Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS
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Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS RT CSA / Anapl. Ependymom Eineiige Zwillinge M. Bamberg Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS 6 Jaher alt Eineiige Zwillinge Kraniopharyngeom Z.n. mehrf. Op.‘s Keine Bestrahlung Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS Spätfolgenprofile Neurokognitive Defizite Neurologische Ausfälle Endokrinologische Ausfälle Vaskuläre Veränderungen (Moya-Moya) Wachstumsstörungen (Wirbelsäule) Zweittumoren Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS Tumor Operation Chemotherapie Hirndruck Radiotherapie Spätfolgen Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS Spätfolgenprofile mit entsprechenden Risikofaktoren Spätfolge Risikofaktoren Kognitive Dysfunktion Supratentorieller Tumorsitz, systemische und/oder intrathekale Chemotherapie (MTX), Radiotherapie (vor allem Ganzhirnbestrahlung) Emotionelle veränderungen Supratentorieller Tumorsitz Fokale neurologische Defizite Supratentorieller Tumorsitz, Operation Anfälle, sensorische Ausfälle Supratentorieller Tumorsitz, Operation Endokrinologische Ausfälle Pineale, supraselläre und hypothalamische Tumoren, Radiotherapie, Operation Vaskuläre Veränderungen Neurofibromatose, Radiotherapie Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS Klinische Szenarien / Dosisbereiche 1. RT Ganzhirn ¾ ¾ 12 bis 18 Gy (24 Gy) (ALL / AML) 23,4 bis 35,2 Gy (40 Gy hfx) (MB) Homogene Dosisverteilung Hochdosisbereich 2. RT Tumorregion ¾ ¾ 40 Gy (Germ.) bis 59,4 Gy (GBM) (68 Gy hfx MB / Ependymom) Homogene Dosisverteilung Hochdosisbereich Variierende Dosis ausserh. des ZV (Dosisgradienten / Feldrand) Inhomogene Dosisverteilung Hoch- / Niedrigdosisbereich Streustrahlung (Niedrigdosis) Hochdosis gebiet Hochdosis gebiet Niedrigund Hochdosis gebiet Streustrahlung Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS Dosis - Wirkungsbeziehungen, n=536, Kinder 16 Publ. (ALL - + MTX) / FSIQ 100 100 FSIQ<90 Risiko (%) FSIQ<80 TD 50 50 50 TD50 TD 5 0 TD 5 0 6 0 12 18 24 30 36 42 48 54 Dosis (Gy) Fuss et al., 2000 Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS Abfall neurokog. Leistungen / Medulloblastom / CSI 23.4 / 36 Gy „Older age“ / 23.4 Gy „Younger age“ / 23.4 Gy „Older age“ / 36- 39.4 Gy „Younger age“ / 36- 39.4 Gy Mulhern et al., 2004 Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS 3 D Bestrahlung der hinteren Schädelgrube Mulhern et al., 2004 Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS Neurokognitive Dysfunktion nach OP und „lokaler“ RT / Ependymom 23 Kinder ( 0-14 Jahre) / OP anschl. RT hintere Schädelgrube (54 Gy) Neuropsych. Evaluation median 4,5 Jahre n. RT FSIQ : 89.1 Verbal IQ : 94,0 PIQ : 86,2 - Korrelation zwischen postop. neurol. Def. und IQ - Ohne Hydrocephalus : 102,6 (versus 83,9 mit Hydroceph.) RT : untergeordnete Bedeutung Von Hoff et al., 2008 Dosis im Bereich der Temporallappen 100 % Volume 80 Früher 60 Heute 40 20 0 0 1000 2000 3000 4000 Dose (cGy) 5000 6000 Merchant, 2004 Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS Ependymom / 3 D RT Tumorbett, Reduktion des Sicherheitssaumes Von 2.0 cm auf 0.5-1.0cm Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS Ependymom / 3 D RT nur Tumorgebiet / IQ 120 110 100 IQ 90 80 70 All patients Age > 3 years Age < 3 years Baseline (p=0.034) Age < 3 vs. Age > 3 60 50 0 12 24 Time (months) 36 48 Merchant et al., 2004 Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS Kraniopharyngeom / Neurokognitive Funktion Nur Operation : (n=15) Op. + RT : (n=15) Abfall von 9.8 Punkten FSIQ Abfall von 1.25 Punkten FSIQ Nur Op. bei Rückfall : Abfall von 13.1 Punkten FSIQ (n=9) Mittlerer „health utility index / HUI“ in der Op. + RT Gruppe höher als in der Gruppe Op. bei Rückfall Merchant et al., 2002 Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS Effekt der Strahlung auf normales Hirngewebe Demyelinisierung (mögliche Mechanismen) Oligodendrocyt – 2A Vorläufer (Stammzelle) Different. Oligodendrocyt (Nervenscheide) Different. Astrocyt Typ 2 (Ranvier nodes) Repopulation „Repair“ Übersteigt der Verlust die Rep. Bei Stop der Repopulation: Toxizität Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS Radiobiologie – neurokognitive Funktionen Hippocampus Leistungen Lernen Gedächtnis Aufmerksamkeit Handlungsfunktionen Neurogenese Entwicklung Regeneration Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS RT (+Chx.?) hemmt die Neurogenese / n. RT MB und AML Neurogenesemarker Doublecortin DCX Monje et al., 2007 Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS Kraniopharygeom / 3 D konformale RT Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS Prospektive Erhebung der Dosisexposition Dosis Volumen Histogram / Linker Hippocampus Integrale Dosisverteilung Unter Berücksichtigung funktionell relevanter Regionen Hippocampus Hypothalamus Thalamus Hypophyse Ganzhirn Temporallappen 2 – D / convent. 3 – D conformal Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS Erhebung endokrinologischer Defizite 3 – D konformale Radiotherapie 25 Kinder / lokal RT (Tumorregion) Messung der GH Spiegel nach RT / Zeitschiene / RT volumen (integrale Dosis Verteilung / Hypothalamus) 0-20 Gy, 20-40 Gy, 40-60 Gy. GH Defizite : 11 Kinder nach 6 Monaten 20 Kinder nach 12 Monaten Risiko für GH Defizite : abhängig von : Dosis / Volumen Entwicklung radiobiol. Modelle ? Bewertung von RT Plänen / Optimierung Merchant et al.,2002 Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS Endokrinologische Ausfälle vor Bestrahlung Tumor Lokalisation Sehbahn Inzidenz Hypothalamus Chiasma Thalamus Suprasellär Hemisphären 50% Hintere Schädelgrube 50% 40% 88% 33% 22% Merchant et al., 2002 Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS Endokrinologische Ausfälle nach RT+Chx. / Medulloblastom Dosis im Bereich des Hypothalamus ca 40-55 Gy Schwellendosis GH : ca 25-28 Gy TSH : ca 40-45 Gy Laughton et al., 2008 Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS Wachstumsverzögerung / Radiotherapie Silber et al., 1990 Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS Wachstumsverzögerung / SDH Substitution Regression der Endgröße Abhängigkeit von Zielvolumen und zusätzlicher Chemotherapie Ogilvy et al., 1995 Jahre Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS Hörverlust nach alleiniger Radiotherapie 155 „Ohren“ / Hochtonber. : Schwellendosis ca 32-35 Gy (Epend, LGG, Kranioph / keine Chx.) Cave : Überlagerung mit Cisplatin : Bis 60% Hörhilfe auch ohne RT Hua et al., 2008 Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS Hörverlust nach alleiniger Radiotherapie 155 „Ohren“ / Mittl. Tonber. : Schwellendosis ca 50 Gy (Epend, LGG, Kranioph / keine Chx.) Hua et al., 2008 Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS Sekundärmalignome / relevante Aspekte Patientenfaktoren Alter bei Therapie, genet. Faktoren usw. Wechselwirkungen zwischen Radiotherapie und Chemotherapie Histologie der Sekundärmalignome Latenzzeiten bis zur Zweittumorentstehung Dosis- Wirkungsbeziehungen Dosisverteilungen (Hoch- / Niedrigdosisbereich) RT – Techniken (IMRT, Protonen) Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS Medulloblastom / Fallbericht Medulloblastom links cerebellär 13-jähriges Mädchen - postop. RT kraniospinale Bestrahlung (35) Gy + Boost hintere Schädelgrube (20 Gy) Gliosarkom links fronto-parietal 8 Jahre nach der Primärbehandlung Malde et al., 2004 Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS Alter zum Zeitpunkt der Therapie als Risikofaktor Kleinkinder besonders hohes Risiko 4 von 5 Kindern mit Sekundärmalignomen waren unter 2 Jahre (in der Mehrheit Chx. ohne RT in dieser Altersgruppe) (Fischer et al., 1998) Interval bei jüngeren Kindern kürzer kumulatives Risiko 11% nach 8 Jahren (alkyl. Substanzen / VP 16) (Duffner et al., 1998) Nach alleiniger RT / RT+Chx. / alleinige Chx. 0-4 Jahre 5-9 Jahre 10-14 Jahre 15-20 Jahre 13,9 fach (vorwiegend Chx.) 11,2 fach 3,04 fach 1,28 fach (CCSS / Neglia et al., 2006) Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS Inzidenz von Zweitmalignomen nach ALL Therapie ALL BFM Studien / Kinderkrebsregister 5 ALL – BFM Studien / 5006 Kinder Therapien : April 1979 bis April 1995 Nachbeob. : 1,5 – 18 Jahre, median 5,7 Jahre Auswertung : Dezember 1997 52 Sekundärmalignome (20/34 Pat. mit soliden Tu. leben) 45 / 3866 nach Chx. / RT Ganzhirn : 1,1% 7 / 1140 nach alleiniger Chx. : 0,6% AML 16 ZNS 13 (8 Gliome, 3 PNET, 2 Meningeome) 23 Andere (auch ausserhalb d. RT Feldes ?) Loning et al., 2000 Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS Kumul. Inzidenz (nach 15 J.) von Zweitmalign. n. RT Ganzhirn / ALL BFM Studien Vergleich alleinige Chx. versus RT / Chx. Nach Chx. / RT : 45 Ereignisse Nach alleiniger Chx.: 7 Ereignisse 3,5% (1,5-5,5%) 1,2% (0,2-2,3%) Meningeome ? Gliome ? Jahre nach Diagnose Loning et al., 2000 Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS Kumul. Inzidenz (nach 15 J.) von Zweitmalign. n. RT Ganzhirn / ALL BFM Studien Dosis - Wirkungsbeziehungen Loning et al., 2000 Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS Risiko für ZNS Tumoren nach RT Exposition des ZNS (initial Tumoren innerhalb und außerhalb des ZNS) Childhood Cancer Survivor Study / CCSS 14.361 Kinder (davon 8.113 mit RT (RT + Chx. : 6.934)) Primärtherapie : 1.1.1970 – 31.12. 1986 / Auswertung 31.12.2001 Leukämien, ZNS-Tumoren, M. Hodgkin, Non-Hodgkin Lymphome, Nephroblastom, Neuroblastom, Sarkome 116 Tumoren (0,8%) Meningeome : Gliome : PNET : CNS – Lymphom : Intervall : 5 – 28 Jahre 66 40 6 1 (0,45%) (0,3%) (0,04%) (0,007%) Cave : Keine Diskriminierung RT versus keine RT CCSS / Neglia et al., 2006 Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS Risiko für ZNS Tumoren nach RT Exposition des ZNS (initial Tumoren innerhalb und außerhalb des ZNS) CCSS / Histologien / Zeitschiene Gliome Meningeome Neglia et al., 2006 Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS Meningeome nach Bestrahlung des Kopfes Latenzzeiten / Dosiseffekt Autor Patienten Hochdosis (> 10 Gy) Mittl. (Jahre) 19,5 - 24 Harrison et al., 1991 2 19.5 Mack et al., 1993 10 24 Ghim et al., 1993 15 10.8 Salvati et al., 1997 10 14,4 Niedrigdosis (< 10 Gy) 35,2 - 48 Harrison et al., 1991 5 35,2 Pollack et al., 1998 18 36 Sadetzki et al., 2002 253 48 Gosztonyi et al., 2004 5 43,8 Tommasi et al., 2005 6 40 Latenzzeit Spätfolgen nach Therapie von Tumoren des ZNS Schlussfolgerungen Komplexe Interaktionen Alter d. Kindes Tumorlokalisation Operation / Hydrocephalus Radiotherapie Chemotherapie Komplexe Spätfolgenprofile Gleichzeitiges Vorkommen Methodische Probleme Heterogene Patientenkollektive Kleine Serien fehlende relevante Angaben Daten zu Zweittumorrisiko unklar 2-5%? Mehr offene Fragen als Fakten Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit
