Sunder Wintermeeting 2014 - Nieren
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Renale Anämie Gere Sunder-Plassmann Medizinische Universität Wien 14. März 2014 Wintermeeting der ÖGN Hof bei Salzburg Conflicts of Interest Honorare, Forschungsförderung von AMGEN, Astellas, AZAD, Fresenius, Keryx, Medice, Ratiopharm, Sandoz, Vifor ÖGN Wintermeeting 2014 Renale Anämie Physiologie - die drei R‘s • Regulation der Erythropoese • Regulation der Erythropoetin-Produktion • Regulation der Hepcidin-Produktion Neue Strategien - die drei H‘s • Hematide • HIF-Stabilisatoren • Hepcidin-Regulation Ian Macdougall, Februar 2014 Renale Anämie Eisentherapie Physiologie - die drei R‘s • Regulation der Erythropoese • Regulation der Erythropoetin-Produktion • Regulation der Hepcidin-Produktion Neue Strategien - die drei H‘s • Hematide Roxadustat • HIF-Stabilisatoren (FG-4592) • Hepcidin-Modulation Ian Macdougall, Februar 2014 Eisentherapie • Randomisierte Studien • Nebenwirkungen ÖGN Wintermeeting 2014 Eisentherapie • Randomisierte Studien • Nebenwirkungen ÖGN Wintermeeting 2014 Randomisierte Studien • Eisencarboxymaltose iv vs. Eisen-Sulfat po (FIND-CKD) (n=626, 56 Wochen, CKD; Macdougall, NDT 2013, ASN 2013) • Eisencarboxymaltose iv vs. Eisen-Saccharose iv (REPAIR-IDA) (n=2548, 56/120 Tage, CKD; Onken, NDT 2014) • Ferrumoxytol iv vs. Eisen-Saccharose iv (n=162, 35 Tage, CKD & CKD-D; Macdougall, CJASN 2014) • Eisen-Citrat po vs. Plazebo po (n=90, 12 Wochen, CKD; Yokoyama, CJASN 2014) ÖGN Wintermeeting 2014 FIND-CKD Primärer Endpunkt: Beginn mit anderer Anämietherapie, oder Hb 2x <10 g/dl Macdougall et al., ASN 2013 FIND-CKD • x • x • x Macdougall et al., ASN 2013 FIND-CKD Macdougall et al., ASN 2013 FIND-CKD Macdougall et al., ASN 2013 FIND-CKD Macdougall et al., ASN 2013 FIND-CKD Macdougall et al., ASN 2013 Randomisierte Studien • Eisencarboxymaltose iv vs. Eisen-Sulfat po (FIND-CKD) (n=626, 56 Wochen, CKD; Macdougall, NDT 2013, ASN 2013) • Eisencarboxymaltose iv vs. Eisen-Saccharose iv (REPAIR-IDA) (n=2548, 56/120 Tage, CKD; Onken, NDT 2014) • Ferrumoxytol iv vs. Eisen-Saccharose iv (n=162, 35 Tage, CKD & CKD-D; Macdougall, CJASN 2014) • Eisen-Citrat po vs. Plazebo po (n=90, 12 Wochen, CKD; Yokoyama, CJASN 2014) ÖGN Wintermeeting 2014 REPAIR-IDA Primärer Endpunkt: Hb Anstieg bis zum Tag 56 Onken et al., NDT 2014 REPAIR-IDA Onken et al., NDT 2014 REPAIR-IDA Onken et al., NDT 2014 REPAIR-IDA Onken et al., NDT 2014 REPAIR-IDA Onken et al., NDT 2014 REPAIR-IDA Onken et al., NDT 2014 Randomisierte Studien • Eisencarboxymaltose iv vs. Eisen-Sulfat po (FIND-CKD) (n=626, 56 Wochen, CKD; Macdougall, NDT 2013, ASN 2013) • Eisencarboxymaltose iv vs. Eisen-Saccharose iv (REPAIR-IDA) (n=2548, 56/120 Tage, CKD; Onken, NDT 2014) • Ferrumoxytol iv vs. Eisen-Saccharose iv (n=162, 35 Tage, CKD & CKD-D; Macdougall, CJASN 2014) • Eisen-Citrat po vs. Plazebo po (n=90, 12 Wochen, CKD; Yokoyama, CJASN 2014) ÖGN Wintermeeting 2014 Ferrumoxytol vs. Eisen Saccharose Primärere Endpunkt: Hb nach 5 Wochen Macdougall et al., CJASN 2014 Ferrumoxytol vs. Eisen Saccharose Macdougall et al., CJASN 2014 Ferrumoxytol vs. Eisen Saccharose Macdougall et al., CJASN 2014 Ferrumoxytol vs. Eisen Saccharose Macdougall et al., CJASN 2014 Ferrumoxytol vs. Eisen Saccharose Macdougall et al., CJASN 2014 Ferrumoxytol vs. Eisen Saccharose Macdougall et al., CJASN 2014 Ferrumoxytol vs. Eisen Saccharose Macdougall et al., CJASN 2014 Randomisierte Studien • Eisencarboxymaltose iv vs. Eisen-Sulfat po (FIND-CKD) (n=626, 56 Wochen, CKD; Macdougall, NDT 2013, ASN 2013) • Eisencarboxymaltose iv vs. Eisen-Saccharose iv (REPAIR-IDA) (n=2548, 56/120 Tage, CKD; Onken, NDT 2014) • Ferrumoxytol iv vs. Eisen-Saccharose iv (n=162, 35 Tage, CKD & CKD-D; Macdougall, CJASN 2014) • Eisen-Citrat po vs. Plazebo po (n=90, 12 Wochen, CKD; Yokoyama, CJASN 2014) ÖGN Wintermeeting 2014 Eisen-Zitrat vs. Plazebo Primärer Endpunkt: Serum Phosphat nach 12 Wochen Yokoyama et al., CJASN 2014 Eisen-Zitrat vs. Plazebo Yokoyama et al., CJASN 2014 Eisen-Zitrat vs. Plazebo Yokoyama et al., CJASN 2014 Eisen-Zitrat vs. Plazebo Yokoyama et al., CJASN 2014 Eisentherapie • Randomisierte Studien • Nebenwirkungen ÖGN Wintermeeting 2014 Eisentherapie - Nebenwirkungen • Infektionen Litton, BMJ 2013; Brookhart, JASN 2013 • CVD Kshirsagar, PLOS one 2013 • Anaphylaxie AGES, Februar 2014 ÖGN Wintermeeting 2014 xx Litton et al., BMJ 2013 XXX • 117,050 CKD-5D Patienten, USA • 776,203 „exposure/follow-up pairs • „bolus-“ vs. „maintenance-dosing“ • 13% bolus, 49% maintenance, 33% kein Eisen • Risikodifferenz: 25 zusätzliche events/1000 Patientenjahre • Katheter: 73 zusätzliche events/1000 Patientenjahre • Rezente Infektion: 57 zusätzliche events/1000 Patientenjahre Brookhart et al., JASN 2013 XXX • 117,050 CKD-5D Patienten, USA • 776,203 „exposure/follow-up pairs“ • „bolus-“ (>600 mg/Monat) vs. „maintenance-dosing“ • „high-“ (>200 mg/Monat) vs. „low dose“ (≤200 mg/Monat) • HR für composite outcome „bolus“: • HR für composite outcome „high dose“: Kshirsagar et al., PLOSone 2013 1,03 (0,99-1,07) 0,99 (0,96-1,03) XXX AGES, 6. Februar 2014 Renale Anämie Physiologie - die drei R‘s • Regulation der Erythropoese • Regulation der Erythropoetin-Produktion • Regulation der Hepcidin-Produktion Neue Strategien - die drei H‘s • Hematide Roxadustat • HIF-Stabilisatoren (FG-4592) • Hepcidin-Modulation Ian Macdougall, Februar 2014 Hypoxie-induzierter Faktor • Transkriptionsfaktor • Reguliert die Versorgung von Zellen mit Sauerstoff • 1 labile Untereinheit, 3 Isoformen: HIF-1α, HIF-2α, HIF-3α • HIF-β • Normoxie: HIF-α an 2 Prolylresten hydroxyliert dadurch kann HIF-α durch das VHL-Tumor-SupressorProtein abgebaut werden • Hypoxie: Hydroxylierung gehemmt, HIF-α stabilisiert, aktiviert EPO und > 500 andere Gene (VEGF, Glykolyse, Wundheilung, Stammzellen, ...) ÖGN Wintermeeting 2014 Hypoxie-induzierter Faktor Franke et al. Blood 2013 HIF - Stabilisatoren • HIF wird durch Hypoxie stabilisiert • Orale HIF-Stabilisatoren sind in Entwicklung • Diese erhöhen HIF-Konzentration • Mehr HIF resultiert in mehr EPO Macdougall, Februar 2014 HIF - Stabilisatoren Macdougall, Februar 2014 HIF - Stabilisatoren Macdougall, Februar 2014 HIF - Stabilisatoren Macdougall, Februar 2014 HIF - Stabilisatoren Macdougall, Februar 2014 HIF-Stabilisatoren • FG-4592 = Roxadustat • Hypoxia inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor (HIF-PHI) • Entwickelt von FibroGen (CA) • Phase 2b: Start 10/2010 • Phase 3: Start 11/2012, 10/2013 ÖGN Wintermeeting 2014 Hypoxie-induzierter Faktor Franke etal. Blood 2013 Hypoxie-induzierter Faktor HIF-PHI Franke etal. Blood 2013 HIF-Stabilisator Roxadustat • Stimuliert endogene EPO-Produktion • Hb steigt an • Hepcidin sinkt • Ferritin und TSAT stabil unter oraler Fe-Therapie • Cholesterin sinkt • Blutdruck stabil ÖGN Wintermeeting 2014 Phase 3 Study - Roxadustat • CKD-ND • Europa, Israel • Österreich beteiligt (5 Zentren) • 570 CKD Patienten • Dauer: 108 Wochen ÖGN Wintermeeting 2014 Zusammenfassung • I.v. Eisenpräparate wurden durch klinische Studien besser untersucht • Risiko für Infektionen unter i.v. Eisentherapie erhöht • Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse nicht erhöht • Vielversprechendes Entwicklungsprogramm für neuen HIF-PHI Roxadustat ÖGN Wintermeeting 2014 Danke für‘s Zuhören !
