Neurodegenerative Krankheiten, Neoplasien, Entzündungen und
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26.01.2016 Vorlesungsreihe allgemeine Pathologie Neuropathologie 2 Lernziele Was ist heute für uns drin? • Klassifikationen von Neuro‐Degenerativen Krankheiten • Morphologie und Besonderheiten von Tumoren des Nervensystems • Exemplarische ZNS‐Entzündungen • Kreislaufstörung des ZNS: Schlaganfall Neurodegenerative Krankheiten Tumoren des Nervensystems Entzündungen Kreislaufstörungen PD Dr. Bernd Romeike 2 Klassifikationsmöglichkeiten Neurodegenerative Erkrankungen • Klinisch – Systeme mit unterschiedlicher Vulnerabilität • Bewegungsstörungen • Demenzen • Patho‐morphologisch • Genetisch 4 Klassifikation Pathophysiologische Grundlage entsprechend Protein‐Akkumulation • Ablagerung von hyperphosphoryliertem Tau‐Protein: Tau‐opathien • (mutiertes) Protein akkumuliert • alfa‐helix Verlust oder wird nicht gebildet • Ausbildung unlöslicher beta‐Faltblatt Strukturen – M. Alzheimer – Frontotemporale Lobärdegeneration – Corticobasale Degeneration • Alfa‐ Synuclein ‐opathien – M. Parkinson – Multisystematrophie • „Ubiquitin“‐opathie – ALS • Trinukleotid‐ KH – M. Huntington, Spino‐cerebelläre Atrophie • Ablagerung von Prion‐Proteinen 5 – CJK, BSE, Kuru, … 1 26.01.2016 Wichtige Differenzialdiagnosen M. Alzheimer (MA) • Alzheimer, Parkinson, Demenz m. Lewy Bodies, M. Huntington, Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) • Prionen‐Erkrankungen (CJK, nvCJK, Kuru, Fatale familiäre Insomnie) • mitochondriale Enzephalopathien (z.B. CADASIL) vs. beeinflussbare Ursachen: • Zerebrovaskuläre Erkrankungen • Hydrozephalus • Toxische/metabolische Ursachen • Demyelinisierende / dysmyelinisierende Erkrankungen (Multiple Sklerose, Leukodystrophien, …) • Trauma • Infektiöse Erkrankungen (M. Whipple, Syphilis, HIV,…) • Tumoren (paraneoplastische Enzephalitis) Häufigste Demenzform • 50‐75% aller Demenzen • 10% familiäre Fälle Klinik: • Gedächnisstörungen • Später Dysphasie, Dyspraxie • Immobilisation, Mutismus Neuropathologische Hauptmerkmale: • Amyloidplaques • Alzheimer‘sche Fibrillenveränderungen, syn.: Neurofibrilläre Tangles (NFT) • Granulo‐vakuoläre Degeneration 7 8 Senile Plaques mit Amyloid-Kern, M. Alzheimer Alzheimer’sche Fibrillenveränderungen Senile (s>) und neuritische (n>) Plaques s> > n> > > n> Granulo-vakuoläre Degeneration 9 Kongorot‐Färbung – Polarisationsoptisch apfelgrün 10 Beta‐A4‐Protein IHC: Plaques und Amyloid‐Angiopathie Morbus Parkinson • Leitsymptome: – Bradykinese / Hypokinese – Ruhe‐Tremor (4 ‐6 Hz) – Rigor • Verminderung der Stellreflexe 12 2 26.01.2016 Parkinsonismus M. Parkinson • 70‐80% M. Parkinson • 20‐30% PSP, CBD, vaskulär, M. Alzheimer, Hydrozephalus, Trauma (Boxen, American Football), Medikamente, …) • MPTP (Methylphenyltetrahydropyridin): Intoxikation verursacht Parkinsonismus • Degeneration von Neuronen der Pars compacta der Substantia nigra • verminderter dopaminerger Input zum Striatum – Ursprünglich Partydroge – Jetzt Tiermodell für MP‐Forschung – CAVE: synthetischen Drogen! 13 14 Morbus Parkinson DD Parkinsonismus ‐ hereditäre Fälle Histologische Merkmale: • Neuronenverlust in pars compacta Substantia nigra • Pigmentstreuung • Lewy‐Körperchen α‐Synuclein IHC • • • • • • • Alfa‐Synuklein Parkin PINK1 DJ‐1 Omi UCH‐L1 LRRK2 15 16 Morbus Huntington M. Huntington (“Veitstanz”), Chorea major • Häufigste erbliche neurodegenerative Krankheit • Alter 35‐50 J • Dauer 15 – 20 J • Huntingtin, 4p16, Expression in Neuronen im gesamten Gehirn u.a. Organen • Autosomal dominant • Trinukleotid‐(CAG)‐Repeat • Wesensänderungen (10 J. voraus) • Chorea, Hyperkinesie, Dystonie • Demenz • Atrophie d. Ncl. caudatus u. Putamen • Nervenzellverlust • Gliose – – – – – normal 11‐34 35‐40 inkomplette Penetranz ab 41 volle Penetranz 60 früher Krankheitsbeginn Maximal bisher 66 17 3 26.01.2016 Morbus Huntington Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) • Insgesamt selten (1‐3 / 100.000 / Jahr) • Häufigste motorische Systemerkrankung • Erkrankung des ersten und zweiten motorischen Neurons • Ca. 90% sporadisch • 5‐10% familiär: • Antizipation: – Früherer Beginn in folgenden Generationen – Anzahl Repeats bestimmt KH‐Beginn • Paternale Vererbung führt zu früherem KH‐ Beginn – TARDBP, C9ORF72, VAPB, FUS, SOD1 (Fehl‐Faltung) – Hexa‐Nukleotid Expansion in C9ORF72 (toxische Wirkung, kann auch FT‐Demenz auslösen) – Ubiquilin 2 (gestörter Protein‐Abbau) • DNA‐Test zur Risikoabschätzung • Grundrecht auf Nichtwissen 19 ALS ‐ Klinik • • • • • 20 ALS Makro Atrophie und Spastik Faszikulationen Beteiligung der Atemmuskulatur KH‐Dauer: i.d.R. < 5 Jahre Hereditäre / andere Formen: Dekaden • Atrophie der Rückenmark‐ Vorderwurzeln S. Hawking 21 (C) www.wikipedia.de 22 ALS Mikroskopie: Ubiquitin ‐ Immunhistochemie Tumoren des zentralen und peripheren Nervensystems PD Dr. med. Bernd FM Romeike Arbeitsbereich Neuropathologie Institut für Pathologie FSU Jena 23 24 4 26.01.2016 Epidemiologie von Hirntumoren Ätiologie weitgehend unbekannt • Erwachsene: weniger als 2% aller malignen Tumoren • Kinder: 20%, zweithäufigste Tumoren nach Leukämien • 2 Inzidenzgipfel: • keine toxikologische Assoziation • elektromagnetische Felder ? • Ausnahmen: – Hereditäre Tumorsyndrome – Röntgenstrahlen – Immunsuppression (AIDS): Primäre ZNS‐ Lymphome (B‐Zell) – Kinder: Medulloblastome, pilozytische Astrozytome – 45‐70 LJ: maligne diffuse Gliome • deutliche Geschlechtsunterschiede • ca. 7‐10 Neuerkrankungen /100.000 EW/ Jahr • Anstieg der Inzidenz in letzten Jahren: höheres Lebensalter und Bildgebung (CT+MRT) 25 26 Klassifikation • Typisierung Histogenese ‐ Ähnlichkeit zu physiologischen Zellen • Gradierung Biologisches Verhalten Ependymom Astrozytom Oligodendrogliom Ganglio-zytom -/gliom Typisierung – Wachstumsgeschwindigkeit – Rezidivwahrscheinlichkeit – Infiltration – Maligne Progression – Metastasen? Medulloblastom 27 Wichtige / häufige Entitäten Matrix-Zellen – pluripotente Stammzellen 28 Diffuse Astrozytome • Neuroepitheliale Tumoren – Astrozytom (Glioblastom), Oligodendrogliom (Oligo‐ Astrozytom) – Ependymom – Embryonale Tumoren: Medulloblastom • Tumoren der Leptomeningen – Meningeome • Lymphome / Karzinommetastasen • Schwann‐Zell Tumoren (Hirn‐ und periphere Nerven) – Schwannom, Neurofibrom G2 pleomorphe Astrozyten diffus in präexistentem und reaktivem Hirn G3: Mitosen, Pleomorphie G4: Gefäßproliferate u. Strichnekrosen Glioblastom 30 5 26.01.2016 Biologische Besonderheiten diffuser Gliome Oligodendrogliome • Progression (°II°III °IV) • Infiltration schließt R0 aus • Anaplasie oder bestimmte Zellpopulationen oft nur fokal • in‐situ verbleibender Tu. unbekannt • Praktisch keine Metastasen G2: Honigwabenmuster, Satellitose, Spiegelei-Zellen G3: Pleomorphie, Gefäßhyperplasie 31 Embryonale Tumoren 32 Meningeome • Klein‐ Blauzelliger Tumor • kein Zytoplasma • „rübenartige“ Kerne, Mitosen • Primitive Neuro‐Epitheliale Tumoren (PNET) (peripher) • Medulloblastom (Kleinhirn) • Neuroblastom (übriges ZNS) • Ursprung: Arachnoidea • MRT: Dura‐Tail (Ausläufer) • Scharf begrenzt 34 • Trotz Grad IV 40% Heilung 33 Typisierung und Gradierung von Meningeomen Prognose von Meningeomen „Das Chamäleon unter den Hirntumoren“ • WHO Grad 1: • meningothelial, fibrös (fibroblastisch), transitional (gemischt), psammomatös, angiomatös, mikrozystisch, sekretorisch, lymphoplasmazell-reich und metaplastische Subtypen • WHO Grad 2: • chordoid, klarzellig, atypisch • WHO Grad 3: • papillär, rhabdoid, anaplastisch • Rezidivrate – Grad I: 7 – 25% • trotz makroskopischer R0 Resektion – Grad II: 29 – 52% – Grad III: 50‐94% • mediane Überlebensrate: < 2 Jahre 35 36 6 26.01.2016 Neurofibrom WHO I Schwannom WHO Grad I • 85% Kleinhirn‐Brückenwinkel‐Tumoren • Spinalwurzeln • • • • • Kernpalisaden neben kernfreien Arealen Sinuskurvenartig gewellte, spindelige Zellen Myxoide Matrix Pleomorphie ‐ Regression Keine Nekrosen, Mitosen 37 38 Zusammenfassung: Was war heute für uns drin? Entzündungen des ZNS • Die wichtigsten Tumoren des Nervensystems – Diffuse Gliome – Meningeome – Medulloblastome – Schwannome / Neurofibrome PD Dr. med. Bernd Romeike Institut für Pathologie Arbeitsbereich Neuropathologie Friedrich Schiller Universität Jena 39 Histologie viraler ZNS‐Infektionen 40 Selektive Neurono‐tropie • Einschluß‐Körper • perivaskuläre Entzündungs ‐Zellen (T‐/B‐Zellen, Makrophagen) • Neuronophagie • Mikroglia‐Aktivierung ‐Knötchen • Nervenzell‐Untergänge • Demyelinisierung • Herpes simplex (HSV) – Hippocampus • Rabies (Tollwut) – Hippocampus • Varizella Zoster (VZV; Windpocken ‐ Gürtelrose) – sensible Ganglien • CMV‐Virus – ubiquitär • HIV – ubiquitär • Polio – Motorische Neuronen 41 42 7 26.01.2016 Bakterielle Hauben‐Meningitis Bakterielle Infektionen Anatomisch • • • • • • Meningokokken, Pneumokokken • Thrombembolisch: Subdurales Empyem Meningitis Enzephalitis Hirnabszess Pyozephalus internus (Ependymitis) – Endokarditis 43 44 Morphologie der multiplen Sklerose (MS) Tuberkulöse Meningitis / Basale Meningitis • Dunkle, scharf begrenzte Plaques • Variable Größe, Form, Verteilung • Oft periventrikulär • Graue und weiße Substanz betroffen • Histologisch: Lymphozyten, Makrophagen, “Tuberkel”, Vaskulitis • Klinik: Hirnnervenausfälle, KS, Erbrechen, Hirndruck • Tuberkulome: intradurale Raumforderungen • Nachweis von M. tuberculosis • Komplikationen: Hydrozephalus, Gefäßthrombosen / Ischämie • Ohne Therapie 5‐8 Wochen bis Exitus 46 45 Zusammenfassung: Was war heute für uns drin? Plaque Morphologie • Akut • Entzündungen – Perivaskuläre Entzündungszellen – Makrophagen – – – – – • Spätstadien: – Unterschiedliche Entmarkungsstufen Viral ‐ Neuronotropie Bakterielle Haubenmeningitis Basale Meningitis bei TBC mit Hirnnervenausfällen Pilze Parasiten – Autoimmunreaktionen – Fehlfunktion der Oligodendroglia oder von Immunzellen 47 48 8 26.01.2016 Hirnbasisarteriensklerose bei metabolischem Syndrom Kreislaufstörungen des ZNS Apoplex ‐ Schlaganfall • Plötzliches neues neurologisches Defizit – 10% spontane intrakranielle Blutung – 90% thromb‐embolischer Gefäßverschluß • Dritthäufigste Todesursache und häufigste Ursache für mittlere und schwere Behinderungen • Dringender Notall / CCT‐Diagnostik • Durch Lysetherapie kann Penumbra / Hirngewebe gerettet werden: Time is brain! • Metabolisches Syndrom: – Adipositas, Hypertonie, Arteriosklerose (KHK), Hypertriglizerid‐ämie, Diabetes mellitus, – Überernährung, Bewegungsarmut, Rauchen 49 Unwiederbringliche Hirngewebs‐Nekrosen Hypertensive Vaskulopathien • Status lacunaris • Erweiterte Virchow‐ Robin’sche Räume in den Stammganglien 50 • Kriblüren • Erweiterte Virchow‐ Robin’sche Räume im Marklager (M. Binswanger) 52 51 Typische intrazerebrale Blutungen Zusammenfassung: Was war heute für uns drin? • Bei arterieller Hypertonie in typischer Lokalisation • Schlaganfall ‐ Apoplex – Ischämien >> Hämatome – Metabolisches Syndrom • „Prophylaxe:“ – Idealgewicht, RR < 120, ASS, Metformin, Vitamine, … ??? 53 54 9
