- 1 - Schema einer Lipiddoppelschicht Membranpermeabilität 6.2

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Biochemieseminar 6.2: Membranen
erstellt von J. Alves
6.2 Membranen
Struktur der Membranen
Für die Integrität und Entwicklungsfähigkeit der Zellen ist eine Abgrenzung gegenüber der Umwelt essentiell. Sie wird
durch eine Lipiddoppelschicht geleistet,
die Plasmamembran. In ihr wird die
Trennung des Cytosols vom Extrazellulärraum durch amphiphile Phospholipide
erreicht, die ihre hydrophilen Kopfgruppen im wässrigen Milieu und ihre hydrophoben Fettsäureseitenketten zueinander gewandt haben. Die unterschiedlichen
Kopfgruppen,
die
sich
Größe
in
und
Schema einer Lipiddoppelschicht
Ladung unterscheiden, sind Kontaktpunkte für angelagerte sowie
auch in die Membran eingebaute Proteine. Letztere bestimmen
wesentlich die Eigenschaften und Aktivitäten einer Membran mit.
Eingelagerte Cholesterinmoleküle gewährleisten, dass die Membran über einen weiten Temperaturbereich beweglich (flüssig)
bleibt.
Kleine neutrale Moleküle wie N2, O2 oder H2O können noch
einigermaßen schnell von einer Seite einer Membran zur anderen
gelangen. Größere neutrale Moleküle wie Harnstoff, Glucose oder
Aminosäuren werden deutlich stärker behindert. Geladene
Moleküle, selbst kleine Ionen, werden effektiv am Durchtritt
Membranpermeabilität
gehindert. Die reine Lipiddoppelschicht ist quasi undurchlässig
für sie. Genauso undurchlässig ist sie aber auch für die geladenen Kopfgruppen der
Phospholipide, sodass sie die Membranseite, genannt das Membranblatt, nicht wechseln
können. Eine wesentliche Aufgabe der integralen Membranproteine ist die Vermittlung
zwischen den beiden durch die Membran getrennten Kompartimenten. Rezeptoren binden auf
der einen Seite ein Effektormolekül (Hormon, Neurotransmitter etc.) und machen dabei eine
Konformationsänderung durch, die auf der anderen Seite zu einer Signalweiterleitung führt.
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Biochemieseminar 6.2: Membranen
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Kanäle und Transporter kontrollieren den Durchtritt von definierten Molekülen, zu denen sie
in der Regel eine hohe Affinität aufweisen, durch die Membran. Verankerungsmoleküle
binden extrazellulär oder intrazellulär meist netzwerkartig angeordnete Strukturen, sodass die
Zelle mit ihrem Cytoskelett in die Extrazellulärmatrix eingelagert wird und sich Zug- und
Scherkräfte nicht nachteilig auf die Zelle auswirken.
Aufbau und Synthese der Membranen
Die Phospholipide werden am glatten endoplasmatischen Retikulum (ER) synthetisiert, die
Glycerophospholipide sowie Cholesterin an der cytosolischen Seite und Ceramid, das erst im
Golgi-Apparat in Sphingomyelin und Glycolipide umgewandelt wird, an der luminalen Seite
der Membran. Die dafür verantwortlichen Enzyme sind membranständig und haben ihr
katalytisches Zentrum zum wässrigen Milieu geöffnet, da alle Vorstufen noch löslich sind.
Sobald aber zwei lange hydrophobe Ketten miteinander verknüpft sind, bleiben sie in die
Membran eingelagert und sind bereit, mit verschiedenen Kopfgruppen beladen zu werden.
Eine intensive Synthese auf einer Seite der Membran würde dazu führen, dass dieses
Membranblatt zu stark aufgefüllt würde und die Integrität der Doppelschicht gefährdet wäre.
Deshalb
gibt
es
am
glatten
ER
eine
Scramblase, die einen Lipidaustausch zwischen den beiden Membranblättern ermöglicht. Dieses Enzym ist allerdings unspezifisch
und würde letztendlich zu einer Gleichverteilung aller gebildeten Lipide über beide
Membranseiten führen. Man findet aber eine
extreme Ungleichverteilung vor allem der
Membranen außerhalb des ER. Diese wird
durch
ATP-abhängige,
Lipid-spezifische
Verteilung der Phospholipide auf die beiden Blätter der Plasmamembran
Transportprozesse hervorgerufen. Man unterscheidet Flippasen (Transport vom äußeren zum cytosolischen Membranblatt) und Floppasen
(Transport vom cytosolischen zum äußeren Membranblatt). Eine Flippase sorgt zum Beispiel
für einen Rücktransport von Aminophospholipiden wie Phosphatidylserin auf die Innenseite.
Dies ist notwendig, da dessen Auftreten an der Außenseite als Erkennungssignal für das
Andocken von Makrophagen dient, die die Zelle dann eliminieren, und bei Blutplättchen zur
Aktivierung von Prothrombinase und damit zu Koagulation und Thrombose führt. In diesen
Zellen ist das Gleichgewicht zwischen den Enzymaktivitäten an der Membran durch Ca2+
reguliert. Bei niedrigen Konzentrationen wird die Asymmetrie der Lipidverteilung auf die
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Membranblätter aufrechterhalten. Bei
einem starken Ca2+-Einstrom wird die
Scramblase aktiviert und die Flippase
gehemmt.
So
kommt
es
zur
Umverteilung von Phosphatidylserin an
die Außenseite der Zelle mit den
genannten Effekten.
Verteilung der Mambranlipide
Es gibt zwei Wege, über die zelluläre
Membranen vom glatten ER mit neuen
Phospholipiden versorgt werden. Als
erstes gibt es einen Vesikeltransport
zwischen dem ER und den Peroxiso-
Gleichgewicht der ungerichteten und gerichteten
Lipidaustauschaktivitäten in der Membran von
Thrombozyten.
men, zwischen dem ER, dem GolgiApparat, den endo- und exocytotischen Vesikeln und der Plasmamembran sowie zwischen
diesen Vesikeln und den Lysosomen. Durch die Fluidität der Membranen wird ihr Gehalt an
Phospholipiden dabei deutlich durchmischt. Die beiden Membranblätter bleiben allerdings
erhalten, sodass das innere Blatt der Vesikel sowie die luminale Seite von ER und Golgi der
Außenseite der Plasmamembran entspricht. So erklärt sich zwanglos die Lokalisation der
Sphingolipide in diesem Membranblatt, da sie erst im Golgi synthetisiert werden, in dem
keine
Scramblase
mehr arbeitet. Ein
Abbau von Membranbestandteilen
erfolgt in den Lysosomen, nachdem sie
als
intraluminale
Vesikel nach innen
eingestülpt wurden.
Über den Vorgang
der
Autophagie
werden dort auch
Zellorganellen
die
wie
Mitochondrien
Verteilungswege der Lipidvesikel in der Zelle
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einschließlich ihrer Membranen abgebaut.
Bei diesem Vesikeltransport scheinen die Mitochondrien ausgenommen zu sein. Hier wird
deshalb der zweite Weg bedeutsam, bei dem
Phospholipidtransferproteine, auch Phospholipidaustauschproteine genannt, arbeiten. Sie
extrahieren vor allem Phosphatidylcholin und
Phosphatidylserin aus einer Membran, diffundieren damit durchs Cytosol und liefern es an
einer anderen Membran ab. Dabei scheint es
keine definierte Richtung zu geben, sie arbeiten
Arbeit eines Phospholipidtransferproteins
also zufällig. Insgesamt findet so aber ein Ausgleich über die Membranen statt, sodass „lipidreiche“ Membranen wie das glatte ER Phospholipide an „lipidarme“ Membranen wie sich vergrößernde Mitochondrien abgeben. Dabei
könnte es eine Rolle spielen, dass in elektronenmikroskopischen Bildern Mitochondrien häufig in der Nähe des ER gefunden werden, sodass die Lipide gleich „weitergereicht“ werden
können. 2009 ist gefunden worden, dass der MDM-Komplex (MDM = mitochondrial distribution and morphology, also Gene, deren Defekt Verteilung und Morphologie der Mitochondrien beeinflusst) eine Verbindung der äußeren Mitochondrienmembran mit der ERMembran herstellt. Eine andere Arbeitsgruppe hatte schon gefunden, dass der genetische
Defekt einzelner Komponenten dieses Komplexes zu einer Verringerung des Anteils von
Phosphatidylethanolamin und Cardiolipin in der Mitochondrienmembran führt. Eine direkte
Übertragung einzelner Lipidmoleküle zwischen den beiden Membranen würde natürlich wieder das cytosolische Membranblatt der äußeren Mitochondrienmembran auffüllen. Man postuliert deshalb ein Austauschprotein, das diese Phospholipide auf das andere Membranblatt
überführt, sowie einen weiteren Transport zur inneren Mitochondrienmembran. Die so eingebauten Phospholipide können in den Mitochondrien noch nachträglich umgebaut werden,
wodurch eine deutlich unterschiedliche Lipidzusammensetzung zu anderen Membranen in der
Zelle resultiert.
Membranproteine werden am rauen ER synthetisiert, so dass ihre Transmembrandomänen
direkt in die Membran eingefügt werden. Über den Vesikeltransport werden sie dann auf die
verschiedenen Membranen verteilt, wobei Sortierungsmechanismen dafür sorgen, dass sie in
den Zwischenstationen (zum Beispiel dem Golgi-Apparat) in die Transportvesikel gelangen
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und in dem Zielorganell erhalten bleiben. Proteine der Mitochondrienmembran werden im
Cytosol synthetisiert und dann anschließend in die mitochondriellen Membranen eingebaut.
Grundlegende Literatur:
Löffler, Basiswissen Biochemie, 7. Auflage S. 295-302, 310-314
Löffler Petrides Heinrich, Biochemie & Pathobiochemie, 8. Auflage S. 41-44, 174178, 562-564
Rassow Hauser Netzker Deutzmann, Biochemie, 3. Auflage S. 328-332, 350-351
Themen, die im Vortrag angesprochen werden sollten:
Glattes und raues Endoplasmatisches Retikulum
Phospholipide der beiden Membranblätter
Ungleichverteilung
•
Scramblase
•
Flippase
•
Floppase
Phospholipidtransport
•
Vesikeltransport
•
Phospholipidaustauschproteine
Mitochondrielle Besonderheiten
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