungen geführt – den fokalen kortikalen Dysplasien (FCD)10.
FCD
Die Bezeichnung „fokale kortikale Dysplasie“
wurde erstmals 1971 von Taylor et al. verwendet. In den chirurgisch entfernten Resektaten von 10 EpilepsiepatientInnen wurden
„große dysmorphe Nervenzellen“ und „groteske blasse, nicht eindeutig zuzuordnende
Zellformen“ im Rindenband und im subkortikalen Marklager beschrieben11. Weiters fiel
den Autoren die Ähnlichkeit mit den im tuberösen Sklerosekomplex (TSC) vorkommenden Läsionen auf11. Seit dieser detaillierten
A. Normaler Neokortex (Nissl-LFB). B. Säulchenbildung durch kleine Nervenzellen in einer FCD-Typ Ia (Nissl-LFB).
C. Abnorme horizontale, kortikale Schichtung mit fehlender Schicht 4 in einer FCD-Typ Ib (Nissl-LFB). D. FCD-Typ IIa
mit aufgehobener Rindenarchitektur und zahlreichen dysmorphen Nervenzellen (Nissl-LFB). E. FCD-Typ IIb mit einem
deutlich gestörten Rindenaufbau, dysmorphen Nervenzellen und Ballonzellen (Nissl-LFB). F. Neuronale Cluster in der
Schicht 2 als typisches Merkmal einer FCD-Typ IIIa (Nissl-LFB). G. Neokortex abseits eines glioneuronalen Tumors mit
Säulchenstruktur, jedoch ohne Tumorinfiltration (Nissl-LFB). H. Rindenarchitekturstörung bei einem Patienten mit
Sturge-Weber-Syndrom (Nissl-LFB). I. Fehlerhafte Laminierung nach einem peripartalen Mediainsult (Nissl-LFB).
J. MRT eines Patienten mit rechts-frontaler FCD. K. Dysmorphe Nervenzelle als typisches Merkmal der FCD-Typen IIa
und IIb (HE). L. Ballonzelle als Charakteristikum der FCD-Typ Ib.
Der Balken in E und I repräsentiert 500 µm und gilt auch für A, B, C, D, F, G und H. Der Balken in L zeigt 50 µm und
gilt auch für K. Nissl-LFB = Nissl-luxol fast blue; HE = Hämatoxilin und Eosin
Beschreibung erweiterte sich das neuropathologische Spektrum um zahlreiche Neuzugänge
direkt proportional zur Zunahme epilepsiechirurgischer Eingriffe.
In diesem Zusammenhang wurde immer
wieder versucht, alle Veränderungen in
eine allgemeingültige Klassifikation zu bringen7, 9, 12, 13. Die am meisten verwendete
wurde 2004 von Palmini et al. als Konsensusklassifikation publiziert13. Leider war es
damit nicht möglich, klare Aussagen in Bezug
auf klinische Zusammenhänge zu tätigen. Ein
Grund dafür lag in der unklaren Definition
der einzelnen Typen. Die daraus resultierenden Daten zur Anfallsfreiheit nach epilepsie-
chirurgischen Eingriffen schwankten zwischen 20 % und 80 %6, 10, 14, 15.
Um neue Erkenntnisse in Bezug auf prächirurgische Abklärung und postoperative Anfallsfreiheit zu erlangen, schloss sich kürzlich
eine Taskforce der ILAE zusammen und beschloss eine neue Konsensusklassifikation16,
welche strikt isolierte FCD von assoziierten
trennt. Sie ist in 3 Typen unterteilt (Tab.):
• Der Typ I kennzeichnet kortikale Laminierungsstörungen (Aufhebung der 6 regulären Kortexschichten) in Form von vertikaler
Säulenbildung (FCD-Typ Ia) oder horizontaler
Verlust einzelner Schichten (FCD-Typ Ib)
oder eine Mischung aus beidem (FCD-Typ Ic).
17
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Abb. 2: MRT-Beispiele unterschiedlicher Hirnentwicklungsstörungen
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FÜR DIE PRAXIS
• FCD-Typ II basiert auf der alten Beschreibung von Taylor et al. und ist im
Wesentlichen ident mit der von Palmini
et al.11, 13. FCD-Typ IIa beinhaltet eine
schwere Störung der Rindenarchitektur
mit Einlagerung dysmorpher Nervenzellen und bei FCD-Typ IIb sind zusätzlich
Ballonzellen eingelagert.
• Unter die neu geschaffene Kategorie
FCD-Typ III fallen alle Störungen der
Rindenarchitektur, die mit einer anderen
Läsion gemeinsam auftreten, Hippokampussklerose (FCD-Typ IIIa), Tumor (FCDTyp IIIb), vaskuläre Fehlbildungen (FCDTyp IIIc) und andere Läsionen, die im
frühen Kindesalter auftreten können, z. B.
Infarkte und Entzündungen (FCD-Typ IIId).
Die verschiedenen histologischen Bilder sind
in Abbildung 1 dargestellt. Die Definition
klarer histopathologischer Kriterien und gute
klinisch-pathologische Zusammenarbeit stellen die nächsten Schritte zur besseren Behandlung von EpilepsiepatientInnen mit FCD
dar17.
Hemimegalenzephalie
Hemimegalenzephalie ist eine seltene Hirnentwicklungsstörung, welche durch eine
deutliche Vergrößerung und Rindenarchitekturstörung einer Hirnhemisphäre definiert
wird. In den meisten beschriebenen Fällen
zeichnet sie sich klinisch durch einen massiven Entwicklungsrückstand, neurologische
Defizite und eine äußerst schwer behandelbare Epilepsie in den ersten Lebensmonaten
aus18–22. Die primäre Diagnosestellung erfolgt klinisch-radiologisch. Die Erfolge mittels
Epilepsiechirurgie (z. B. funktionelle Hemisphärotomie) sind eher bescheiden23. Im
neuropathologischen Spektrum sind sämtliche Veränderungen wie Rindenarchitekturstörung, dysmorphe Nervenzellen und auch
Ballonzellen nachweisbar (Abb. 2A).
Lissenzephalie
A. Koronares und axiales MRT-Bild eines 9 Jahre alten Mädchens mit klassischer DCX-Mutation und Ausbildung
bilateraler subkortikaler Bandheterotopien (siehe Pfeilspitzen). B. Axiale MRT-Bilder auf unterschiedlicher Höhe eines
6-jährigen Jungen mit linksseitiger Hemimegalenzephalie (siehe Pfeilspitzen). C. Rechtsseitige Polymikrogyrie mit
kleinen irregulär geformten Gyri (siehe Pfeilspitzen) eines 5 Jahre alten Jungen.
18
Eine gestörte Hirnentwicklung kann durch
aberrante Proliferation, Differenzierung und
Migration neuronaler Vorläuferzellen hervorgerufen werden. Der letzte Punkt führt of-
fensichtlich zu fehlerhafter Lokalisation von
Nervenzellen und fehlender kortikaler Laminierung13. Ist die Auswanderung unreifer
Nervenzellen in allen Bereichen derart gestört, dass sich eine komplett glatte Hirnoberfläche ausbildet, dann bezeichnet man
diese Art der Fehlbildung als Lissenzephalie24.
Eine klassische Lissenzephalie hat eine Prävalenz von 11,7/ 1 Mio. Geburten25. Die
Anzahl an milderen Formen ist unklar.
Bei einer normalen Hirnentwicklung lässt
sich eine agyre Hirnoberfläche bis zur 11.
Schwangerschaftswoche nachweisen. Danach bilden sich Gyri aus, beginnend bei
der Sylvischen Furche. Die Gyrierung ist
normalerweise in der 32. Schwangerschaftswoche abgeschlossen. Somit ergibt sich ein
Zeitfenster von der 11. bis 13. Schwangerschaftswoche für die Bildung lissenzephaler
Störungen.
Im Wesentlichen handelt es sich um eine
genetische Erkrankung, die mit Mutationen
auf zwei verschiedenen Genen einhergeht:
das erste ist Doublecortin (DCX) auf dem
X-Chromosom und das zweite LIS1 auf
Chromosom 1726, 27. Mutationen im DCXGen verursachen eine klassische Lissenzephalie (XLIS) bei hemizygoten Buben sowie
subkortikale Bandheterotopien bei heterozygoten Mädchen28 (Abb. 2B). Buben sind
also schwerer betroffen als Mädchen, es ist
mit schwerer neurokognitiver Entwicklungsverzögerung und therapieresistenter Epilepsie zu rechnen. DCX ist ein mikrotubuliassoziiertes Protein, welches für die Stabilität
im Zytoskelett zur neuronalen Migration und
Reifung verantwortlich ist29.
Heterozygote Deletionen im Bereich des
Chromosoms 17p13 (LIS1) führen ebenfalls
zur Lissenzephalie und zwar zum klassischen
Miller-Dieker-Syndrom, welches auch Gesichtsdysmorphien beinhaltet. Es ist außerdem mit einer deutlich reduzierten Lebenserwartung zu rechnen.
Eine weitere Form der Lissenzephalie beruht
auf einer Mutation im Reelin-Gen (RELN)30.
In diesem Fall ist die Hirnoberfläche nicht zur
Gänze glatt, sondern pflastersteinartig von
konfluierenden Mikrogyri durchbrochen.
Der Ausdruck „Heterotopien“ umfasst die
Ansammlung von großen Mengen an Nervenzellen in der tiefen, weißen Substanz. Je
nach Lokalisation und Verteilung der Neurone unterscheidet man drei verschiedene
Arten:
• lose Nervenzellen innerhalb der weißen
Substanz,
Unter Polymikrogyrie versteht man die Ausbildung einer großen Anzahl kleiner irregulär
konfigurierter Gyri, welche eine an sich
vergröberte Hirnoberfläche hinterlässt. Polymikrogyrie kann alle Lappen des Hirns gleichermaßen betreffen und ist mit einem
weiten Spektrum an klinischen Erscheinungsbildern assoziiert. Diese reichen von einer
schweren epileptischen Enzephalopathie bis
hin zu milden fokal-neurologischen Defiziten.
In Tiermodellen konnte gezeigt werden, dass
funktionelle Defizite über die eigentliche
Läsion hinausgehen31, 32. Aus diesem Grund
sollte ein epilepsiechirurgischer Eingriff in
ausreichendem Ausmaß geplant werden, da
die alleinige Entfernung des polymikrogyren
Areals meist nicht ausreichend ist, um eine
adäquate Anfallsreduktion bzw. -freiheit zu
¢
erzielen33, 34 (Abb. 2C).
1
12
23
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Neuronen,
• bandförmiger Zusammenschluss.
Alle drei Arten können über weite Strecken
im kindlichen Gehirn vorhanden sein, was
den operativen Zugang dieser Fehlbildungen
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