Ophthalmologische Manifestationen der Neurofibromatosen

Augenärztliche Fortbildung
Ophthalmologische Manifestationen
der Neurofibromatosen
Ronald D. Gerste
North Potomac
Zusammenfassung: Die Neurofibromatose Typ 1 (NF-1) ist die häufigste Phakomatose und
zeichnet sich durch die Beteiligung zahlreicher Organe aus. Für den Augenarzt sind vor allem
Neurofibrome der okulären Adnexe, Lisch-Knötchen sowie Gliome der Optikusscheide relevant.
Letztere können zu einem Exophthalmus und Gesichtsfeldausfällen führen. Nach derzeitiger
Studienlage scheinen Optikusgliome unbehandelt eher nicht progredient zu sein. Eine Therapie
ist daher sorgsam abzuwägen.
Die wesentlich seltenere Neurofibromatose Typ 2 (NF-2) manifestiert sich vor allem mit einer
Schwerhörigkeit durch ein Schwannom des N. vestibulocochlearis. Wichtigste ophthalmo­
logische Manifestation ist die einer chirurgischen Intervention gut zugängliche posteriore
subkapsuläre Linsentrübung.
Z. prakt. Augenheilkd. 32: 513 – 522 (2011)
Stichworte:
Neurofibromatose Typ 1,
Neurofibromatose Typ 2,
Optikusgliome, Lisch-­
Knötchen, Exophthalmus,
Gesichtsfeldausfälle
Summary: Neurofibromatosis 1 (NF-1), the most common phacomatosis, affects multiple
organs. Ophthalmologically significant are neurofibromas in the vicinity of the eye, Lisch
nodules and gliomas of the optic nerve. Those gliomas can lead to proptosis, visual field
defects and a number of other visual problems. Since their natural history, however, might be
less aggressive than previously anticipated, the decision for one of the therapeutic options
has to be weighed carefully.
Neurofibromatosis 2 (NF-2), much less frequent than NF-1, typically presents with bilateral
acoustic schwannomas. The most important ocular manifestation is a posterior subcapsular
cataract which can be treated surgically without major complications.
Z. prakt. Augenheilkd. 32: 513 – 522 (2011)
Keywords:
Neurofibromatosis 1,
Neurofibromatosis 2,
Lisch nodules, gliomas of the
optic nerve, proptosis, visual
field defects
A
ls Neurofibromatosen wird eine Gruppe
von Erbkrankheiten bezeichnet, die Neuro­
fibrome verursachen und in der Regel auto­
somal-dominant vererbt werden. Sie werden
den Phakomatosen zugerechnet, einer etwas
willkürlich definierten Kategorie, die durch Ver­
änderungen oder Fehlbildungen vornehmlich
der Haut und des Nerven­systems charakteri­
siert ist. Ihr gehören neben der Neurofibroma­
tose noch die tuberöse Sklerose (BournevillePringel), die retino-­zerebelläre Angiomatose
(Hippel-Lindau), die enzephalofaziale Angio­
matose (Sturge-Weber), die Ataxia teleangiec­
tatica (Louis-Bar) und das Peutz-Jeghers-Syn­
drom, eine intestinale Polyposis mit perioraler
Pigment­ierung, an. Die Neurofibromatose Typ
Z. prakt. Augenheilkd. 33: 513 – 522 (2012)
1 ist mit einer geschätzten Prävalenz von 1 auf
3 000 – 5 000 die häufigste Phakomatose.
Auch wenn bis zu acht unterschiedliche Arten
der Neurofibromatose unterschieden werden,
kommt vor allem zwei Krankheitsbildern kli­
nische Bedeutung zu: der Neurofibromatose
Typ 1 (NF-1) sowie der Neurofibromatose Typ 2
(NF-2).
Für den Ophthalmologen stellt das Krank­
heitsbild eine diagnostische Herausforderung
dar: Es gibt kaum ein anatomisches Segment
des Auges, das nicht an der Neurofibromato­
se beteiligt sein kann. Einige dieser Manifesta­
tionen sind vergleichsweise harmlos, andere
– vor allem die Gliome der Optikusscheide –
können die visuelle Funktion einschränken.
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keine kommerziellen Aspekte bei der
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513
R. D. Gerste: Ophthalmologische Manifestationen der Neurofibromatosen
Neurofibromatose Typ 1 (NF-1)
Die Neurofibromatose Typ 1,
auch Morbus Reckling­
hausen genannt, ist das
häufigste erbliche Tumor­
prädispositionssyndrom in
der gesamten Medizin
Fotos: © Universitätsaugenklinik Göttingen, M. P. Schittkowski
Namensgeber der Krankheit
sind die Neurofibrome,
multipel auftretende, benigne
Tumoren der Nervenscheiden
peripherer Nerven.
514
Kernmerkmal der Neurofibromatose Typ 1
(NF-1) ist der Befall kranialer und peripherer
Nerven durch die weiter unten beschriebe­
nen, meist benignen Tumoren, die aus den
Schwann’schen Zellen entstehen, welche
diese Nerven mit Myelin umgeben, „um­
manteln“. Diese Neurofibrome können fast
überall im Körper in die Haut oder auch in
die viszeralen Organe eindringen; unter den
Hirnnerven sind vor allem der N. trigeminus
und der N. oculomotorius betroffen. Potentiell
visusrelevante Tumoren der Sehbahn, wie die
Infiltration des N. opticus oder des Chiasmas
durch ein Gliom, erleiden 15 – 20 % aller Pati­
enten mit NF-1 [7].
Die Neurofibromatose Typ 1, auch Morbus
Recklinghausen genannt, wird autosomaldominant vererbt. Der Genlocus liegt auf Chro­
mosom 17 q11.2. Das Gen kodiert das Protein
Neurofibromin, einen Tumorsuppressor, der
eine Rolle im intrazellulären Ras-­GuanosinTriphosphat-Stoffwechselweg spielt, der
die Zellproliferation und -differenzierung re­
guliert. Da der Genlocus mit rund 400 000
Basen­paaren sehr groß ist, bietet er reichlich
Angriffsfläche für Neumutationen, die nach
Schätzungen für etwa 30 – 50 % aller Erkran­
kungen verantwortlich sein dürften [4] Selbst
wenn „nur“ 50 % der Erkrankungen genetisch
bedingt sein sollten, ist die NF-1 damit den­
noch das häufigste erbliche Tumorprädispo­
sitionssyndrom in der gesamten Medizin [25].
Keine einhellige Meinung besteht zur Definiti­
on der Schweregrade der Neurofibromatosen
und zu deren Einfluss auf die Lebenserwar­
tung der Patienten. Die NF-1 wird in der Li­
teratur nicht einheitlich definiert und Begriffe,
wie z. B. Optikusgliom werden manchmal als
Hamartome und dann wieder als Neoplas­
men bezeichnet. Einige Begriffe werden auch
einfach falsch angewendet, wie zum Beispiel
Neurom statt Neurofibrom. Studiendaten be­
stätigen, dass NF-1 eine progrediente, un­
vorhersehbare und durchaus mit vorzeitigen
Todesfällen einhergehende Erkrankung ist.
Es gibt kein einzelnes klinisches Merkmal,
das pathognomonisch für die NF-1 ist. Für
die Diagnosestellung müssen gemäß der
„National Institutes of Health“ (NIH) Consen­
sus Development Conference von 1987 min­
destens zwei der folgenden sieben Kriterien
erfüllt sein:
n sechs oder mehr Café-au-lait-Flecken ei­
nes Durchmessers von mindestens 5 mm bei
Patienten vor Einsetzen der Pubertät und von
mindestens 15 mm postpubertär,
n zwei oder mehr Neurofibrome oder ein
plexi­formes Neurofibrom,
n „Freckling“ axillär oder inguinal,
n Optikusgliom,
n zwei oder mehr Irishamartome (LischKnötchen),
n abnormale Knochenentwicklungen wie ei­
ne Keilbeinflügel-Dysplasie, eine Skoliose der
Wirbelsäule oder eine Tibia-Pseudoarthrose,
n 1 Verwandter ersten Grades mit NF-1.
Extraokuläre klinische Manifestationen
Abbildung 1: Multiple kutane Neurofibrome
Neurofibrome
Namensgeber der Krankheit sind die Neu­
rofibrome, multipel auftretende, benigne
Tumoren der Nervenscheiden peripherer
Nerven (Abbildung 1). Die histologische Her­
kunft des den Nerven infiltrierenden Tumors
Z. prakt. Augenheilkd. 33: 513 – 522 (2012)
R. D. Gerste: Ophthalmologische Manifestationen der Neurofibromatosen
ist nicht eindeutig zu klären, da die Tumoren
aus Schwann-Zellen, perineuralen Zellen und
Fibroblasten zusammengesetzt sind. Plexi­
forme (geflechtartige) Neurofibrome zeich­
nen sich histologisch durch myxoide Nester
oder Faszikel von Nerven in der tiefen Der­
mis aus (Tabelle 1). An der Körperoberfläche
im­ponieren die Neurofibrome oft als halb­
kugelige Schwellungen von häufig normaler
Hautfarbe, manchmal aber auch mit rötlichen,
bläulichen oder violetten Verfärbungen. Bei
digitalem Druck weichen sie – wodurch sie
sich von einem Lipom unterscheiden – in die
Tiefe aus („Knopflochphänomen“).
Die am häufigsten von Neurofibromen
betroffenen Hirnnerven sind der V. Hirn­
nerv (N. trigeminus) und der für die Bulbus­
motilität verantwortliche III. Hirnnerv (N.
oculo­motorius) [7].
Nicht alle im Rahmen einer NF-1 auftreten­
den Tumoren sind gutartig. Maligne periphe­
re Nervenscheidentumoren mit rhabdomyo­
blastischen Elementen können schon bei
jüngeren NF-1-Patienten auftreten.
Neurofibrome können innere Organe wie die
Leber, den Darm und die Harnblase infiltrie­
ren und deren Funktion beeinträchtigen. Die
Prävalenz von Phäochromozytomen ist bei
NF-1-Patienten ebenso erhöht wie die Häu­
figkeit der myelomonozytären Leukämie, des
Wilms-Tumors und des Rhabdomyosarkoms.
Café-au-lait-Flecken
Eine für die Neurofibromatosen charakteristi­
sche Hauterscheinung sind die Café-au-laitFlecken (Abbildung 2). Diese imponieren bei
Menschen mit europäischem Hintergrund
in der Tat als milchkaffeefarben, bei Indivi­
duen dunkler Hautfarbe als eher bräunliche
Flecken. Sie können in einer Größe von 1
bis 2 mm auftreten, aber auch Flecken mit
einem Durchmesser von 20 cm und mehr
sind beschrieben worden. Histologisch fällt
ein vermehrter Melaningehalt sowohl in den
Melanozyten wie in den basalen Keratozy­
ten auf; auch können sogenannte Makro­
melanosomen auftreten. Bei Menschen, die
Z. prakt. Augenheilkd. 33: 513 – 522 (2012)
Café-­au-lait-Flecken haben, ohne an NF-1
zu leiden, treten neue Veränderungen jen­
seits eines Alters von 6 Jahren kaum mehr
auf, bei NF-1-Patienten hingegen bilden
sich neue Flecken während der Kindheit
und oft auch noch im Erwachsenenalter.
Die Konversion eines Café-au-lait-Fleckens
zu einem malignen Melanom braucht nicht
befürchtet zu werden; in der Literatur sind
lediglich zwei solcher Fälle beschrieben, die
als zufällig und nicht mit den Flecken ursäch­
lich in Zusammenhang stehend eingestuft
werden [23]. Café-au-lait-Flecken sind am
Stamm und an den Extremitäten häufiger
als im Gesicht. Letzteres deutet darauf hin,
dass Sonnenlichtexposition bei ihrer Gene­
se keine Rolle spielt. Café-au-lait-Flecken
können auch auftreten, ohne dass eine NF-1
vorliegt – dennoch ist die Chance, dass eine
Neurofibromatose existiert, relativ hoch: In
einer Kohortenstudie an 41 Kindern mit 6
oder mehr Café-au-lait-Flecken und einer
Nachbeobachtungszeit von mindestens 2
Jahren wurde bei 58 % der Kinder eine NF-1
diagnostiziert. Eine andere Studie verfolgte
110 Kinder mit diesen Flecken über 4 Jah­
re. 31 % von ihnen erfüllte während dieser
Beobachtungsperiode die diagnostischen
Bedingungen einer NF-1, von jenen Kin­
dern mit mindestens 6 Café-au-lait-Flecken
Eine für die Neurofibromatosen charakteristische
Hauterscheinung sind die
Café-au-lait-Flecken.
Abbildung 2: Café-au-lait-Flecken
515
R. D. Gerste: Ophthalmologische Manifestationen der Neurofibromatosen
waren es sogar 77 %. Ein Zusammenhang
zwischen der Zahl und der Größe der Caféau-lait-Flecken einerseits und der Schwere
des Krankheitsbildes der Neurofibromatose
andererseits besteht nicht.
Ein gravierenderer,
allerdings recht seltener
klinischer Befund, sind
Defekte der knöchernen
Orbitawand sowie peri­
orbitale Deformitäten.
Freckling
Ein weiteres dermatologisches Charakteristi­
kum der NF-1 ist das sogenannte Freckling.
Hierunter versteht man das Auftreten von
sommersprossenähnlichen Pigmentierungen
an Körperstellen, die normalerweise keiner
Sonnenexposition ausgesetzt sind wie zum
Beispiel die Achselhöhlen und die Leisten­
beuge. Bei Patienten, die 7 Jahre und älter
sind, liegt dieses Freckling in rund 90 % der
Fälle vor [23].
Tabelle 1: Tumoren bei Neurofibromatose
Neurofibrom
Das Neurofibrom ist ein benigner Tumor (niedriger Malignitätsgrad,
WHO Typ 1), der sowohl von der Schwann’schen Scheide als auch vom
Endoneurium peripherer Nervenfasern ausgeht. Histopathologisch stellt
es eine ungeordnete Proliferation von Schwann-Zellen, Fibroblasten und
perineuralen Zellen dar, die den Nerven infiltriert. Das Stroma enthält
reichlich Kollagenfasern. Obwohl Neurofibrome benigne sind, infiltrieren
die Tumorzellen den Nerven, von dem sie ausgehen und spleißen dabei
dessen Nervenfaszikel auf. Das solitäre Neurofibrom lässt sich deutlich
gegen die Umgebung abgrenzen, während sich das plexiforme Neurofibrom diffus in die Umgebung ausbreitet.
Schwannom (Neurinom, Neurilemmom)
Das Schwannom ist ein benigner Tumor, der von Zellen der
Schwann’schen Scheide ausgeht, Makroskopisch stellt es sich als scharf
begrenzter, derber, teils zystischer Tumor mit einer Größe von bis zu 10
cm dar. Im Gegensatz zum Neurofibrom, das den betroffenen Nerven
infiltriert, lassen sich beim Schwannom im Tumor selbst keine axonalen
Strukturen nachweisen. Schwannome lassen sich in einen retikulären
Antoni-A-Typ mit palisadenförmiger Anordnung spindelförmiger Zellen
und einen retikulären Antoni-B-Typ, bei dem die Fortsätze der sternförmigen Tumorzellen ein lockeres Geflecht bilden, differenzieren.
Gliom
Gliome sind Neoplasmen der Neuroglia (Astrozyten, Oligodendozyten).
Optikusgliome sind im typischen Fall fusiform mit dünner und gedehnter, aber intakter Dura über dem Tumor. Histopathologisch bestehen sie
aus länglichen, spindelförmigen, haarähnlichen Astrozyten, die in sich
überkreuzenden Bündeln angeordnet sind.
516
Rund ein Drittel der NF-1-Patienten weist
orthopädische Probleme auf. Hierzu können
Kyphoskoliosen der Wirbelsäule, Knochen­
zysten, die pathologisch erhöhte Neigung zu
Knochenbrüchen bei eigentlich inadäquatem
Trauma sowie Pseudoarthrosen an langen
Röhrenknochen wie der Tibia gehören.
Auffallend häufig sind bei NF-1-Patienten ei­
ne Makrozephalie (bis zu 45 %) und eine eher
geringe Körpergröße (30 %).
Okuläre Manifestationen
der Neurofibromatose Typ 1
Lider und Adnexe
Neurofibrome können, wie überall im Ge­
sichtsbereich, so auch in der unmittelbaren
Nachbarschaft des Auges entstehen und
nicht nur kosmetisch entstellend, sondern
auch funktionell problematisch sein. So kann
ein Neurofibrom des Oberlides zu einer ge­
sichtsfeldeinschränkenden Ptosis führen.
Außerdem sind Oberlidneurofibrome in ge­
häuftem Maße mit kongenitalem Glaukom
assoziiert [7].
Café-au-lait-Flecken können sich im Gesicht
– wenn sie dort überhaupt auftreten – in un­
mittelbarer Nähe zum Auge befinden, sind
allerdings eher ein kosmetisches, kein funkti­
onelles Problem.
Ein gravierenderer, allerdings recht seltener
klinischer Befund, sind Defekte der knöcher­
nen Orbitawand sowie periorbitale Deformitä­
ten, die eine Herausforderung für den okulo­
plastischen Chirurgen darstellen können. Lee
hat in einer retrospektiven Studie 33 solcher
Fälle beschrieben. Bei allen Patienten war das
Oberlid involviert, bei 58 % von ihnen auch
die Region des Unterlides. Auch die Tränen­
drüse konnte infiltriert sein [10]. Defekte des
Os sphenoidale sind die häufigste Form einer
Beteiligung der knöchernen Orbitawand bei
NF-1. Ein Prolaps von Hirngewebe durch ei­
nen Defekt im Os sphenoidale in der Schädel­
basis kann einen pulsierenden Exophthalmus
zur Folge haben. Ein Enophthalmus entsteht,
wenn der Os-sphenoidale-Defekt eine Ver­
Z. prakt. Augenheilkd. 33: 513 – 522 (2012)
R. D. Gerste: Ophthalmologische Manifestationen der Neurofibromatosen
größerung der Orbita und der Fissura orbitalis
inferior bewirkt und Orbitafettgewebe in die
Fossa infratemporalis prolabiert [6].
Hornhaut und Iris
Die auffallendste und häufigste okuläre Ver­
änderung im Rahmen einer NF-1 sind kleine
Hamartome der Iris, auch Lisch-Knötchen
genannt (Abbildung 3). Bei Geburt sind sie
oft noch nicht vorhanden, doch im Erwachse­
nenalter beträgt ihre Prävalenz bei Patienten
mit NF-1 über 90 %. Eine Untersuchung von
an NF-1 erkrankten Kindern fand sie bei der
Spaltlampenuntersuchung bei 70 % der Pati­
enten. Lisch-Knötchen sind kleine, rundliche,
scharf begrenzte und leicht erhabene Verän­
derungen mit einem hellen, gelblich bis bräun­
lichen Farbton. Die Anzahl dieser Knötchen
nimmt mit dem Alter zu. Diese Hamartome
sind gutartige, von Melanozyten ausgehende
Gewebeveränderungen. Die Lisch-Knötchen
sind asymptomatisch und nicht so groß, dass
sie einem ophthalmologischen Laien beim
tiefen Blick ins Auge eines NF-Patienten auf­
fallen würden; ihre Visualisierung erfordert in
aller Regel die Spaltlampe.
An der Hornhaut können bei der Spaltlam­
penuntersuchung prominente Nerven impo­
nieren. Es gibt eine Kasuistik einer 32jährigen
Patientin mit einem offenbar aus der Horn­
haut entstandenen malignen iridokornealen
Melanom [18].
logisch sind die Tumoren in der Regel juvenile
pilozystische Astrozytome. Manche Autoren
sehen in der Gefahr, die der Sehfunktion des
Patienten durch diese Gliome droht, ein Ar­
gument für ein routinemäßiges Neuroimaging
bei jungen Patienten mit NF-1: Der „wait and
see“-Ansatz werde dadurch kompromittiert,
dass bei Vorhandensein eines Glioms der
Sehbahn das Abwarten zu einem permanen­
ten Visusverlust führen kann [5]. Die Magnet­
resonanztomographie ist die zum Nachweis
der Gliome adäquate Methode (da sie relativ
schwach in der Knochendarstellung ist, wer­
den zum Nachweis knöcherner Defekte im
Gesichtsbereich einfache Röntgenaufnah­
men eingesetzt). Die Tumoren enthalten oft
Mukus, der sich in der Bildgebung darstel­
len läßt. Gelegentlich können auch zystische
Degenerationen in den Gliomen auftreten.
(Abbildung 4). Die Wachstumsneigung der
Optikusgliome bei NF-1 ist in der Literatur
verschiedentlich als langsam oder auch als
selbst-limitierend beschrieben worden. Eine
umfassende Analyse von 623 Fällen ergab
indes, dass alles möglich ist: Optikusgliome
können extrem langsam, aber auch äußerst
schnell wachsen. Eine Verallgemeinerung
zum natürlichen Verlauf ist gerade bei einem
so komplexen Krankheitsbild wie den Neuro­
Die auffallendste und
häufigste okuläre Veränderung im Rahmen einer NF-1
sind kleine Hamartome der
Iris, auch Lisch-Knötchen
genannt.
Augenhintergrund
Fundusveränderungen, die nicht im Zusam­
menhang mit dem im Folgenden beschriebe­
nen Optikusgliom stehen, sind sehr selten.
Am ehesten findet man Hamartome der Netz­
haut und der Uvea.
Sehbahn Optikusgliome
Die für die Prognose qoad visum wichtigste
okuläre Veränderung im Rahmen einer Neu­
rofibromatose Typ 1 sind Gliome (Tabelle 1)
der Optikusscheide. Ihre Prävalenz bei NF1-Patienten wird auf 15 – 20 % veranschlagt
[7]. Oft treten die Gliome bilateral auf. Histo­
Z. prakt. Augenheilkd. 33: 513 – 522 (2012)
Abbildung 3: Auffallendste okuläre Veränderungen sind kleine Hämatome,
sog. Lisch-Knötchen an der Iris
517
R. D. Gerste: Ophthalmologische Manifestationen der Neurofibromatosen
Von Optikusgliomen ohne
Neurofibromatose unterscheiden sich die Gliome der
NF-1-Patienten vor allem
durch die geringe bis
nicht-existente Wachstumsneigung im Follow-Up nach
Diagnosestellung sowie
durch die multizentrische
Lokalisation.
fibromatosen schwierig. Die Optikusgliome
bei NF-1 scheinen aber in zwei Gruppen
zu fallen: Ungefähr die Hälfte der Tumoren
macht keine Symptome oder visuellen Pro­
bleme (in einem Kollektiv von 33 Patienten
mit radiologisch nachgewiesenem Optikus­
gliom hatten nur 52 % klinische Symptome
[12]. Sie wurden zufällig durch ein Neuroi­
maging-Screening entdeckt). Die Gliome der
anderen Gruppe führen zu den im Folgenden
beschriebenen klinischen Beschwerden, die
aber, wenn sie erst einmal festgestellt worden
sind, nur selten zunehmen [5].
Zum Präsentationsalter gibt es mehrere Stu­
dien; zwei von ihnen kommen zu fast iden­
tischen Resultaten und nennen ein Alter bei
Diagnose des Optikusglioms von 10,9 und
10,2 Jahren [21, 26], eine andere Untersu­
chung kommt zu einem durchschnittlichen
Präsentationsalter von 20,8 Jahren [11]. Diese
Einschätzung kann als überkommen ange­
sehen werden. Neuere Arbeiten indes deu­
ten darauf hin, dass sich klinisch relevante
Optikusgliome vor dem sechsten Lebensjahr
entwickeln [22].
Das wichtigste klinische Symptom ist ein
Exophthalmus; wird das Leiden erst mit
diesem Befund und nicht durch ein MRTScreening festgestellt, liegen bei 33 – 89 %
der Patienten bereits Seheinschränkungen
vor. Die Untersuchung kann dann Befunde
wie afferente Pupillenstörungen, Farbsinn­
störungen, Papillenödeme, Strabismus und
Optikusatrophie ergeben.
Kinder mit Gliomen der Sehbahn haben ein
deutlich erhöhtes Risiko einer Pubertas prae­
cox. In einer Fallserie war sie bei 30 % der
Betroffenen das zur klinischen Untersuchung
führende Kardinalsymptom. Wahrscheinlich
beeinflusst die Lage eines Glioms in der Nä­
he des Hypothalamus die sogenannte hypo­
thalamische-hypophysäre-gonadale Achse
nachteilig.
Von Optikusgliomen ohne Neurofibromatose
unterscheiden sich die Gliome der NF-1-Pa­
tienten vor allem durch die geringe bis nichtexistente Wachstumsneigung im Follow-Up
nach Diagnosestellung sowie durch die multi­
zentrische Lokalisation.
Neurofibromatose Typ 2
Abbildung 1: Optikusgliom bei 14-jährigem Jungen
mit bekannter Neurofibromatose 1 und subjektiven
Sehstörungen. Visus bds. cc 0,7. Gesichtsfeld mit
diffuser Herabsetzung der Empfindlichkeit. MRT:
bds. Kontrastmittelanreichernde spindelförmige
Auftreibung des Sehnervs
518
Die Neurofibromatose Typ 2 (NF-2, siehe Ta­
belle 2) ist wesentlich seltener als NF-1; sie
tritt etwa einmal auf 50 000 Individuen auf,
in einer englischen Untersuchung wurde ei­
ne Prävalenz von etwa 1: 25 000 ermittelt.
Auch ihr Vererbungsmuster ist autosomaldominant, das verantwortliche Gen liegt in
der Chromosomenregion 22q12. De-novoMutationen scheinen bei der NF-2 noch häufi­
ger zu sein als bei der NF-1, bei gut der Hälfte
der Patienten liegt keine Familienanamnese
mit NF-2 vor.
Das NF-2-Gen kodiert das Tumorsuppressor­
protein Neurofibromin 2, das auch Schwan­
nomin oder Merlin genannt wird. Der Verlust
Z. prakt. Augenheilkd. 33: 513 – 522 (2012)
R. D. Gerste: Ophthalmologische Manifestationen der Neurofibromatosen
der Merlin-Expression trägt offenbar zur Aus­
bildung von NF-2-assoziierten Tumoren, wie
den für diese Form der Krankheit so typischen
Schwannomen (Tabelle 1) bei.
Leitsymptom Akustikusschwannom
Das klinische Leitsymptom der NF-2 ist das
meist bilaterale Akustikusneurinom, das viel­
leicht klinisch wichtigste Schwannom. Die
Patienten erleiden einen ein- oder in aller
Regel beidseitigen Hörverlust, oft ergänzt
durch Tinnitus und Gleichgewichtsstörun­
gen. Die auch als vestibuläre Schwanno­
me bezeichneten Tumoren können ebenso
andere Hirnnerven komprimieren und zu
charakteristischen Symptomen wie Doppel­
bildwahrnehmung als Folge einer Abduzens­
kompression, Taubheit des Gesichts durch
Trigeminuskompression und Mimikverlust
durch Kompression des N. facialis führen [7].
Eine rechtzeitige Diagnose der NF-2 ist aus
otologischen Gründen schon im Kleinkin­
desalter erstrebenswert, weil die Prognose
einer Operation der fast obligat auftretenden
bilateralen vestibulären Schwannome im Ver­
hältnis zu deren Größe steht und durch die
Operation eine Hörerhaltung im Frühstadium
möglich ist [14].
Café-au-lait-Flecken
Café-au-lait-Flecken sind nicht so häufig wie
bei der Neurofibromatose Typ 1; sie treten bei
33 – 43 % der Patienten auf [23].
Juvenile hintere Kapseltrübung der Linse
Das wichtigste ophthalmologische Merkmal
der NF-2 ist die juvenile hintere Kapseltrü­
bung der Linse, die in den späten 1980er Jah­
ren von Kaiser-Kupfer beschrieben wurde [8].
Landau fand bei 6 von 12 Augen erwachsener
NF-2-Patienten Katarakte, viermal waren die
Trübungen kortikal und zweimal subkapsulär.
Ebenfalls 6 von 12 Augen wiesen epiretina­
le Membranen auf. Bei 2 Augen lagen Op­
tikusgliome vor. Zwei der 6 Patienten waren
bemerkenswerterweise ohne jedweden oph­
thalmologisch auffallenden Befund [9].
Z. prakt. Augenheilkd. 33: 513 – 522 (2012)
Ragge fand Linsentrübungen bei 67 % der
Patienten eines Kollektivs von 49 an NF-2 Er­
krankten, 22 % der Patienten hatten retinale
Hamartome [16].
Mautner hat neben den Katarakten bei ei­
nem Kollektiv von 10 Kindern mit NF-2 auch
retinale Hamartome und fibrotische Maku­
lopathien nachgewiesen. Zum Spektrum
der Erkrankung im Kindesalter gehören da­
nach ebenfalls Sehverlust, Strabismus und
Augen­muskelbewegungsstörungen durch
Optikusmeningeome, Trigeminusneurinome
und Hamartome [8].
Weitere okuläre Manifestationen
Weitere okuläre Manifestationen der NF-2
sind somit neben der beschriebenen Linsen­
trübung vor allem Hamartome der Netzhaut,
epiretinale Membranen und Lisch-Knötchen,
Das klinische Leitsymptom
der NF-2 ist das meist
bilaterale Akustikusneurinom,
das vielleicht klinisch
wichtigste Schwannom.
Weitere okuläre Manifestationen der NF-2 sind somit
neben der beschriebenen
Linsentrübung vor allem
Hamartome der Netzhaut,
epiretinale Membranen und
Lisch-Knötchen
Tabelle 2: Diagnostische Kriterien der Neufibromatose
Diagnostische Kriterien der Neurofibromatose Typ 1
Für die Diagnose einer Neurofibromatose Typ 1 müssen 2 oder mehr
Kriterien zutreffen.
n6 Café-au-lait-Flecken (vor Pubertät größer als 5 mm,
danach größer als 15 mm)
n axilläre oder inguinale Pigmentierung (Freckling)
n > 2 Neurofibrome oder 1 plexiformes Neurofibrom
n 1 Verwandter ersten Grades mit Neurofibromatose Typ 1
n > 2 Lisch-Knötchen
n Knochenläsionen
Diagnostische Kriterien der Neurofibromatose Typ 2
nNachweis
von bilateralen Akustikusneurinomen mittels bildgebender
Verfahren.
n1 Verwandter ersten Grades mit einer NF-2 und der Nachweis von
Neurofibromen, Meningeomen, Gliomen, Schwannomen.
n1 Verwandter ersten Grades mit einer NF-2 und der Nachweis einer
juvenilen posterioren subcapsulären Katarakt
Das Kern- oder Kardinalsymptom der NF-2 sind bilaterale Akustikusneurinome. Durch dieses Symptom ist die Krankheit definiert. Folgende
Kriterien machen das Vorliegen einer NF-2 wahrscheinlich:
nEinseitiges Akustikusneurinom vor dem 30. Lebensjahr und ein
Meningeom, Schwannom, Gliom oder Linsentrübung.
nMehrere Meningeome und 1 Gliom, Linsentrübung oder Schwannom
vor dem 30. Lebensjahr
519
R. D. Gerste: Ophthalmologische Manifestationen der Neurofibromatosen
die allerdings weitaus seltener sind als bei
NF-1. Vereinzelt sind Unregelmäßigkeiten
im ERG wie eine Reduktion der b-Welle be­
schrieben worden.
Jüngst sind 2 Fälle von Papillenödem und
schwerem Visusverlust bei NF-2-Patienten
mit Hydrozephalus beschrieben worden.
Zwei weitere NF-2-Patienten wiesen nach
einer Kasuistik eine Morning-glory-Anomalie
der Papille auf [13].
Studie der Gesellschaft für pädiatrische Onkologie und
Hämatologie (GPOH)/Society of Pediatric Oncology (SIOP)
zur Therapie niedrigmaligner Gliome (LGG; low grade
gliome)
Prinzipiell können niedrigmaligne Gliome (LGG) in allen Abschnit­
ten des Zentralnervensystems entstehen. Am häufigsten kommen
sie jedoch im Kleinhirn und in den zentralen Anteilen des Großhirns
vor. Sie zeichnen sich durch eine niedrige Proliferationsrate und
geringe Infiltrationstendenz aus, führen aber bei zentralem Sitz
und eingeschränkter Operabilität zu schwierigen therapeutischen
Situationen. Ziel der internationalen multizentrischen Therapie­
optimierungsstudie SIOP-LGG 2004 (Laufzeit 2004 bis 2012) ist
es, für alle Kinder und Jugendliche mit einem niedrigmalignen
Gliom jeglicher Subgruppe und jeglicher Lokalisation im zentralen
Nervensystem (einschließlich Gliome der Sehbahn) eine nach dem
heutigen Stand der Erkenntnisse bestmögliche und angepasste
Therapie im Rahmen eines umfassenden Gesamtkonzeptes zu
bieten. Es sollen Empfehlungen zu Beobachtung, Chemo- (CT)
oder Radiotherapie (RT) gegeben werden. Neben der Effektivität
der adjuvanten Therapien wird die Bedeutung klinischer Parame­
ter für die Progression nach der Diagnose und Therapie geprüft.
Studienleiterin für Deutschland: Dr. Astrid Gnekow, Klinikum
Augsburg, I. Klinik für Kinder und Jugendliche
Weitere Informationen, z. B.
Deutsches KrebsStudienRegister (DKSR): http://www.studien.de/
PDF/371.pdf
http://www.egms.de/static/de/meetings/sgkj2012/12sgkj08.shtml
http://www.kinderkrebsinfo.de/e1676/e9032/e1758/e5400/
index_ger.html
520
Therapie der Neurofibromatosen
Es gibt keine kausale Therapie der beiden
Neurofibromatoseformen. Eine medizinische
Notwendigkeit, die Café-au-lait-Flecken zu
behandeln, gibt es praktisch nicht. Versuche
zur Entfernung dieser Hautveränderungen
geschehen aus kosmetischen Gründen, vor
allem dann, wenn die Flecken im Gesicht
allzu störend sind. Verschiedene medizini­
sche Laser (Q-switched Ruby Laser, ErbiumYag-Laser, 1064 nm-frequenzverdoppelter
Q-switched Neodym-Yag-Laser, 510 nmPulslaser, Kupferdampflaser) sind mit sehr
unterschiedlichen klinischen Ergebnissen zu
diesem Zweck eingesetzt worden [23].
Akustikusschwannome
Die Akustikusschwannome (Vestibularis­
schwannome) bei NF-2 sollten frühestmög­
lich operiert werden. Therapeutische Optio­
nen sind die operative Entfernung oder eine
Strahlen- oder Chemotherapie.
Optikusgliome
Die Frage ist jedoch stets, ob eine solche
Therapie wirklich notwendig ist. Für den oph­
thalmologischen Bereich stellt sich diese vor
allem bei den Optikusgliomen. In einer jüngst
erschienenen Studie an 32 Kindern mit Glio­
men der Sehbahn ohne Neurofibromatose,
bei denen eine Strahlentherapie, die Che­
motherapie mit einer Carboplatin-­VincristinKombination oder eine kombinierte Strahlenund Chemotherapie zum Einsatz kamen, wur­
de eine unbefriedigende visuelle Prognose
konstatiert. Zum Zeitpunkt der Diagnosestel­
lung zeigten 50 % der Kinder eine Sehstö­
rung, 25 % eine Pubertas praecox und 25 %
eine Gedeihstörung. Nur bei 6 Patienten (5
davon mit Radiotherapie) besserte sich die
Sehschärfe im Beobachtungszeitraum, bei 18
verschlechterte sich der Visus. Bei der letz­
ten Kontrolle, nach 6 Jahren, hatten 4 von
29 Kindern ein normales Gesichtsfeld, 7 eine
bilaterale homonyme Hemianopsie [3] (siehe
Kasten).
Z. prakt. Augenheilkd. 33: 513 – 522 (2012)
R. D. Gerste: Ophthalmologische Manifestationen der Neurofibromatosen
Oberstes medizinisches Gebot ist es, dem
Patienten nicht zu schaden [5]. Da bei der
überwiegenden Mehrheit der NF-1-Patien­
ten mit Optikusgliom dieses wahrscheinlich
nie eine Progression zeigen wird, nachdem
es entdeckt worden ist, und in der Vergan­
genheit viele Kinder in Unkenntnis um den
natürlichen Verlauf des Glioms unnötig ag­
gressiv behandelt wurden, sollte eine relativ
engmaschige Verlaufskontrolle Vorrang vor
therapeutischem Aktionismus haben [5].
Empfohlen wird eine ophthalmologische Un­
tersuchung in dreimonatigem Abstand nach
der Diagnosestellung über die nächsten zwei
Jahre, ein MRT-Scan sollte nach 3, 9, 15 und
24 Monaten erfolgen. Danach kann jährlich
kontrolliert werden, sowohl durch den Augen­
arzt wie durch den Radiologen.
Sowohl die chirurgische, die strahlenthera­
peutische als auch die chemotherapeutische
Option haben ihre Grenzen; die chirurgische
Ausschälung eines exophytisch wachsenden
Tumors kann im Einzelfall von Nutzen sein. Die
Strahlentherapie ist lange Jahre überschätzt
worden. Die publizierten „Ansprechraten“ auf
die Bestrahlung spiegeln wahrscheinlich eher
die geringe Wachstumstendenz des Glioms
wider. Bei Kindern unter 6 Jahren bestehen
vor allem aus endokrinologischen Gründen
massive Vorbehalte gegen eine Radiatio.
Diese kann zu einer Minderproduktion von
Wachstumshormon und zu Panhypopituita­
rismus führen; auch scheint die Strahlenthe­
Z. prakt. Augenheilkd. 33: 513 – 522 (2012)
rapie die neurokognitive Entwicklung von klei­
nen Kindern negativ zu beeinflussen. Ferner
bestehen Bedenken, dass eine Radiatio in
einem Tumor niedriger Malignität eine Muta­
tion auslösen oder ein sekundäres Malignom
in einem nicht betroffenen Hirnareal indu­
zieren könnte [5]. Die Carboplatingabe hat,
allein oder in Kombination mit Vincristin, bei
Patienten mit bestehendem Gesichtsfeldde­
fekt und Chiasmabeteiligung in zwei Studien
aus den 1990er Jahren zu guten Ergebnissen
geführt [12].
Knöcherne Defekte der Orbita
Chirurgisch und auf die individuelle Defor­
mität des Patienten auszurichten ist die
Therapie bei knöchernen Defekten der Or­
bita. Auch periorbitale Neurofibrome, die zu
einer Ptosis führen, müssen operativ ent­
fernt werden [10]. In vielen Fällen ist eine
enge Kooperation von okuloplastisch spe­
zialisiertem Ophthalmochirurgen, Neurochi­
rurgen und plastischem Gesichtschirurgen
notwendig.
Gut einer Therapie zugänglich ist der wich­
tigste ophthalmologische Befund bei der
Neurofibromatose Typ 2: Die meist als pos­
teriore subkapsuläre Trübung imponierende
Katarakt. Diesen Patienten kann für dieses
Symptom mit einer normalen und einer gu­
ten Prognose versehenen Phakoemulsifika­
tion samt IOL-Implantation geholfen werden.
Auch periorbitale Neuro­
fibrome, die zu einer Ptosis
führen, müssen operativ
entfernt werden.
Bei Kindern unter 6 Jahren
bestehen vor allem aus
endokrinologischen Gründen
massive Vorbehalte gegen
eine Radiatio.
➝
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R. D. Gerste: Ophthalmologische Manifestationen der Neurofibromatosen
Literatur
Korrespondenzadresse:
Dr. med. Dr. phil.
Ronald D. Gerste
14801 Softwind Drive
North Potomac,
Maryland 20878, USA
E-Mail: [email protected]
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