Evidenzbasierte Levothyroxin-Therapie der Autoimmunthyreoiditis
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TECHNISCHE UNIVERSITÄT MÜNCHEN Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin Kinderklinik München Schwabing Evidenzbasierte Levothyroxin-Therapie der Autoimmunthyreoiditis induzierten Hypothyreose bei Kindern und Jugendlichen Victoria Louise Ellerbroek Vollständiger Abdruck der von der Fakultät für Medizin der Technischen Universität München zur Erlangung des akademischen Grades eines Doktors der Medizin genehmigten Dissertation. Vorsitzender : Univ.-Prof. Dr. E. J. Rummeny Prüfer der Dissertation: 1. Univ.-Prof. Dr. St. Burdach 2. Priv.-Doz. Dr. St. Förster Die Dissertation wurde am 05.03. 2014 bei der Technischen Universität München eingereicht und durch die Fakultät für Medizin am 19.11.2014 angenommen. Meiner Familie und Simon Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis I Einleitung .......................................................................................................................................... - 1 1.1 Problemstellung und Zielsetzung .............................................................................................. - 2 1.2 Grundlagen der chronisch lymphozytären Thyreoiditis Typ Hashimoto und der konnatalen Hypothyreose .................................................................................................................................. - 3 1.2.1 Die Hashimoto Thyreoiditis ............................................................................................... - 3 1.2.1.1 Klassifikation............................................................................................................... - 3 1.2.1.2 Epidemiologie ............................................................................................................. - 4 1.2.1.3 Makro- und Mikroanatomie ........................................................................................ - 4 1.2.1.4 Biochemie und Physiologie ......................................................................................... - 7 1.2.1.5 Pathogenese ................................................................................................................. - 8 1.2.1.5.1 Allgemeine Pathogenese ...................................................................................... - 8 1.2.1.5.2 Genetische Faktoren ........................................................................................... - 10 1.2.1.5.3 Umweltfaktoren .................................................................................................. - 11 1.2.1.6 Klinik ......................................................................................................................... - 12 1.2.1.6.1 Krankheitsverlauf ............................................................................................... - 12 1.2.1.6.2 Klinische Symptome .......................................................................................... - 13 1.2.1.6.3 Struma ................................................................................................................ - 13 1.2.1.6.4 Wachstum und Entwicklung............................................................................... - 14 1.2.1.6.5 Komorbiditäten ................................................................................................... - 15 1.2.1.7 Diagnose .................................................................................................................... - 15 1.2.1.8 Therapie ..................................................................................................................... - 16 1.2.2 Die konnatale Hypothyreose ............................................................................................ - 17 1.2.2.1 Epidemiologie und Ätiologie .................................................................................... - 17 1.2.2.2 Klinik ......................................................................................................................... - 18 1.2.2.3 Diagnose .................................................................................................................... - 19 1.2.2.4 Therapie ..................................................................................................................... - 19 II Material und Methoden.................................................................................................................. - 21 2.1 Studiendesign .......................................................................................................................... - 21 - 2.2 Patienten .................................................................................................................................. - 23 2.3 Methoden ................................................................................................................................. - 23 2.3.1 Laborchemische Untersuchung ........................................................................................ - 23 2.3.1.1 Normwerte ................................................................................................................. - 23 2.3.1.2 Schilddrüsenhormone ................................................................................................ - 24 2.3.1.3 Schilddrüsenautoantikörper ....................................................................................... - 25 2.3.2 Sonographische Untersuchung ......................................................................................... - 25 2.3.3 BMI-, Größen-SDS und KOF........................................................................................... - 27 2.3.4 Datenerhebung und Analyse............................................................................................. - 27 III Ergebnisse .................................................................................................................................... - 28 3.1 Patientenkollektiv .................................................................................................................... - 28 3.1.1 Geschlecht ........................................................................................................................ - 28 3.1.2 Alter .................................................................................................................................. - 29 3.1.3 Gewicht, Körperoberfläche, Größen- und BMI-SDS ....................................................... - 32 3.1.4 Komorbiditäten................................................................................................................. - 37 3.1.5 Ursachen der konnatalen Hypothyreose ........................................................................... - 38 3.2 Schilddrüsenparameter ............................................................................................................ - 40 3.3 Levothyroxin-Dosis ................................................................................................................. - 44 3.4 Struma bei HT ......................................................................................................................... - 50 IV Diskussion .................................................................................................................................... - 52 V Zusammenfassung ......................................................................................................................... - 63 VI. Anhang ........................................................................................................................................ - 66 6.1 Abbildungsverzeichnis ............................................................................................................ - 66 6.2 Tabellenverzeichnis ................................................................................................................. - 66 6.3 Literaturverzeichnis ................................................................................................................. - 68 - Danksagung Abkürzungsverzeichnis a AIRE AIT AK Anti-Tg Anti-TPO APECED APS ASD AWMF BMI CH CTLA d DD DEGUM DGE DGKJ EBV-AK ECLIA FOXE fT3 fT4 Ggf. HLA HT IgG-AK IGF IF IL IU/ml IQ KOF Kg KG L-T4 M. MHC NIS µg ml Jahre Autoimmune regulator Autoimmunthyreoiditis Antikörper Antikörper gegen Thyreoglobulin (s. Tg-AK) Thyreoperoxidase Antikörper (s.TPO-AK) Autoimmune PolyendocrinopathieCandidiasis-Ectodermale Dystrophie Autoimmun polyendokrines Syndrom Atrium-Septum-Defekt Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften Body Mass Index Konnatale Hypothyreose Zytotoxisches T-Lymphozyten Antigen Tage Differentialdiagnose Deutsche Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie Deutsche Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin Ebstein-Barr Virus Antikörper Elektrochemilumineszenz Immunoassay Forkhead box genes freies Trijodthyronin freies Tetrajodthyronin Gegebenenfalls Humanes Leukozytenantigen Hashimoto Thyreoiditis Immunglobulin G Antikörper Insulin like Growth Factor Interferon Interleukin Internationale Einheiten pro Milliliter Intelligenzquotient Körperoberfläche Kilogramm Körpergewicht 3,5,3,5’-Tetrajod-L-Thyronin= Tetrajodthyronin=Levothyroxin Morbus Haupthistokompabilitätskomplex Natrium-Jodid-Symporter Mikrogramm Milliliter m² p PAX PDA PPI rT3 SD SDH s. TBG TBPA Tc Tg Tg-AK TGF Th TNF TPO TPO-AK Tregs TRH TSH TSH-R TTF T3 T4 u.a. VSD WH z.B. Quadratmeter Signifikanzniveau Paired Box Gene Persistierender Ductus arteriosus Protonenpumpeninhibitoren reverse T3 Standardabweichung Schilddrüsenhormon Siehe thyroxinbindenes Globulin thyroxinbindenes Präalbumin= Transthyretin Technetium Thyreoglobulin Autoantikörper gegen Thyreoglobulin Transforming Growth-Factor T-Helferzelle Tumor Necrosis Factor Thyreoidale Peroxidase Autoantikörper gegen Thyreoidale Peroxidase T-Regulator Zelle Thyreotropin Releasing-Hormone Thyroidea Stimulating-Hormone= Thyreotropin TSH-Rezeptor Thyroid Transcription Factor Trijodthyronin Tetrajodthyronin Unter anderem Ventrikel-Septum-Defekt Wachstumshormon Zum Beispiel I Einleitung Die Hashimoto Thyreoiditis ist - noch vor dem Jodmangel - der häufigste Grund für eine nichtendemische Struma und eine Schilddrüsenunterfunktion bei Kindern und Jugendlichen [Rallison 1975]. Sie wurde nach dem japanischen Arzt Hakaru Hashimoto (1881-1934) benannt, der die Krankheit in seiner Dissertation „STRUMA LYMPHOMATOSA “ aus dem Jahre 1912 histologisch charakterisierte. Er beschrieb die typische Infiltration von B- und TLymphozyten, die Lymphfollikelbildung, Epithelzellzerstörung und fibröse Gewebszellproliferation (siehe Abbildung 1) [Hashimoto 1912]. Abbildung 1: Mikroskopische Ansicht der HT mit zentralem Lymphfollikel [Klatt 2012] Dieser Prozess beruht auf einer autoimmunen Zerstörung der Schilddrüse durch Apoptose der Epithelzellen und mündet in einer Hypothyreose mit oder ohne Struma. Der primäre konnatale Hypothyreoidismus ist ebenfalls weit verbreitet (Prävalenz 1:18004000) und eine der häufigsten Ursachen einer vermeidbaren mentalen Retardierung [Gaudino 2005, Skordis 2005]. Die klinischen Symptome haben ein breites Spektrum, sie können kaum bemerkt werden oder gravierende Folgen haben, vor allem bezüglich Wachstum, Pubertät oder intellektuellen Leistungen. Um einen euthyreoten Zustand zu erreichen, muss man oft mehrere Monate mit viel Geduld und Konsequenz therapieren. Umso beunruhigender ist das Ergebnis einer Studie von Scheufele and Dubey, die aufdeckte, dass nur 9,37 % der pädiatrischen L-T4 Verordnungen innerhalb der empfohlenen Dosisbereichs waren [Scheufele 2009]. Die Krankheiten unterscheiden sich in der therapeutischen Substitutionsdosis von LThyroxin. Trotzdem gibt es nur für die angeborene Hypothyreose eine evidenzbasierte Dosisempfehlung für das Kindes- und Jugendalter. -1- 1.1 Problemstellung und Zielsetzung Diese Arbeit möchte eine Hilfestellung in der Behandlung der Hashimoto Thyreoiditis bei Kindern und Jugendlichen sein. Sie möchte - im Vergleich zu verschiedenen aktuellen deutschen und amerikanischen Therapieleitlinien für die konnatale Hypothyreose (Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie, DGKJ e.V., American Academy of Pediatrics, American Pharmacist Association)- eine evidenzbasierte und altersbezogene Dosisempfehlung für die Substitution mit L-Thyroxin bei der Autoimmunthyreoiditis induzierten Hypothyreose geben [Krude 2011, Taketomo 2011, Rose 2006]. Die Leitlinie für die Autoimmunthyreoiditis für 2011 bis 2016 macht keine konkreten Levothyroxin-Mengenangaben und es lagen zu dieser Fragestellung insgesamt nur wenige „eminenzbasierte“ Daten vor [Simic-Schleicher 2011]. Dörr und von Harnack weisen darauf hin, dass die „richtige Dosis individuell gefunden werden“ muss [Dörr 1997, 177]. Ein bekanntes deutsches Lehrbuch von 2010 rät die HT „entsprechend der Leitlinien einer Therapie bei angeborener Hypothyreose“ zu behandeln und gibt, wie auch andere Autoren, als Anhaltspunkt für eine Dosis pro Körperoberfläche einen Wert von 100 µg/ m² an [Lehnert 2003, Grüters 2010, 334]. Den Anstoß zu dieser Arbeit gab der Verdacht, dass die benötigte Dosis in vergleichbaren Altersgruppen deutlich unter derjenigen für die CH liegt. Als eine solche Kontrollgruppe wurden Patienten mit einer konnatalen Hypothyreose ausgewählt, die sich in einem vergleichbaren Alter befanden. Die Höhe der L-T4 Gabe ist abhängig von der endogenen Produktion der Schilddrüsenhormone. Die natürliche T4-Produktionsrate, der sogenannte T4-Turnover, liegt in der Neugeborenenperiode bei 7-9 µg/kg/d. Bei Ein- bis Dreijährigen sinkt sie auf 3-5 µg/kg/d und bei Drei- bis Neunjährigen auf 2-3 µg/kg/d ab. Bei älteren Kindern gleicht sie den Erwachsenenwerten von 1-1,5 µg/kg/d [Brown 2009]. Bei starker Hypothyreose, d.h. bei Athyreose oder im Endstadium der HT, muss die Dosis so gewählt werden, dass sie die körpereigenen Hormone voll ersetzt. In anderen Fällen muss nur ein Teil kompensiert werden. Diesen Anteil gilt es für die HT, die sich bei Kindern und Jugendlichen oft noch in früheren Stadien befindet, ausfindig zu machen. Die Empfehlung erfolgt anhand einer retrospektiven und prospektiven Auswertung statistischer Daten. Ziel war es diejenige Dosis zu finden, bei der der TSH-Wert im niedrig normalen Zielbereich von 0,5-2,5 µlU/mL liegt [Baloch 2003]. Bei einer konnatalen Hypothyreose ist es hingegen ausreichend, wenn sich TSH, fT3 und fT4 im altersentsprechenden Normbereich befinden [Krude 2011]. Außerdem wird die Prävalenz der Struma und ihr Einfluss auf die Levothyroxindosis bei den Patienten mit HT analysiert. Bevor im Folgenden genauer auf die gewählten Methoden, Ergebnisse und Schlussfolgerungen eingegangen wird, soll noch einen Überblick über die allgemeinen Grundlagen der HT und der CH gegeben werden. -2- 1.2 Grundlagen der chronisch lymphozytären Thyreoiditis Typ Hashimoto und der konnatalen Hypothyreose 1.2.1 Die Hashimoto Thyreoiditis 1.2.1.1 Klassifikation Bei den Autoimmunthyroiditiden handelt es sich um Entzündungen der Schilddrüse, die durch einen autoimmunen Prozess ausgelöst werden und erworben sind. Sie lassen sich ihrem Verlauf nach in akute und chronische Formen aufteilen (siehe Tabelle 1). Tabelle 1: Klassifikation der Autoimmunthyreoiditiden [Spelsberg 2000, 124, modifiziert nach Tabelle 4.22] Verlauf Chronisch Akut/ subakut Hypothyreosen AIT mit Struma Typ Hashimoto (=hypertrophische Form) AIT ohne Struma (=eu- oder atrophische Form) Invasiv sklerosierende Thyreoiditis (Riedel-Struma) Amiodaron induzierte Thyreoiditis (Typ 1) Postpartale Thyreoiditis Silent-Thyreoiditis Hyperthyreosen Morbus Basedow mit Orbitopathie ohne Orbitopathie Hyperthyreote Verlaufsform einer AIT Typ Hashimoto Chronische Formen sind die Hashimoto Thyreoiditis, die sich hypertrophisch (die klassische Form) oder atrophisch ausprägen kann, sowie die invasiv sklerosierende Thyreoiditis (RiedelStruma) und die Amiodaron-induzierte Thyreoiditis. Akut verlaufen die Postpartum- und Silent-Thyreoiditis. Der klassische Phänotyp der Hashimoto Thyreoiditis wird gekennzeichnet durch das gleichzeitige Vorkommen einer Struma und erhöhten TPO- und Tg-Autoantikörpertitern [Barbesino 2000]. Man unterscheidet zwischen einem hyper-, hypo- oder euthyreoten Hormonstatus. Es gibt viele Varianten dieses „Klassikers“ mit jeweils mehr oder weniger erhöhten Antikörpertitern und Ausprägungen der Struma [Mariotti 1990]. Die atropische Thyreoiditis, die auch unter der Bezeichnung primäres Myxödem bekannt ist, entsteht nach fortschreitender Gewebszerstörung. Bei Neugeborenen tritt häufiger die atrophische Form auf, während bei Heranwachsenden öfters eine Struma zum Vorschein kommt [Latrofa 2008]. Das Spektrum der Autoimmunthyreoiditiden umfasst auch den M. Basedow. Bei dieser Erkrankung treten ebenfalls autoreaktive B- und T-Lymphozyten gegen die Schilddrüsenzellen und TSH-Rezeptor-Autoantikörper auf. Im Gegensatz zur HT herrscht hier meist eine Hyperthyreose. -3- Die HT ist auch eine Komponente des autoimmun polyglandulären Syndroms (APS). Der Typ 1 (APECED) taucht eher in autosomal-rezessiver Form bei Kindern auf. Er beruht auf einer Mutation im AIRE-Gen (autoimmune regulator) auf Chromosom 21 und besteht aus einer autoimmunen Polyendokrinopathie, mukokutanen Candidiasis und ektodermalen Dystrophie. Der Typ 2 kommt zwar häufiger und eher bei Erwachsenen vor, ist demgegenüber aber weniger untersucht. Man vermutet eine Assoziationen zu HLA-DR 3/4 und als Ursache polygene Störungen der Apoptose (z.B. verminderte Caspase-3- und CTLA4-Konzentration) [Lankisch 2005, Vendrame 2006]. Im Folgenden wird nun die Hashimoto-Thyreoiditis näher betrachtet. 1.2.1.2 Epidemiologie Bei Kindern ist die HT die Hauptursache der Struma in Gebieten mit ausreichender Jodversorgung, man geht von einer Prävalenz zwischen 1,27-9,6 % aus [Rallison 1991, Zois 2003]. Die National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) hat ergeben, dass 6,3 % der Heranwachsenden zwischen 12-19 Jahren positive Tg-AK und 4,8 % positive TPO-AK hatten. Sie traten doppelt so häufig bei Mädchen und öfters bei Weißen als bei Dunkelhäutigen auf [Hollowell 2002]. Bei Kindern unter fünf Jahren kommt die HT selten vor. Die Prävalenz steigt mit dem Alter. Bezeichnend ist ihr Auftreten in hormonellen Umstellungsphasen, wie Pubertät, Schwangerschaft (postpartale Thyreoiditis) oder den Wechseljahren. Die Jodexposition kann ein Auslöser bzw. Verstärker der HT sein. Patienten mit HT, die mit Jod behandelt wurden, leiden häufiger unter einer Hypothyreose [Braverman 1971]. Die Inzidenz der HT bei Kindern ist in den letzten Jahren gestiegen (um das Drei- bis Fünffache), womöglich auch durch Jodsubstitution und erhöhte Sensibilität für das Krankheitsbild [Doeker 2000]. 1.2.1.3 Makro- und Mikroanatomie Schmetterlingsförmig liegt die Schilddrüse auf der Trachea unterhalb des Larynx. Der Isthmus verbindet beide Lappen, wobei dieser variabel ist. Normalerweise ist das Organ von außen nicht sichtbar. Eine Überfunktion führt zur Vergrößerung und einem „Schwirren“ in der Auskultation aufgrund der stärkeren Blutversorgung. Im Endstadium der HT ist die Schilddrüse verkleinert und atroph. Es kommt zu einer zunehmenden Fibrosierung (siehe Abbildung 2). -4- Abbildung 2: Makroskopische Ansicht auf eine symmetrisch atrophierte Schildrüse bei HT [Klatt 2012] Die Lappen bestehen aus Follikeleinheiten, begrenzt von kubischen Thyreozyten. Diese beinhalten das Kolloid, in dem Thyreoglobulin gespeichert wird. Ihre Größe ändert sich je nach Bedarf und Funktionszustand. Die äußere Begrenzung ist eine Bindegewebsscheide, die Nerven, Blut-und Lymphgefäße enthält. Zwischen den Follikeln befinden sich C-Zellen, die Calcitonin bilden und den Kalziumhaushalt steuern (siehe Abbildung 3) [Spelsberg 2000]. Abbildung 3: Mikroskopische Ansicht normaler Schilddrüsenfollikel [Klatt 2012] Charakteristika der „lymphozytären Thyreoiditis“ sind, wie schon Hashimoto beschrieb, starke Lymphozyteninfiltration, Lymphfollikelzentren und Zerstörung der Follikel [Hashimoto 1912]. Bei ausgeprägten Formen finden sich Fibrose und Follikelzellhyperplasien, die sogenannten Hürthle- oder Askanazy-Zellen. Sie sind oxyphile (onkozytäre) Zellen mit einem feinen eosinophilen Zytoplasma. Die Hyperplasie beruht auf Veränderungen der Mitochondrien und geht mit einem gesteigerten Metabolismus der Zelle durch ständige Entzündungsprozesse einher. -5- Normalerweise geschützte thyreoidale Proteine werden so freigelegt. Je stärker die Thyreoiditis ist, desto höher ist der Anteil an Infiltraten von Lymphozyten, Plasmazellen und Makrophagen und desto geringer ist der Anteil an Schilddrüsenparenchym und Kolloid (siehe Abbildung 1 und 4) [Latrofa 2008]. Abbildung 4: Mikroskopische Ansicht einer HT (Rosa Hürthle Zellen mittig und rechts, Lymphfollikel links) [Klatt 2012] Mittels eines indirekten Immunfluoreszenztest können z.B. die TPO- und Tg-AK dargestellt werden (siehe Abbildung 5-6). Abbildung 5: Positiver Immunfluoreszenztest für TPO-AK. TPO ist das Schlüsselenzym der Schilddrüsenhormonsynthese. Es befindet sich an der luminalen Seite der Mikrovili der Schilddrüsenepithelzellen [Klatt 2012]. -6- Abbildung 6: Positiver Immunfluoreszenztest für Tg-AK. Tg ist ein Glykoproteindimer im Kolloid [Klatt 2012]. 1.2.1.4 Biochemie und Physiologie Die Synthese und anschließende Sekretion der Schilddrüsenhormone findet in den Thyreozyten statt. Das aus der Nahrung gefilterte Jod wird in die Schilddrüse mittels dem Na+/I-Symporter (NIS) aufgenommen, konzentriert (Jodtrapping) und oxidiert (Jodination). Das Jod wird an Tyrosin geheftet, welches als Tyrosylrest am Thyreoglobulin (Tg) gebunden ist (Jodisation). Tg wird in der Follikelzelle synthetisiert und im Lumen als Kolloid gespeichert. Es entstehen Monojodtyrosin (3-MIT) und Dijodtyrosin (3,5-DIT). Die Koppelung der Jodtyrosine untereinander führt zur Bildung von Trijodthyronin (T3) und Tetrajodthyronin/ Thyroxin (T4). Die Vorgänge werden durch die thyreoidale Peroxidase (TPO) katalysiert, ein membrangebundes Enzym. Die Schilddrüsenhormone werden im extrazellulären Kolloid des Lumens gespeichert und nach Bedarf in freies MIT, DIT, T4 und T3 (im Verhältnis 10:1) gespalten. T3 und T4 diffundieren dann ins Schilddrüsenkapillarblut und sind dort an Transportproteine (TBG, TBPA, Albumin) gebunden. Durch Dejodinierung von T4 entsteht das potentere T3 und die inaktive Form reverse-T3 (rT3) [Grüters 2010]. -7- Die Regulation der Freisetzung der Schilddrüsenhormone erfolgt über einen Regelkreis (siehe Abbildung 7). Hauptverantwortlich dafür ist das Thyrotropin (TSH), ein Glykoproteinhormon, das vom Hypophysenvorderlappen sezerniert wird. Es fördert die Jodaufnahme, Schilddrüsenhormonsynthese und –abgabe. Seine Freisetzung wird durch das hypothalamische TSH Releasing Hormon (TRH) stimuliert. Die ungebundenen Hormone fT3 und fT4 sind jeweils der physiologisch aktive Teil des T3 und T4 und hemmen die Ausschüttung des TRH und TSH bei hohen Konzentrationen (negatives Feedback). Tg, TPO, der TSH-Rezeptor und der NIS sind Ziele von Angriffen des Immunsystems. Sie sollten zwar durch ihre Lage im Inneren der Zelle geschützt sein, können aber nach Zellschädigung, zum Beispiel durch erhöhte Zytokinspiegel nach Infektionen freigelegt werden [Spelsberg 2000]. Abbildung 7:Regelkreis Hypothalamus-Hypophyse 1.2.1.5 Pathogenese 1.2.1.5.1 Allgemeine Pathogenese An der Entwicklung von autoimmunen Erkrankungen ist vor allem das erworbene Immunsystem mit den B- und T-Zellen beteiligt. Dabei spielen vor allem die T-Zellen eine entscheidende Rolle. Sie können potentiell schädigend auf den Organismus wirken. Um dies zu verhindern, gibt es im Körper Selektionsmechanismen. Der erste findet zentral im Thymus statt. Hier werden autoreaktive T-Zellen, die eine zu hohe Affinität für körpereigene Antigene haben, zerstört, während die mit einer niedrigen Affinität überleben (positive Selektion). In der Peripherie gibt es einen weiteren Kontrollmechanismus durch die Suppressor-T-Zellen (Tregs). Sie sind an der Aufrechterhaltung der immunologischen Toleranz beteiligt und können antigenpräsentierende dendritische Zellen direkt über Zellinteraktionen und indirekt über Zytokine (IL-10 und TGF-β) unterdrücken. Somit kann die Vermehrung selbstreaktiver T-Effektorzellen eingedämmt werden (negative Selektion). Es konnte gezeigt werden, dass die Entfernung der Tregs zum Verlust der T-Zell Toleranz und zur Entwicklung der Hashimoto Thyreoiditis führen kann [Sakaguchi 2006]. Tregs exprimieren auch den Immunregulator CTLA-4, auf den später noch eingegangen wird [Ueda 2005]. -8- Trotz dieser Filter können hin und wieder einige T-Lymphozyten überleben, die sich gegen den eigenen Körper richten und so Autoimmunität verursachen. Gründe dafür können SpliceVarianten oder Isoformen der Antigene sein, die in der Peripherie, aber nicht im Thymus vorhanden waren oder mangelnde Affinität der MHC-Komplexe für das Antigen [Quaratino 2008]. Der Mechanismus der Komplement-abhängigen antikörpervermittelten Zytotoxizität ist eine weitere Möglichkeit der Schilddrüsenzerstörung [Tschopp 1998]. Anti-TPO und Anti-Tg AK sind IgG-AK (plazentagängig und Komplementfixation!) und werden wahrscheinlich durch B-Zellen in der Schilddrüse produziert, da nach Entfernung des Organs oder durch Gabe von Carbimazol die Titer sinken [McGregor 1980]. Der Beitrag der B-Zellen zur Pathogenese wird aber geringer als der der T-Zellen angesehen. Entscheidender ist ihre Fähigkeit den zytotoxischen T-Zellen Antigene zu präsentieren, die danach die Zellapoptose einleiten (Th1-Antwort). Die Th1-/ CD 8+-Zellen reagieren mit diesen Antigenen und schütten üblicherweise Zytokine, wie Il-2, IF-γ und TNF-β aus, die andere Immunzellen anlocken [Fisfalen 1997]. Bei den Autoimmunthyreoiditiden spielen eine vererbte genetische Prädisposition für Autoimmunerkrankungen und zusätzliche Umwelt- und hormonelle Faktoren eine Rolle, die diese Krankheiten triggern und modulieren können [Vaidya 2002]. An dieser Stelle können nur im Ansatz einige Theorien besprochen werden, da noch vieles offen und oft nur tierexperimentell erforscht ist (siehe hierzu Tabelle 2). Tabelle 2: Einflussfaktoren auf die Pathogenese der HT [Latrofa 2008, 141, modifiziert nach Tabelle 2, Prummel 2004] Faktoren Genetische Faktoren Endogene Faktoren Umweltfaktoren Gene Genetische Syndrome Geschlechtshormone, Geschlechtschromosome, niedriges Geburtsgewicht, Stress, Glucocortikoide, Allergien Infektionen Spurenelemente Medikamente Rauchen Strahlenexposition -9- Beispiele HLA Klasse I und II, TPO-/ Tg-AK, CTLA-4, Fas/ FasL, AIRE Down- und Turner-Syndrom Kongenitales Röteln Syndrom, EBV Jodmangel oder -überschuss (siehe Epidemiologie) Selenmangel Amiodaron, orale Kontrazeptiva, Lithium, Interferon-α, IL-2, 1.2.1.5.2 Genetische Faktoren In Familienstudien konnte ein autosomal dominanter Vererbungsmodus für TPO- und TgAK nachgewiesen werden, mit erhöhter Penetranz bei Frauen [Phillips 2002]. Bei dänischen Zwillingen zeigte sich eine Konkordanzrate von insgesamt 55 % für die autoimmune Hypothyreose [Brix 2000], bei Englischen eine von 74 % für die Tg-AK und eine von 64 % für die TPO-AK [Phillips 2002]. Hall und Stanbury zeigten, dass Geschwister von Erkrankten ebenfalls bis zu 56 % positive AK hatten und zu 33 % an einer klinisch feststellbaren Schilddrüsenerkrankung litten [Hall 1967]. Assoziationen mit Chromosomenstörungen, wie zum Beispiel beim Ullrich-Turner- oder Down-Syndrom, findet man häufig bei der HT [Gruneiro Papendieck 1987, Ivarsson 1997]. Wie bereits oben erwähnt, liegt das verantwortliche Gen für das autoimmun polyglanduläre Syndrom (APS) auf Chromosom 21. Dies sind Hinweise dafür, dass eine genetische Prädisposition für die HT auf den Chromosomen X und 21 lokalisiert ist. Autoimmunerkrankungen treten häufiger bei Frauen auf. Es wurde über einen Zusammenhang mit dem Östrogenspiegel berichtet. Frauen haben eine stärkere Immunantwort als Männer, ihr Immunsystem produziert sowohl mehr Zytokine, als auch Igund CD4+-T-Zellen. Östrogene können die Funktion Antigen-präsentierender Zellen verändern, ebenso wie deren Differenzierung, Migration und Zytokinprofil. Dies kann die Empfänglichkeit für Autoimmunität erhöhen [Nalbandian 2005]. Widersprüchlich ist dabei aber die Tatsache, dass die HT gehäuft bei Turner-Syndrom Patientinnen auftritt und vor allem ältere Frauen erkrankt sind. Bei Beiden sind die Östrogenspiegel verringert. Bestimmte MHC-Klasse II-Moleküle auf Schilddrüsenfollikelzellen treten öfters bei HT als in der Normalbevölkerung auf. Über MHC-Moleküle werden den T-Zellen Antigene präsentiert. Infektionen können das Vorkommen der Moleküle triggern und somit wahrscheinlich die T-Zellen aktivieren [Yokoi 2012]. Früher ging man davon aus, dass HLAB8 und -DR3 mit der atropischen Variante der HT und HLA-DR5 mit der strumösen Form assoziert sind [Irvine 1978, Moens 1979, Farid 1981]. Spätere Studien widerlegten diese Behauptung aber, indem sie zeigen konnten, dass HLA-DR3 bei Ungaren im Zusammenhang mit der strumösen Form der HT vorkam [Stenszky 1987]. Vielmehr scheint HLA-DR3 mit allen Formen verknüpft zu sein [Tandon 1991]. Heutzutage geht man auch von einer generellen Verbindung zu HLA-DQ7 und -DR4 aus [Badenhoop 1990, Thompson 1985]. Da die genaue Zuordnung eines HLA-Types zu bestimmten Familien und HT Formen bisher nicht gelang, spekuliert man, dass es noch weitere (un)bekannte Faktoren geben muss, wie HLA-DQw7 und -DQA1[Barbesino 2000]. Die verschiedenen HLA-Typen erklären die genetischen Einflüsse aber nicht allein. Nach neueren Erkenntnissen kommen verschiedene Polymorphismen in Frage, die aber noch unzureichend erforscht und teils umstritten sind. Es wird erstens ein Zusammenhang mit dem cytotoxischen T-Lymphozyten-Antigen-4 (CTLA-4), einem Regulator von Immunantworten vermutet, dessen Gen auf Chromosom 2q33 lokalisiert ist [Vaidya 2002, Tomer 2003]. Ruhende T-Zellen werden durch Antigen- 10 - präsentierende Zellen mittels MHC-II Molekülen und dem Kostimulator B-7 aktiviert. Aktivierte T-Zellen exprimieren dann wiederum CTLA-4. Bei der Interaktion von CTLA-4 mit B-7 werden weniger Signale gesendet, um die T-Zellen wieder zu inaktivieren. Dies geschieht durch verminderte IL-2 Expression und einen Zellzyklusarrest [Thompson 1997]. CTLA-4 Polymorphismen, die zu verminderter Aktivität führen, können Autoimmunkrankheiten begünstigen. Dies konnte im Tierversuch bewiesen werden: Mangel an CTLA-4 hatte lymphoproliferative Krankheiten in Mäusen zur Folge [Waterhouse 1995]. Eine Metaanalyse zeigte einen stärkeren Zusammenhang mit dem M.Basedow [Vaidya 2002]. Zweitens, basiert das schon oben erwähnte autoimmune polyglanduläre Syndrom Typ 1 (APS-1) auf einer Mutation im AIRE-Gen, das auf Chromosom 21 liegt [Aaltonen 1994]. Es führt zur Expression von autoimmunregulatorischen Proteinen, die im Thymus den TLymphozyten körpereigenen Antigene präsentieren. Verminderte Aktivität aufgrund von Mutationen resultiert im Ausfall der zentralen Selektion und im Auftreten autoreaktiver TLymphozyten, wie bei der HT [Kisand 2011]. Drittens können auch Fas-Polymorphismen zur Pathogenese beitragen. Fas (CD 95) ist ein Todessignal-Rezeptor auf der T-Zelle und wichtig für die Zellhomöostase. Er leitet die Apoptose durch die Caspase-Kaskade nach Interaktion mit dem Liganden FasL auf der jeweils anderen Zelle ein. Die T-Zelle erkennt die Antigene über ihren T-Zellrezeptor. Er hat drei Hauptfunktionen: Er führt die Deletion von aktivierten T-Zellen in der Peripherie nach der Immunantwort herbei, tötet infizierte oder aberrante Krebszellen durch zytotoxische oder natürliche Killer-Zellen ab und beseitigt ebenfalls entzündete Zellen an den sogenannten „immunpriviligierten“ Orten, wie Hoden und Auge [Andrikoula M 2001]. Bei der Pathogenese der HT vermutet man, dass Fas an der Zerstörung der Schilddrüse durch das Immunsystem beteiligt ist, da erhöhte Konzentrationen apoptotischer Zellen in der Umgebung der infiltrierenden Lymphozyten und eine vermehrte Fas-Expression in den Keimzentren der Lymphfollikel gefunden wurden [Hammond 1997 ]. Bei Kindern mit HT konnte man diese Behauptung schon substantiieren, da Fas-Defekte und verminderte Caspase 8 und 9 Aktivität gehäuft auftraten [Bona 2003]. Die Expression von Fas und FasL wird durch Zytokine der Th1- (z.B. IF-γ) und antigenpräsentierenden Zellen induziert. Die direkte Interaktion des Rezeptors mit seinem Liganden könnte dann die Apoptose, also den Selbstmord der Zelle initiieren [Stassi 2000]. In Experimenten mit an autoimmuner Thyreoiditis erkrankten Mäusen konnte demonstriert werden, dass Proteine der Gruppe FLIP bzw. FLICE (Fas-associated death-domain-like IL1β-converting enzyme-inhibitory proteins) die durch Fas ausgelöste Apoptose inhibieren und zur schnelleren Krankheitsauflösung führen [Fang 2007]. Zur Gruppe gehören u.a. antiapoptotische Bcl-2 Typen. Viren, T-Lympozyten und Tumorzellen exprimieren FLIP und können so Apoptosevorgänge modulieren bzw. sich selbst schützen [Tschopp J 1998]. 1.2.1.5.3 Umweltfaktoren Es gibt diverse begünstigende Faktoren in der Krankheitsentstehung der HT. Zu ihnen zählen u.a. Infektionen, Spurenelemente, Medikamente, Nikotin und Strahlenexposition. - 11 - Clarke et al. haben einen Zusammenhang mit dem kongenitalen Röteln-Syndrom erkannt. Die Patienten hatten zeitweise erhöhte Schilddrüsenantikörper, ein direkter Zusammenhang bei der Auslösung der HT konnte aber nicht bewiesen werden [Clarke 1984]. Kürzlich wurde auch eine signifikante Erhöhung der Seroprävalenz der EBV-AK bei Kindern mit HT festgestellt [Thomas 2008]. Wie es nach Infektionen zu einem Angriff der Schilddrüse kommen kann, versuchen zwei wichtige Theorien zu erläutern. Die erste weit verbreitete Hypothese ist die des molekularen Mimikry, die besagt, dass T-Lymphozyten durch Peptide aktiviert werden können, die Strukturähnlichkeit zu eigentlich körperfremden antigenen Peptiden durch ihre MHCFormation haben. Dies hat eine erleichterte und beschleunigte T-Zell-Antwort in Reaktion auf potentiell schädigende Substanzen zur Folge. Nachteil ist dabei, dass dieser Mechanismus auch durch Infektionen getriggert werden kann. Dabei gleicht das virale/ bakterielle Epitop der Zelle körpereigenen Peptiden. Ein Mimikry zwischen Proteinen und Schilddrüsenantigenen könnte eine Erklärung für Autoimmunthyreoiditiden sein [Tozzoli 2008]. Des Weiteren spricht man noch von der „bystander activation“ im Zuge viraler Infektionen. Durch die virale Zerstörung der Wirtszelle werden Antigene freisetzt. Diese könnten, wie für die HT schon experimentell belegt, zum Angriffspunkt des Immunsystems werden, die Ausschüttung großer Mengen an Zytokinen, wie TNF-α, Interferon-γ oder Interleukin-1 in Gang bringen und somit die Überaktivierung des Immunsystems entfachen [Arata 2006]. Der Zusammenhang zwischen Strahlenexposition und Autoimmunthyreoiditiden wird widersprüchlich betrachtet [Pacini 1998, Davis 2004]. 1.2.1.6 Klinik 1.2.1.6.1 Krankheitsverlauf Bis sich das Vollbild der HT ausprägt, können Jahre vergehen. Im Allgemeinen treten die Symptome der erworbenen Hypothyreose meist geringer in Erscheinung als die der angeborenen Formen und auch die Prognose bezüglich der intellektuellen Entwicklung ist günstiger [Latrofa 2008]. Der allmähliche Verlust der Schilddrüsenfunktion ist klinisch unauffälliger und wird besser toleriert als der plötzliche, z.B. nach Thyreoidektomie. Im Anfangsstadium herrscht noch Euthyreose. Diese geht dann normalerweise in eine subklinische Hypothyreose mit nur leicht erhöhten TSH- und normalen Schilddrüsenhormonwerten über und schreitet dann schlussendlich fort zur klinischen Hypothyreose mit erhöhten TSH- und erniedrigten fT3/ fT4-Werten. In circa 5-10 % der Fälle kommt es zur Hyperthyreose durch die Freisetzung von T3/ T4 aus zerstörten Schilddrüsenzellen oder durch TSH-Rezeptor-AK (Hashitoxikosis, DD: M. Basedow) [Grüters 2010]. - 12 - 1.2.1.6.2 Klinische Symptome Die Schilddrüsenhormone halten zahlreiche physiologische Abläufe im Körper aufrecht. Sie stimulieren den Protein-, Kohlenhydrat- und Lipidstoffwechsel. Der TSH-Rezeptor wird in den verschiedensten Geweben exprimiert. Die Hypothyreose präsentiert sich daher in fast jedem Organsystem. Leitsymptome sind Lethargie, Gewichtszunahme aufgrund von vermehrter Wassereinlagerung, trockene Haut und Haare, Muskelschmerzen, Obstipation und Kälteintoleranz (siehe Tabelle 3). Tabelle 3: Klinik der Hypothyreose [Latrofa 2008, 150, modifiziert nach Tabelle 4] Organsystem Allgemein Haut Kardiovaskulär Gastrointestinal Neurologisch Psychiatrisch Muskuloskelettal Reproduktives System Stoffwechsel Klinische Symptome Antriebsschwäche, Gewichtszunahme, Obstipation, Kälteintoleranz Verdickte und trockene Haare/ Haut, Ödeme an den Händen/ Gesicht Dyspnoe, Bradykardie, verminderte Leistungsfähigkeit Obstipation, Aszites, Meteorismus Somnolenz, Lethargie, beeinträchtigte kognitive Funktion, Kopfschmerzen, Parästhesien Depression Pseudomuskelhypertrophie, schnellere Ermüdbarkeit, verlangsamte Bewegungen/ Muskelreflexe, geringere Körpergröße Oligomenorrhoe, Amenorrhoe, verminderte Libido, Impotenz, Aborte im ersten Trisemester Reduzierte basale metabolische Rate, weniger Glucostoffwechsel, erhöhte Cholesterin- und Triglyzeridwerte Kinder mit einer Überfunktion (erniedrigte TSH-, erhöhte fT3-/ fT4-Werte), wie bei der Hashitoxikosis und dem M.Basedow, leiden unter der umgekehrten Symptomatik mit Tachykardie, Nervosität, Tremor, Konzentrationsschwäche, Gereiztheit, Verschlechterung in der Schule, Gewichtsabnahme trotz Appetit, Nykturie, vermehrtem Schwitzen mit warmer, feuchter Haut, endokriner Orbitopathie und einer diffusen weichen Struma [Grüters 2010]. 1.2.1.6.3 Struma Bei Kindern ist die Struma, die sicht- oder tastbare Schilddrüsenvergrößerung, ein häufigeres Symptom der HT als die Hypothyreose - anders ausgedrückt - hat ein Kind mit Struma mit hoher Wahrscheinlichkeit eine HT [Rallison 1991, De Fries 2008]. Sie wird morphologisch - 13 - unterteilt in eine gleichmäßig vergrößerte Form (Struma diffusa) und eine knotige Form (Struma nodosa). Die endemische durch Jodmangel erworbene Form war früher sehr verbreitet, inzwischen hat sie aufgrund der heutigen Jodprophylaxe nur eine Prävalenz von circa 8 % [Kutlu 2011]. Kinder mit AIT sind besonders anfällig für eine Strumaentwicklung, da sich ihre zerstörte Schilddrüse nicht an hohe Jodkonzentrationen anpassen kann. Eine Struma bei HT entsteht im Rahmen der chronisch-lymphozytären Entzündungsreaktion und Anpassung an das erhöhte TSH bei Schilddrüsenhormonmangel, welches als Wachstumsfaktor fungiert und eine Hypertrophie der Schilddrüsenfollikel zur Folge hat [Spelsberg 2000]. Bei rechtzeitiger Therapie haben Kinder eine höhere Chance auf Rückbildung als Erwachsene. Durch den autoimmunen Prozess kommt es im Verlauf zum Verlust von Schilddrüsenfollikeln, der Verkleinerung und Atrophie der Schilddrüse. 1.2.1.6.4 Wachstum und Entwicklung Gerade bei Kindern und Jugendlichen sind altersentsprechendes Wachstum und die Differenzierung von Gehirn und Skelett entscheidend [Spelsberg 2000]. Der Bedarf an Schilddrüsenhormonen ist in Kindheit und Jugend höher als im Erwachsenenleben [Grüters 2010]. Die Wirkung der Schilddrüsenhormone auf das ZNS wird zur Zeit noch erforscht. Sie sind wahrscheinlich das Induktionssignal für die Differenzierung und Reifung von Prozessen, die zur Ausbildung von neuronalen Kreisläufen beitragen und Einfluss auf spätere Entwicklungsprozesse haben: Neurogenese, Neuralzellmigration, neurale Differenzierung, dendritisches und axonales Wachstum, Bildung von Synapsen, Gliazellen, Myelinisierung und Neurotransmittersynthese. Sowohl Mangel als auch Überschuss beeinflussen die Entwicklung negativ [Bernal 2003, Anderson 2003]. Die Schilddrüsenhormone wirken direkt und indirekt auf das Skelettwachstum über die Regulation der Wachstumshormonsynthese und des IGF-Systems. T3 reguliert die endochondrale Ossifikation und Chondrozytendifferenzierung. Bei Hypothyreose kommt es zu einer Disorganisation von epiphysären Wachstumsfugen, vermindertem trabekulären Knochenwachstum und Gefäßinvasion und einem Mangel an hypertrophischen Chondrozyten [Robson 2002]. Folgen von länger dauernden Zuständen ohne Therapie im Neugeborenenalter und in der Kindheit sind Wachstumsretardierung, verminderte Wachstumsgeschwindigkeit und verspätete Ossifikation der epiphysären Wachstumsfugen. Das Längenwachstum und passenderweise dazu die IGF-1 Level sind verringert bei proportional erhöhtem Gewicht. Die Folgen sind abhängig vom Lebensalter des Kindes. Bei einem Auftreten der HT in den ersten drei Lebensjahren droht, ebenso wie bei der kongenitalen Hypothyreose, eine Beinträchtigung der kognitiven und neurologischen Entwicklung. Danach sind die Kinder meist geschützter [Brown 2009]. Symptome und Zeichen der Hypothyreose entwickeln sich bei Neugeborenen ab dem sechsten Lebensmonat [Foley 1994]. Jüngere Kinder haben eine verzögerte Zahn- und Skelettreifung mit retardiertem Knochenalter. Ältere Kinder und Jugendliche gleichen in ihren Symptomen eher Erwachsenen, mit vermehrter Müdigkeit, einem größeren Schlafbedürfnis und Kopfschmerzen. Dies kann Konsequenzen in schulischen und sportlichen Leistungen haben. Zudem kommt es eher zu Auswirkungen auf die - 14 - Pubertätsentwicklung und das Längenwachstum. Die Pubertät tritt normalerweise verzögert ein. Es gibt aber auch Fälle von Pubertas praecox mit FSH- und Prolaktinerhöhung [Grüters 2010, Baranowski 2012]. Bei einer verminderten Wirkung der Wachstumshormone und einer vermehrten Wirkung der Geschlechtshormone, kann es durch den vorzeitigen Schluss der Epiphysenfuge zu einer Endgröße kommen, die unter dem genetischen Potential liegt [Latrofa 2008]. 1.2.1.6.5 Komorbiditäten Die HT ist häufig mit anderen Erkrankungen assoziiert, v.a. autoimmuner Genese (14,3 %) [Boelaert 2010]. Das relative Risiko ist erhöht für chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Dermatitis herpetiformis, Diabetes mellitus Typ 1, M.Addison, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, perniziöse Anämie, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematosus, systemische Sklerose, Vitiligo und Zöliakie [Jenkins 2002, Boelaert 2010]. Allergien erscheinen v.a. bei hypothyreoter Stoffwechsellage und niedrigen Antikörperkonzentrationen [Ungemach 2008]. Die HT gehört zu den Risikofaktoren für Schilddrüsenkarzinome, die einen Anteil von 1,5 % an allen kindlichen Tumoren haben und zu 70 % papillären Ursprungs sind [Mayatepek 2007]. In einer Studie von Corrias et al. hatten 31,5 % der jungen HT-Patienten Schilddrüsenknoten und 3 % einen papillären Schilddrüsentumor [Corrias 2008]. 1.2.1.7 Diagnose Die Bestimmung der Krankheit kann über verschiedene Parameter erfolgen. Die Leitlinie der DGKJ e.V. empfiehlt die laborchemische Messung der Schilddrüsenantikörper TPO und Tg, des TSH, fT4 und T3 und eine Sonographie im mindestens sechsmonatigen Abstand [SimicSchleicher 2011]. Die Bestimmung des fT4 und fT3 hat den Vorteil der Unabhängigkeit von Transport- und Bindeproteinen. Eine Hypothyreose ist definiert als erhöhte TSH- und erniedrigte fT3 und/oder fT4-Konzentrationen. Erhöhtes TSH bei normalem fT3/ fT4 bezeichnet man als subklinische oder latente Hypothyreose. Die Prävalenz der antithyreoidalen Antikörper variiert und korreliert nicht mit der klinischen Aktivität der Erkrankung. TPO-AK sind mit lymphozytärer Infiltration assoziiert, ihre Messung ist sensibler und spezifischer [Yoshida 1978]. TSH-Rezeptor-AK finden sich in 10 bis 20 % der Patienten [Feingold 2009, Chiovato 1990]. Bei der körperlichen Untersuchung können, vor allem bei länger bestehender Hypothyreose, die schon oben aufgeführten Symptome auffallen (siehe Tabelle 3). Man sollte auf ein eventuelles Abknicken der Wachstumsperzentilenkurven und ein retardiertes Skelettalter achten. Die Struma ist von fester, gelappter, höckriger Konsistenz, meist sind beide Seiten diffus und asymmetrisch vergrößert [Latrofa 2008]. Bei einer deutlichen Struma - 15 - klagen Patienten über ein kloßiges Druckgefühl im Hals, Schluckbeschwerden oder inspiratorischen Stridor. Zur Untersuchung der Struma und zur Darstellung der typischen Veränderungen bei HT (Vergrößerung der hyper- oder isoechogenen Drüse, hypoechogene Foci und Knoten) hat sich in erster Linie die Sonographie bewährt (siehe Abbildung 8). Die Schilddrüse von erwachsenen Patienten hat sonographisch eine hypo- und vereinzelt hyperecho- oder inhomogene Textur. Bei Kindern hat sie eine heterogene Echogenität, nur ungefähr 1/3 der Patienten zeigen charakteristische Befunde. Sie treten aber bei einem normalen Ultraschallbild in 50 % der Fälle innerhalb eines Zeitraumes von sieben Monaten ein [Vlachopapadopoulou 2009, Set 1996]. Im Verlauf der Therapie kann eine Verkleinerung der Schilddrüse dargestellt werden, insbesondere bei einem hypothyreoten Ausgangszustand [Svensson 2006, Rother 1994]. Andere Verfahren, wie die Feinnadelbiopsie, anhand der man die lymphozytären Infiltrationen gut beurteilen kann, werden heutzutage nicht routinemäßig angewandt. In der Szintigraphie wird vermindert Tc aufgenommen [Spelsberg 2000]. Abbildung 8: Ultraschallbild einer Schilddrüse bei Hashimoto Thyreoiditis. A: diffus vergrößerte echoarme Schilddrüse mit echoreichen Banden (Pfeile), B: Linker Lappen mit multiplen echoarmen Knoten, C: Hypervaskularisierung in farbkodierter Duplexsonographie [Diaz Soto 2010]. 1.2.1.8 Therapie Es gibt keine kausale Therapie der HT. Die Unterfunktion der Schilddrüse wird standardmäßig mit Levothyroxin (L-T4) kompensiert, das chemisch identisch mit dem körpereigenen T4 ist. T3 muss nicht verabreicht werden, da es durch lokale Dejodierung von T4 produziert wird. Es gibt keinen Vorteil einer Kombitherapie von L-T3/ 4 im Vergleich zu L-T4 allein [Cassio 2003]. Sie ist in den meisten Fällen lebenslänglich, natürlich kann es auch zu Spontanheilungen gerade in hormonellen Umschwungphasen, wie der Pubertät kommen. Deshalb sollte man regelmäßig die Schilddrüsenparameter überprüfen. Um die oben geschilderten Folgen der Hypothyreose zu umgehen, ist die schnelle Wiederherstellung einer euthyreoten Stoffwechsellage entscheidend. - 16 - Da auf dieses Thema noch genauer in den Ergebnissen und der Diskussion eingegangen wird, werden hier nur allgemeine Therapiehinweise erörtert. Eine klare Indikation zur Therapie besteht laut Leitlinie bei Hypothyreose mit erhöhtem TSH und vermindertem fT4 [SimicSchleicher 2011]. In der Praxis wird häufig auch die latente Hypothyreose bei positiven AutoAK therapiert. Bei Vorliegen einer Struma größer gleich Grad 2 und positiven Auto-AK empfehlen einige Autoren ebenfalls eine Therapie einzuleiten [Scarpa 2010, Mayatepek 2007, Svensson 2006 ]. Die Dosis sollte im ein- bis zweimonatigen Intervall gesteigert werden. Ziel sind fT3-/ fT4-Werte in der oberen Hälfte (variieren je nach Labormethode) und TSH-Werte in der unteren Hälfte des Referenzbereiches [Baloch 2003]. Bei Fortschreiten der Schilddrüsenzerstörung steigt auch der Bedarf und muss entsprechend angepasst werden[Latrofa 2008]. Allgemeine Nebenwirkungen bei Überdosierung oder zu rascher Therapieeinstellung sind Tremor, Tachykardie, Herzrhythmusstörungen, Hypertension, Pseudotumor cerebri, Gewichtsverlust, Durchfall, Nervösität und Alopezie. Bei Kindern und Jugendlichen mit Herzfehlern sollte man daher sollte man vorsichtiger substituieren, ebenso bei länger bestehender Hypothyreose, da es aufgrund der Gewöhnung des Körpers zu unerwünschten Nebeneffekten, wie Verschlechterung von Schulleistungen, kürzerer Aufmerksamkeitsspanne, Hyperaktivität, Schlaflosigkeit und Verhaltensproblemen kommen kann. Bei jüngeren Kindern kann eine zu hohe Dosis zur Kraniosynostose oder Akzeleration des Knochenalters führen [Rovet 1993]. 1.2.2 Die konnatale Hypothyreose 1.2.2.1 Epidemiologie und Ätiologie Die angeborene Hypothyreose kommt bei 1:1800 -1:4000 Neugeborenen vor, sie tritt vor allem sporadisch (85 %) auf, nur 15 % der Fälle sind hereditär [Gaudino 2005]. Die Ursachen der spontanen konnatalen Hypothyreose liegen zu 70 bis 85 % in einer Schilddrüsendysgenesie [Macchia 1998]. Der thyreoidalen Dysgenesie wird eine familiäre Komponente aufgrund von PAX8-, TSH-R-, TTF2- (thyreoidaler Transkriptionsfaktor 2 = FOXE1) und NKX2.1- (auch thyreoidaler Transkriptionsfaktor 1= TTF1) „loss-of-function“Mutationen zugeschrieben. Die Transkriptionsfaktoren spielen eine große Rolle in der Schilddrüsenentwicklung. Beispielsweise entwickeln Mäuse mit einer homozygoten PAX8Mutation eine ausgeprägte Hypothyreose mit einer verkleinerten oder nicht vorhandenen Schilddrüse [Mansouri 1998]. Dies konnte aber bisher nur für einen geringen Teil der Patienten gezeigt werden [Macchia 1998, Doyle 2004, Castanet 2002]. In 10 bis 15 % der Fälle beruht die Hypothyreose auf Hormonsynthesestörungen, wie z.B. Defekte in der Jodaufnahme, -oxididation oder –organifikation oder der Tg-Synthese [Brown 2009]. Diese werden meist autosomal-rezessiv vererbt. Am häufigsten kommen TPOMutationen vor, die zu einer schlechteren Jodverwertung führen [Bakker 2000]. - 17 - In seltenen Fällen beruht die reduzierte T4-Synthese auf einer TSH-Rezeptor-Mutationen die zur TSH Resistenz führen (circa 4 %) oder auf Störungen auf der hypothalamischen oder hypophysären Ebene (zentrale oder sekundäre/ tertiäre Hypothyreose) [Narumi 2009, Van Tijn 2005]. 1.2.2.2 Klinik Je länger die Hypothyreose unentdeckt bleibt, desto gravierender sind die Folgen für die Entwicklung der Kinder. Die Diagnosestellung wird erschwert durch die Tatsache, dass der Großteil der Kinder keine klinischen Zeichen bei Geburt hat, da sie im Mutterleib noch über die plazentagängigen Schilddrüsenhormone mitversorgt wurden oder noch über ein Restgewebe verfügen [Vulsma 1989, Alm 1984]. Die typischen Symptome der Hypothyreose wurden oben schon ausführlich geschildert (siehe Tabelle 3). Hier soll nur noch einmal auf die Besonderheiten bei Neugeborenen eingegangen werden. Sie beeinhalten Geburt über Termin, Trinkfaulheit, Obstipation, aufgetriebener Bauch, Nabelhernien, marmorierte Haut, Hypotonus, Hypothermie, vermehrtes Schlafbedürfnis, heiseres Weinen, Makroglossie, myxödematöses Gesicht, vergrößerte Fontanellen und Ikterus prolongatus (siehe Abbildung 9) [Rastogi 2010]. Das unbehandelte Vollbild der CH nennt man Kretinismus (von frz. Crétin= Idiot), welches gekennzeichnet ist von irreversiblen geistigen und körperlichen Behinderungen, wie Skelettfehlbildungen, Sprachstörungen und Innenohrhörstörungen. Das Spektrum reicht von leichten kognitiven Einschränkungen bis hin zur Idiotie. In Europa taucht diese Krankheit wenn überhaupt, sehr selten auf. In Anbetracht der Tatsache, dass die Symptome sich oft erst bemerkbar machen, wenn schon irreversible Schäden vorliegen und schon geringe Therapieverzögerungen zu IQ-Verlusten führen können, ist es umso entscheidender durch rechtzeitige und adäquate Schritte dieser Entwicklung entgegen zu steuern. Außerdem besteht bei Störungen der Schilddrüsenhormonbiosynthese (z.B. bei TgMutationen) ein erhöhtes Risiko eines follikulären Schilddrüsenkarzinoms, insbesondere bei eingeschränkter Compliance [Hishinuma 2009]. - 18 - Abbildung 9: Drei Monate alter Säugling mit unbehandelter konnataler Hypothyreose.Bild A: Hypotone Haltung, myxödematöses Gesicht, Nabelhernie, Makroglossie; Bild B:Nahaufnahme: Myxödematöses Gesicht, Makroglossie, marmorierte Haut; Bild C: Aufgetriebener Bauch und Nabelhernie [Rastogi 2010]. 1.2.2.3 Diagnose Die erste Auffälligkeit macht sich meist in der laborchemischen Untersuchung bemerkbar. Ein Massenscreeningprogramm auf erhöhtes TSH (die untere Grenze liegt bei ca.15 µlU/mL) wurde in den 70er Jahren mit Blutproben aus der Ferse zwischen dem 2.-5. Lebenstag in die Wege geleitet und ist heute Standard in Deutschland [Dussault 1975]. Die seltene zentrale Hypothyreose (verändertes T4) bleibt bei diesem Verfahren jedoch unentdeckt. Im Verdachtsfall wird eine umfangreichere Blutuntersuchung (TSH, fT3/ fT4, Auto-AK etc.) durchgeführt. Die Diagnose wird durch niedriges T4 im Vergleich zu altersabhängigen Normwerten gestellt, bei einer schweren Hypothyreose ist auch das T3 erniedrigt. Ultraschall oder eventuell eine Szintigrafie können Hinweise auf die zugrunde liegende Ursache (z.B. Ektopie, Athyreose oder Hypoplasie) geben. 1.2.2.4 Therapie Nach Diagnosestellung sollte so bald wie möglich eine adäquate Therapie eingeleitet werden. Entscheidend sind eine Behandlung innerhalb der ersten zwei Lebenswochen und - 19 - eine rasche Erhöhung der Schilddrüsenhormonspiegel im ZNS. Ziel ist eine altersentsprechende Normalisierung des TSH und der freien Schilddrüsenhormone. Auch ein leicht supprimierter TSH-Wert bei erhöhtem fT4 wird akzeptiert, da davon ausgegangen wird, dass sich die Werte mit der Zeit bei Gewichtszunahme im Normalbereich einfinden. Danach ist im Allgemeinen eine normale Entwicklung zu erwarten, jedoch zeigen einige Studien auch signifikante IQ-Abweichungen, gerade bei einer schweren Form der angeborenen Hypothyreose (siehe unten). Die von der DGE und DGKJ e.V. empfohlene Anfangsdosis beträgt über 10 µg L-T4/kg/d und für die schwere Hypothyreose bei Athyreose 15 µg/kg/d L-Thyroxin [Krude 2011]. Die US-amerikanischen Fachgesellschaften befürworten ebenfalls 10-15 µg/kg/d [Rose 2006]. Die weiteren Dosierungen können der Tabelle 4 entnommen werden und basieren auf den Empfehlungen der American Pharmacist Association von 2011. Eine ähnliche Aufteilung in Altersklassen verwenden auch andere deutsche Lehrbuchautoren [Dörr 1997, Willgerodt 2007]. Tabelle 4: Dosierungsempfehlungen für die Therapie der angeborenen Hypothyreose [Taketomo 2011]. Alter 1.-3.Monat 3.-6.Monat 6.-12.Monat 1-5 Jahre 6-12 Jahre Ab 12 Jahren Nach Abschluss der Pubertät/ Erwachsene µg L-T4/Tag (37,50)-50 25-50 50-75 75-100 100-125 ≥ 150 µg L-T4/kg KG 10-15 (bzw.12-17) 8-10 6-8 5-6 4-5 2-3 1,70 Für reife Neugeborene mit schwerer Hypothyreose kann eine Dosis von 12-17 µg/kg/d LThyroxin in Betracht gezogen werden. Unter einer Gabe von 50 µg L-T4/d (ca.14,5 µg LT4/kg/d) normalisieren sich die Werte schneller. Eine randomisierte, prospektive Studie zeigte, dass Kinder, die mit dieser Dosis erst eingestellt wurden 11 IQ Punkte mehr hatten, als Kinder, die mit 37,50 µg L-T4/kg/d (ca.10,90 µg L-T4/kg/d) behandelt wurden. Normalwerte innerhalb von 14 Tagen führen zu einer besseren Kognition, Aufmerksamkeit und Leistung als die Werte nach Verstreichen von 14 Tagen und sind daher Therapieziel [Selva 2002 und 2005]. Bei einer schweren Hypothyreose ist dies besonders wichtig. In einer prospektiven Studie von Bongers-Schokking et al. (2000) durchliefen nur diejenigen Kinder, die früh mit einer hohen Dosis therapiert wurden, eine normale psychomotorische Entwicklung und hatten durchschnittlich 24 IQ Punkte mehr. Dies war im Alter von 30 Monaten der Fall, nicht aber mit fünf bis sieben Jahren. Die Studie lässt auch Rückschlüsse auf die Folgen einer möglichen Überdosierung zu, durch eine solche wurden indesssen keine IQ-Verminderungen, sondern eher -Erhöhungen verursacht [Bongers-Schokking 2000]. Ein weiterer Punkt sind Innenohrhörstörungen, die sich trotz Therapie bei manchen Kindern mit CH entwickeln können [Rovet 1996]. Bei Einhaltung der Therapie ist eine normale Sexual- und Größenentwicklung zu erwarten [Salerno 2001]. - 20 - Die Einnahme von Levothyroxin soll mit Wasser, Saft oder Muttermilch erfolgen, sie wird beeinträchtigt durch Soja, Ballaststoffe und Eisen [Jabbar 1997, Rose 2006]. Daher ist es am besten das L-T4 täglich 30-45 min vor dem Frühstück oder zumindest immer zur gleichen Tageszeit auf nüchternen Magen einzunehmen, um vergleichbare Serumwerte und eine bessere Compliance zu erhalten. Bei Verdacht auf eine transiente CH, kann nach dem zweiten Lebensjahr bei vorhandener Schilddrüse ein vierwöchiger Auslassversuch geplant werden [Krude 2011]. Dies war z.B. bei 38 % der Fälle mit einer normal lokalisierten Schilddrüse der Fall [Gaudino 2005]. Gründe hierfür können plazentarer Übertritt mütterlicher Medikamente oder blockierender AK, Jodmangel oder -überschuss sein. Nachdem die Grundlagen der beiden Erkrankungen und die Bedeutung der adäquaten Therapie erläutert wurden, soll im Folgenden eine evidenzbasierte Dosisempfehlung für das L-Thyroxin bei HT erarbeitet werden. II Material und Methoden 2.1 Studiendesign Die Arbeit ist eine sowohl retro- als auch prospektive klinische Studie und statistische Auswertung klinischer Daten von Patienten mit einer HT oder CH, die im Zeitraum von Oktober 2010 bis Dezember 2011 in der endokrinologischen Ambulanzsprechstunde von Oberarzt Dr.med. Bonfig und der Doktorandin im Kinderklinikum Schwabing erfasst wurden. Die Diagnose wurde aufgrund der Anamnese, klinischen Symptomatik und Untersuchung und aufgrund von auffälligen sonographischen und laborchemischen Befunden gestellt. Im Rahmen der normalen Erstvorstellung und den üblichen Kontrollterminen in sechs- bis zwölfmonatigen Abständen erfolgte eine regelmäßige Mitbetreuung durch die Doktorandin durch Blutentnahmen zur Verlaufskontrolle der Schilddrüsenparameter, sowie der Durchsicht der Laborbefunde und der Akten. Die Einschlusskriterien für beide Gruppen lauteten: Alter unter 18 Jahren zum Zeitpunkt des Therapiebeginns; gesicherte Diagnose einer konnatalen Hypothyreose oder einer Hashimoto Thyreoiditis induzierten Hypothyreose durch sonographische, klinische und laborchemische Befunde; therapeutisch indizierte Behandlung mit Levothyroxin bei Hypothyreose. Für die HT-Patienten galt zusätzlich: Positive TPO- oder Tg-AK (über dem altersentsprechenden Cutoff-Wert); Vorliegen einer hypothyreoten bzw. latent hypothyreoten Stoffwechsellage oder höhergradigen Struma (≥ Grad 2). - 21 - Die Ausschlusskriterien wurden wie folgt festgelegt: Alleiniges Vorliegen von positiven Auto-AK bei den HT-Patienten ohne Hypothyreose /latente Hypothyreose oder höhergradige Struma (< Grad 2); bei der HT: TSH-Wert außerhalb des Zielbereichs (0,5-2,5 µlU/mL) in der Verlaufskontrolle im Jugendalter nach ca. einem Jahr (Verlaufskontrolle A); bei der CH: TSH-Wert außerhalb des altersentsprechenden Normbereichs (siehe Tabelle 5) im jugendlichen Alter (Verlaufskontrolle C). Eine adäquate L-T4-Substitutionsdosis wurde für beide Erkrankungen als die kleinste Dosis definiert, bei der eine klinische Euthyreose bestand und die TSH- und fT3-/ fT4-Werte im Normbereich lagen. Bei der Hashimoto Thyreoiditis wurde zusätzlich darauf Wert gelegt, dass sich das TSH im unteren Normbereich, d.h. im Zielbereich von 0,5-2,5 µlU/mL befand, wohingegen es bei der konnatalen Hypothyreose ausreichte, wenn die Werte im altersentsprechenden Normbereich waren. Bei der CH wurde, entsprechend der Leitlinie von 2011, auch ein leicht supprimierter TSH-Wert toleriert [Krude 2011]. Die Schilddrüsenparameter wurden für die Patienten mit HT bei Beginn der Therapie und ein weiteres Mal nach circa einem Jahr (Verlaufskontrolle A) aufgezeichnet, als das TSH bei den meisten Patienten im niedrig-normalem Zielbereich von 0,5-2,5 µlU/mL lag. Die Aufzeichnung der Daten der Patienten mit CH erfolgte insgesamt drei Mal, bei Therapiebeginn, bei normwertigen TSH im Kleinkindalter (Verlaufskontrolle B) und ein letztes Mal bei gleichzeitigem Vorliegen des Zielwertes und einem jugendlichen Alter, das dem Durchschnitt der HT-Gruppe entsprach (Verlaufskontrolle C). Der Vergleich der beiden Gruppen konnte so jeweils mit den Daten der Verlaufskontrollen im Jugendalter (A und C) erfolgen. Da die jeweiligen Tanner-Stadien retrospektiv nur unvollständig zu erheben waren, erfolgte zur Angabe der L-T4 Dosis pro Kilogramm die Aufteilung in zwei Altersgruppen (unter 12 Jahre =1 und über 12 Jahre =2), um den unterschiedlichen Bedarf, der sich vor allem in der Pubertät verändert, darzustellen. Die erste Altersklasse ist von ihrem Durchschnittsalter her präpubertär, bei der Zweiten hat die Pubertät durchschnittlich schon begonnen oder ist sogar schon beendet. Die Einteilung basiert auf der Tatsache, dass die Menarche bei deutschen Mädchen mit circa.12,8 Jahren statt findet, 2,6 Jahre nach dem Beginn der Pubertät mit 10,2 Jahren. Das Tanner Stadium 5 wird mit 14,3 Jahren erreicht [Biro 2006, Gohlke 2009]. Bei den Jungen beginnt die Pubertät definitionsgemäß ab einem Hodenvolumen von mehr als 3 ml mit circa 11,4 Jahren. Sie wird vollendet mit ungefähr 15,2 Jahren (Tanner Stadium 5) [Biro 1995]. Das Ziel-TSH war zu verschiedenen Zeitpunkten gegeben, je nach der individuellen Geschwindigkeit der Gleichgewichtseinstellung im physiologischen Regelkreis (siehe Abbildung 7). Die Prävalenz der Struma bei der HT-Gruppe wurde in einer sonographischen Untersuchung ermittelt (bei Therapiebeginn oder Verlaufskontrolle A). - 22 - 2.2 Patienten Angestrebt wurde eine Patientenzahl von 100. In einem Vorabentwurf wurden 49 Patienten mit einer HT aus dem endokrinologischen Archiv ausgewählt. Durch retro- und prospektive Auswertung des endokrinologischen Kollektivs der Kinderpoliklinik über mehr als ein Jahr konnten insgesamt 115 Patienten rekrutiert werden (85 mit einer HT und 30 mit einer CH). In den Verlaufskontrollen im Jugendalter lag der TSH-Wert bei 67,1 % (n= 57) der Patienten mit einer HT und bei 73,3 % der Patienten mit einer CH (n= 22) im Ziel- bzw. im altersentsprechenden Normbereich. Die Daten von neun Patienten (10,6 %) mit einer Hashimoto Thyreoiditis und von sechs (20 %) mit einer konnatalen Hypothyreose waren unvollständig oder fehlten in den Verlaufskontrollen im Jugendalter. Somit blieben von der ursprünglichen Zahl 79 Patienten übrig (69 %). Davon waren 57 an einer Hashimoto Thyreoiditis erkrankt (HT-Gruppe). 22 Patienten litten unter einer konnatalen Hypothyreose (CH-Gruppe). 2.3 Methoden 2.3.1 Laborchemische Untersuchung Zur Bestimmung der Schilddrüsenparameter wurde während der endokrinologischen Sprechstunde eine venöse Blutentnahme nach Stau einer Vene mit Kanülen der Firma Sarstedt durchgeführt. Es wurde die Untersuchung des TSH, fT3/ fT4 und der TPO- und TgAK (bei HT) angefordert. Die Röhrchen wurden in das Institut für Klinische Chemie und Pathobiochemie der TU München am Klinikum Rechts der Isar geschickt. Die Auswertung geschah dort in Zusammenarbeit mit der Nuklearmedizinischen Klinik, die die Laboruntersuchungen validierte und befundete. Zur Bestimmung wurde das Gerät cobas e 411 der Firma Roche Diagnostics GmbH aus Mannheim verwendet. Die Schilddrüsenparameter können damit über einen direkten kommerziellen immunologischen Test, dem Elektro-Chemilumineszenz-Enzym-Immunoassay (ECLIA) in vitro im Humanserum und –plasma bestimmt werden [Roche Diagnostics GmbH 2009, cobas e411]. 2.3.1.1 Normwerte Die Normwertdefinition stammt aus dem Zentrallabor des Klinikums Rechts der Isar der Technischen Universität München, welches auch für die Ambulanzsprechstunden des Kinderklinikums Schwabing zuständig ist. Die gerätespezifischen Referenzintervalle können der Tabelle 5 entnommen werden und entsprechen den 2,5 % und 97,5 % Quantilen der Referenzpopulation [Roche Diagnostics GmbH 2009, Referenzbereiche für Kinder und Erwachsene]. Der Antikörper Cutoff-Wert stellt das 97,5 % Quantil dar. - 23 - Zur Vereinfachung und besseren Übersichtlichkeit werden in der Auswertung nur die klassischen Einheiten in pg/ml (fT3) und ng/dl (fT4) verwendet. Tabelle 5: Referenzintervalle für Kinder und Jugendliche Alter TSH in µlU/ml 0-6 Tage 0,715,2 0,7211 0,738,35 0,75,97 0,64,84 0,514,3 6 Tage- 3 Monate 3-12 Monate 1-≤6 Jahre >6-≤11 Jahre >11-20 Jahre fT3 in pmol/l 2,659,68 39,28 3,38,95 3,698,46 3,888,02 3,937,7 fT3 in pg/ml fT4 in pmol/l fT4 in ng/dl 1,736,3 1,956,04 2,155,83 2,415,5 2,535,22 2,565,01 1132 11,528,3 11,925,6 12,322,8 12,521,5 12,6 -21 0,862,49 0,892,2 0,921,99 0,961,77 0,971,67 0,981,63 TPO-AK Cutoff Wert in IU/ml 117 Tg-Ak Cutoff Wert in IU/ml 134 47 146 32 130 13 38 18 37 26 64 2.3.1.2 Schilddrüsenhormone Die Bestimmung der TSH-Konzentration beruht auf dem Sandwich-Prinzip, dauert insgesamt 18 min und findet bei 20°C statt. Der Test beginnt mit einer Inkubationsphase. Hier bilden 50 µL einer Patientenprobe und zwei TSH-spezifische monoklonale Antikörper einen sogenannten „Sandwich-Komplex“. Einer der Antikörper ist mit Biotin der andere mit Ruthenium-Komplex markiert. Der Ruthenium Komplex hat die Funktion eines Tracers bzw.Luminiphors. In einer zweiten Inkubationsphase werden Streptavidinbeschichtete Mikropartikel hinzugegeben, die mit dem Biotin des TSH-Antikörpers interagieren und dann an eine Festphase haften. Dies dient zur Immobilisierung des Reaktionsgemisches vor der Waschung. Im dritten Schritt wird die Reaktionsmischung in eine Messzelle gegeben. Die Mikropartikel haften magnetisch an der Elektrodenoberfläche und die ungebundenen Substanzen werden mittels einem Systempuffer ausgewaschen. Nach Aufbau elektrischer Spannung emittiert die Mischung Chemilumineszenz, die mit Hilfe eines Photomultipliers gemessen werden kann. Sie korreliert mit der Menge des TSH. Zum Schluss werden die Ergebnisse an einer Kalibrationskurve abgelesen, die nach einer 2-Punkt Kalibration und dem Vergleich mit einer gerätespezifischen Masterkurve ermittelt wurde. Die Nachweisgrenze des TSH beträgt 0,005-100 µlU/ml und die funktionelle Sensitivität 0,014 µlU/ml. Proben oberhalb des Messbereiches müssen verdünnt werden. Die Fehleranfälligkeit wird durch eine regelmäßige Kalibration des Gerätes minimiert. Der Test kann durch sehr hohe Bilirubin-, Ikterus-, Lipämie- oder Biotin-Werte oder Anti-TSH-AK - 24 - beeinflusst werden, was bei den betroffenen Patienten nicht der Fall und daher zu vernachlässigen war [Roche Diagnostics GmbH 2010, TSH]. Der Test zur Ermittlung des freien T4 und T3 basiert hingegen auf dem Kompetitionsprinzip. Im Unterschied zum Sandwichprinzip wird die 15 µL Probe zu Beginn nur mit einem T3 oder T4 spezifischen, mit Ruthenium-Komplex markierten Antikörper inkubiert (Tracer). Bei der zweiten Inkubation werden biotinylierte T3 bzw. T4-Antigene und Streptavidin beschichtete Mikropartikel hinzugegeben. Über die Biotin-StreptavidinWechselwirkung erfolgt eine Immobilisierung. Das T3 oder T4 der Probe konkurriert mit den biotinylierten Antigenen um die die freien Bindungsstellen des Tracer-Antikörpers. In der Messzelle werden die freien und ungebundenen Anteile magnetisch getrennt. Der Anteil des fT4 und fT3 ist umgekehrt proportional zur Chemiluminenszenz des Tracers [Roche Diagnostics GmbH 2011, fT4, 2009, fT3]. Für das fT3 ergibt sich eine Nachweisgrenze von 0,40-50 pmol/l (bzw. 0,260-32,55 pg/ml) und für das fT4 eine von 0,30-100 pmol/l (bzw.0,023-7,77 ng/dl). Das Ergebnis kann zusätzlich durch Furosemid, T4-haltige Lipidsenker und Bindeproteinanomalien manipuliert werden, diese Faktoren hatten hier jedoch keinen Einfluss. 2.3.1.3 Schilddrüsenautoantikörper Das Kompetitionsprinzip gilt ebenfalls für die Bestimmung der TPO- und Tg-AK. Hier konkurrieren die Antikörper der Patientenprobe mit den entsprechenden Ruthenium Komplex markierten anti-AK (Tracer) um das über Biotin-Streptavidin-Wechselwirkungen fixierte Antigen. Die Nachweisgrenzen lauten: Anti-TPO 5-600 IU/ ml (bei höheren Werten ggf. verdünnen) und Anti-Tg 10-4000 IU/ml. Der Grenzwert für pathologische Konzentrationen wurde für TPO-AK auf 34 IU/ml und für Tg-AK auf 115 IU/ml festgesetzt [Roche Diagnostics GmbH 2009, Anti-TPO, Anti-Tg]. 2.3.2 Sonographische Untersuchung Bei den Patienten der HT-Gruppe wurde die Ultraschall- und Farbdopplersonographie der Schilddrüse parallel zur endokrinologischen Sprechstunde durch erfahrene Pädiater und Kinderradiologen der Kinderklinik (DEGUM III) am Ultraschallsystem iU22 von Philips mit einem 17 MHz Linearschallkopf durchgeführt. Bei kräftigeren Patienten wurde das Modell HDI 5000 von Philips mit einem 12 MHz Schallkopf verwendet [Philips GmbH 2012]. Mithilfe der Geräte konnten Volumen, Größe, Echogenität und Perfusion bestimmt werden. Der Ultraschall eignet sich gut zur Diagnosestellung und Therapiekontrolle, es konnte gezeigt werden, dass die Hypoechogenität signifikant mit der Levothyroxin-Dosis, dem TSH, fT4 und den Auto-AK korreliert [Mazziotti 2003, Smutek 2003]. Zudem kann mit Hilfe der - 25 - Durchblutung und Flussgeschwindigkeit in der Farbdopplersonographie der Grad der chronisch lymphozytären Entzündungsreaktion dargestellt werden [Hegedüs 2001]. Die sonographischen Normalwerte der Schilddrüse richten sich nach denen einer schwedischen Studie bei Kindern und Jugendlichen mit ausreichender Jodversorgung (siehe Tabelle 6 ) [Svensson 2004]. Das Volumen eines Lappens kann jeweils mithilfe der Formel Volumen= 0,479 x Länge x Breite x Tiefe (in cm) bestimmt werden. Das Gesamtvolumen ist die Summe beider Lappen [Delange 1997]. Tabelle 6: Vergleichswerte Schilddrüsengröße schwedischer Patienten [Aghini-Lombardi 1997] Alter in Jahren Schilddrüsenvolumen in ml (Mittelwert und Range) Jungen Mädchen 2,4 (1,0-3,6) 2,4 (1,8-5,6) 2,7 (1,50-4,3) 2,6 (1,4-4,1) 2,9 (1,8-6,1) 3,3 (1,1-5,5) 3,3 (1,8-7,5) 3,4 (2,0-7,7) 4,0 (2,6-19,2) 4,3 (2,0-9,2) 5,5 (1,70-9,5) 5,7 (2,7-10,7) 5,6 (3-11,3) 6,0 (3,0-11,3) 5,8 (3,2-11,4) 5,6 (3,9-11,0) 7,2 (3,2-12,0) 7,0 (2,3-15,6) 8,8 (4,6-12,3) 7,4 (2,8-12,4) 10,8 (7,5-14,3) 7,1 (3,8-14,3) 9,4 (5,3-23,4) 9,4 (3,4-14,3) 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Das Struma wurde definiert als ein Schilddrüsenvolumen, das über den alters- und geschlechtsspezifischen Normwerten liegt. Die Klassifikation der Struma in verschiedene Stadien erfolgte nach der Klassifikation von Delange et al. (siehe Tabelle 7) [Delange 1997]. Tabelle 7: Einteilung der Struma Stadium 0 1a Klinik Keine Struma Nur palpatorisch tastbare, nicht sichtbar vergrößerte Schilddrüse Bei maximaler Reklination des Halses sichtbare Schilddrüse Bei normaler Kopfhaltung sichtbare Schilddrüse Stark vergrößerte Schilddrüse 1b 2 3 - 26 - 2.3.3 BMI-, Größen-SDS und KOF Der sogenannte BMI- und Größen-SDS (SDS= Standard Deviation Score) geben die Abweichung des individuellen BMI bzw. der Größe vom alters- und geschlechtsspezifischen Durchschnitts-BMI bzw. der -Größe deutscher Kinder an. Sie eignen sich gut, um etweige Veränderungen im Verlauf unabhängig vom Alter und dem Geschlecht zu erkennen. Der BMI-SDS wurde mit Hilfe des Internetrechners im Rahmen des Programmes „my BMI 4 kids“ der Arbeitsgemeinschaft Adipositas im Kindes- und Jugendalter ermittelt [Arbeitsgemeinschaft Adipositas im Kindes- und Jugendalter 2012]. Die Berechnung basiert auf den Referenzwerten von Kromeyer-Hauschild et al. [Kromeyer-Hauschild 2001]. Den BMI bestimmt man durch die Formel: BMI = kg/m². Die Berechnung des Größen- (Height-) SDS erfolgte mit Hilfe des Genotropin Auxiologie Taschenrechners der Firma Pharmacia & Upjohn (Stockholm, Schweden). Die Referenzwerte beruhen auf den Daten einer Schweizer Erhebung von Prader et al., die auch für süddeutsche Kinder gilt [Prader 1989]. Die Körperoberfläche wurde nach der Formel nach Mosteller berechnet: KOF = ²√(Höhe*Gewicht/3600) [Mosteller 1987]. 2.3.4 Datenerhebung und Analyse Die statistische Datenerhebung und -auswertung erfolgte unter Zuhilfenahme des Tabellenkalkulationsprogrammes Excel aus dem Microsoft Office Paket 2010 (Microsoft, Seattle, WA, USA) und des Programmes „IBM SPSS Statistics“ für Windows (Version 20, IBM, Chicago, IL,USA). Für die Erstellung der Graphiken wurde auf beide Programme zurück gegriffen. Die Parameter Patientenalter, -gewicht, Größen-und BMI-SDS, KOF, TSH, fT3, fT4, TPOund Tg-AK wurden mit Hilfe von Mittelwert, Median, Minimum, Maximum und der Standardabweichung beschrieben. Außerdem wurden Histogramme und Boxplots erstellt. Letztere stellen das Minimum und Maximum, das erste und dritte Quartil und den Median dar. Die Normalverteilung wurde anhand des Kolmogorov- Smirnov-Tests und anhand von Histogrammen mit Normalverteilungskurve ermittelt. Diejenigen Daten, die Intervallskalenniveau und eine Normalverteilung hatten, d.h. parametrisch waren, wurden mit dem T-Test für unabhängige Stichproben zur Evaluierung der statistischen Signifikanz verglichen. Zur Erhebung der Unterschiede innerhalb einer Gruppe im Verlauf wurde der T-Test für gepaarte Stichproben verwendet. - 27 - Bei nichtparametrischen Daten wurde bei unabhängigen Stichproben der Mann-WhitneyU-Test und bei verbundenen Stichproben der Wilcoxon-Test ausgewählt. Qualitativ nominale Parameter wurden mit dem Chi-Quadrat-Test auf signifikante Unterschiede hin untersucht. Die Ergebnisse wurden in Balkendiagrammen dargestellt. Ein p-Wert von α < 5 % (0,05) wurde in allen Tests als statistisch signifikant erachtet. Als hochsignifikant galt ein p-Wert von < 1 % (0,01). III Ergebnisse 3.1 Patientenkollektiv 3.1.1 Geschlecht Unter den 57 Patienten der HT-Gruppe waren 12 männlich und 45 weiblich. Dies ergibt ein Jungen-Mädchen-Verhältnis von 1:3,75. Von den 22 Patienten der CH-Gruppe waren 6 männlich und 16 weiblich. Hier liegt der Quotient bei 1:2,67. Das Geschlechterverhältnis war in beiden Gruppen ähnlich. Der Unterschied zwischen ihnen war im Chi-Quadrat Test nicht signifikant (p=0,56). Der Anteil der Mädchen überwiegt deutlich (siehe Abbildung 10 und Tabelle 8). Tabelle 8: Geschlechtsverteilung der Gruppen Gruppe HT CH männlich weiblich Gesamt männlich weiblich Gesamt Häufigkeit Prozent 12 45 57 6 16 22 21,10 78,90 100 27,30 72,70 100 - 28 - Gültige Prozente 21,10 78,90 100 27,30 72,70 100 Kumulierte Prozente 21,10 100 27,30 100 Abbildung 10: Prozentuale Geschlechtsverteilung der Gruppen 3.1.2 Alter Das Durchschnittsalter der beiden Gruppen bei Therapiebeginn war sehr unterschiedlich (siehe Tabelle 9). Die Patienten mit der erworbenen Hypothyreose wurden im Schnitt erstmals mit 11,33 Jahren (SD 3,14) therapiert, die mit der angeborenen Hypothyreose aufgrund des Neugeborenenscreenings durchschnittlich am achten Lebenstag (SD 4,96). Tabelle 9: Alter der Gruppen bei Therapiebeginn (HT-Gruppe in Jahren (a), CH-Gruppe in Tagen (d)) Gruppe HT CH N 57 22 Mittelwert Median Standardabweichung Minimum Maximum 12,10 a 3,14 a 1,10 a 16,70 a 11,33 a 7,00 d 4,96 d 1,00 d 19,00 d 8,00 d Die 2. Aufzeichnung der Daten der HT-Gruppe erfolgte, als der TSH-Wert bei den meisten Patienten im unteren Normalbereich lag (Verlaufskontrolle A). Dies dauerte im Schnitt 17,16 Monate, d.h. 1,43 Jahre. Bei der CH-Gruppe wurde eine zusätzliche Kontrolle im Kleinkindalter (ø 1,28 Jahre, SD 0,94) durchgeführt, als sich das TSH im altersentsprechenden Normbereich befand (Verlaufskontrolle B). - 29 - Um einen besseren Vergleich zu ermöglichen, wurde daher für die CH-Gruppe noch eine weitere Verlaufskontrolle (C) durchgeführt als die Patienten ungefähr im gleichen jugendlichen Alter wie die der HT-Gruppe waren. Außerdem erfolgte eine Aufteilung in Altersklassen zum Zeitpunkt der Verlaufskontrollen A und C, die sich nach den oben angegebenen Empfehlungsdosen für die CH richten (<12 Jahre= 1; >12 Jahre=2). Im direkten Gruppenvergleich weicht das Durchschnittsalter im T-Test für unabhängige Stichproben hoch signifikant ab (p < 0,0001). Innerhalb der einzelnen Klassen liegt das Alter viel näher beieinander und es unterscheidet sich nicht signifikant (<12 Jahren: p=0,47, über 12 Jahren: p= 0,21) (s.Tabelle 10-11 und Abbildung 11-13). Tabelle 10: Altersvergleich der Gruppen bei Verlaufskontrolle A bzw. C (in Jahren) Gruppe Statistik N Mittelwert Median Standardabweichung Minimum Maximum N Mittelwert Median Standardabweichung Minimum Maximum HT CH Ergebnis 57 12,77 13,10 2,95 2,00 17,10 22 10,14 10,60 2,73 4,70 15,10 Tabelle 11: Vergleich der Altersklassen bei Verlaufskontrolle A bzw. C (Alter in Jahren) Altersklasse Gruppe N Unter 12 Jahren Über 12 Jahren HT CH HT CH 20 17 37 5 Minimum 2,00 4,70 12,00 12,00 Maximum 11,90 11,80 17,10 15,10 - 30 - Mittelwert Median 9,69 9,14 14,44 13,54 10,65 9,70 14,10 13,60 Standardabweichung 2,41 2,16 1,51 1,27 Abbildung 11: Histogramm: Alter der HT-Gruppe bei Verlaufskontrolle A (in Jahren) Abbildung 12: Histogramm: Alter der CH-Gruppe bei Verlaufskontrolle C (in Jahren) - 31 - Abbildung 13: Boxplot: Vergleich der Altersklassen zum Zeitpunkt der Verlaufskontrolle A bzw. C (Alter in Jahren) 3.1.3 Gewicht, Körperoberfläche, Größen- und BMI-SDS Die beiden Gruppen wurden hinsichtlich Gewicht, Körperoberfläche, Größen- und BMISDS bei der Verlaufskontrolle A bzw. C in den jeweiligen Altersklassen verglichen (s. Tabelle 10 und Abbildung 14-17). Außerdem wurde der Größen- und BMI-SDS in den einzelnen Gruppen zum Zeitpunkt des Therapiebeginns und der Verlaufskontrolle A bzw. C gegenüber gestellt (siehe Tabelle 12 und Abbildung 14-17). Die Altersklassen waren homogen verteilt, es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede im T-Test bezüglich des Gewichts (Klasse 1: p=0,41, Klasse 2: p=0,32), der KOF (Klasse 1: p=0,46, Klasse 2: p=0,62), des Größen-SDS (Klasse 1: p=0,98, Klasse 2: p=0,59) und des BMI-SDS (Klasse 1: p=0,88, Klasse 2: p=0,09). Tabelle 12: Vergleich des Gewichts, der KOF, des Größen- und BMI-SDS der Altersklassen bei Verlaufskontrolle A bzw. C (Gewicht in Kilogramm, KOF in m²) Alters Gruppe Parameter N klasse 1 HT Gewicht 20 20 KOF Minimum 11,10 0,5 - 32 - Maximum 91,30 2,04 Mittelwert 36,29 1,17 Median 32,50 1,14 Standardabweichung 16,26 0,31 CH 2 HT CH GrößenSDS BMI-SDS Gewicht KOF GrößenSDS BMI-SDS Gewicht KOF GrößenSDS BMI-SDS Gewicht KOF GrößenSDS BMI-SDS 20 -3,60 3,90 0,16 0,00 1,72 20 17 17 17 -1,64 16,30 0,67 -1,60 2,80 47,50 1,42 2,80 0,28 32,64 1,10 0,17 0,27 32,10 1,13 0,10 1,05 8,79 0,21 1,18 17 37 37 37 -1,43 42,50 1,37 -3,50 1,35 73,00 1,82 2,40 0,33 53,29 1,55 0,45 0,29 50,50 1,53 0,40 0,74 8,04 0,13 1,15 37 5 5 5 -2,96 35,00 1,21 -0,80 1,93 75,70 1,85 1,40 -0,10 57,68 1,59 0,16 -0,09 59,00 1,61 0,00 1,08 16,28 0,27 0,79 5 -1,19 2,21 0,83 1,08 1,25 p=0,32 p=0,41 Abbildung 14: Boxplot: Vergleich des Gewichts der Altersklassen bei Verlaufskontrolle A bzw. C (in kg) - 33 - p=0,62 p=0,46 Abbildung 15: Boxplot: Vergleich der KOF der Altersklassen bei Verlaufskontrolle A bzw.C (in m²) p=0,98 p=0,59 Abbildung 16: Boxplot: Vergleich des Größen-SDS (= Height-SDS) der Altersklassen bei Verlaufskontrolle A bzw. C - 34 - p=0,09 p=0,88 Abbildung 17: Boxplot: Vergleich des BMI-SDS der Altersklassen bei Verlaufskontrolle A bzw. C Der Größen- und der BMI-SDS veränderten sich im Laufe der Therapie laut den Ergebnissen des T-Tests für verbundene Stichproben nicht signifikant. Bei der HT-Gruppe betrug der p-Wert des Größen-SDS 0,58 und des BMI-SDS 0,55. Bei der CH-Gruppe lautete der p-Wert 0,18 für den Größen-SDS und 0,44 für den BMI-SDS (siehe Tabelle 13-14 und Abbildung 18-19). Tabelle 13: Verlauf des Größen-SDS im Rahmen der Therapie HT CH Gruppe Größen-SDS Beginn Größen-SDS Verlaufskontrolle A Größen-SDS Beginn Größen-SDS Verlaufskontrolle C N 57 57 Mittelwert 0,31 0,35 Median 0,30 0,40 Standardabweichung 1,29 1,37 22 22 0,69 0,17 0,55 0,10 1,51 1,09 - 35 - p=0,18 p=0,58 Abbildung 18: Boxplot: Vergleich des Größen-SDS (= Height-SDS) der Gruppen zwischen Therapiebeginn und Verlaufskontrollen A bzw. C Tabelle 14: Verlauf des BMI-SDS im Rahmen der Therapie HT CH Gruppe BMI-SDS Beginn BMI-SDS Verlaufskontrolle A BMI-SDS Beginn BMI-SDS Verlaufskontrolle C N 57 57 Mittelwert 0,08 0,04 Median 0,06 -0,02 Standardabweichung 1,07 1,08 22 22 0,17 0,44 0,10 0,53 1,15 0,87 - 36 - p=0,55 p=0,44 Abbildung 19: Boxplot: Vergleich des BMI-SDS der Gruppen zwischen Therapiebeginn und Verlaufskontrollen A bzw. C 3.1.4 Komorbiditäten Erfreulich war zunächst, dass bei beiden Gruppen - soweit dies im Rahmen der klinischen Untersuchungen ermittelt werden konnte - keine geistige oder körperliche Behinderung oder ein vermindertes Wachstum aufgrund der Hypothyreose auftrat. Bei den Kindern und Jugendlichen mit einer HT kamen gehäuft Veränderungen der Chromosomen X und 21 und autoimmune Erkrankungen vor (s. Tabelle 15). Die beiden Gruppen unterschieden sich in ihrem Krankheitsspektrum deutlich - die Patienten der Kontrollgruppe waren von keiner der Erkrankungen betroffen, unter denen die Patienten der HT-Gruppe litten. Die häufigste Erkrankung war das Down-Syndrom, es kam bei vier Patienten vor. An Zöliakie, Vitiligo und das APS waren jeweils zwei Patienten nebenbefundlich erkrankt. Jeweils ein Patient hatte einen Diabetes mellitus Typ 1, ein TurnerSyndrom, eine Monosomie 22q11, eine Polyarthritis, erhöhte Parietalzell-AK und einen Wachstumshormonmangel. Tabelle 15: Komorbiditäten der HT-Gruppe Komorbiditäten Trisonomie 21 (M.Down) Zöliakie Vitiligo Anzahl der Erkrankten 4 2 2 - 37 - Geschlecht m/w 1/ 3 0/ 2 1/ 1 APS Typ 1 und Typ 2 Typ 1 D.m. Turner-Syndrom Monosomie 22q11 Polyarthritis Parietalzell-AK WH-Mangel 2 1 1 1 1 1 1 Typ 2 m/ Typ 1 w 0/ 1 0/ 1 1/ 0 0/ 1 0/ 1 0/ 1 Bei den Patienten der CH-Gruppe hingegen traten gehäuft angeborene extrathyreoidale Anomalien auf. Am häufigsten kamen kardiale Fehlbildungen vor (n=2). Ein Junge litt unter einem VSD, einer ASD II und einer Trikuspidalatresie. Ein Mädchen hatte ein hypoplastisches Rechtsherzsyndrom bei einer angeborenen Trikuspidalatresie. Zwei Patienten hatten zudem Störungen in den Blutzellen und drei auf hormoneller Achse (Wachstumshormonmangel, Hyperandrogenämie und Großwuchs) (s. Tabelle 16). Tabelle 16: Komorbiditäten der CH-Gruppe Komorbiditäten Herz Blutsystem und Hormone Lunge Gesamt VSD, ASD II,Trikuspidalatresie Hypoplastisches Rechtsherzsyndrom bei Trikuspidalatresie Autoimmunthrombozytopenie Β-Thalassämia major, Wachstumshormonmangel, Hypogonadismus Hyperandrogenämie Großwuchs Asthma Anzahl der Erkrankten 2 1 1 Geschlecht m/w 1/1 1/0 0/1 1 0/1 1 0/1 1 1 1 0/1 0/1 0/1 3.1.5 Ursachen der konnatalen Hypothyreose Die Ursache der konnatalen Hypothyreose konnte in allen Fällen (n=22) aus den Akten entnommen werden (siehe Tabelle 17 und Abbildung 20). Die Hauptursache war mit 90,9 % (n=20) eine Dysgenesie. Davon hatten 50 % (n= 11) eine Hypoplasie, 22,73 % (n= 5) eine Athyreose und 18,18 % (n= 4) eine Ektopie. Der Anteil der Patienten mit einer Hormonsynthesestörung (n=1), wobei die genaue Art nicht aufgeführt wurde, war gering (4,55 %). In der Krankheitsätiologie kam auch die zentrale Störung selten vor (n=1, 4,55 %). - 38 - Tabelle 17: Ursachen der CH Ursache Dysgenesie Gesamt Hypoplasie Athyreose Ektopie Hormonsynthesestörung Zentrale Störung Gesamt Abbildung 20: Ursachen der konnatalen Hypothyreose - 39 - Anzahl 20 11 5 4 1 1 22 3.2 Schilddrüsenparameter Das TSH bei Therapiebeginn betrug durchschnittlich 38,98 µlU/ml (SD 139,03) bei der HTGruppe (Norm: 0,51-4,30 µlU/ml) und 339,95 µlU/ml (Norm: 0,70-15,20 µlU/ml) bei der CH-Gruppe (SD 378,56). Es liegt in beiden Fällen weit über den Normalwerten. Das fT3 der HT-Gruppe lag bei Therapiebeginn bei 2,47 pg/ml (SD 0,70) und war damit erniedrigt (Norm: 2,56-5,01 pg/ml). Das fT4 war mit 0,95 ng/dl (SD 0,30) ebenfalls unter dem Normbereich (0,98-1,63 ng/dl) (siehe Tabelle 18). Da der Therapiebeginn bei der CH-Gruppe weit zurück lag, war es retrospektiv nicht mehr möglich die fT3/ 4-Konzentrationen zu diesem Zeitpunkt zu ermitteln. Sie betrugen in der Verlaufskontrolle B 4,41 pg/ml für das fT3 (SD 1,27) und für das fT4 1,64 ng/dl (SD 0,47). Das TSH lag bei 1,35 µlU/ml (SD 0,97). Die Werte haben sich somit normalisiert (siehe Tabelle 19). Tabelle 18: Minimum, Maximum, Mittelwert, Median und Standardabweichung der Schilddrüsenparameter bei Therapiebeginn (TSH in µlU/ml, fT3 in pg/ml und fT4 in ng/dl) Gruppe Parameter N HT CH TSH fT3 fT4 TSH 57 57 57 22 Minimum 0,50 0,90 0,30 38,00 Maximum Mittelwert Median 999,00 4,50 1,61 1890,00 38,98 2,47 0,95 339,95 6,20 2,40 0,90 262,50 Standardabweichung 139,03 0,70 0,30 378,56 Tabelle 19: CH-Gruppe: Minimum, Maximum, Mittelwert, Median und Standardabweichung der Schilddrüsenparameter bei Verlaufskontrolle B (TSH in µlU/ml, fT3 in pg/ml und fT4 in ng/dl) Parameter TSH fT3 fT4 N Minimum Maximum Mittelwert 22 0,17 3,82 1,35 16 2,40 7,20 4,41 19 0,68 2,35 1,64 Median 1,15 4,27 1,70 Standardabweichung 0,97 1,27 0,47 Zu Beginn der Therapie waren 86 % (n=49) der Patienten der HT-Gruppe hypothyreot (subklinisch hypothyreot: 21,10 %, n=12) und 14 % (n=8) hatten eine höhergradige Struma bei Euthyreose (s.Tabelle 20). Bei der CH-Gruppe waren hingegen, wie die Diagnose schon vermuten lässt, 100 % (n=22) hypothyreot. Die Durchschnittswerte der Schilddrüsenparameter sprechen insgesamt für das Vorliegen einer therapiebedürftigen Hypothyreose in beiden Gruppen (siehe Tabelle 20). - 40 - Tabelle 20: Hormonstatus der Patienten bei Therapiebeginn Gruppe Hormonstatus Häufigkeit Prozente HT Hypothyreose Subklinische Hypothyreose Euthyreose und Struma > Grad 2 Gesamt Hypothyreose Gesamt 37 12 64,90 21,10 Kumulierte Prozente 64,90 86 8 14 100 57 22 22 100 100 100 100 CH In der Verlaufskontrolle nach einem Jahr (Verlaufskontrolle A) fiel das TSH bei der HTGruppe auf einen Mittelwert von 1,58 µlU/ml (SD 0,70). Es lag somit im angestrebten unteren Normbereich von 0,5-2,5 µlU/ml. Bei den ausgeschlossenen HT-Patienten hatten n= 15 erhöhte TSH-Werte (Durchschnitts-TSH: 4.30 µIU/ml, Spannweite: 2.91-7.10), d.h. sie wurden mit einer zu geringen Dosis therapiert und n=4 Patienten hatten erniedrigte TSHWerte (Durchschnitts-TSH: 0.09 µIU/ml, Spannweite: 0.01-0.13) und wurden dementsprechend mit einer zu hohen Dosis therapiert. Bei der CH-Gruppe befand sich der Wert in der Verlaufskontrolle C im Jugendalter im Altersnormbereich von 0,6-4,84 µlU/ml und betrug 1,64 µlU/ml (SD 1,33) (s. Tabelle 21).N=2 Patienten wurden aufgrund von schlechter Compliance ausgeschlossen.Sie hatten konstant erhöhte TSH-Werte (Durchschnitts-TSH: 7.20 µIU/ml, Spannweite: 6.39-8.00). Zwischen dem TSH beider Gruppen in der Verlaufskontrolle im Jugendalter zeichnete sich kein signifikanter Unterschied ab (p=0,84). Die freien Schilddrüsenhormone lagen bei der HT-Gruppe bei 3,72 pg/ml fT3 (SD 0,59, Norm: 2,56-5,01 pg/ml) und 1,39 ng/ dl fT4 (SD 0,44, Norm: 0,98-1,63 pg/ml). Bei der CHGruppe stieg das fT3 auf 3,78 pg/ml (SD 0,74, Norm: 2,53-5,22 pg/ml) und das fT4 auf 1,27 ng/ dl (SD 0,18, Norm: 0,97-1,67 ng/dl). Auch in dieser Kategorie bestand kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen (fT3: p=0,72, fT4: p=0,22). Tabelle 21: Minimum, Maximum, Mittelwert, Median und SD der Schilddrüsenparameter bei Verlaufskontrolle A bzw.C (TSH in µlU/ ml, fT3 in pg/ ml und fT4 in ng/ dl) Gruppe Parameter N Minimum Maximum Mittelwert HT TSH fT3 fT4 57 57 57 0,50 1,50 0,80 2,50 5,20 4,20 - 41 - 1,58 3,72 1,39 Median 1,70 3,70 1,30 Standardabweichung 0,70 0,59 0,44 CH TSH fT3 fT4 22 22 22 0,08 2,00 0,99 4,43 5,00 1,60 1,64 3,78 1,27 1,10 3,90 1,26 1,33 0,74 0,18 Nach Einleitung der Therapie waren in beiden Gruppen alle Patienten (n=79, 100 %) euthyreot, wie es auch als Einschlusskriterium gefordert wurde. Der Unterschied zwischen dem TSH zu Beginn und im Verlauf war im T-Test für verbundene Stichproben bei der HTGruppe signifikant (p< 0,05) und bei der CH-Gruppe hochsignifikant (p< 0,0001). Auch die Differenzen für die freien Schilddrüsenhormone bei der HT-Gruppe waren hochsignifikant (p< 0,0001). Die Abbildungen 21 und 22 zeigen, wie sich das fT3 und fT4 im Rahmen der Therapie erhöht und im Normalbereich eingefunden haben. Der Abfall des TSH ließ sich aufgrund der großen Standardabweichung nicht sinnvoll darstellen. Schlussfolgernd haben sich also durch die Levothyroxin-Therapie die Schilddrüsenparameter bei beiden Gruppen im optimalen Rahmen eingefunden, das TSH lag im niedrig normalen, das fT3/ 4 eher im mittel- bis hochnormalen Bereich. p<0,0001 Abbildung 21: Boxplot: HT-Gruppe: Verlauf fT3 (in pg/ml) - 42 - p<0,0001 Abbildung 22: Boxplot: HT-Gruppe: Verlauf fT4 (in ng/dl) Die AK-Konzentrationen bei der HT-Gruppe fielen im Rahmen der Therapie ab (s. Tabelle 22). Bei den TPO-AK war der Unterschied signifikant (p < 0,05). Sie betrugen im Schnitt erst 1155,48 IU/ml (SD 1728,64) und nach circa einem Jahr 527,95 IU/ml (SD 601,97). Bei den Tg-AK hingegen war die Differenz nicht signifikant (p= 0,37). Anfangs lagen sie bei 689,72 IU/ml (SD 1166,46) und später bei 593,11 IU/ml (SD 1269,78). Die Prävalenz der Patienten deren TPO-AK über dem altersspezifischen Cutoff-Wert lagen (zwischen 13-26 IU/ml für die TPO-AK und 38-64 IU/ml für die Tg-AK) blieb unverändert. Sie betrug zu Therapiebeginn 92,50 % (n=49) und nach 17 Monaten (n=76) 92,60 % (n=50). Insgesamt fielen die TPO-AK-Konzentrationen bei 51 % (n=26) ab. Die Tg-AK (über dem Cutoff) waren ähnlich häufig anzufinden mit 94,30 % (n=50) und fielen im Verlauf nur leicht (88,90 %, n=48). Es konnte ein Rückgang bei 54 % (n=27) verzeichnet werden. Tabelle 22: Übersicht Verlauf der Antikörperkonzentrationen HT-Gruppe Antikörper TPO-AK in IU/ml Tg-AK in IU/ml N Min Therapiebeginn 53 5,00 Verlaufskontrolle A 54 5,50 Therapiebeginn 53 5,00 Verlaufskontrolle A 54 10,00 - 43 - Max Mittelwert Median SD 7785,00 376,00 1728,64 1155,48 2700,00 341,50 601,97 527,95 7501,00 374,00 1166,46 689,72 7501,00 205,00 1269,78 593,11 3.3 Levothyroxin-Dosis Im Folgenden wird das Kernthema dieser Arbeit behandelt. Die L-T4 Dosis wird zu Therapiebeginn, im Verlauf und bezogen auf die beiden Altersklassen unter Berücksichtigung des optimalen TSH-Wertes betrachtet. Es findet ein Vergleich zwischen den beiden Gruppen statt. Zum Schluss folgt noch eine Dosisempfehlung für die Körperoberfläche. Die verordnete Levothyroxin-Substitutionsdosis für die HT-Gruppe zum Zeitpunkt der Ersteinstellung (ø 11,33 Jahre, 34,39 kg) betrug 63,16 µg L-T4/d (SD 21,96), das sind 1,73 µg L-T4/kg/d (SD 1,17) (s. Tabelle 23). Sie lag zu diesem Zeitpunkt schon unter der Therapiedosis der angeborenen Hypothyreose, da hiermit ausgehend von Erfahrungen mit anderen Patienten schon gute TSH-Werte erzielt werden konnten. Die Levothyroxin-Dosis der CH-Gruppe bei Therapiebeginn (ø 8.Lebenstag, 3,40 kg) ergab 13,17 µg L-T4/kg/d (SD 3,47) bzw. 45,45 µg L-T4/d (SD 9,87). Tabelle 23: Dosis L-T4 bei Therapiebeginn Gruppe HT CH Statistik N Mittelwert Median Minimum Maximum Standardabweichung N Mittelwert Median Minimum Maximum Standardabweichung L-T4 pro kg 57 1,73 1,56 0,59 9,15 1,17 22 13,17 13,53 3,68 19,30 3,47 Dosis L-T4 (µg/d) 57 63,16 50 25 150 21,96 22 45,45 50 12,50 50 9,87 Bei der Verlaufskontrolle B (ø 1,3 Jahre, 10,00 kg) wurde 4,63 µg L-T4/kg/d (SD 1,55) bzw. 44,70 µg L-T4/d (SD 14,33) verabreicht (s.Tabelle 24). Tabelle 24: Dosis L-T4 bei Verlaufskontrolle B (CH-Gruppe) Statistik N Mittelwert Median L-T4 pro kg 21 4,63 4,30 - 44 - Dosis L-T4 (µg/d) 21 44,70 40 Minimum Maximum Standardabweichung 2,96 8,60 1,55 25 75 14,33 Bei der Verlaufskontrolle A nach einem Jahr betrug die Dosis bei einer HT 1,57 µg LT4/kg/d, d.h. 69,63 µg L-T4/d bei einem Durchschnittsalter von 12,77 Jahren. Dies war deutlich weniger (-43,73 %) als bei der CH bei der Verlaufskontrolle C mit 10,14 Jahren (2,79 µg L-T4/kg/d = 100,51 µg L-T4/d). Die Menge L-Thyroxin, die die Patienten mit einer konnatalen Hypothyreose erhielten gleicht dem 1,78 fachen derjenigen, die den Patienten mit einer Hashimoto-Thyreoiditis verabreicht wurde. Die Anteil bei der HT beträgt nur 56,27 % der CH-Gruppendosis. Die Dosis pro Kilogramm und die Gesamtdosis wichen zwischen den beiden Gruppen hoch signifikant ab (p< 0,0001) (siehe Tabelle 25). Den ausgeschlossenen HT-Patienten mit konstant erhöhten TSH-Spiegeln (n=15) wurde keine signifikant andere Substitutionsdosis als den eingeschlossenen Patienten dieser Gruppe verabreicht (Mittlere Dosis: 1.4±0.5 µg T4/kg/d, p=0.35). Signifikant war der Unterschied jedoch bei den Patienten mit supprimierten TSH-Spiegeln (n=4) (Dosis: 2.3±0.3 µg T4/kg/d, p< 0.05). Bezogen auf die Nebenerkrankungen der Patienten der HT-Gruppe gab es Abweichungen in der durchschnittlichen L-T4 Dosis. Eine Patientin mit positiven Parietalzell-Antikörpern benötigte mit 1,48 µg L-T4/kg/d eine geringere Dosis. Ebenso kam ein Mädchen mit Transglutaminase-Antikörpern gut mit 1,02 µg L-T4/kg/d zurecht. Ein anderes Mädchen mit positiven Transglutaminase-Antikörpern benötigte hingegen eine höhere Dosis von 2,72 µg L-T4/kg/d. Tabelle 25: Dosis L-T4 bei Verlaufskontrolle A bzw. C je nach Gruppe Gruppe HT CH Statistik N Mittelwert Median Minimum Maximum Standardabweichung N Mittelwert Median Minimum Maximum Standardabweichung L-T4 pro kg 57 1,57 1,50 0,50 4,50 0,64 22 2,79 2,80 1,61 4 0,76 - 45 - Dosis L-T4 (µg/d) 57 69,63 75 25 150 25,10 22 100,51 100 60 150 24,97 Da das mittlere Alter der beiden Gruppen gerade in der so wichtigen Pubertätsphase um 2,6 Jahre auseinander lag, wurde in einem weiteren Schritt die L-T4-Dosis auf die jeweilige Altersklasse (<12-Jährige und >12-Jährige) bezogen und analysiert (s. Tabelle 26). Es ist gut zu erkennen, dass die Gesamtdosis mit dem Alter zu- und die Dosis pro Kilogramm abnahm. Bei Aufteilung der Gruppen in die Altersklassen, kam man zu der aussagekräftigsten und in dieser Auswertung bedeutendsten Dosisempfehlung. Bei der HT-Gruppe lag die benötigte Menge für Kinder bis 12 Jahre bei 1,75 µg L-T4/kg/d (SD 0,82) oder 55,63 µg L-T4/d (SD 14,89). Die über 12-Jährigen brauchten 1,47 µg L-T4/ kg/d (SD 0,51) oder als Gesamtdosis 77,20 µg L-T4/d (SD 26,36). Für die CH ließ sich eine optimale Dosis von 2,89 µg L-T4/kg/d (SD 0,66) oder 91,10 µg/d (SD 18,27) für bis zu 12-Jährige und 2,45 µg L-T4/kg/d (SD 1,03) oder 132,50 µg L-T4/d (SD 16,77) für über 12-Jährige ermitteln. Die Dosis der unter 12-Jährigen mit einer CH entsprach dem 1,65 fachen und die Dosis der über 12-Jährigen entsprach dem 1,67 fachen der Dosis der Patienten mit einer HT. Oder anders ausgedrückt, betrug die Dosis bei einer Hashimoto-Thyreoiditis in beiden Altersklassen nur circa 60 % der Dosis bei einer konnatalen Hypothyreose. Die Differenz zwischen den Gruppen war in ungefähr 40 %. Das Verhältnis ist mit steigendem Alter in ungefähr gleich geblieben. Dies bestätigt auch der direkte Gruppenvergleich (siehe oben und Abbildung 23). Die Dosen in den beiden Altersklassen waren in jeder Hinsicht signifikant unterschiedlich (siehe Tabelle 27-28). Der Mann-Whitney-U-Test ergab einen p-Wert von < 0,0001 für die unter 12-Jährigen und einen von p < 0,05 für die über 12-Jährigen bezüglich der Dosis pro Kilogramm. Bei der Gesamtdosis ergab sich ein p-Wert von < 0,0001 für beide Altersklassen im T-Test für unabhängige Stichproben. Tabelle 26: Dosis L-T4 bei Verlaufskontrolle A bzw. C je nach Gruppe und Altersklasse Altersklassen Unter 12 Jahren Gruppe HT CH N Mittelwert Median Minimum Maximum Standardabweichung N Mittelwert Median Minimum Maximum - 46 - L-T4 pro kg 20 1,75 1,63 0,76 4,50 0,82 17 2,89 2,87 2 4 Dosis L-T4 (µg/d) 20 55,63 50 25 87,50 14,89 17 91,10 90 60 125 Über 12 Jahren HT CH Standardabweichung N Mittelwert Median Minimum Maximum Standardabweichung N Mittelwert Median Minimum Maximum Standardabweichung 0,66 37 1,47 1,48 0,50 2,72 0,51 5 2,45 2 1,61 4 1,03 18,27 37 77,20 75 25 150 26,36 5 132,50 125 112,50 150 16,77 Tabelle 27: Ergebnis Mann-Whitney-U-Test für den Vergleich der L-T4 Dosis pro Kilogramm Altersklassen Unter 12 Jahren Über 12 Jahren Statistik Mann-Whitney-U Asymptotische Signifikanz (2-seitig) Exakte Signifikanz [2*(1-seitig Sig.)] Mann-Whitney-U Asymptotische Signifikanz (2-seitig) Exakte Signifikanz [2*(1-seitig Sig.)] L-T4 pro kg 34,50 0,000 0,000 29,50 0,014 0,011 Tabelle 28: Ergebnis T-Test bei unabhängigen Stichproben für den Vergleich der Gesamtdosis Altersklassen Parameter Varianz Levene-Test der T-Test für die Mittelwertgleichheit Varianzgleichheit F Signifikanz T df Sig. (2-seitig) Varianzen sind 0,309 Unter 12 Dosis L- gleich T4 Jahren Varianzen sind nicht gleich Varianzen Über 12 Dosis Lsind 0,366 T4 Jahren gleich 0,582 0,548 - 47 - -6,509 35 0,000 -6,400 30,870 0,000 -4,540 40 0,000 Varianzen sind nicht gleich -6,385 p< 0,0001 7,030 0,000 p<0,05 Abbildung 23: Boxplot: Unterschied der L-T4 Dosis in den Altersklassen (in µg / kg) Um auch den Vergleich mit Dosisempfehlungen anderer Autoren zu ermöglichen, wurde schließlich noch die Levothyroxin-Menge auf die Körperoberfläche bezogen (s. Tabelle 2930 und Abbildung 24). Es zeigte sich, dass die Dosis unabhängig vom Alter bei einer Hashimoto-Thyreoiditis circa 50 µg L-T4/m² betrug. Im Vergleich dazu lag die Dosis der CH-Gruppe mit durchschnittlich 84,22 µg L-T4/m² viel höher. Die errechnete Signifikanz von p< 0,0001 in beiden Altersklassen bestätigte diese Feststellung. Interessant ist, dass auch hier die Kinder mit einer konnatalen Hypothyreose das 1,68 fache der L-T4 Menge der Kinder mit einer Hashimoto-Thyreoiditis erhielten. Auch die Differenz von 40,63 % zwischen den beiden Gruppen und der Dosisanteil den die Patienten mit einer HT bezogen auf die Dosis bei einer CH erhielten (59,37 %) entsprach in etwa den Werten bezogen auf das Gewicht in Kilogramm. - 48 - Tabelle 29: L-T4 Dosis pro KOF je nach Gruppe (in µg L-T4/m²) Gruppe HT CH N 57 22 Mittelwert Median Minimum Maximum Standardabweichung 49,02 16,23 100 16,66 49,93 77,54 61,48 123,97 15,91 84,22 Tabelle 30: L-T4 Dosis pro KOF je nach Gruppe und Altersklasse (in µg/m²) Altersklassen Gruppe N Unter 12 Jahren HT CH HT CH 20 17 37 5 Über 12 Jahren p<0,0001 Mittelwert 50,16 83,46 49,81 86,82 Median 45,49 77,43 49,34 77,64 Minimum 22,32 70,42 16,23 61,48 Maximum 100,00 115,74 90,91 123,97 p<0,0001 Abbildung 24: Boxplot: Dosis L-T4 pro KOF je nach Gruppe und Altersklasse (in µg/m²) - 49 - Standardabweichung 17,18 12,55 16,61 26,24 3.4 Struma bei HT Von den 57 Patienten der Hashimoto-Thyreoditis hatten 38 eine Struma, das ergibt eine Prävalenz von 66,67 %. Es hatten 4,43 mal mehr Mädchen (n=31) eine Struma als Jungen (n=7). Weiterhin wurden die Patienten nach der Klassifikation von Delange et al. unterteilt. Am häufigsten war der Grad 0, 1a und 2 vertreten mit 33,33, 22,81 und 21,05 % (s. Tabelle 31-32 und Abbildung 25). Tabelle 31: Prävalenz der Struma bei der HT-Gruppe Struma Keine Struma Struma vorhanden Gesamt Häufigkeit 19 38 57 Prozent 33,33 66,67 100 Tabelle 32: Verteilung der Strumagrade bei der HT-Gruppe Grad der Struma 0 1a 1b 2 3 Gesamt Häufigkeit 19 13 10 12 3 57 - 50 - Prozent 33,33 22,81 17,54 21,05 5,26 100 Abbildung 25: Grad der Struma Die Dosis pro Kilogramm unterschied sich nicht signifikant bezüglich des Vorhandenseins einer Struma zwischen den Patienten mit einer Hashimoto-Thyreoiditis (p= 0,185) (siehe Tabelle 33). Des Weiteren war die Dosis in der Verlaufskontrolle zwischen den zu Therapiebeginn hypothyreoten/ latent hypothyreoten HT-Patienten und den euthyreoten HT-Patienten mit Struma ≥ Grad 2 nicht signifikant unterschiedlich (p=0,995) (siehe Tabelle 34). Der Vergleich der Substitutionsdosis der CH-Gruppe im Jugendalter mit derjenigen der euthyreoten HT-Patienten mit einer Struma ≥ Grad 2 war ebenso hoch signifikant wie der Vergleich mit derjenigen der hypothyreoten HT-Patienten (jeweils p<0.0001). Tabelle 33: Dosis L-T4 HT-Gruppe je nach Vorhandensein einer Struma (in µg/ kg) Struma keine Struma Struma vorhanden Insgesamt N 19 38 57 Mittelwert Median Standardabweichung Minimum Maximum 1,10 0,88 0,50 4,50 1,41 1,59 0,48 0,76 2,72 1,65 1,57 1,50 0,64 - 51 - 0,50 4,50 Tabelle 34: Dosis L-T4 HT-Gruppe je nach Hormonstatus (in µg/ kg) Hormonstatus Hypothyreose Euthyreose und Struma ≥ Grad 2 N 49 8 Mittelwert Median Standardabweichung Minimum Maximum 1,50 0,68 0,50 4,50 1,57 1,55 0,38 0,93 2,22 1,57 IV Diskussion Diese Arbeit vergleicht den Substitutionsbedarf von Levothyroxin zwischen Kindern und Jugendlichen mit konnataler Hypothyreose und Hashimoto Thyreoiditis induzierter Hypothyreose. Obwohl sich schon viele Studien der Thematik der autoimmunen Thyreoiditis bei Erwachsenen angenommen haben, sind die Angaben für das Kindes- und Jugendalter limitiert. Die Levothyroxin-Dosis für jüngere Patienten mit Hashimoto Thyreoiditis wurde in dieser evidenzbasierten Form bisher noch nie untersucht. Der Aufbau der Studie ähnelt einer von Rezvani und DiGeorge aus dem Jahre 1977 für die primäre Hypothyreose, bei der das TSH jedoch nicht nach den heutigen Leitlinien, sondern nur im Normalbereich eingestellt wurde [Rezvani 1977]. Es stellte sich bei der direkten Gegenüberstellung der Gruppen heraus, dass die jungen Patienten mit Hashimoto Thyreoiditis induzierter Hypothyreose eine deutlich geringere Levothyroxin-Dosis benötigen. Die Gruppen unterschieden sich bezüglich ihrem Geschlecht, Alter und ihrer Körpermaße nicht signifikant. Insgesamt gestaltete sich der retro- und prospektive Studienverlauf problemlos und es gelang zwei einander ähnliche Patientengruppen zu rekrutieren. Die Anzahl der Patienten lag unter dem anfänglichen Zielwert von 100, da die halb- bis jährlichen Verlaufskontrollen auch teilweise beim niedergelassenen Kinder- oder Hausarzt durchgeführt wurden und die Einschlusskriterien einen TSH im Ziel- bzw. Normbereich forderten. Die Größe beider Gruppen war aber dennoch ausreichend (n=79). Beim Patientengut handelte es sich vor allem um deutschstämmige Kinder, also Kaukasier. Der Vergleich mit anderen ethnischen Gruppen könnte interesssant sein. In den einzelnen Altersklassen konnten keine signifikanten Unterschiede der Vergleichsgruppe bezüglich dem Geschlecht, dem Alter und der Körpermaße verzeichnet werden. Die Tatsache erlaubt den direkten Vergleich des Levothyroxin-Bedarfs. In beiden Gruppen spiegelt sich das gehäufte Auftreten beim weiblichen Geschlecht wider (HT: 78,9 % und CH: 72,7 %). In der HT-Gruppe betrug das Geschlechterverhältnis zu Therapiebeginn m:w= 1:3,75. Andere Studien gehen von vergleichbaren Werten zwischen 1:2-5,7 für die HT aus [Rallison 1975, De Fries 2008, Özen 2011]. In der CH-Gruppe war das Verhältnis von männlichen zu weiblichen Patienten 1:2,67, so wie es auch Skordis et al. angeben [Skordis 2005]. Die Ergebnisse lassen sich insofern sehr gut in die anderer Studien einordnen. - 52 - Devdhar et al. veröffentlichten 2011 ihre Ergebnisse zu den geschlechtsabhängigen Unterschieden im Bedarf an L-T4 [Devdhar 2011]. Aufgrund der kleinen Gruppengröße wurde auf eine nach Geschlechtern und Alter getrennte Dosisempfehlung verzichtet. Dies könnte jedoch ein Thema für nachfolgende Studien sein. Bei Therapiebeginn waren die Patienten der HT-Gruppe zwischen 1,1 und 16,7 Jahre alt, der Mittelwert betrug 11,33 Jahre (Median 12,10). Auf sehr ähnliche Werte kam eine Analyse von Doeker et al. [Doeker 2000]. Die Patienten der CH-Gruppe wurden entsprechend den Empfehlungen von Selva et al. innerhalb der ersten 2 Lebenswochen therapiert (am achten Lebenstag) [Selva 2005 und 2002]. Unter dem heutigen Trend der Verkürzung des Krankhenhausaufenthaltes, ist es zudem wichtig, den TSH-Test nicht zu vernachlässigen und auf geeignete Normwerte für jeden Lebenstag zurück zu greifen. Bei Nichtbeachtung könnte das Ziel eines rechtzeitigen Therapiebeginns und einer normalen intellektuellen Entwicklung gefährdet sein. Das Durchschnittsalter beider Gruppen in den Verlaufskontrollen unterschied sich signifikant mit 12,77 (HT) bzw. 10,14 Jahren (CH), obwohl versucht worden war, die Patienten zu einem vergleichbaren jugendlichen Alter zu untersuchen. Dies gestaltete sich aber schwieriger als erwartet, da viele der älteren konnatalen Hypothyreose Patienten inzwischen nicht mehr die kinderendokrinologische Ambulanz aufsuchten. Die Altersdifferenz und der daraus resultierende Gewichtsunterschied haben einen Einfluss auf die Höhe der L-T4 Dosis. Daher wurde eine Aufteilung in zwei Altersklassen durchgeführt, in denen diese Unterschiede nicht mehr bestanden. Die Patienten der Altersklasse 1 waren mit 9,69 (HT) und 9,14 (CH) Jahren präpubertär. In der 2. Altersklasse waren die männlichen Patienten mitten in der Pubertät (14,44 Jahre HT, 13,54 Jahre CH)[ Biro 1995]. Die Mädchen, die mit circa 77 % den größten Teil des Patientenguts ausmachten, hatten zu diesem Zeitpunkt die Pubertät sogar schon beendet [Biro 2006, Gohlke 2009]. In der Altersklasse 2 waren die Patienten somit eher postpubertär. Insofern lässt sich anhand dieser Altersaufteilung - trotz der fehlenden Erhebung der Tanner Stadien - der natürliche Bedarf der Kinder und Jugendlichen darstellen und es kann eine Empfehlung für den Zeitraum vor und nach der Pubertät gegeben werden. Auch die Tatsache, dass das Gewicht, die Körperoberfläche und der Größen- und BMISDS zwischen den einzelnen Altersklassen nicht signifikant voneinander abgewichen haben, untermauert die gute Vergleichbarkeit und Homogenität beider Gruppen (siehe Tabelle 12 und Abbildung 14-17). Ein entscheidender Fakt, der das altersentsprechende Wachstum unter der Levothyroxin-Therapie widerspiegelt, war, dass es keinen signifikanten Unterschied zwischen dem Verlauf des Größen- und BMI-SDS zu Beginn und in den Verlaufskontrollen gab (siehe Tabelle 13-14 und Abbildung 18-19). Man kann also davon ausgehen, dass die Höhe der L-T4-Menge keinen nachteiligen Effekt auf die Gewichts- und Größenentwicklung der Kinder und Jugendlichen hatte. Zudem konnte auch keine Wachstumsretardierung bei Diagnosestellung als Folge einer länger bestehenden Hypothyreose verzeichnet werden. Der Vorteil dieser Studie war außerdem, dass die Patienten in der endokrinologischen Ambulanz durch erfahrene Ärzte und geschultes Pflegepersonal gewogen und gemessen wurden, so dass - 53 - man von zuverlässigen Werten ausgehen kann. Positiv war darüber hinaus, dass noch am selben Tag wie die Messung die Blutentnahme durchgeführt wurde. Die Hashimoto Thyreoiditis war vor allem mit den bekannten chromosomalen und autoimmunen Komorbiditäten assoziiert (siehe Tabelle 15). Die Trisonomie 21 trat am häufigsten auf (n= 4). In einer Studie von Ivarsson et al. hatten 39% der Down-Syndrom Patienten positive Auto-Antikörper und 24 % der Fälle waren hypothyroid [Ivarsson 1997]. Die kumulative Inzidenz der Hypothyreose beträgt bis zum 25. Lebensjahr 35 % [Karlsson 1998]. Das ebenfalls durch eine Mutation auf Chromosom 21 verursachte APS Typ 1, welches oft mit positiven thyreoidalen Antikörpern assoziiert ist und das APS Typ 2, welches den M. Addison und entweder eine autoimmune Thyreoiditis (zu 70 %) und/ oder einen Diabetes mellitus Typ 1 A (zu 50 %) beeinhalt, kamen bei jeweils zwei Patienten vor [Perniola 2000, Neufeld 1981]. Bei Mädchen mit einem Ullrich-Turner-Syndrom (45 XO) stellte ein argentinisches Studienteam 41 % positive Antikörper fest, 8 % hatten eine Hypothyreose [Gruneiro Papendieck 1987]. Hier waren zwei weibliche Patienten davon betroffen. Auch das seltene Di-George-Syndrom (Monosomie 22q11) ist mit der HT und Schilddrüsenerkrankungen assoziiert, wie auch bei einem Patienten dieser Gruppe [Choi 2005]. Kinder mit Diabetes mellitus Typ 1 hatten zu 17 % positive TPO-AK und zu 11 % positive Tg-Ak [Kakleas 2009]. Holl et al. gehen sogar von Werten bis zu 25,3 % bei den 15- bis 20Jährigen aus [Holl 1999]. Laut Kordonouri et al. sind sie ein guter Prädikator für die Entwicklung einer Hypothyreose und die Autoren empfehlen ein jährliches Screening ab dem 12. Lebensjahr [Kordonouri 2005]. In der HT-Gruppe war eine Patientin mit dieser Nebenerkrankung vertreten. Circa 30 % aller jungen HT-Patienten leiden möglicherweise unter einer autoimmunen Gastritis bei positiven Parietalzell-Antikörpern [Segni 2004]. Die Erkrankung ist deshalb von Bedeutung, da sie Einfluss auf die L-T4-Resorptionsleistung des Darmes haben kann. Eine höhere Dosis benötigen die Patienten außerdem bei Malabsorption, z.B. im Rahmen einer Zöliakie und Helicobacter pylori Infektion bei Einnahme von PPI, da hierbei zum Teil auch die 5`Dejodase gehemmt wird, die für die periphere Konversion von T4 zu T3 zuständig ist [Gärtner 2008]. Auch in der HT-Gruppe gab es eine Patientin mit positiven Antikörpern, die jedoch mit 1,48 µg L-T4/ kg/ d eine geringere Dosis als der Durchschnitt benötigte. Zwei der Mädchen litten unter einer Zöliakie. Transglutaminase-Antikörper korrelieren in anderen Studien zu 8 bis 23 % mit positiven Schilddrüsen-AK. Langfristig gesehen entwickeln aber nur 26 % eine subklinische Hypothyreose [Cassio 2010, Larizza 2001]. Von diesen Mädchen benötigte nur eines eine höhere Dosis von 2,72 µg L-T4/kg/d, das andere kam mit 1,02 µg LT4/kg/d zurecht. In den beiden Fällen mit der unterdurchschnittlichen Dosis war es trotz positiver Auto-AK wahrscheinlich nicht zur Krankheitsausprägung gekommen. - 54 - Weitere im Zusammenhang mit der Hashimoto Thyreoiditis häufig vorkommende Autoimmunerkrankungen waren die Vitiligo (n=2) oder die Polyarthritis (n=1) [Boelaert 2010]. Die hohe Prävalenz von erhöhten Antikörperkonzentrationen, die man - wie soeben berichtet bei Teilnehmern anderer Studien als Hinweise auf mögliche Autoimmunerkrankungen fand, passen gut zur eher niedrigeren Prävalenz der klinischen Symptomatik in dieser Untersuchung, da nicht jede Erhöhung der Antikörper auch zum Auftreten der Erkrankung führen muss. Die geringe Anzahl an klinischen Fällen zeigt auch, dass die thyreoidalen Antikörper kein guter Vorhersageparameter sind. Es sollte aber trotzdem ein regelmäßiges Screening auf eine mögliche Schilddrüsenunterfunktion bei Turner- oder Down-Syndrom, Diabetes mellitus Typ 1, autoimmuner Gastritis oder Zöliakie erfolgen. Die Patienten der HTGruppe sind in ihren Komorbiditäten vergleichbar mit den HT-Patienten anderer Studien und spiegeln daher realitätsnah dieses Patientengut wider [Doeker 2000]. Bei der Gruppe der Patienten mit einer angeborenen Hypothyreose bestätigte sich das erhöhte Risiko für verschiedene konnatale extrathyreoidale Fehlbildungen, wie zum Beispiel des Herzens, der Nieren, des Gastrointestinal- und Urogenitaltrakts oder der Knochen (siehe Tabelle 16). In der Literatur wird das Risiko auf insgesamt 8,4 bis 19,8 % beziffert. Fehlbildungen des Herzens (v.a.VSD, PDA und Pulmonalstenose) kommen fünffach häufiger als in der Normalbevölkerung bei 3 bis 6,9% der Patienten vor [Siebner 1992, Devos 1999, Olivieri 2002, Stoll 1999, Al-Jurayyan 1997]. Von einer Hyperandrogenämie bei CH (hier bei einer Patientin) wird auch in einer indischen Studie berichtet [Sanjeevaiah 2007]. Die Ergebnisse machen auch bei dieser Gruppe deutlich, dass die ausgewählten Patienten denen anderer Untersuchungen gleichen. Die Hauptursache der konnatalen Hypothyreose war mit 90,9 % die Dysgenesie (siehe Tabelle 17). Studien von Macchia und von Skordis et al. gehen von einer geringeren Häufigkeit aus (70 bis 85 %). Ferner unterteilten sie die Dysgenesie genauer und stellten fest, dass 30 bis 45 % eine ektope Schilddrüse, 35 bis 40 % eine Athyreose und 5 bis 24 % eine Hypoplasie haben [Skordis 2005, Macchia 1998]. Eine kanadische Studie basierend auf den Daten eines langjährigen Neugeborenenscreenings, geht von einem höheren Anteil von Ektopien (61 %) und von nur 16 % Agenesien aus [Devos 1999]. In dieser Erhebung hatten mehr Patienten eine Hypoplasie (50 %) und weniger eine Athyreose (22,73 %) und eine Ektopie (18,18 %). Die limitierte Gruppengröße (n= 22) erlaubt folglich keine eindeutigen Rückschlüsse auf die Häufigkeit der zugrunde liegenden Krankheitsätiologie. Der Anteil der Patienten mit einer Hormonsynthesestörung (4,55 %) ist jedoch mit den Daten anderer Untersuchungen (1,70-15 %) gut vergleichbar [Bakker 2000, Skordis 2005, Brown 2009]. Des Weiteren kommt auch hier die zentrale Störung in der Krankheitsätiologie selten vor (n=1). Eine langjährige holländische Studie ermittelte eine Prävalenz von 1:20263, das waren 13,50 % aller Fälle mit einer permanenten CH, wobei zu bemerken ist, dass auf das TSH und T4 gescreent wurde [Van Tijn 2005]. Andere Autoren gehen von 1:25000 bis 1:100000 Fällen aus [LaFranchi 1999]. - 55 - Der Hormonstatus bei der HT ähnelt den Daten aus der Literatur und bestätigt ein weiteres Mal, dass diese Gruppe recht gut die Patientenpopulation abbildet (siehe Tabelle 20). Bei Therapiebeginn waren 14 % der Patienten der HT-Gruppe euthyreot (mit einer höhergradigen Struma), 21,6 % subklinisch und 64,9 % hypothyreot. Der hohe Anteil an Patienten mit Hypothyreose weist auf eine verspätete Diagnosestellung hin. Bei der konnatalen Hypothyreose waren alle Patienten hypothyreot. Das TSH war insgesamt bei beiden Gruppen erhöht und die freien Schilddrüsenhormone bei der HT erniedrigt. Zu bemängeln ist, dass die Ausgangsdaten für das fT3 und fT4 bei der CH-Gruppe fehlten. Man kann aber davon ausgehen, dass sie aufgrund des extrem erhöhten TSH (303,72 µlU/ml) ebenfalls sehr niedrig waren. Es lag daher eine eindeutige Therapieindikation vor. Eine Studie von Gopalakrishnan et al. zeigte, dass vor Einleitung einer Therapie bei 24,50 % der Patienten mit AIT eine Euthyreose, bei 32,6 % eine subklinische Hypothyreose und bei 42,9 % eine Hypothyreose vorlag [Gopalakrishnan 2008]. In einer Studie von Fava et al. waren zum Diagnose-, jedoch nicht zum Therapiezeitpunkt, 30,43 % euthyreot, 60,87 % hatten eine subklinische und 8,70% eine klinische Hypothyreose. In 20 % der Fälle entwickelte sich aus einer subklinischen Hypothyreose wieder eine Euthyreose [Fava 2009]. Grüters geht sogar davon aus, dass nur 5 % der Kinder mit HT eine klinisch symptomatische Hypothyreose und nur 30-40 % ein erhöhtes TSH haben [Grüters 2010]. Ohne Therapie entwickelt sich bei Kindern mit juveniler Thyreoiditis in 33 % der Fälle nach Jahren eine Hypothyreose, 33 % bleiben unverändert und 27 % genesen wieder [Rallison 1991]. In einer Studie mit 22 hypothyreoten taiwanesischen Kindern waren nach längerer Beobachtungszeit 50 % wieder euthyreot [Wang 2006]. Zum gleichen Ergebnis kamen eine US-amerikanische und italienische Studie, die HT-Patienten mit einer Euthyreose oder subklinischen Hypothyreose beobachteten [Rallison 1975, Radetti 2006]. Die Daten zeigen eine gewisse Reversibilität des Krankheitsverlaufes bei Kindern, die sich in dieser Untersuchung aufgrund der Kürze der Beobachtungszeit und der hohen Hypothyreose-Prävalenz nicht bemerkbar machte. Unter der Levothyroxintherapie konnte das TSH bei der HT-Gruppe erfolgreich von 38,98 µlU/ml auf 1,58 µlU/ml gesenkt werden und lag somit genau im Zielbereich von 0,5-2,5 µlU/ml. Dieser Bereich entspricht dem TSH von 95 % der euthyreoten Normalbevölkerung Obwohl bei der CH-Gruppe entsprechend der Therapieleitlinien nur ein TSH im altersentsprechenden Normbereich gefordert wurde, lag auch dieser mit 1,64 µlU/ml im Zielbereich. Die freien Hormonkonzentrationen fanden sich gemäß der Empfehlungen im oberen Normalbereich ein (s. Tabelle 22)[ Baloch 2003].Demnach lag später bei allen Patienten eine Euthyreose vor. Da es auch bei den Schilddrüsenparametern zwischen den Gruppen keine signifikanten Abweichungen gab, kann man davon ausgehen, dass die Therapie bei beiden gut gewirkt hat und die jeweils richtige Dosis gewählt wurde. Die Patienten mit einer Hashimoto Thyreoiditis waren mit der niedrigeren L-T4-Substitution optimal eingestellt und die L-T4 Menge war je nach Altersgruppe passend. Padberg et al. schlagen sogar eine prophylaktische L-T4-Therapie bei euthyreoter Hypothyreose ohne Struma vor, da dadurch nachweislich die fT4- und TPOAK-Werte und die B-LZ Konzentration gesenkt werden konnten [Padberg 2001]. Da dieses Vorgehen jedoch noch nicht den Leitlinien entspricht, wurde auf seine Anwendung verzichtet. - 56 - Vor dem Hintergrund der Krankheitsreversibilität sollte man regelmäßig das Vorliegen der Diagnosekritierien überprüfen, um die Therapieindikation zu rechtfertigen. Zwar kann es womöglich auch ohne den Einfluss einer Therapie zum Status quo oder sogar einer Normalisierung kommen, jedoch sollte man aus diesem Grund nicht die gravierenden Folgen bei einem Schilddrüsenhormonmangelzustand billigend in Kauf nehmen. Der Abfall der absoluten Antikörperkonzentrationen (s.Tabelle 22) spricht weiterhin für einen gewissen Therapieerfolg und einen Rückgang des autoimmunen Geschehens, da gezeigt werden konnte, dass erhöhte TPO- und Tg-AK-Spiegel Indikatoren für die Entwicklung einer Hypothyreose bei Kindern mit HT sind [Radetti 2006]. Auch in anderen Studien konnte z.B. ein Rückgang der Tg-AK verzeichnet werden [Özen 2011]. Die L-T4-Therapie entfaltet vor allem ihre Wirkung auf die Antikörper bei Myxödem und Hypothyreose [Chiovato 1986]. Über dem Cut-Off waren nach Einleitung der Therapie noch 92,6 % der Patienten die TPO-AK und 88,9 % derjenigen die Tg-AK hatten. Auch zu Beginn der Therapie waren die Antikörperkonzentrationen mit Werten von 92,5 % (TPO-AK) und 94,3 % (Tg-AK) über dem Cut-off sehr hoch. Die Prävalenz ist daher in ungefähr gleich geblieben. Die Tatsache belegt, dass der Hormonstatus und die klinische Symptomatik unabhängig von den Antikörperkonzentrationen sind, da durch die Therapie alle Patienten euthyreot wurden. Bei griechischen Schulkindern mit HT konnten zu 90-100 % positive TPO-AK und zu 60-70 % positive Tg-AK nachgewiesen werden [Zois 2006]. Doeker et al. stellten eine Prävalenz von 91,2 % für erhöhte TPO-AK und eine von 64,7 % für Tg-AK-Titer fest [Doeker 2000]. Oft finden sich nur positive TPO-AK und negative Tg-AK, der umgekehrte Fall ist selten [Latrofa 2008]. In dieser Untersuchung war die Verteilung in etwa gleich, es fanden sich ebenso hohe TPO- wie Tg-AK-Konzentrationen. Der Anstieg und Abfall der Antikörper sind weniger aussagekräftig. Sie fielen im Schnitt nur bei 50 %. Zu einem Abfall der AK-Konzentrationen kommt es normalerweise in einer Mehrzahl der Fälle. Der Wert liegt laut Schmidt et al bei 92 % für die TPO-AK, negative AK haben im Verlauf jedoch nur ca. 16 % der Patienten [Schmidt 2008]. In dieser Untersuchung hatten im Verlauf 11,10 % negative Tg-AK und 7,40 % negative TPO-AK. Wie soeben gezeigt werden konnte, lassen sich die Gruppen aufgrund ihrer sehr ähnlichen Geschlechts-, Alters- und Körpermaßestruktur gut vergleichen. Außerdem sind beide ein gutes Abbild ihrer jeweiligen Erkrankung, da sie einen ähnliche Komorbiditäten und einen vergleichbaren Hormonstatus haben. Diese Argumente sprechen dafür, dass die im Folgenden diskutierte Dosisempfehlung repräsentativ für die Patientenpopulation ist. In der Diskussion wird der Schwerpunkt auf die Dosis pro Kilogramm gelegt, da es in der Praxis sinnvoller von einer individuellen Menge als von Pauschalangaben zu sprechen. Es wurde bei der Hashimoto-Thyreoiditis anfangs mit einer Dosis von 1,73 µg L-T4/kg/d therapiert (siehe Tabelle 23). Sie wurde als Anhaltspunkt gewählt, um im Verlauf je nach Ergebnis der Schilddrüsenhormonkontrolle nach oben oder unten korrigiert zu werden. So gelang es diejenige Menge an L-T4 ausfindig zu machen, bei der das TSH im Zielbereich lag. Bei der konnatalen Hypothyreose wurde - genau wie viele Studien empfehlen - eine mittlere Dosis von 13,17 µg L-T4/kg/d verabreicht [Taketomo 2011, Krude 2011, Rose 2006]. So wurden - 57 - diese Patienten nicht nur rechtzeitig sondern auch altersentsprechend therapiert, was sicherlich zu ihrer normalen körperlichen und neurologischen Entwicklung beigetragen hat. In der Verlaufskontrolle B im Kleinkindalter (siehe Tabelle 24) wurde den Patienten mit einer CH jedoch eine geringere Dosis als üblicherweise geraten wird verabreicht (4,63 µg LT4/kg/d oder 44,70 µg L-T4/d). Dies ist auch später in der Verlaufskontrolle C im Jugendalter der Fall. Ein Grund dafür könnte die limitierte Gruppengröße sein (n= 22). Soweit retrospektiv beurteilbar, hatte dies jedoch keinen nachteiligen Einfluss, da die Schilddrüsenparameter alle im Normbereich lagen und die Kinder altersentsprechend gewachsen sind. Die in der Studie erhobene Dosis von 1,57 µg L-T4/kg/d für alle Altersgruppen mit einer HT war nötig, um das TSH im Zielbereich einzustellen (siehe Tabelle 26). Diese unterschied sich hoch signifikant von der Dosis von 2,79 µg L-T4/kg/d, die die Patienten mit einer CH benötigten und welche genau im von Taketomo et al. empfohlenen Rahmen von 2-3 µg L-T4 /kg/ d für diese Altersgruppe liegt. Die Differenz zum Wert der Vergleichsgruppe betrug 43,73 %, und deren Dosis war um das 1,78 fache höher. Die Diskrepanz zwischen den Gesamtdosen beider Gruppen war ebenfalls signifikant (HT: 69,63 µg L-T4/d und CH: 100,51 µg L-T4/d). Bei einem Durchschnittsalter von 10,14 Jahren sollten bei der konnatalen Hypothyreose eigentlich 4-5 µg L-T4/kg/d oder 100-125 µg L-T4/d gegeben werden [Taketomo 2011]. Dieser Empfehlung kam die Dosis pro Kilogramm nicht nach, jedoch die Gesamtdosis. Die Patienten hatten aber dennoch einen optimal eingestellten TSH-Wert, was das entscheidendere Kriterium ist. Bei Aufteilung in die beiden Altersgruppen (siehe Tabelle 26) betrug die Dosis für die unter 12-Jährigen mit einer Hashimoto Thyreoiditis 1,75 µg L-T4/kg/d. Dies entsprach einer Differenz von ungefähr 40 % und einer hoch signifikanten Abweichung zum Wert der konnatalen Hypothyreose (2,89 µg L-T4/kg/d). Auch die Gesamtdosis wich bedeutend ab mit 55,63 (HT) und 91,10 µg L-T4/d (CH). Die Dosis der CH-Gruppe befand sich unterhalb der Empfohlenen von 4-5 µg L-T4/kg/d, die Gesamtdosis ist aber nur knapp darunter [Taketomo 2011]. Die signifikante Differenz für die über 12-Jährigen entsprach mit 1,47 µg L-T4/kg/d (HT) bzw. 2,45 µg L-T4/kg/d (CH) ebenfalls 40 %. Im Durchschnitt wurden 77,2 und 132,5 µg LT4/d verabreicht. Die Mengenangabe für die CH liegt im Rahmen derjenigen von Taketomo et al. [Taketomo 2011]. Auch bei der Berechnung der Dosis pro Körperoberfläche gab es hoch signifikante Unterschiede und wiederum eine Differenz von 40 % zwischen den Dosen beider Gruppen (siehe Tabelle 29-30). Die HT-Gruppe benötigte, um in den TSH-Zielbereich zu gelangen ca. 50 µg L-T4/m². Die CH-Gruppe war mit ca. 84 µg L-T4/m² gut eingestellt. Üblicherweise werden für die Therapie der konnatalen Hypothyreose 100 µg L-T4/m² empfohlen. Einige Autoren, z.B. Annette Grüters, geben diesen Wert sogar für die Hashimoto Thyreoiditis an. Ihrem Lehrbuchbeitrag ist zu entnehmen, dass die Dosis „entsprechend den Leitlinien einer Therapie bei angeborener Hypothyreose“ gestaltet werden soll [Grüters 2010, 334]. Diese Vorgehensweise entspricht auch den Empfehlungen amerikanischer Lehrbuchautoren, wie - 58 - zum Beispiel Fisher und Van Vliet [Fisher 2008, Van Vliet 2008]. Ferner schließen die beiden Autoren sich der Empfehlung Lehnerts an, dass für die Substitution der erworbenen Hypothyreose im Kindes- und Jugendalter „als Anhalt eine Dosierung von 100 µg/m² gewählt werden“ sollte [Lehnert 2003, 63]. Der Wert beruht auf den Daten zweier kleinerer Studien aus dem Jahre 1977. In einer der Studien - durchgeführt von Abbassi et al. – wurden 15 hypothyreote Kinder und Jugendliche zwischen 4-17 Jahren einbezogen. Sie kommt zu dem Ergebnis, dass eine optimale Substitutionstherapie mit 3.5±0.3 µg L-T4/kg/d erfolgen sollte [Abbassi 1977]. Die andere Studie von Rezvani et al., die nur 11 hypothyreote Kinder zwischen 1-14 Jahren umfasst, kommt zu einem ähnlichen Ergebnis: 3.78±0.6 L-T4/kg/d oder 104.6±5.3 L-T4/m²/d [Rezvani 1977]. Die in dieser größeren Studie ermittelte Dosis von 50 µg L-T4/m² entspricht der Hälfte bis einem Drittel der Empfehlungsdosis von 100-150 µg LT4/m² für das Kindes-und Jugendalter [Spelsberg 2000]. Als Beleg dafür, dass die Ergebnisse in sich stimmig sind, ist die Tatsache zu werten, dass unabhängig davon, ob man die gefundene Dosis pro Kilogramm oder Körperoberfläche angibt, die Differenz zwischen den beiden Gruppen circa 40 % betrug. Außerdem entsprach die Dosis der CH-Gruppe stets dem 1,7 bis 1,8 fachen der Dosis der HT-Gruppe bzw. betrug der Anteil der Dosis der HT-Gruppe an der Dosis der CH-Gruppe nur ungefähr 60 %. Als Faustregel kann man sich demnach als Substitutionsdosis 1,8 µg L-T4/kg/d (< 12 Jahre) und 1,5 µg L-T4/kg/d (> 12 Jahre) oder 1,6 µg L-T4/kg/d bzw. 50 µg L-T4/m² für alle Altersstufen merken. Die errechnete L-T4-Menge soll als Ausgangsdosis verstanden werden und später gegebenenfalls individuell nach unten oder oben korrigiert werden, damit ein euthyreoter Zustand erreicht wird. Weitere noch feiner unterteilte Dosisempfehlungen werden benötigt. In der Literatur findet man zwei abweichende „eminenzbasierte“ Dosisempfehlungen für die Therapie der Autoimmunthyreoiditis induzierten Hypothyreose. Die Autoren machen fast deckungsgleiche Angaben. Latrofa und Pinchera geben an, dass die volle Substitutionsdosis bei HT für Ein- bis Fünfjährige 5 µg L-T4/kg/d, für Kinder zwischen sechs und 12 Jahren 4 µg L-T4/kg/d, für Heranwachsende 3 µg L-T4/kg/d und für junge Erwachsene 1,60 µg LT4/kg/d beträgt [Latrofa 2008]. Brown gibt im Vergleich dazu für Ein- bis Fünfjährige eine Empfehlung von 4-6 µg L-T4/kg/d, für Sechs- bis Zehnjährige eine von 3-4 µg L-T4/kg/d und für über 11-Jährige eine von 2-3 µg L-T4/kg/d an [Brown 2009]. Demgegenüber lag die berechnete durchschnittliche Dosis von 1,57 µg L-T4/kg/d für alle Patienten bei einem mittleren Alter von 12,77 Jahren unter derjenigen für diese Altersgruppe. Auch der Durchschnittsbedarf der unter 12- (1,75 µg L-T4/kg/d) und über 12-Jährigen (1,45 µg LT4/kg/d) war viel niedriger. Für die Richtigkeit der Ergebnisse dieser Arbeit sprechen die genauen Einschlusskriterien, wie das Vorliegen einer gesicherten Diagnose durch klinische, sonographische oder Laborbefunde. Es wurde nur die L-T4-Dosis derjenigen Patienten in die Berechnung miteinbezogen, deren TSH in der Kontrolluntersuchung im unteren Normbereich lag. Zudem wurden im Verlauf der Therapie alle Patienten euthyreot und der BMI- und Height-SDS entwickelte sich altersentsprechend - beides Indikatoren für eine erfolgreiche Therapie. Ferner haben die Patienten dieselben Komorbiditäten wie Vergleichspopulationen und sind nicht etwa eine spezielle Untergruppe. Keiner der oben genannten Autoren hat bei den Empfehlungswerten Angaben zu Quellen, Studienaufbau oder Einschlusskriterien - 59 - gemacht [Latrofa 2008, Brown 2009]. Es bleibt außerdem offen von welchem Ziel-TSH ausgegangen wurde. Ein weiteres Argument für die in dieser Studie ermittelte L-T4 Menge ist die Dosis von 1,50 µg L-T4/kg/d, die notwendig war, um das Serum TSH von 114 Kindern und Jugendlichen mit einem Durchschnittsalter von 11,8 Jahren in einer retrospektiven Studie von De Fries et al. zu normalisieren [De Fries 2008]. Von einem grundsätzlich niedrigeren Bedarf als in den Empfehlungen für Kinder mit Schilddrüsenunterfunktion beschrieben wurde, gehen auch Abbassi und Aldige aus [Abbassi 1977]. Zu dem Ergebnis kam auch eine andere Erhebung bei Erwachsenen [Stock 1974]. Die Studien beziehen sich jedoch nicht auf die oben genannten Autoren. Auffallend ist aber, dass die ermittelte Dosis von 1,57 µg L-T4/kg/d für alle HTPatienten derjenigen von Latrofa und Pinchera für junge Erwachsene gleicht (1,6 µg LT4/kg/d). Ein Grund dafür könnte sein, dass viele der Patienten schon ein recht fortgeschrittenes Pubertätsstadium erreicht haben könnten, in dem sie den Erwachsenen gleichen. Dies kann aber durch die fehlende Erhebung der Tanner-Stadien nicht mehr nachvollzogen werden. Im Normalfall richtet sich die nötige Substitutionsdosis nach der basalen Stoffwechselrate und verändert sich mit dem Alter und dem Gewicht. Sie lässt sich anhand des T4Tagesbedarfs abschätzen. Hinzu kommt die Menge an thyreoidalem Restgewebe. Die physiologische T4-Sekretionsmenge beträgt 4-6 µg/kg/d bei Kindern von zwei bis zehn Jahren, 2-3 µg/kg/d bei Jugendlichen und 1,5 µg/kg/d bei Erwachsenen. Sie soll postoperativ bei Entfernung der Schilddrüse als Therapieanhaltspunkt dienen [Schäffler 2010]. Aus diesem Grund geht Gärtner von einem Bedarf von 4-6 µg L-T4/kg/d für Zwei- bis Zehnjährige, 2-3 µg L-T4/kg/d für über 16-Jährige mit Athyreose und 1,5 µg L-T4/kg/d für Erwachsene mit primärer Hypothyreose aus [Gärtner 2008]. Im Vergleich dazu war der ermittelte Bedarf der Jugendlichen mit HT viel geringer. Da bei ihnen die physiologische Menge von 2-3 µg/kg/d ungefähr zur Hälfte ersetzt werden musste, zeigt dies zum einen eine gewisse Eigenproduktion von T4 und zum anderen eine mittlere bis fortgeschrittene Schilddrüsenzerstörung an. Wichtig ist die Therapie der Hypothyreose nie ganz pauschal durchzuführen. Sie sollte an das Stadium der Erkrankung angepasst werden, welches den unterschiedlichen Bedarf vorgibt. Zudem ist es sinnvoll, die Dosis nach der Krankheitsätiologie aufzuschlüsseln. Eine Studie von Gordon und Gordon hat gezeigt, dass die erforderliche L-T4-Dosis je nach Krankheitsursache variiert. Beispielsweise, konnten signifikant unterschiedliche Dosisempfehlungen für Erwachsene mit atrophischer Thyreoiditis (1,26 µg L-T4/kg/d ), Hashimoto Thyreoiditis (1,56 µg L-T4/kg/d ), zentraler Hypothyreose (1,88 µg L-T4/kg/d) oder dem Z.n. Schilddrüsenkarzinom (2,08 µg L-T4/kg/d ) ermittelt werden [Gordon 1999]. Als Startdosis für die Therapie von Erwachsenen geben Roos et al. ebenfalls 1,6 µg L-T4/kg/d an [Roos 2005]. Sowohl das Vorgehen als auch die Dosis für die HT gleichen dem dieser Erhebung, beziehen sich aber nicht auf Kinder. Die Gemeinsamkeit könnte, wie oben schon erwähnt, darin begründet liegen, dass es sich bei dieser Gruppe mit einem Durchschnittsalter von 12,77 Jahren um größtenteils pubertäre Patienten handelt. Bei den unter 12-Jährigen liegt die Dosis noch über dem Erwachsenenwert (ca. 1,8 µg L-T4/kg/d), bei den über 12-Jährigen - 60 - kommt sie hingegen sehr nahe an den Wert von Gärtner, Gordon und Ross et al. heran (ca. 1,5 µg L-T4/kg/d). Brown geht davon aus, dass Patienten mit Struma eine leicht höhere L-T4-Menge benötigen. In der Literatur gab es dazu keine Aussagen anderer Autoren. In dieser Arbeit zeigte die Dosis mit Patienten mit Struma keine signifikanten Abweichungen zur Dosis ohne Struma. Eine mögliche Erklärung dafür könnte die kleine Gruppengröße sein, oder, dass es tatsächlich keinen Unterschied gibt. Dies zu untersuchen, wäre ein mögliches Thema anderer Arbeiten [Brown 2009]. Kontrovers diskutiert wird zurzeit die Frage, ob man die viel häufiger vorkommende subklinische Hypothyreose therapieren sollte, gerade bei nur leichten Erhöhungen des TSHWertes zwischen 4,5-10 µlU/ml [Vanderpump 1995] Eine klare Indikation besteht bei Infertilität und Schwangerschaft [Stagnaro-Green 2011]. Außerdem sind sich einige Autoren darüber einig, bei einem TSH über 5 µlU/ ml, positiven Auto-AK und Symptomen zu therapieren [Mann 1997, Meier 2001]. Ein Argument dafür könnte sein, dass sich bei Erwachsenen aus der subklinischen Hypothyreose in 33-55 % der Fälle eine primäre Hypothyeose entwickelt [Huber 2002, Vanderpump 1995]. Radetti et al. gehen von Werten um die 50 % bei Kindern aus, demgegenüber beziffern Gopalakrishnan et al. das Risiko nur auf 12,5 % [Gopalakrishnan 2008, Radetti 2006]. Der Vorteil wäre, dass man eine manifeste Hypothyreose womöglich verhindern könnte. Ein Risikofaktor sind erhöhte TPO-Antikörper, wie sie auch bei der Hashimoto Thyreoiditis vorkommen [Huber 2002, Diez 2004]. Dafür spricht weiterhin, dass bei Therapie einer subklinischen Hypothyreose mit Struma die Schilddrüsengröße um bis zu 80 % reduziert werden kann [Romaldini 1996]. Außerdem besteht ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und neuromuskuläre Symptome und eine signifikante LDL- und Gewichtserhöhung [Rodondi 2010, Canaris 2000, Knudsen 2005, Monzani 1999]. Dagegen sprechen die Ergebnisse einer Metaanalyse von 2007 über 12 Studien, die keinen Benefit der L-T4-Therapie bezüglich kardiovaskulärer Morbidität und eine unveränderte Lebensqualität der Teilnehmer feststellte [Villar 2007]. Zu einem ähnlichen Ergebnis kam eine andere doppelblinde Crossover-Studie [Razvi 2007]. Bei Kindern konnte die Erkrankungsdauer dadurch bisher nicht beeinflusst werden [Simic-Schleicher 2011]. Es verursache also unnötige Kosten und belaste asymptomatische Patienten mit einer medikamentösen Therapie. In dieser Untersuchung wurden nur diejenigen Patienten, die positive Auto-AK, sonografische Hinweise auf eine Hashimoto Thyreoiditis und eine (latente) Hypothyreose hatten. Falls eine Euthyreose vorlag, mussten die Patienten mindestens eine Struma Grad 2 haben, wie z.B. auch Mayatepek, Scarpa et al. oder Svensson et al. empfehlen [Scarpa 2010, Mayatepek 2007, Svensson 2006]. Dies ist zwar nicht evidenzbasiert und durch die Leitlinie vorgeschrieben, aber wird häufig so praktiziert [Simic-Schleicher 2011]. Es gibt auch einige Autoren, die diese flexiblere Vorgehensweise befürworten [Pinchera 2005, Gharib 2005]. Das Einbeziehen der HTPatienten mit einer Euthyreose und Struma ≥ Grad 2 wird in dieser klinischen Studie durch die Tatsache gerechtfertigt, dass ihre durchschnittliche Levothyroxindosis nicht signifikant von der Dosis der HT-Patienten mit einer Hypothyreose abwich (p=0,995). - 61 - Ein Argument für die prophylaktische Therapie könnte sein, dass die Krankheit fortschreitet und man so rechtzeitig den klinischen Folgen entgegen treten kann. Möglicherweise kann bei euthyreoten Kindern ein Übergang in die Hypothyreose abgewendet werden, wie eine kleine italienische Studie ergab [Mussa 1998]. Allerdings treten auch Zweifel angesichts der hohen Reversibilitätsrate der euthyreoten HT auf. Der mögliche und viel diskutierte Einsatz des Antioxidantiums Selen hat sich bei Kindern im Gegensatz zu Erwachsenen als nicht erfolgreich erwiesen, auch nicht in Erwachsenendosierungen, da die TPO-AK-Konzentrationen nicht gesenkt werden konnten [Bonfig 2010]. Wie soeben gezeigt werden konnte, gibt es gerade bei Kindern große Wissenslücken, was die genaue und altersgerechte Dosierung von Levothyroxin betrifft. Scheufele und Dubey habe 2009 festgestellt, dass 85,2 % der jungen Patienten mit einer zu geringen Dosis therapiert wurden, gerade einmal 9,37 % lagen im Normbereich und 5,39 % wurden übertherapiert [Scheufele 2009]. Die individuelle Suche nach der optimalen Dosis zur Therapie der HT bei Kindern könnte viele Ärzte verunsichern [Dörr 1997]. Ein weiterer Grund können zum Beispiel die verschiedenen Dosisempfehlungen, oft auch mit unterschiedlicher Altersaufteilung sein, die es in den Lehrbüchern gibt. Kontrovers wird zur Zeit der Einsatz von L-T4- Generika anstelle von Originalprodukten diskutiert. Carswell et al. sehen einen signifikanten Vorteil in der Gabe von Originalprodukten im Vergleich zu Generika zur raschen Senkung des TSH-Wertes von Patienten mit einer schweren Form der kongenitalen Hypothyreose [Carswell 2013]. Lomenick et al. widersprechen dem und schreiben Generika eine mindestens gleich so gute oder sogar bessere Wirkung zu [Lomenick 2013]. Dies sollte in Zukunft vereinheitlicht werden und es besteht ein Bedarf von mehr Praxis bezogenen und evidenzbasierten Empfehlungen, wie zum Beispiel diese Untersuchung verdeutlicht hat. Ziel dieser Arbeit war es auch die Prävalenz der Struma bei juveniler Hashimoto Thyreoidits zu erheben. Die hier ermittelte Häufigkeit von 66,7 % passt gut in den von anderen Autoren vorgegebenen Rahmen von 40-90 % [De Fries 2008, Grüters 2010, Özen 2011]. Durchschnittlich spricht man auch von einem Vorkommen in 2/ 3 der Fälle, was exakt zu dem Wert der HT-Gruppe passen würde [Brown 2009]. Sie tritt v.a. bei Mädchen auf (im Verhältnis 3:1) [Mayatepek 2007]. Hier betrug das Verhältnis 4,43:1 und ähnelte somit dem dieser Arbeit (siehe Tabelle 31-32). Die in dieser Erhebung festgestellte Häufigkeitsverteilung der einzelnen Strumagrade nach der Klassifikation von Delange et al. (siehe Abbildung 25) gleicht denen anderer Autoren. Bei den Patienten von Doeker et al. kamen der Grad 0 zu 15 %, der Grad 1 a zu 26 %, der Grad 1 b zu 24 %, der Grad 2 zu 26 % und der Grad 3 zu 9 % vor. Eine Euthyreose lag dort in 21 % (HT-Gruppe 5,30 %), eine subklinische Hypothyreose in 26 % (HT-Gruppe 28,9 %), eine Hypothyreose in 44 % (HT-Gruppe 65,18 %) und eine Hyperthyreose in 9 % (HTGruppe 0 %) der Fälle vor [Doeker 2000]. Ein weiterer Vorteil der Levothyroxin-Therapie ist, dass sie die Größe der Struma reduzieren kann, auch bei Kindern mit Euthyreose [Fava 2009, Chiovato 1986, Rapp 2008, - 62 - Rother 1994]. Eine Studie kam sogar zu dem Ergebnis, dass sich die Schilddrüsengröße bei euthyreoten Kindern ohne Struma verkleinern lässt, was von Vorteil bei der Strumaprophylaxe sein könnte [Scarpa 2010]. In der Zukunft sollte es Ziel sein, die Unklarheiten, die es in der Erforschung der Schilddrüsenerkrankungen gibt, zu bereinigen. Es gilt die Gene, die die HT und CH verursachen genauer zu identifizieren, um noch gezielter zu therapieren und die möglichen Spätfolgen zu vermeiden. Noch nicht gänzlich erforscht sind, beispielsweise, die Lokalisation der verantwortlichen Gene, die Assoziation mit HLA-Typen und dem Geschlecht, die verschiedenen Umweltfaktoren und die genauen autoimmunen und Apoptosemechanismen. Es wäre auch eine Überlegung wert, die fettgewebefreie Körpermasse (lean body mass) zu bestimmen, die besser mit der benötigten Dosis korreliert als das Gewicht, da sie, wie die benötigte Dosis, mit dem Alter abnimmt [Santini 2005]. Des Weiteren müssen noch die möglichen Langzeitfolgen der L-T4 Therapie untersucht werden. Fraglich ist, ob sie bei Kindern mit konnataler Hypothyreose Übergewicht bedingt oder der BMI, wie bei Kindern mit Hashimoto Thyreoiditis, gleich bleibt. Außerdem muss man den langfristigen Einfluss einer (unzureichenden) Therapie auf das kardiovaskuläre System evaluieren [Arenz 2008, Oliverio 2010, Salerno 2008, Lomenick 2008]. Schließlich ist es wichtig, aktuelle Normwerte zu ermitteln und eine klare Therapieleitlinie bezüglich der subklinischen Hypothyreose und Euthyreose bei Hashimoto Thyreoiditis aufzustellen. V Zusammenfassung Diese Arbeit gibt eine aktuelle evidenzbasierte Dosisempfehlung für die Substitution von Levothyroxin bei Kindern und Jugendlichen mit Hashimoto Thyreoiditis induzierter Hypothyreose. Dazu wurden bisher in der aktuellen AWMF-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin (DGKJ) und der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie (DGE) keine Angaben gemacht. Auch seitens anderer Autoren gab es nur sehr wenige bzw. gar keine evidenzbasierten Stellungnahmen. Die autoimmune Schilddrüsenerkrankung ist inzwischen der häufigste Grund für eine Hypothyreose und Struma im Kindes- und Jugendalter mit steigender Inzidenz. Es kommt durch verschiedene pathogenetische Faktoren zur Zerstörung und zum Funktionsverlust des Organes. Gleichwohl gibt es für die konnatale Hypothyreose eine Vielzahl an Dosisempfehlungen und auch eine ausführliche Leitlinie. Manche Autoren empfehlen sogar die gleiche Levothyroxin-Menge für beide Erkrankungen. Dies wurde zum Anlass genommen, den Levothyroxin-Bedarf beider Patientengruppen genauer zu betrachten, da aufgrund von praktischen Erfahrungen vermutet wurde, dass der Bedarf unterschiedlich ist. Insgesamt wurden in der retro- und prospektiv angelegten Studie 115 Patienten in der kinderendokrinologischen Ambulanzsprechstunde durch Oberarzt Dr. Bonfig und die Doktorandin über mehr als ein Jahr untersucht (Oktober 2010 - Dezember 2011). Vorgabe für die Berechnung des Bedarfs bei einer Hashimoto-Thyreoiditis war ein TSH-Wert im unteren Normbereich von 0,5-2,5 µlU/mL in der Verlaufskontrolle. Demgegenüber wurde bei der - 63 - konnatalen Hypothyreose entsprechend der AWMF-Leitlinie ein TSH im altersentsprechenden Normbereich gefordert. Von der gesamten Studiengruppe erfüllten im Verlauf 79 Patienten die Einschlusskriterien, 57 aus der Hashimoto Thyreoiditis-Gruppe und 22 aus der konnatalen Hypothyreose-Gruppe. Zur besseren Vergleichbarkeit wurden die Patienten in zwei Altersgruppen (< 12 Jahren und > 12 Jahren) aufgeteilt. Primäre Ziele dieser Arbeit waren zum einen, den Bedarf beider Gruppen an L-Thyroxin bei Einstellung im TSH-Ziel- bzw- Normbereich gegenüber zu stellen und zum anderen, die Prävalenz der Struma und ihr Einfluss auf die Levothyroxindosis bei der noch relativ wenig erforschten juvenilen Hashimoto Thyreoiditis zu erfassen. Sekundäre Ziele waren die Erhebung: der Geschlechts- und Altersverteilung, der Körpermaße (Gewicht, Körperoberfläche, BMI- und Größen-SDS), der Schilddrüsenlaborparameter (TSH, fT3 und fT4) und thyreoidalen Autoantikörperkonzentrationen (TPO- und Tg-AK), der Komorbiditäten beider Erkrankungen und der Ursachen der konnatalen Hypothyreose. Die Arbeit kam zu dem Ergebnis, dass 1) die benötigte Levothyroxindosis pro Kilogramm für Kinder mit Hashimoto Thyreoiditis induzierter Hypothyreose für alle Altersgruppen 1,57, d.h. 1,6 µg/kg/d beträgt; 2) Kinder unter 12 Jahren 1,75, d.h. 1,8 µg/kg/d Levothyroxin benötigen; 3) Kinder über 12 Jahren mit 1,47, d.h. 1,5 µg L-T4/kg/d gut eingestellt sind; 4) alle Altersstufen mit hypothyreoter Stoffwechsellage bei Hashimoto-Thyreoiditis einen Bedarfsdosis von circa 50 µg L-T4/m² Körperoberfläche haben; 5) Kinder und Jugendliche mit einer konnatalen Hypothyreose eine signifikant höhere Dosis benötigen (Dosis für alle Altersgruppen: 2,79 µg/kg/d, < 12 Jahre: 2,89 µg/kg/d, > 12 Jahre: 2,45 µg/kg/d, Dosis pro KOF: 84,22 µg L-T4/m²); 6) die Differenz zur Dosis bei der konnatalen Hypothyreose bei allen Berechnungen circa 40 % beträgt und die Patienten mit Hashimoto Thyreoiditis nur circa 60 % der Dosis der angeborenen Hypothyreose brauchen; 7) die Prävalenz der Struma bei Hashimoto-Thyreoiditis 66,67 %, also 2/3 ist, bei einem Mädchen-Jungen Verhältnis von 4,4:1; 8) am häufigsten eine Struma Grad 0 (33,33 %), 1 a (22,81 %) und 2 (21,05 %) bei juveniler Hashimoto Thyreoiditis vorkommen; 9) die Levothyroxin-Dosis nicht signifikant abhängig vom Vorhandensein einer Struma ist und sich die Dosis zwischen den hypothyreoten Hashimoto-Thyreoiditis Patienten und den euthyreoten Patienten mit einer höhergradigen Struma (≥ Grad 2) nicht unterscheidet; 10) sich die Altersgruppen nach Einleitung der Therapie nur anhand ihrer spezifischen Komorbiditäten unterscheiden, jedoch nicht im Geschlecht, Alter, Gewicht, BMIund Height-SDS, in der Körperoberfläche und in den TSH-, fT3- und fT4-Werten; - 64 - 11) die konnatale Hypothyreose am häufigsten durch eine Dysgenesie (90,9 %), gefolgt von einer Hormonsynthese- und einer zentralen Störung (jeweils 4,55 %) verursacht ist. Es konnte also die Ausgangshypothese bestätigt werden, dass die Kinder und Jugendlichen mit Hashimoto Thyreoiditis induzierter Hypothyreose im Vergleich zu jungen Patienten mit einer konnatalen Hypothyreose einen verminderten Bedarf an L-Thyroxin haben. Die Gruppen waren in den Therapiekontrollen sehr gut vergleichbar. Der Unterschied zu der benötigten Dosis der konnatalen Hypothyreose-Gruppe war für die Dosis pro Körperoberfläche und die Dosis pro Kilogramm der Gesamtgruppe und der unter 12-Jährigen hochsignifikant (p< 0,0001). Bei den über 12-Jährigen war sie signifikant (p< 0,05). Ferner wurde der Therapieerfolg dadurch gekennzeichnet, dass es im Verlauf keine signifikanten Abweichungen des Größen- und BMI-SDS gab. Die Arbeit ist von praktischer, allgemeinpädiatrischer Bedeutung, da nun eine evidenzbasiert erhobene Dosisempfehlung für Kinder und Jugendliche in verschiedenen Altersstufen vorliegt und nicht mehr von Erfahrungswerten ausgegangen werden muss. Zudem wurde durch die Beschreibung der Gruppen, Erhebung der Prävalenz der Struma bei Hashimoto Thyreoiditis und Ursachen der konnatalen Hypothyreose ein Beitrag zum besseren Verständnis der Erkrankungen geleistet und ein weiterer Beleg für die bisherigen Forschungsergebnisse gegeben. Zukünftige Studien zu Therapieempfehlungen sollten darauf achten, einheitliche Altersklassen und Therapieindikationen zu verwenden, um eine bessere Vergleichbarkeit und klare Dosisangaben zu ermöglichen. Die optimale Einstellung des TSH erweist sich gerade in hormonellen Umschwungphasen, wie der Pubertät als anspruchsvoll. Zu diesem Zeitpunkt kommt die Hashimoto Thyreoiditis jedoch bei Kindern und Jugendlichen am häufigsten zum Vorschein. Der Großteil der Patienten war bei Diagnosestellung schon hypothyreot und damit nicht rechtzeitig therapiert. Auch wenn bei dieser Erkrankung aufgrund des höheren Alters bei Erstdiagnose weit weniger gravierende Entwicklungsfolgen als bei der konnatalen Hypothyreose auftreten, können dennoch die Pubertät und das Längenwachstum negativ beeinflusst werden. Assoziierte Erkrankungen sind die Pubertas praecox und tarda und eine verminderte Endgröße. Zudem können durch die vermehrte Müdig- und Antriebslosigkeit schulische und sportliche Leistungen in Mitleidenschaft gezogen werden. Daher sollten regelmäßige Kontrolluntersuchungen und ein Screening auf eine Hashimoto Thyreoiditis bei Vorliegen einer anderen Autoimmunerkrankung ein elementarer Bestandteil in der Kinder- und Jugendheilkunde sein. Dies ist gerade vor dem Hintergrund einer gewissen Krankheitsreversibilität indiziert, um unnötige Diagnostik und Therapie zu vermeiden. Zusammenfassend wurde in dieser Arbeit verdeutlicht, dass man eine gesonderte Dosisempfehlung für die Autoimmunthyreoiditis induzierte Hypothyreose bei Kindern und Jugendlichen benötigt und nicht pauschal von den Mengenangaben für die angeborene Hypothyreose auf die für die autoimmune Thyreoiditis vom Typ Hashimoto rückschließen kann. - 65 - VI. Anhang 6.1 Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Mikroskopische Ansicht der HT mit zentralem Lymphfollikel .................... - 1 Abbildung 2: Makroskopische Ansicht auf eine symmetrisch atrophierte Schildrüse bei HT ............................................................................................................................................... - 5 Abbildung 3: Mikroskopische Ansicht normaler Schilddrüsenfollikel .............................. - 5 Abbildung 4: Mikroskopische Ansicht einer HT ................................................................. - 6 Abbildung 5: Positiver Immunfluoreszenztest für TPO-AK. .............................................. - 6 Abbildung 6: Positiver Immunfluoreszenztest für Tg-AK. Abbildung 7: Regelkreis Hypothalamus-Hypophyse .......................................................... - 8 Abbildung 8: Ultraschallbild einer Schilddrüse bei Hashimoto Thyreoiditis. ................... - 16 Abbildung 9: Drei Monate alter Säugling mit unbehandelter konnataler Hypothyreose. . - 19 Abbildung 10: Prozentuale Geschlechtsverteilung der Gruppen ....................................... - 29 Abbildung 11: Histogramm: Alter der HT-Gruppe bei Verlaufskontrolle A (in Jahren) .. - 31 Abbildung 12: Histogramm: Alter der CH-Gruppe bei Verlaufskontrolle C (in Jahren) .. - 31 Abbildung 13: Boxplot: Vergleich der Altersklassen zum Zeitpunkt der Verlaufskontrolle A bzw. C (Alter in Jahren) ...................................................................................................... - 32 Abbildung 14: Boxplot: Vergleich des Gewichts der Altersklassen bei Verlaufskontrolle A bzw. C (in kg) ...................................................................................................................... - 33 Abbildung 15: Boxplot: Vergleich der KOF der Altersklassen bei Verlaufskontrolle A bzw.C (in m²) .................................................................................................................................. - 34 Abbildung 16: Boxplot: Vergleich des Größen-SDS der Altersklassen bei Verlaufskontrolle A bzw. C .............................................................................................................................. - 34 Abbildung 17: Boxplot: Vergleich des BMI-SDS der Altersklassen bei Verlaufskontrolle A bzw. C.................................................................................................................................. - 35 Abbildung 18: Boxplot: Vergleich des Größen-SDS der Gruppen zwischen Therapiebeginn und Verlaufskontrollen A bzw. C ....................................................................................... - 36 Abbildung 19: Boxplot: Vergleich des BMI-SDS der Gruppen zwischen Therapiebeginn und Verlaufskontrollen A bzw. C .............................................................................................. - 37 Abbildung 20: Ursachen der konnatalen Hypothyreose .................................................... - 39 Abbildung 21: Boxplot: HT-Gruppe: Verlauf fT3 (in pg/ ml) ........................................... - 42 Abbildung 22: Boxplot: HT-Gruppe: Verlauf fT4 (in ng/ dl)............................................ - 43 Abbildung 23: Boxplot: Unterschied der L-T4 Dosis in den Altersklassen (in µg / kg) ... - 48 Abbildung 24: Boxplot: Dosis L-T4 pro KOF je nach Gruppe und Altersklasse (in µg/ m²) ............................................................................................................................................. - 49 Abbildung 25: Grad der Struma ........................................................................................ - 51 - 6.2 Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Klassifikation der Autoimmunthyreoiditiden ...................................................... - 3 Tabelle 2: Einflussfaktoren auf die Pathogenese der HT ................................................... - 9 - 66 - Tabelle 3: Klinik der Hypothyreose .................................................................................. - 13 Tabelle 4: Dosierungsempfehlungen für die Therapie der angeborenen Hypothyreose .... - 20 Tabelle 5: Referenzintervalle für Kinder und Jugendliche ................................................. - 24 Tabelle 6: Vergleichswerte Schilddrüsengröße schwedischer Patienten ........................... - 26 Tabelle 7: Einteilung der Struma ....................................................................................... - 26 Tabelle 8: Geschlechtsverteilung der Gruppen .................................................................. - 28 Tabelle 9: Alter der Gruppen bei Therapiebeginn.............................................................. - 29 Tabelle 10: Altersvergleich der Gruppen bei Verlaufskontrolle A bzw. C ........................ - 30 Tabelle 11: Vergleich der Altersklassen bei Verlaufskontrolle A bzw. C ......................... - 30 Tabelle 12: Vergleich des Gewichts, der KOF, des Größen- und BMI-SDS der Altersklassen bei Verlaufskontrolle A bzw. C........................................................................................... - 32 Tabelle 13: Verlauf des Height-SDS im Rahmen der Therapie ......................................... - 35 Tabelle 14: Verlauf des BMI-SDS im Rahmen der Therapie ............................................ - 36 Tabelle 15: Komorbiditäten der HT-Gruppe ...................................................................... - 37 Tabelle 16: Komorbiditäten der CH-Gruppe...................................................................... - 38 Tabelle 17: Ursachen der CH ............................................................................................. - 39 Tabelle 18: Minimum, Maximum, Mittelwert, Median und Standardabweichung der Schilddrüsenparameter bei Therapiebeginn ........................................................................ - 40 Tabelle 19: CH-Gruppe: Minimum, Maximum, Mittelwert, Median und Standardabweichung der Schilddrüsenparameter bei Verlaufskontrolle B - 40 Tabelle 20: Hormonstatus der Patienten bei Therapiebeginn ............................................. - 41 Tabelle 21: Minimum, Maximum, Mittelwert, Median und SD der Schilddrüsenparameter bei Verlaufskontrolle A bzw.C ................................................................................................. - 41 Tabelle 22: Übersicht Verlauf der Antikörperkonzentrationen HT-Gruppe ...................... - 43 Tabelle 23: Dosis L-T4 bei Therapiebeginn ....................................................................... - 44 Tabelle 24: Dosis L-T4 bei Verlaufskontrolle B ................................................................ - 44 Tabelle 25: Dosis L-T4 bei Verlaufskontrolle A bzw. C je nach Gruppe .......................... - 45 Tabelle 26: Dosis L-T4 bei Verlaufskontrolle A bzw. C je nach Gruppe und Altersklasse - 46 Tabelle 27: Ergebnis Mann-Whitney-U-Test für den Vergleich der L-T4 Dosis pro Kilogramm .......................................................................................................................... - 47 Tabelle 28: Ergebnis T-Test bei unabhängigen Stichproben für den Vergleich der Gesamtdosis ........................................................................................................................ - 47 Tabelle 29: L-T4 Dosis pro KOF je nach Gruppe .............................................................. - 49 Tabelle 30: L-T4 Dosis pro KOF je nach Gruppe und Altersklasse .................................. - 49 Tabelle 31: Prävalenz der Struma bei der HT-Gruppe ....................................................... - 50 Tabelle 32: Verteilung der Strumagrade bei der HT-Gruppe............................................. - 50 Tabelle 33: Dosis L-T4 HT-Gruppe je nach Vorhandensein einer Struma ........................ - 51 Tabelle 35: Dosis L-T4 HT-Gruppe je nach Hormonstatus............................................. - 54- - 67 - 6.3 Literaturverzeichnis Aaltonen J; Björses O; Sandkujil L; Perheentupa J; Peltonen L (1994): An autosomal locus causing autoimmune disease: autoimmune polyglandular disease type I assigned to chromosome 21. 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Auch während dem Besuch seiner Sprechstunde habe ich viel über diese beiden Erkankungen und endokrinologische Themen im Allgemeinen erfahren dürfen. Natürlich bin ich auch Professor Dr.med. Stefan Burdach, der sich bereit erklärt hat mein Doktorvater zu werden, zu großem Dank verpflichtet. Ohne seine Unterstützung wäre diese Arbeit erst gar nicht zustande gekommen. Des Weiteren gilt mein Dank meiner Familie - insbesondere meinen Eltern und meiner Großmutter - und Simon, die immer ein offenes Ohr für mich hatten, mich motiviert und mir die Bedingungen gegeben haben diese Arbeit zügig fertig zu stellen. Eine große Hilfe war natürlich auch das Korrektur lesen.
