Vortrag DGHM 2007

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Antrag auf Änderung der Verkaufsabgrenzung
von Metronidazol bei papulopustulöser Rosazea
Rationale des Antrags
• Metronidazol stellt einen der Goldstandards in der
dermalen Therapie der papulopustulösen Rosazea dar.
• Dermales Metronidazol ist wirksam und verträglich.
• Nach einmal erfolgter Diagnose ist eine Weiterbehandlung
für maximal drei Monate in der Selbstmedikation möglich.
• Dermal angewendetes Metronidazol induziert keine
bakteriellen Resistenzen.
• Das Nutzen-Risiko-Profil rechtfertigt eine Änderung des
Verschreibungsstatus von „verschreibungspflichtig“ in
„apothekenpflichtig“.
Rosazea
• Rosazea: chronische, entzündliche,
behandelbare Erkrankung
• Nicht bakteriell verursacht
• Subtyp II: papulopustulöse Rosazea
• Relevante Einschränkung der
Lebensqualität
• Dermale Therapie oft ausreichend
• In DE zur Behandlung des Subtyps II
zugelassene Wirkstoffe: Metronidazol,
Azelainsäure (dermal), niedrigdosiertes
Doxycyclin (systemisch)
www.dermquest.com
Rosazea - Differentialdiagnosen
Erkrankung
Unterscheidungsmerkmal
Acne vulgaris
Alter, Hauttyp, Vorhandensein von
Komedonen, Besserung unter UV-Einwirkung
Periorale Dermatitis
Charakteristisches, unterschiedliches
Verteilungsmuster von Papeln und Pusteln;
ggf. Anamnese (Steroidtherapie)
Seborrhoische Dermatitis
Befallsmuster, Vorhandensein von fettigen
Schuppen, Fehlen von Papeln und Pusteln
Lupus erythematodes
Fehlen von Teleangiektasien, Papeln und
Pusteln; narbige Abheilung; ggf.
Allgemeinsymptome
Kutane Sarkoidose
Allgemeinsymptome
Differenzialdiagnostische Abgrenzung in vielen Fällen durch
den Patienten selbst, in jedem Falle aber durch den Arzt
leicht möglich
Zulassungsstatus
Metronidazol zur dermalen Anwendung
• Über 25-Jährige Erfahrung in der Therapie der
papulopustulösen Rosazea in mehr als 60 Ländern
• Zugelassen seit 1988 (USA), in DE seit 2001
• OTC-Status in Schweden (seit 2011), Italien (seit 2012),
Norwegen, Finnland (seit 2013)
• Darreichungsformen: Gel, Creme, Lotion
Wirkprofil Metronidazol
nicht-antimikrobieller
Wirkmechanismus1, 2, 3
Vermindert Bildung von reaktiven
Sauerstoffspezies4,5
antimikrobieller
Wirkmechanismus
Wirkt stark bakterizid/protozoid auf
obligat anaerobe Bakterien und
empfindliche Protozoen1, 9 durch
Antiinflammatorisch6,7
intramikrobielle reduktive
Verstoffwechselung zu toxischen
Nitrosoradikalen unter reduktiven
Bedingungen
Immunmodulatorisch8
→ DNA-Schädigung
Antiproliferativ1
Eine Reduktion zu antimikrobiell wirksamen Metaboliten ist in Hautzellen aufgrund
der oxidativen Bedingungen nicht zu erwarten.
→ nicht-antimikrobielle, sondern antiinflammtorische, immunmodulierende Wirkung
1 Hevert (2003); 2 McClellan und Noble (2000); 3 Reinholz (2013);
und Ito (2003); 8 Grove (1977); 9 Salvatore und Meyers (2010)
4
Miyachi (1986); 5 Narayanana (2007);
6
Bähr und Ullmann (1983);
7
Nishimuta
Sicherheit - direkte Risiken (1)
•
Niedrige allgemeine Toxizität
•
Äußerst geringe Resorption → extrem niedrige
Serumkonzentrationen → keine systemischen Effekte
•
Milde und in den meisten Fällen auf die Applikationsstelle
beschränkte Nebenwirkungen
•
Aus Ländern mit OTC-Status bisher kein Hinweis auf vermehrtes
Auftreten von unerwünschten Arzneimittelereignissen
•
Wechselwirkungen weitgehend ausgeschlossen aufgrund
äußerst geringer Resorption
•
Keine Hinweise auf schädigende Wirkung bei Anwendung
während der Schwangerschaft
•
Früher aufgrund präklinischer Tests diskutierte Kanzerogenität:
weder in Studien noch im Rahmen der Anwendung bestätigt
Bendesky (2002) Is metronidazole carcinogenic? Mutat Res 511: 133-44.
Sicherheit – indirekte Risiken (1)
Maskierung anderer Rosazea-Subtypen oder anderer Erkrankungen
mit ähnlichem klinischem Erscheinungsbild
Differenzialdiagnose für Patienten im Einzelfall nicht sicher möglich; Erstdiagnose
durch den Arzt erforderlich, danach Selbstbehandlung möglich
PIL Abschnitt 1.: „Sie sollten […] nur dann anwenden, wenn
ein Arzt bei Ihnen Rosazea diagnostiziert hat.“
Zusätzlich Beschränkung der Therapiedauer für die Selbstmedikation auf 3 Monate
PIL Abschnitt 1: "Wenn Sie nach 3 Monaten keine Besserung
bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt."
keine klinisch relevante Gefahr der Verzögerung einer ggf.
notwendigen ärztlichen Therapie
Sicherheit – indirekte Risiken (2)
Behandlung von anderen Hauterkrankungen mit dermalem Metronidazol
aufgrund von Fehldiagnosen
•
Periorale Dermatitis: Wirksamkeit von Metronidazol in Studien nachgewiesen,
Empfehlung in Leitlinie der DDG
•
Acne vulgaris und seborrhoische Dermatitis: Wirksamkeit in einzelnen Studien
nachgewiesen
Akzidentelle Anwendung bei anderen Hauterkrankungen würde eher zu einer
Verbesserung des Hautzustandes als zu einem Schaden für den Patienten führen
und birgt kein Sicherheitsrisiko
Selbstdiagnose bei weiteren Rosazea-Schüben
•
Wechsel zwischen Subtypen bzw. progredienter Verlauf: äußerst selten → bei jedem
Schub gleiche Symptomatik
Selbstdiagnose bei weiteren Schüben problemlos möglich
Veien (2003); Miller(1994); Wollenberg (2009); Miyachi (1986); Zip 2010 (2007);
6 Gambiog
Nielsen (1991); Tan (2013)
Sicherheit – indirekte Risiken (3)
Resistenzentwicklung
•
Antiinflammatorische, immunmodulierende, antiproliferative, antioxidative
Wirkung
in der Behandlung der Rosazea als einer nicht mikrobiell
verursachten Dermatose
•
Metronidazol selbst nicht antimikrobiell wirksam; vorherige Aktivierung zu
Nitrosoradikalen unter anaeroben Bedingungen erforderlich
keine Aktivierung bei Anwendung auf der Haut
•
Keine Metronidazol-empfindlichen Erreger in der physiologischen Hautflora
keine Verschiebung der physiologischen Hautflora
Miyachi (1986) Anti-oxidant action of metronidazole: a possible mechanism of action in rosacea. Br J Dermatol 114: 321-324
Tanga (1975) Clinical evaluation of metronidazole as an inflammatory agent. Int Surg 60: 75-76.
Eriksson (1987) Impact of Topical Metronidazole on the Skin and Colon Microflora in Patients with Rosacea. Infection 15: 8-10.
Sicherheit – indirekte Risiken (4)
Resistenzentwicklung (Fortsetzung)
•
Demodex follicorum (evtl. bei Rosazea involviert), P. acnes (Acne vulgaris), weitere fakultativ
pathogene Mikroorganismen der Hautflora: sämtlich primär resistent
keine Gefahr einer Resistenzinduktion
•
Vernachlässigbare Resorption (Serumkonzentrationen ca. 40 – 60 × niedriger als nach syst.
Verabreichung, d.h. weit unter MHK), daher kein ausreichender systemischer Selektionsdruck
Bei dermaler Anwendung keine sekundäre Resistenzbildung in anderen
Körperregionen
kein Einfluss auf die physiologische Darmflora von Rosazea-Patienten
selbst bei vermehrter Anwendung: vernachlässigbare Gefahr einer verstärkten
Resistenzentwicklung
Eriksson (1987) Impact of Topical Metronidazole on the Skin and Colon Microflora in Patients with Rosacea. Infection 15: 8-10.
Sicherheit – indirekte Risiken (4)
Bewertung der Risiken durch potentiell unsachgemäße Anwendung
Off-Label use
Kein Sicherheitsrisiko für Patienten
Überschreitung der Anwendungsdauer
Wirksamkeit und Sicherheit über 2 Jahre
belegt; kein Sicherheitsrisiko
Wechselwirkungen
Bei dermaler Anwendung keine bekannt;
systemische WWs vernachlässigbar wegen
extrem geringer Resorption
Überdosierung
Erreichen toxischer Serumspiegel extrem
unwahrscheinlich aufgrund geringer
Resorption
Anwendung in der Schwangerschaft
Kein teratogenes Risiko bekannt
Missbrauch
Kein Risiko
keine klinisch relevanten Risiken durch absichtlichen
oder akzidentellen Fehlgebrauch
Zusammenfassung
• Wirksamkeit und Verträglichkeit im Rahmen der
langjährigen Erfahrung belegt
• Nach Erstdiagnose durch den Arzt: Weiterbehandlung
für maximal drei Monate im Rahmen der Selbstmedikation
sinnvoll
• Keine Resistenzinduktion
• Keine relevanten Sicherheitsrisiken durch eventuellen
Fehlgebrauch
• Patientenfreundliche, leicht verständliche
Produktinformationstexte
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