Falk Gastro-Kolleg Darm

Falk
Gastro-Kolleg
Darm
Therapie und Prophylaxe der
akuten infektiösen Enteritis
Zusammenfassung
In den Industrieländern sind durch verbesserte hygienische Maßnahmen enteritische
bakterielle Infektionen seltener geworden. In jüngster Zeit kommt es allerdings zu neuen
Herausforderungen im Bereich gastrointestinaler Infektionen. Enteropathogenen Viren
bei Kindern und älteren Menschen sind häufige Erkrankungen mit über 1.000.000
geschätzten Erkrankungsepisoden pro Jahr in Deutschland. Sie können bei dieser
Risikogruppe auch zu erheblichen klinischen Problemen führen. Insbesondere die
­Infektion mit Noroviren hat in den letzten Jahren sehr stark zugenommen und ist mit
über 100.000 Meldungen im Jahr 2007 zur häufigsten meldepflichtigen Erkrankung
überhaupt geworden. Darüber hinaus wird eine Zunahme der Clostridium-difficileassoziierten Diarrhö registriert. Ein neuer C. difficile-Stamm mit einer erhöhten Patho­
genität und Kontagiosität wurde zunächst in Nordamerika, später auch in Europa und
kürzlich auch in Deutschland nachgewiesen. Eine weitere Problemgruppe bildet die
zunehmende Zahl immunsupprimierter Patienten, wie z. B. die HIV-Infizierten, die
Chemotherapierten und die vielen Patienten, die wegen anderer Erkrankungen oder
nach Organtransplantation immunsuppressiv behandelt werden müssen. In der Regel
sind gastrointestinale Infektionen, die zu Durchfallerkrankungen führen, selbstlimitierend
und dauern nicht länger als 5–10 Tage. Als Erreger für diese Erkrankungen kommen
eine Reihe von Viren und Bakterien infrage, deren Behandlung hier besprochen wird.
Die Therapie der infektiösen akuten Enteritis hat in erster Linie eine Flüssigkeits- und
Elektrolytsubstitution zum Ziel.
Schlüsselwörter
Infektiöse Diarrhö | Clostridium difficile | pseudomembranöse Kolitis | Noroviren |
Rotavirusimpfstoff | CMV-Kolitis | Campylobacterenteritis | Salmonellenenteritis
Prof. Dr. Dr. T. Schneider
Medizinische Klinik I
Infektiologie
Charité – Universitätsmedizin
Campus Benjamin Franklin (CBF)
Hindenburgdamm 30
12203 Berlin
Fragebeantwortung unter
www.falkfoundation.de
Falk Gastro-Kolleg
Titelbild: Endoskopisches Bild einer pseudomembranösen Kolitis
16
Therapie und Prophylaxe der akuten infektiösen
Enteritis
Einleitung
In den Industrieländern konnten durch verbesserte hygienische Maßnahmen und besonders durch die Trennung zwischen Abwasser und Trinkwasser enteritische bakterielle Infektionen weitgehend zurückgedrängt werden. In jüngster Zeit kommt es allerdings zu neuen Herausforderungen im Bereich gastrointestinaler Infektionen. So sind
Infektionen mit enteropathogenen Viren bei Kindern und älteren Menschen sehr häufig und können bei dieser Risikogruppe auch zu erheblichen klinischen Problemen
führen. Insbesondere die Infektion mit Noroviren hat in den letzten Jahren sehr stark
zugenommen und ist mit über 100.000 Meldungen im Jahr 2007 zur häufigsten meldepflichtigen Erkrankung überhaupt geworden. Bei dieser hochkontagiösen Infektion
ist das Management zur Verhinderung einer weiteren Ausbreitung der Infektion im
Krankenhaus oder in Pflegeeinrichtungen von größter Bedeutung. Darüber hinaus
wird eine Zunahme der Clostridium-difficile-assoziierten Diarrhö registriert. Ältere
Menschen sind durch diese Infektion besonders gefährdet. Hierbei spielt ein neuer
C. difficile-Stamm mit einer erhöhten Pathogenität und Kontagiosität eine zentrale
Rolle. Dieser Stamm wurde zunächst in Nordamerika, später in Europa und kürzlich
auch in Deutschland nachgewiesen. Eine weitere Problemgruppe bildet die zunehmende Zahl immunsupprimierter Patienten, wie z. B. die HIV-Infizierten, die Chemotherapierten und die vielen Patienten, die wegen anderer Erkrankungen oder nach
Organtransplantation immunsuppressiv behandelt werden müssen. Aufgrund der
Fülle an verschiedenen Erregern, der Zunahme an neu beschriebenen Pathogenen
und der Entwicklung von Resistenzen, ist die Behandlung der gastrointestinalen Infektionen äußerst komplex. Enteritische Infektionen manifestieren sich klinisch gewöhnlich durch Diarrhö, manchmal in Kombination mit Erbrechen und Fieber. In der Regel
sind gastrointestinale Infektionen, die zu Durchfallerkrankungen führen, selbstlimitierend und dauern nicht länger als 5–10 Tage. Als Erreger für diese Erkrankungen kommen eine Reihe von Viren und Bakterien infrage, deren Behandlung hier besprochen
wird. Die Therapie der infektiösen akuten Enteritis hat in erster Linie eine Flüssigkeitsund Elektrolytsubstitution zum Ziel.
P Die infektiöse Diarrhö ist ein komplexes medizinisches Problem, welches
besonders durch die Norovirusepidemien und das zunehmende Problem mit
Clostridium-difficile-assoziierten
Durchfallerkrankungen (CDAD) aktuell
an Bedeutung gewonnen hat.
Bakterielle Lebensmittelvergiftungen
Enterotoxin-induzierte Erkrankungen
Einige Bakterien produzieren Toxine, die in Lebensmitteln auch noch nach dem Absterben der Bakterien wirksam sein können. Die durch Staphylococcus aureus, Clostridium perfringens und Bacillus cereus produzierten Toxine führen nur zu kurz anhaltenden
Episoden von Erbrechen, Diarrhö und abdominellen Krämpfen, die in der Regel nur
wenige Stunden anhalten und keiner spezifischen Therapie bedürfen. Die wichtigste
therapeutische Maßnahme bei allen Durchfallerkrankungen ist die ausreichende Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution.
P Eine „Lebensmittelvergiftung“
durch Toxine von Staphylokokken
hat eine sehr kurze Inkubationszeit
und ist selbstlimitierend.
Bakterielle Diarrhö
Obwohl enteropathogene Bakterien in der Regel auf Antibiotika in vitro sensibel sind,
profitieren die meisten dieser Patienten nicht von einer antibiotischen Therapie. In
manchen Fällen kann diese sogar schädlich sein. Eine Zusammenfassung zur antibiotischen Therapie der bakteriellen Diarrhö ist in Tabelle 1 dargestellt. Nach Salmonellen- wie auch Campylobacterenteritis können gehäuft Reizdarmsyndrome auftreten.
Der genaue pathogenetische Zusammenhang hierzu ist bisher nicht geklärt.
P Die wichtigste Therapiemaßnahme
bei jeder Diarrhö ist die Flüssigkeits­
substitution. Eine antibiotische
Therapie ist nur bei schweren Verläufen
oder bei Risikopatienten indiziert.
Nach bakterieller Enteritis kann
ein Reiz­darmsyndrom auftreten.
17
Behandlung bakterieller Enteritiden
Erreger
Antibiotische Therapie
Medikament
Salmonellen
nein
–
Ausnahme: bei immungeschwächten Personen und
septischen Verlaufsformen
2 x 500 mg Ciprofloxacin
pro Tag oral über 7 Tage
Shigellen und
EIEC
nur bei mittelschweren
oder schweren Verlaufsformen oder Immun­
schwäche
4 x 500 mg Ampicillin pro
Tag oral oder 2 x Trimethoprim/Sulfamethoxazol
(160/800 mg) pro Tag oral
oder 2 x 500 mg Ciprofloxacin pro Tag oral je über
5 Tage
Campylobacter
nur bei sehr schweren
Verlaufsformen
4 x 500 mg Erythromycin
pro Tag oral über 7 Tage
Yersinien
nein
–
Tab. 1
Ausnahme: Eisenüberladung z. B. 2 x 500 mg Ciprofloxacin
und/oder Sepsis
oral/Tag bis zu 8 Wochen
EPEC, ETEC, EHEC
nein
–
EPEC = enteropathogene Escherichia (E.) coli; ETEC = enterotoxische E. coli;
EIEC = enteroinvasive E. coli; EHEC = enterohämorrhagische E. coli
Salmonellen als Enteritiserreger (nicht-typhöse Salmonellen)
Die enteritischen Salmonellen verursachen bei immunkompetenen Patienten meist
mild verlaufende, selbstlimitierte Diarrhöen, die nur wenige Tage anhalten und keiner
antibiotischen Therapie bedürfen. Die Diagnose wird durch den kuturellen Nachweis
des Erregers im Stuhl gesichert. Hierfür wird meist ein Zeitraum von 3 Tagen benötigt.
Bei Patienten mit Fieber kann der Erreger auch in Blutkulturen nachgewiesen werden.
Die Schleimhautschädigung reicht von diskreten Entzündungszeichen über mäßige
Entzündung mit Fibrinausschwitzung bis zu oberflächigen Ulzerationen. Eine anti­
biotische Therapie kann sogar den Krankheitsverlauf verlängern und zur Dauerausscheidung des Erregers führen. Daher sollten nur schwere, komplizierte Verläufe oder
immunsupprimierte Patienten behandelt werden. Zurzeit wird hierfür Ciprofloxacin
(2 x 500 mg/Tag) oral über 7 Tage empfohlen [1]. In den USA werden auch Patienten
über 65 Jahre mit Antibiotika behandelt, da bei genereller Arteriosklerose das Risiko
für eine Gefäßinfektion mit Ausbildung eines mykotischen Aneurysmas erhöht sein
könnte. Bei Dauerausscheidern mit hohem Verbreitungsrisiko (z. B. Beschäftigte in Lebensmittelbetrieben) wird die Erregerelimination mit Ciprofloxacin (2 x 500 mg/Tag)
über 4 Wochen in den meisten Fällen erreicht [2].
P Die Salmonellenenteritis ist in der
Regel eine selbstlimitierende Erkrankung, die nur in besonderen klinischen
Situationen einer antibiotischen
Therapie bedarf.
Shigellenenteritis
Die Shigellenenteritis ist in Deutschland sehr selten und wird meist als Reiseerkrankung erworben. Die Shigellenenteritis kann sich klinisch unterschiedlich schwer von
milden Verlaufsformen bis hin zu schweren blutigen Durchfallerkrankungen manifestieren. Die Diagnostik stützt sich auf die kulturelle Anzucht des Erregers aus dem Stuhl
und dem Toxinnachweis. Die Behandlung von Shigellen ist weltweit durch die zunehmende Resistenz dieser Bakterien gegen diverse Antibiotika erschwert. Dies wird
durch den unsachgemäßen übermäßigen Einsatz von Antibiotika und durch die Verwendung dieser Medikamente von Fleischlieferanten im Futter von Schweinen und
Rindern gefördert [3]. In den meisten Fällen führt die Infektion zu einer kurzen selbstlimitierten Durchfallerkrankung, die keiner antibiotischen Therapie bedarf. Schwere
Erkrankungsverläufe können eine antibiotische Therapie erforderlich machen. Auf-
P Die Shigellenenteritis ist in
Deutschland selten.
18
grund der erwähnten zunehmenden Resistenz ist eine nach einem Antibiogramm
gezielte Behandlung wünschenswert. Ampicillin (4 x 500 mg/Tag), Trimethoprim-Sulfamethoxazol (2 x 160 mg/800 mg/Tag) oral und Ciprofloxacin (2 x 500 mg/Tag) oral,
jeweils über 5 Tage, sind dabei wirksame Therapieoptionen [1, 4].
Campylobacterenteritis
Campylobacterinfektionen zählen mittlerweile zu den häufigsten bakteriellen Enteritiden und sind in manchen Bundesländern schon häufiger als die Salmonelleninfektionen. Die Diagnostik beruht auf dem kulturellen Nachweis des Erregers aus dem Stuhl
des Patienten. Die Anzucht gelingt in nur etwas über der Hälfte der Fälle. In den anderen Fällen kann man die Infektion im Nachhinein durch einen 3-fachen Antikörpertiter
im Serum noch nachweisen. Dies hat aber keine klinische Relevanz. Die Infektion ist in
der Mehrzahl der Fälle auf 1 Woche limitiert, in selteneren Fällen dauert die Erkrankung bis zu 2 Wochen. Rezidive werden bei Campylobacterinfektionen häufiger als bei
Salmonelleninfektionen beobachtet. Im Gefolge der Campylobacterinfektion können
immunologische Reaktionen wie Guillain-Barré-Syndrom, reaktive Arthritiden oder
ein Erythema nodosum auftreten. Die meisten Campylobacterinfektionen verlaufen
selbstlimitierend (Therapie: Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution). Eine Antibiotikabehandlung beeinflusst den Verlauf in diesen Fällen nicht und wird nur bei schweren
Verlaufsformen und bei Patienten mit einer Immundefizienz empfohlen. Therapie der
Wahl ist Erythromycin 4 x 500 mg pro Tag oral über 1 Woche. Wegen der Resistenzentwicklung von 41–88% gegenüber Quinolonen in Europa und Asien und auch einer
zunehmenden Resistenz in den USA und Kanada sollten die bei anderen enteropathogenen Bakterien oft verwendeten Quinolone (z. B. Ciprofloxacin) nicht mehr eingesetzt werden [5]. Azithromycin in einer Dosierung von 500 mg pro Tag oral für
3 Tage konnte ebenfalls erfolgreich in Gebieten mit hoher Quinolon-Resistenz eingesetzt werden [6].
P Die Campylobacterenteritis gehört in
Deutschland zu den häufigsten Ursachen einer bakteriellen Enteritis und
ist nicht selten mit immunologischen
Folgeerkrankungen assoziiert (Arthritis,
Guillain-Barré-Syndrom, Erythema
nodosum). Die Quinolon-Resistenz
nimmt zu, Makrolide sind die
Thera­peutika der Wahl.
Yersinienenteritis
Die Yersinienenteritis ist eine extrem seltene Erkrankung. Diese Durchfallerkrankung
dauert meist nicht länger als 10 Tage und bedarf in der Regel keiner antibiotischen
Therapie. Hochrisikopatienten mit Immundefizienz einschließlich Patienten mit Leberzirrhose und Patienten mit einer Eisenüberladung (z. B. Eisenspeichererkrankung)
hingegen können eine Yersiniensepsis entwickeln und sollten antibiotisch behandelt
werden. Kleine unkontrollierte Studien an Patienten mit Yersiniensepsis haben einen
Effekt von Fluoroquinolonen allein oder in Kombination mit Cephalosporinen oder
Aminoglycosiden der dritten Generation gezeigt [7].
P Hochrisikopatienten (Immun­
defizienz, Eisenüberladung) sollten
antibiotisch behandelt werden.
Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD)
C. difficile-assoziierte Erkrankungen (CDAD), von der Antibiotika-assoziierten Diarrhö
bis zur pseudomembranösen Kolitis, stellen schwerwiegende nosokomiale Probleme
dar [8]. Die Kosten u. a. durch intensivere Betreuung und verlängerte Krankenhaus­
aufenthalte werden in Europa bis auf 3 Milliarden Euro/Jahr geschätzt [9, 10].
In den letzten Jahren sind vor allem in Nordamerika Ausbrüche mit einem neuen
hochvirulenten Stamm von C. difficile beschrieben worden, bei denen eine um den
Faktor 5–20 erhöhte Inzidenz sowie eine um den Faktor 3–5 erhöhte Morbidität und
Letalität auffiel. Seit 2003 konnte der neue Stamm auch in England, Belgien, den Niederlanden, Frankreich und Österreich isoliert werden. Mittlerweile wurde der Stamm
auch in Deutschland nachgewiesen. Typischerweise manifestiert sich die CDAD als
akute wässrige Diarrhö mit krampfartigen Unterbauchschmerzen, erhöhter Temperatur, einer Leukozytose im Blut und Leukozyten im Stuhl. Die abdominellen Beschwerden treten meist 5–10 Tage nach Beginn der Antibiotikatherapie auf, selten bereits am
zweiten Tag oder erst mehrere Monate nach deren Abschluss. Das klinische Spektrum
der CDAD reicht von einer leichten Diarrhö ohne entzündliche Schädigung der Mukosa über eine Kolitis unterschiedlicher Ausprägung mit fakultativer (in 10–20% der Fäl19
le) Bildung der charakteristischen Pseudomembranen (Abb. 1) mit den typischen histologischen Veränderungen bis hin zur fulminanten Kolitis. Die Durchfälle sind breiig
bis wässrig, seltener auch blutig. Je nach Schweregrad kann es zur Dehydratation,
Elektrolytentgleisung oder Hypoproteinämie kommen. Gefürchtete Komplikationen
mit signifikanter Letalität sind das toxische Megakolon und die häufig zur Sepsis führende Darmperforation. Obwohl C. difficile als häufigste Ursache der erregerbedingten
Antibiotika-assoziierten Kolitis identifiziert wurde, sollte betont werden, dass in der
Mehrheit der Fälle die Antibiotika-assoziierte Diarrhö nicht infektiöser Genese, sondern durch Störungen der bakteriellen Flora bedingt ist.
Bei Verdacht auf eine CDAD kann die Endoskopie mit dem Nachweis der typischen
Pseudomembranen rasch zur Diagnosesicherung führen (Abb. 1). In den meisten Fällen ist jedoch eine weiterführende mikrobiologische Diagnostik notwendig. Diese beruht auf dem Nachweis der Toxine sowie des Erregers (bzw. seiner Antigene) aus einer
frisch gewonnenen Stuhlprobe.
Abb. 1
Endoskopisches Bild einer
pseudomembranösen Kolitis
Die erste und wichtigste Maßnahme nach Diagnosestellung einer CDAD ist das Absetzen von Antibiotika, soweit die klinische Situation des Patienten dies zulässt. Eine
supportive Therapie zielt auf Normalisierung des Wasser- und Elektrolythaushalts.
Asymptomatische Keimträger oder Erkrankte mit milder Symptomatik bedürfen keiner spezifischen Therapie. Indikationen zur antibiotischen Therapie sind Hinweise für
das Vorliegen einer Kolitis (Fieber, Leukozytose, ggf. endoskopischer Befund), schwere
Diarrhö, persistierende Diarrhö nach Absetzen des auslösenden Antibiotikums oder
die Notwendigkeit einer fortgesetzten Antibiotikatherapie.
In einer Metaanalyse fand sich kein Unterschied im klinischen Ansprechen auf Metronidazol, Bacitracin, Fusidinsäure oder Vancomycin (Evidenzlevel I–II) [11]. Bezüglich
der Elimination der Clostridien aus dem Stuhl zeigte sich in einer kleinen Studie eine
leichte Überlegenheit für Teicoplanin [12].
Um die Verbreitung Vancomycin-resistenter Enterokokken nicht zu begünstigen und
auch aus Kostengründen (Tagestherapiekosten für Metronidazol ca. 2,50 für Vancomycin ca. 75 Euro) ist seit Mitte der 1990er-Jahre Metronidazol als Standardtherapie
der CDAD etabliert [13]. Bei Ansprechen auf die Therapie kommt es in den meisten
Fällen zur raschen Entfieberung und zum Sistieren der Diarrhö nach 4–5 Tagen. Verlaufsuntersuchungen auf Clostridien oder deren Toxin im Stuhl haben keinen Einfluss
auf die Therapiedauer. Sollte eine orale Therapie nicht möglich sein, kann Metronidazol (nicht aber Vancomycin) auch intravenös appliziert werden. Für die Therapie
schwerkranker (Sub-)Ileus-Patienten wird auf der Basis von Expertenmeinungen die
Kombinationstherapie von Vancomycin (bis 4 x 500 mg) per Magensonde und intravenös appliziertem Metronidazol empfohlen [12] (Tab. 2). Aktuelle Beobachtungsstudien aus Nordamerika deuten auf eine Häufung schwerer Verläufe unter Metronidazol-Therapie hin [14, 15]. Da diese Daten retrospektiv erhoben wurden, der Einsatz von
Metronidazol oder Vancomycin somit nicht randomisiert erfolgte und es zudem im
Beobachtungszeitraum zu einer CDAD-Epidemie durch einen neuen, virulenteren
Stamm gekommen war, ist die Aussagekraft dieser Studien nicht ausreichend, um
derzeit zu einer Änderung der obigen Empfehlungen zu führen.
20
Ein erhebliches Problem in der Therapie der CDAD ist das signifikante Risiko zum klinischen Rezidiv. Es tritt in ca. 20% der mit Metronidazol oder Vancomycin behandelten Patienten meist innerhalb von 3–21 Tagen auf [12]. Risikofaktoren für ein Rezidiv
sind erneute Antibiotikaexposition, Alter > 65 Jahre, schwere Grunderkrankung, Hypoalbuminämie, längerer Krankenhausaufenthalt, Aufenthalt auf Intensivstationen
sowie noch nicht näher charakterisierte bakterielle Faktoren. Da die Therapie des ersten Rezidivs die gleiche Erfolgswahrscheinlichkeit besitzt wie die Therapie der Erst­
manifestation, erfolgt die erste Re-Therapie erneut mit Metronidazol. Beim zweiten
Rezidiv wurde eine intermittierende ausschleichende Vancomycin-Therapie über
7 Wochen empfohlen [16]. In einer randomisierten Studie konnte das zusätzlich zu
einer antibiotischen Therapie verabreichte Probiotikum Saccharomyces boulardii bei
rezidivierender CDAD (nicht aber bei Erstmanifestation) das Risiko weiterer Rezidive
senken [17] (Tab. 2).
Tab. 2
Therapie der CDAD
CDAD
1. Rezidiv
Metronidazol
oral (i. v.)
(4 x 250 mg oder
3 x 500 mg)
für 10 Tage
Metronidazol
oral (i. v.)
(4 x 250 mg oder
3 x 500 mg)
für 10 Tage
> 1. Rezidiv
Metronidazol
oder
Vancomycin oral
14–21 Tage
+ Saccharomyces
bei Unverträglich- bei Unverträglich- boulardii
keit, Gravidität
keit, Gravidität
oder Stillen:
oder Stillen:
Vancomycin oral Vancomycin oral
(4 x 125 mg)
(4 x 125 mg)*
für 10 Tage*
sehr schwere Fälle
(Darmperforation,
Peritonitis,
toxisches
Megakolon)
Metronidazol
evtl. i. v.
+ Vancomycin über
Ernährungssonde
totale Kolektomie
erwägen
* Vancomycin ist intravenös bei CDAD unwirksam
Die geschilderten zunehmenden Probleme bei der Antibiotikatherapie machen die
Entwicklung neuer Substanzen zur Behandlung der CDAD dringend notwendig. Ein
monoklonaler Antikörper gegen das Toxin A von C. difficile wird gerade in einer PhaseII-Studie getestet [18]. Zurzeit läuft außerdem eine internationale, multizentrische Studie zur Wirksamkeit eines Toxinbinders (Tolevamer) im Vergleich zu Metronidazol und
Vancomycin. In einer ersten klinischen Studie bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer CDAD zeigte Tolevamer eine vergleichbare Wirksamkeit wie oral verabreichtes Vancomycin [19]. Tendenziell kam es unter Vancomycin zu einem schnelleren
Ansprechen, hingegen wurde unter Tolevamer eine geringere Rezidivrate beobachtet
(19). Die im Moment laufenden großen Studien müssen zeigen, ob sich dieses Ergebnis bestätigen lässt, und ob die Tendenz zur Hypokaliämie bei Tolevamer klinisch relevant wird.
CDAD kann in seltenen Fällen zu Darmperforation, Peritonitis und toxischem Megakolon führen. Diese Verläufe sind mit einer erhöhten Letalität assoziiert, und ein chirurgisches Vorgehen muss in solchen Fällen erwogen werden. In einer kleinen retrospektiven Untersuchung war die totale Kolektomie anderen Resektionsverfahren überlegen.
Es starben 11% (1/9) in der totalen Kolektomie- und alle in der Hemikolektomie-Gruppe (4/4) [20].
Die Übertragung erfolgt fäkal-oral, über die Umwelt und über die Hände des Personals, von einem kolonisierten oder infizierten Patienten ausgehend [21]. Die Prävention beruht auf drei Stufen: 1) rationale Antibiotikatherapie [22], 2) Kontaktisolierung
der betroffenen Patienten sowie 3) Reinigung der Umgebung.
P Die CDAD ist ein zunehmendes
klinisches Problem, das vor allem bei
älteren Patienten im Krankenhaus zur
Mortalität beitragen kann. Wenn ein
Absetzen des auslösenden Antibiotikums nicht ausreicht oder Antibiotika
weiterhin gegeben werden müssen,
sollte primär Metronidazol zur Therapie
der CDAD gegeben werden.
21
Escherichia-coli-bedingte Diarrhö
Escherichia coli (E. coli) gehört zur normalen Darmflora. Es gibt aber einige Vertreter
dieser Gruppe, die durch die Bildung bestimmter Pathogenitätsfaktoren zu Erkrankungen führen können. Bei einigen E. coli wird die genetische Information für die Pathogenität durch bestimmte Viren (Bakteriophagen) übertragen.
Enteropathogene E. coli (EPEC)
EPEC wurden als erste E. coli-Gruppe erkannt, die Diarrhöen auslösen kann. Die Übertragung erfolgt von Person zu Person wahrscheinlich fäkal oral. Insbesondere bei Ausbrüchen von Durchfallerkrankungen bei Neugeborenen durch diesen Erreger kam es
zu Verläufen mit hoher Mortalität. Die Anzahl der EPEC-Infektionen in den Industrienationen ist rückläufig. In den Entwicklungsländern ist die EPEC-Infektion bei Kindern
unter 6 Monaten die häufigste bakterielle Ursache für Durchfallerkrankungen. Wie bei
allen Durchfallerkrankungen stehen auch bei dieser Infektion die Flüssigkeits- und
Elektrolytsubstitution sowie die ausreichende Kalorienzufuhr im Vordergrund. Da die
Erkrankung meist selbstlimitierend verläuft, ist eine antibiotische Therapie in der ­Regel
nicht notwendig. Trimethoprim-Sulfamethoxazol kann unter bestimmten Umständen
die Erkrankungsdauer verkürzen [23].
Enterotoxische E. coli (ETEC)
ETEC sind eine häufige Ursache für Diarrhöen bei Kindern in Entwicklungsländern.
Darüber hinaus ist ETEC der bei der Reisediarrhö am häufigsten gefundene Erreger.
Gelegentlich verursacht er auch lokale Epidemien von Durchfällen durch kontaminierte Speisen oder Getränke. Da die Erkrankung meist selbstlimitierend ist, sollte sich
die Behandlung auf die Rehydratation und die Elektrolytsubstitution beschränken. Ein
Nutzen von Antibiotika zur Verkürzung der Erkrankung ist nicht nachgewiesen. Da
immer mehr resistente Stämme entstehen, sollte im Regelfall auf eine anti­biotische
Therapie verzichtet werden.
Enteroinvasive E. coli (EIEC)
Zwischen EIEC und Shigellen gibt es eine große Antigenverwandtschaft. Die Symptomatik und Therapie ist bei beiden Infektionen gleich und wird deshalb dort abgehandelt.
Enterohämorrhagische E. coli (EHEC)
EHEC produzieren ein Zellgift, das Verotoxin oder Shigella-like Toxin (SLT). Mehr als
30 E. coli-Serotypen können SLT produzieren. In Europa und Nordamerika ist jedoch
der Serotyp O157:H7 der häufigste. EHEC ist auch als Ursache des hämolytisch­urämischen Syndroms (HUS) erkannt worden. Die Frage, ob eine adäquate und rechtzeitige Antibiose die Entwicklung eines HUS beeinflussen kann, wird zurzeit kontrovers diskutiert. Einige Studien zeigten eine Verschlechterung der Erkrankung durch
eine antibiotische Behandlung [24, 25]. Dies wurde auch durch eine neuere größere
prospektive Studie bestätigt [26]. Die Zerstörung der Bakterien durch die Antibiose
könnte hierbei zu einer vermehrten Toxinfreisetzung führen. Andere Studien deuten
auf einen möglichen Vorteil einer antibiotischen Behandlung hin [27]. Auch die
in-vitro-Daten sind widersprüchlich: Die einen berichten über eine vermehrte SLT-Produktion von E. coli O157:H7 unter Ciprofloxacin, die anderen über eine verminderte
Toxinproduktion unter demselben Antibiotikum. Wichtig ist hervorzuheben, dass bei
Patienten mit blutiger Diarrhö die Gabe von Motilitätshemmern kontraindiziert ist. In
retrospektiven Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass in Fällen mit Infektionen
mit E. coli O157:H7, die länger als 24 Stunden mit Motilitätshemmern behandelt wurden, das Risiko, zentralnervöse Manifestationen im Rahmen eines HUS zu entwickeln,
erhöht war.
P Die E. coli-assoziierten Durchfall­
erkrankungen sollten nicht antibiotisch behandelt werden. EHEC
können Auslöser des hämolytischurämischen Syndroms sein.
22
Aufgrund der unbefriedigenden zur Verfügung stehenden therapeutischen Möglichkeiten werden zurzeit Antiseren gegen das SLT auf ihre Wirksamkeit bei dieser Erkrankung geprüft. Zur Vermeidung von epidemischen Ausbrüchen ist eine strenge Kontrolle der Nahrungsmittel, insbesondere von Fleischprodukten notwendig.
Virale Gastroenteritiden
Enteropathogene Viren sind eine häufige Ursache von gastrointestinalen Infektionen
bei Kindern (Rotaviren), aber auch bei Erwachsenen, besonders im höheren Lebens­
alter (Noroviren). Mittlerweile sind Noroviren die häufigste gemeldete Infektions­
erkrankung überhaupt und verursachen durch ihre hohe Kontagiosität erhebliche
Probleme in Pflegeeinrichtungen und Krankenhäusern. Klinisch verlaufen die viralen
Enteritiden in der Regel selbstlimitierend. Es gibt bisher keine spezifische Therapie.
Die Behandlung beschränkt sich auf Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution. Je nach
Schwere der Erkrankung muss diese oral und in einigen Fällen auch intravenös
­erfolgen.
Rotaviren
Die Infektion mit Rotaviren betrifft vorwiegend Kinder und erfolgt meist fäkal-oral. Die
Rotaviren replizieren in den apikalen Enterozyten der Dünndarmzotten. Nach einer
Inkubationszeit von 2–3 Tagen treten die klinischen Symptome auf. Meist tritt
­Erbrechen gefolgt von Fieber und Diarrhö auf. Die übliche Erkrankungsdauer kann
6 bis 8 Tage betragen. Vermutlich wird durch das virale Protein (NSP4), welches Eigenschaften eines Enterotoxins aufweist, die Wirkung noch verstärkt. Eine spezielle Therapie existiert nicht. Es ist in jedem Fall auf eine ausreichende Flüssigkeits- und Elektrolytzufuhr zu achten. Von der Einnahme von Antidiarrhoika (Loperamid) ist abzuraten,
da diese die Ausscheidung des Erregers erschweren und somit den Krankheitsverlauf
verlängern.
Infizierte Kinder dürfen keine öffentlichen Gemeinschaftseinrichtungen, wie z. B. Kindertagesstätten, besuchen. Eine Infektion ist der Kindertagesstätte zu melden.
Aufgrund der hohen Morbidität und auch Mortalität der Erkrankung bei Kleinkindern
weltweit wurde intensiv an der Entwicklung eines Impfstoffs gearbeitet. Ein in den
USA lizensierter Impfstoff zeigte eine Effektivität von 49–68% gegen alle Rotavirusbedingten Durchfallerkrankungen und eine Effektivität von 69–91% gegen schwere
Verlaufsformen [28]. In einer weiteren Studie mit einem abgeschwächten oralen
­Lebendimpfstoff konnte bei Kindern ebenfalls die Häufigkeit einer Rota­virus-bedingten Durchfallerkrankung signifikant gesenkt werden [29]. 1998 wurde eine
Schluckimpfung gegen Rotaviren (RotaShield®) in den USA in den normalen Impfplan
auf­genommen. Die Impfung wurde aber schon bald wieder zurückgezogen, nachdem
76 Fälle einer Intussuszeption (Invagination, Darmeinstülpung) aufgetreten waren,
und ein Zusammenhang mit der Impfung nicht ausgeschlossen werden konnte.
Mittlerweile gibt es 2 zugelassene Impfstoffe (Rotarix® und Rotateq®), die eine noch
bessere Wirksamkeit und eine hervorragende Verträglichkeit zeigen [30, 31, 32]. Insbesondere der zwischenzeitlich aufgekommene Verdacht, dass der Rotavirusimpfstoff
vermehrt Dünndarminvaginationen induzieren könnte, wurde komplett ausgeräumt
[30, 31, 32]. Das Impfschema besteht aus 2 oder 3 Teilimpfungen. Es handelt sich um
Schluckimpfungen. Die Immunisierung muss mit dem vollendeten 6. Lebensmonat
abgeschlossen sein. Ohne Impfung erkrankt bis zum 5. Lebensjahr nahezu jedes Kind
an Rotaviren.
P Rotaviren sind die häufigste Ursache
für Durchfallerkrankungen bei Kindern.
Die Infektion kann durch eine Impfung
effektiv verhindert werden.
Noroviren
Norovirusinfektionen sind die häufigste Ursache akuter Gastroenteritiden [33, 34]. Die
epidemiologische Bedeutung dieser meldepflichtigen Infektionserkrankung wurde in
den letzten Jahren durch mehrere Ausbrüche auf Kreuzfahrtschiffen, in Krankenhäusern und in Altersheimen deutlich. Die Erkrankung äußert sich typischerweise durch
23
plötzlich auftretendes Erbrechen und akut einsetzende wässrige Diarrhö. Die Erkrankung dauert in der Regel nur 2–3 Tage. Die Infektion kann auch über Aerosole erfolgen, sodass insbesondere Erbrochenes als hochkontagiös gilt. Der Verdacht auf diese
Erkrankung sollte klinisch gestellt werden, insbesondere, wenn mehrere Personen mit
diesen Symptomen aus einer gemeinsamen Umgebung kommen. Genetische Veränderungen des Erregers haben wahrscheinlich zu der erhöhten Kontagiosität in den
letzten Jahren beigetragen. Der Schutz einiger Personen vor der Erkrankung wird mit
dem Fehlen des Rezeptors für Noroviren in Verbindung gebracht. Die letzten Epidemien haben gezeigt, dass nur strikte hygienische Maßnahmen die Ausbreitung des
Erregers in Gemeinschaftseinrichtungen verhindern können.
Der Verdacht auf die Noroviruserkrankung sollte schnell klinisch gestellt werden, dies
gelingt meist durch die Anwendung der sogenannten Kaplan-Kriterien [4]:
• Erbrechen (häufig explosiv) in > 50% der Fälle
•wässrige akute Diarrhö (Dauer der Erkrankung 12–60 Stunden, Inkubationszeit
6–48 Stunden, Personal und Betreute betroffen)
Sollten diese Kriterien erfüllt sein, muss man zunächst von einer Norovirusinfektion
ausgehen und die entsprechenden hygienischen Maßnahmen einleiten. Auf keinen
Fall sollte hiermit bis zum Eintreffen der labortechnischen Bestätigung der klinischen
Diagnose gewartet werden. Es ist noch anzumerken, dass die Kaplan-Kriterien bei
Chemotherapiepatienten zur Differenzierung zwischen Noroviruserkrankung und
­Nebenwirkungen der Chemotherapie versagen können.
Die Laborbestätigung erfolgt durch den Nachweis des Erregergenoms im Stuhl mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) oder durch den Nachweis von Norovirusantigenen im Stuhl mittels eines Capture-ELISAs. Es reicht voll aus, wenn aus jedem Infektionsherd höchstens 2–3 Patienten getestet werden. Die Infektion ist meldepflichtig.
Die Therapie ist in erster Linie symptomatisch und konzentriert sich, wie bei anderen
Durchfallerkrankungen, auf die ausreichende Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution.
Bei Immungeschwächten, die eine chronische Diarrhö durch die Norovirusinfektion
entwickeln, muss überlegt werden, ob die immunsuppressive Therapie zurückgefahren werden kann. Eine spezifische virustatische Therapie gibt es zurzeit nicht.
Noroviren zeichnen sich durch eine hohe Umweltresistenz (Tenazität) und eine eingeschränkte Empfindlichkeit gegenüber üblichen Desinfektions- und Reinigungsmitteln
aus. Diese Charakteristika sind – zusammen mit der geringen infektiösen Dosis von
weniger als 100 Viruspartikeln und der Möglichkeit einer aerogenen Übertragung des
Virus – Ursache für die erschwerte Kontrolle von Krankheitshäufungen. Norovirusinfektionen in Gemeinschaftseinrichtungen können auch in Zukunft nicht sicher verhindert werden. Daher ist die rasche klinische Diagnosestellung von größter Bedeutung. Die Einleitung eines adaptierten Hygieneregimes sollte dann unmittelbar
erfolgen, ohne die Bestätigung durch virologische Untersuchungen abzuwarten. Betroffenes Personal ist bis 72 Stunden nach Sistierung der Symptomatik vom Dienst
freizustellen [34, 35]. Die Patienten sowie Kontaktpatienten sollten sofort mittels
­Einzel- oder Kohortenisolierung vom übrigen Publikums- und Patientenverkehr
­abgeschirmt werden. Dies kann am sichersten auf einer dafür ausgelegten Infektionsstation mit entsprechender Vorzone umgesetzt werden. Besucher, Personal und
Ärzte müssen vor Betreten des Zimmers Kittel, Handschuhe und einen Mundschutz
(am besten OP-Maske) anlegen. Beim Verlassen des Zimmers verbleiben Kittel,
Handschuhe und Mundschutz innerhalb der Vorzone in dafür vorgesehenen Entsorgungsbeuteln. Vor Verlassen einer betroffenen Pflegeeinheit wird eine hygienische
Händedesinfektion mit einem alkoholischen Desinfektionsmittel durchgeführt (Wirkstoffbereich B der RKI-Liste). Die Zimmer und alle Kontaktflächen einschließlich Türklinken, Lichtschalter etc. müssen einer konsequenten Desinfektion mit aldehydhaltigen Reinigungsmitteln unterzogen werden. Die durch zeitweilige Schließung von
Stationen und Freistellung von Mitarbeitern verursachten ökonomischen Belastungen sind dabei in Relation zu den vielfach höheren Kosten eines unkontrollierten Ausbruchs zu sehen [36].
P Noroviren sind hochkontagiös und
können daher durch eine rasche
Ausbreitung der Infektion auch auf das
medizinische Personal für erhebliche
ökonomische Belastungen führen.
24
Zytomegalievirus (CMV)
Das Zytomegalievirus (CMV) kann bei immunsupprimierten Patienten eine Kolitis
­verursachen. Diese kann bei diesen Patienten sehr schwerwiegend verlaufen. Endoskopisch sieht man meist scharf begrenzte, wie ausgestanzt wirkende Ulzerationen
(Abb. 2). Die Diagnose wird in der Regel bioptisch durch den Nachweis von Eulenaugenzellen oder den immunhistologischen Nachweis von CMV-Proteinen gesichert.
Die CMV-Kolitis war früher bei AIDS-Patienten mit sehr niedriger CD4-Lymphozytenzahl relativ häufig. Heute ist sie in den Industrieländern seit Einführung der hochwirksamen antiretroviralen Kombinationstherapie (HAART) in dieser Risikogruppe seltener
geworden. Dafür findet man sie jetzt gelegentlich bei anderweitig immunsupprimierten Patienten, wie z. B. bei Patienten mit einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung, Patienten nach Organtransplantation oder Patienten unter Chemotherapie.
Abb. 2
Typische ausgestanzte, scharf
begrenzte Ulzerationen im Dickdarm
bei CMV-Kolitis
Die Behandlung der CMV-Infektion des Intestinaltrakts sollte mit Ganciclovir (5 mg/kg
2 x täglich) oder Foscarnet (60 mg/kg 3 x täglich oder 90 mg/kg 2 x täglich) in schweren
Fällen über mindestens 2–3 Wochen intravenös erfolgen [34]. Die Haupt­nebenwirkung
von Ganciclovir sind Thrombo- und Neutropenie; die von Foscarnet Nierenfunktionsstörungen. Die Frage nach einer Erhaltungstherapie bei immunrekonstituierten Patienten unter HAART ist nicht geklärt. Bei immunsupprimierten Patienten mit anderer
Ursache als HIV ist eine Sekundärprophylaxe mit 3 x 1000 mg Ganciclovir 3 x täglich
[37] oder mit Valganciclovir 1 x 900 mg pro Tag möglich und sollte solange fortgeführt
werden, wie die Immunsuppression anhält. In Fällen, in denen eine dauerhafte
­Immunsuppression vorliegt oder durch eine Therapie eine anhaltende Immun­
suppression aufrechterhalten werden muss, sollte über die Dauer der Sekundär­
prophylaxe individuell entschieden werden.
P Die CMV-Kolitis ist eine Erkrankung
bei immunsupprimierten Patienten, die
schwerwiegende Verläufe verursachen
kann und daher rasch diagnostiziert
und behandelt werden sollte.
25
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29
Fragen zur Therapie und Prophylaxe
der akuten infektiösen Enteritis
Falk
Gastro-Kolleg
Darm
Frage 1:
Welche Aussage ist richtig? Die Norovirusinfektion
wist eine seltene Infektionskrankheit
wist gut mit Antibiotika zu behandeln
wkommt häufiger in den Wintermonaten vor
whinterlässt eine lebenslange Immunität
wist nur bedingt ansteckend
Frage 2:
Welche Aussage trifft für die Salmonellenenteritis zu?
Bitte beachten Sie:
Bei der Beantwortung der Fragen
ist immer nur 1 Antwort möglich.
wIn der Regel ist eine antibiotische Therapie notwendig
wDie Diagnose wird durch die PCR bestätigt
wEine Salmonelleninfektion kann lebensbedrohlich verlaufen
wDie Entwicklung einer Dauerausscheidung von Salmonellen kann
durch eine frühe antibiotische Therapie verhindert werden
wNach einer Salmonelleninfektion tritt niemals ein Reizdarmsyndrom
auf
Die Beantwortung der Fragen und
Erlangung des Fortbildungszertifikats
ist nur online möglich.
Bitte gehen Sie dazu auf unsere Homepage
www.falkfoundation.de.
Unter dem Menüpunkt Falk Gastro-Kolleg
können Sie sich anmelden und die Fragen
beantworten.
Bitte diesen Fragebogen nicht
per Post oder Fax schicken!
Frage 3:
Welche Aussage trifft für die Campylobacterenteritis zu?
wDie Campylobacterenteritis ist eine seltene bakterielle Ursache einer
akuten Diarrhö
wIm Gefolge einer Campylobacterinfektion können sich eine reaktive
Arthritis und/oder ein Erythema nodosum entwickeln
wCiprofloxacin ist das Antibiotikum der Wahl zur Behandlung der
Campylobacterenteritis
wBei Fieber gelingt der Nachweis von Campylobacterspezies meist im
Blut
wEine Diarrhö verursacht durch Campylobacterspezies dauert in der
Regel länger als 14 Tage
Frage 4:
Welche Aussage zur Yersinieninfektion ist richtig?
wYersinien werden als Ursache einer Diarrhö in Deutschland häufig
gefunden
wYersinien können besonders bei Patienten mit einer Eisenüberladung
einen schweren Verlauf nehmen
wYersinien sind bei AIDS-Patienten ein wichtiger Erreger von Durchfallerkrankungen
wEine Durchfallerkrankung, die durch Yersinien hervorgerufen wird,
sollte in der Regel antibiotisch behandelt werden
wDurchfälle, bedingt durch Yersinien, werden besonders häufig bei
Reiserückkehrern gefunden
Wichtig:
Fragebeantwortung unter
www.falkfoundation.de
Falk Gastro-Kolleg
30
Frage 5:
Welche Aussage trifft zur CDAD zu?
wClostridien spielen bei der Diarrhö im Krankenhaus selten einer Rolle
wWird Clostridium difficile im Stuhl eines Patienten mit Diarrhö
­gefunden, sollte er mit Clont oder Vancomycin behandelt werden
wCDAD ist ein zunehmendes Problem in Industrieländern
wWenn endoskopisch keine Pseudomembranen gesehen werden,
ist eine CDAD ausgeschlossen
wDer Verlauf der Erkrankung, besonders bei sehr alten Patienten,
ist manchmal lebensbedrohlich
Falk
Gastro-Kolleg
Darm
Frage 6:
Welche Aussage zur CDAD trifft nicht zu?
wZur Therapiekontrolle sollte der Toxinnachweis im Stuhl herangezogen
werden
wMetronidazol (Clont) ist Mittel der ersten Wahl bei der Behandlung
der CDAD
wEines der wichtigsten Prinzipien der CDAD-Behandlung ist das
Absetzen des auslösenden Antibiotikums
wRezidive treten relativ häufig auf
wIn der Regel wird bei einem Rezidiv wieder dasselbe Antibiotikum
eingesetzt wie bei der ersten Therapie
Frage 7:
Welche Aussage zur CMV-Kolitis trifft zu?
wDie CMV-Kolitis ist eine häufige Ursache einer Diarrhö bei Kindern
wEine CMV-Kolitis muss in der Regel nicht spezifisch behandelt werden
wDie CMV-Kolitis kann häufig erst durch Koloskopie mit der Abnahme
von Biopsien gesichert werden
wDie CMV-Kolitis kommt bei Patienten mit Colitis ulcerosa nicht vor
wBei HIV-Patienten nimmt die Inzidenz der CMV-Kolitis in den letzten
Jahren deutlich zu
Frage 8:
Welche Aussage zu Rotaviren trifft nicht zu?
wRotaviren verursachen vor allem bei Kindern eine akute Diarrhö
wRotaviren infizieren reife Enterozyten des Dünndarms
wEin Peptid des Rotavirus wirkt wie ein Enterotoxin
wEin Impfstoff gegen Rotaviren sollte erst nach dem ersten Lebensjahr
eingesetzt werden, weil es sonst gehäuft zu Invaginationen des
Dünndarms kommen kann
wDie Flüssigkeitssubstitution ist bei der Behandlung einer Rotavirusinfektion das Wichtigste
31
Frage 9:
Welche klinischen Symptome sind nicht typisch für eine
Norovirusinfektion?
wMuskelschmerzen
wAbdominelle Krämpfe
wDurchfall
wSehstörungen
wErbrechen
Falk
Gastro-Kolleg
Darm
Frage 10:
Welche Maßnahme ist bei dem Verdacht auf einen Norovirus­
ausbruch im Krankenhaus nicht angezeigt?
wInformation des Personals in der betroffenen Einrichtung einschließlich der Reinigungskräfte und der Krankentransporter
wBei jedem Patienten ist eine Diagnosesicherung durch eine PCR
notwendig
wPatienten und Besucher sollten informiert werden, ggf. erfolgt eine
zeitweilige Einschränkung des Besucherverkehrs
wMeldung an das zuständige Gesundheitsamt
wFreistellung von erkranktem Personal, ggf. Schließung von stark
betroffenen Einheiten
32