anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Viread 245 mg Filmtabletten
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 245 mg Tenofovir Disoproxil (als Fumarat) entsprechend 300 mg Tenofovir
Disoproxilfumarat bzw. 136 mg Tenofovir.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Filmtablette.
Hellblaue, mandelförmige Filmtabletten. Auf einer Seite ist „GILEAD“ sowie „4331“ und auf der
anderen „300“ aufgeprägt.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Viread ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen für die Behandlung einer HIVInfektion bei Patienten angezeigt, die über 18 Jahre alt sind und bei denen ein virologisches
Therapieversagen vorliegt.
Der Beleg des klinischen Nutzens von Viread basiert auf Intensivierungsstudien bei antiretroviral
vorbehandelten Patienten mit frühem virologischem Versagen (< 10.000 Kopien/ml, bei der Mehrzahl
der Patienten < 5.000 Kopien/ml). Tenofovir Disoproxilfumarat wurde zusätzlich zu einer
Basistherapie verabreicht, die zumeist aus einer Dreifachkombination bestand. Zur Zeit ist nichts über
den klinischen Nutzen von Viread bei Patienten mit > 10.000 Kopien/ml bekannt.
Bei der Entscheidung über ein neues Behandlungsschema für Patienten, bei denen eine antiretrovirale
Therapie versagt hat, müssen die Mutationsmuster der verschiedenen Arzneimittel und
vorangegangene Therapien beim einzelnen Patienten sorgfältig berücksichtigt werden. Ein
Resistenztest - sofern verfügbar - kann angebracht sein.
Siehe Kapitel 5.1 „Pharmakodynamische Eigenschaften“.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Therapie soll nur durch einen Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung der HIV-Infektion
erfahren ist.
Erwachsene: Die empfohlene Dosis beträgt 245 mg (eine Tablette) Tenofovir Disoproxil einmal
täglich (per os) zu einer Mahlzeit.
Kinder und Jugendliche: Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Viread bei Patienten unter
18 Jahren wurden nicht ermittelt (siehe 4.4). Viread darf nicht an Kinder oder Jugendliche verabreicht
werden, solange keine weiteren Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Tenofovir
Disoproxilfumarat bei Patienten unter 18 Jahren vorliegen.
Ältere Patienten: Es liegen keine Daten vor, die eine Dosisempfehlung für Patienten über 65 Jahre
erlauben (siehe 4.4).
2
Niereninsuffizienz: Es liegen keine Daten vor, die eine Dosisempfehlung für Patienten mit
Niereninsuffizienz erlauben (siehe 4.4).
Leberfunktionsstörung: Es liegen keine Daten vor, die eine Dosisempfehlung für Patienten mit
Leberfunktionsstörung erlauben (siehe 4.4).
4.3
Gegenanzeigen
•
•
Bekannte Überempfindlichkeit gegen Tenofovir, Tenofovir Disoproxilfumarat oder einen der
sonstigen Bestandteile.
Schwere Nierenfunktionsstörung.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Anwendung von Tenofovir Disoproxilfumarat bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht
untersucht.
Tenofovir wird hauptsächlich renal eliminiert. In präklinischen Studien wurden bei einer im Vergleich
zu klinischen Studien ähnlichen oder höheren Exposition nierenschädigende Wirkungen beobachtet.
Es wurde zwar in klinischen Studien nach einer durchschnittlich 58-wöchigen Behandlung mit 245 mg
Tenofovir Disoproxil (als Fumarat) täglich (für ca. 700 Patienten) keine signifikante Nephrotoxizität
festgestellt, dennoch empfiehlt sich eine Überwachung der Nierenfunktion, da nierenschädigende
Wirkungen von Tenofovir nicht mit Gewissheit ausgeschlossen werden können.
Die Überwachung der Nierenfunktion (Serumkreatinin und Serumphosphat) vor Beginn der Einnahme
von Tenofovir Disoproxilfumarat sowie während der Behandlung in routinemäßigen Abständen von
4 Wochen wird empfohlen.
Bei Patienten mit einem Serumphosphatspiegel von < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) bzw. einem
Serumkreatininwert von > 1,7 mg/dl (150 µmol/l) sollte innerhalb einer Woche die Nierenfunktion
erneut kontrolliert werden. Bei Patienten mit Serumkreatinin-Erhöhungen auf > 2,0 mg/dl
(177 µmol/l) oder Serumphosphat-Verminderungen auf < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) sollte eine
Unterbrechung der Therapie mit Tenofovir Disoproxilfumarat erwogen werden.
Tenofovir Disoproxilfumarat wurde nicht bei Patienten untersucht, die vor Behandlung einen
Serumkreatininwert von ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) oder eine Serumphosphat-Konzentration
< 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) aufwiesen, oder bei Patienten mit einer klinisch relevanten
Nierenerkrankung in der Anamnese. Für die Behandlung mit Tenofovir Disoproxilfumarat ist Vorsicht
geboten bei Patienten mit einer gering- bis mittelgradig ausgeprägten Niereninsuffizienz.
In klinischen Studien wurde das Auftreten von Hypophosphatämie beobachtet (siehe 4.8). Diese
könnte auf eine reduzierte intestinale Phosphatresorption zurückzuführen sein, da signifikante Zeichen
für eine Schädigung der proximalen Nierentubuli nicht häufig vorkamen. Jedoch ist der Mechanismus
dieser Hypophosphatämie nicht geklärt. Anhaltende Hypophosphatämie kann zu Osteomalazie führen.
Tenofovir Disoproxilfumarat wurde nicht bei Patienten untersucht, die nephrotoxische Arzneimittel
erhalten (z. B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin oder
Vancomycin). Ist die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir Disoproxilfumarat und nephrotoxischen
Wirkstoffen unvermeidbar, sollte die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden.
Tenofovir Disoproxilfumarat wurde nicht bei Patienten untersucht, die Arzneimittel erhielten, welche
über denselben renalen Transporter, human organic anion transporter 1 (hOAT1), sezerniert werden
(z. B. Cidofovir, ein bekanntermaßen nephrotoxisches Arzneimittel). Dieser renale Transporter
(hOAT1) könnte für die tubuläre Sekretion und teilweise für die renale Ausscheidung von Tenofovir
und Cidofovir verantwortlich sein. Infolgedessen könnte sich die Pharmakokinetik dieser Arzneimittel
verändern, wenn sie zusammen angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel
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wird nicht empfohlen, es sei denn, sie ist unbedingt notwendig. Dann sollte aber die Nierenfunktion
wöchentlich überprüft werden (siehe 4.5).
Die Wirkung von Tenofovir Disoproxilfumarat wurde bei Patienten über 65 Jahre nicht untersucht. Da
ältere Patienten mit höherer Wahrscheinlichkeit eine eingeschränkte Nierenfunktion haben, ist bei der
Behandlung dieser Patientengruppe mit Tenofovir Disoproxilfumarat Vorsicht geboten.
Tenofovir Disoproxilfumarat wurde nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörung untersucht. Da
Tenofovir und Tenofovir Disoproxilfumarat nicht durch Leberenzyme metabolisiert werden, dürfte der
Einfluss einer Leberfunktionsstörung begrenzt sein.
Präklinische und klinische Daten deuten darauf hin, dass das Risiko einer Lactatazidose, einer für
Nukleosid-Analoga bekannten Nebenwirkung, bei Tenofovir Disoproxilfumarat gering ist. Trotzdem
ist bei einem Therapieschema mit einer Kombination aus Nukleosid-Analoga und Tenofovir
Disoproxilfumarat Vorsicht geboten. Die betreffenden Patienten müssen sorgfältig beobachtet werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir Disoproxilfumarat und Didanosin in gepufferter
Tablettenformulierung hat die systemische Exposition von Didanosin erhöht. Daher sollten Patienten,
denen gleichzeitig Tenofovir Disoproxilfumarat und Didanosin verabreicht wird, sorgfältig auf
Nebenwirkungen in Zusammenhang mit Didanosin hin (z. B. Pankreatitis) überwacht werden (siehe
4.5).
Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass nicht nachgewiesen ist, dass antiretrovirale
Therapien, einschließlich Tenofovir Disoproxilfumarat, das Risiko einer HIV-Übertragung auf andere
durch sexuellen Kontakt oder Kontamination von Blut verhindern. Die Patienten müssen weiterhin
geeignete Vorsichtsmaßnahmen treffen.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Geht man von In-vitro-Test-Ergebnissen und den bekannten Eliminationswegen von Tenofovir aus, ist
das Potenzial für CYP450-vermittelte Wechselwirkungen zwischen Tenofovir und anderen
Arzneimitteln gering.
Die Ausscheidung von Tenofovir erfolgt renal, sowohl durch Filtration als auch durch aktive Sekretion
über den anionischen Transporter (hOAT1). Eine gleichzeitige Anwendung von Tenofovir
Disoproxilfumarat und anderen Arzneimitteln, deren aktive Sekretion ebenfalls über den anionischen
Transporter erfolgt (z. B. Cidofovir), kann die Konzentration von Tenofovir oder dem gleichzeitig
angewendeten Arzneimittel erhöhen (siehe 4.4).
Tenofovir Disoproxilfumarat wurde in Kombination mit gepufferten Didanosin-Tabletten, Lamivudin,
Indinavir, Efavirenz und Lopinavir/Ritonavir untersucht. Es wurde keine Wechselwirkung mit
Lamivudin, Indinavir oder Efavirenz nachgewiesen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Tenofovir
Disoproxilfumarat mit Lopinavir/Ritonavir wurde bei Lopinavir ein Rückgang der Cmax und der AUC
um etwa 15 % beobachtet, während die gleichen Parameter bei Tenofovir um 30 % anstiegen. Bei
gleichzeitiger Anwendung von gepufferten Didanosin-Tabletten und Tenofovir Disoproxilfumarat
blieben die pharmakokinetischen Parameter für Tenofovir unverändert, die AUC für Didanosin stieg
jedoch um 44 % (siehe 4.4). Eine Interaktionsstudie mit magensaftresistenten Didanosin-Kapseln
wurde noch nicht durchgeführt.
Es wurden keine Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit hormonellen Kontrazeptiva durchgeführt.
Tenofovir Disoproxilfumarat muss zu den Mahlzeiten eingenommen werden, da Nahrungsaufnahme
die Bioverfügbarkeit von Tenofovir erhöht (siehe 5.2).
4
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Tenofovir Disoproxilfumarat während der
Schwangerschaft vor.
Tierversuche zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen von Tenofovir
Disoproxilfumarat auf die Schwangerschaft, die fetale Entwicklung, die Geburt oder die postnatale
Entwicklung (siehe 5.3).
Tenofovir Disoproxilfumarat darf in der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der
mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Feten überwiegt.
Allerdings müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Therapie mit Tenofovir
Disoproxilfumarat eine wirksame Empfängnisverhütung betreiben, da die potenziellen Risiken für
humane Feten unbekannt sind.
Stillzeit
In Tierstudien wurde gezeigt, dass Tenofovir in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob
Tenofovir beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Es wird daher empfohlen, dass Mütter, die mit
Tenofovir Disoproxilfumarat behandelt werden, ihre Säuglinge nicht stillen.
HIV-infizierte Frauen dürfen generell nicht stillen, um eine HIV-Übertragung auf ihre Kinder zu
vermeiden.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von
Maschinen durchgeführt.
4.8
Nebenwirkungen
Die Beurteilung der Nebenwirkungen basiert auf zwei Studien (siehe 5.1), in denen 653 vorbehandelte
Patienten 24 Wochen mit Tenofovir Disoproxilfumarat (n = 443) oder mit Placebo (n = 210) - jeweils
in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln - behandelt wurden.
Bei etwa einem Drittel der Patienten sind nach einer Kombinationsbehandlung mit Tenofovir
Disoproxilfumarat und anderen antiretroviralen Wirkstoffen Nebenwirkungen zu erwarten. Über eine
ähnliche Häufigkeit wurde bei Patienten berichtet, die eine Kombination aus Placebo und anderen
antiretroviralen Wirkstoffen erhielten. Bei diesen Nebenwirkungen handelt es sich meist um leichte
bis mittelgradige gastrointestinale Beschwerden.
Die Nebenwirkungen, die vermutlich (zumindest möglicherweise) mit der Behandlung in
Zusammenhang stehen, sind nach Organsystem und absoluter Häufigkeit gegliedert. Die Häufigkeiten
sind definiert als sehr häufig (> 1/10) oder häufig (> 1/100, < 1/10).
Gastrointestinaltrakt
Sehr häufig: Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen
Häufig: Flatulenz
Stoffwechsel und Verdauung
Sehr häufig: Hypophosphatämie
Ungefähr 1 % der mit Tenofovir Disoproxilfumarat behandelten Patienten beendete die Behandlung
aufgrund von Magen-Darm-Beschwerden.
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Ein geringfügiger bis mittelgradiger (Grad 1 und 2) Abfall des Serumphosphats (auf 1,5 mg/dl
[0,48 mmol/l] - 2,2 mg/dl [0,70 mmol/l]) wurde bei 12 % der mit Tenofovir Disoproxilfumarat
behandelten Patienten, versus 7 % der mit Placebo behandelten Patienten, über durchschnittlich
24 Wochen (kontrollierte Studien) und bei 15 % der mit Tenofovir Disoproxilfumarat behandelten
Patienten über durchschnittlich 58 Wochen (Langzeitdaten zur Sicherheit) beobachtet. Diese Senkung
war in den meisten Fällen ohne Therapieunterbrechung reversibel, aber einige Patienten erhielten eine
Phosphat-Supplementation.
Nach offener Langzeitbehandlung bis zu 116 Wochen mit Tenofovir Disoproxilfumarat in
Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen wurden keine signifikanten Änderungen in der
Art der Nebenwirkungen beobachtet.
4.9
Überdosierung
Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen von Toxizität (siehe 4.8 und 5.3) zu
beobachten und falls erforderlich müssen entsprechende unterstützende Standardtherapiemaßnahmen
eingeleitet werden.
Es ist nicht bekannt, ob Tenofovir durch eine Peritoneal- oder Hämodialyse schneller eliminiert wird.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Virustatikum zur systemischen Anwendung, ATC-Code: J05A
Wirkmechanismus: Tenofovir Disoproxilfumarat ist das Fumaratsalz des Prodrug Tenofovir
Disoproxil. Tenofovir Disoproxil wird resorbiert und in den wirksamen Bestandteil Tenofovir, ein
Nukleosidmonophosphat-(Nukleotid)-Analogon, umgewandelt. Tenofovir wird dann durch konstitutiv
exprimierte zelluläre Enzyme über zwei Phosphorylierungsreaktionen in den aktiven Metaboliten
Tenofovirdiphosphat umgewandelt. Diese Umwandlung erfolgt sowohl in ruhenden als auch in
aktivierten T-Zellen. Tenofovirdiphosphat hat eine intrazelluläre Halbwertzeit von 10 Stunden in
aktivierten und von 50 Stunden in ruhenden Monozyten im peripheren Blut (peripheral blood
mononuclear cells, PBMCs). Tenofovirdiphosphat inhibiert die viralen Polymerasen durch direkte
Bindungskonkurrenz mit dem natürlichen Desoxyribonukleotid-Substrat und - nach Einbau in die
DNA - durch DNA-Kettenabbruch. Tenofovirdiphosphat ist ein schwacher Hemmer der zellulären
Polymerasen α, β und γ mit kinetischen Hemmkonstanten (Ki), die mehr als 200-fach höher gegen die
humane DNA-Polymerase α (5,2 µmol) und mehr als 3.000-fach höher gegen humane DNAPolymerase β und γ (81,7 bzw. 59,5 µmol) sind als die Ki von Tenofovirdiphosphat gegen HIV-1
reverse Transkriptase (0,02 µmol). Bei Konzentrationen von bis zu 300 µmol hat Tenofovir in Invitro-Tests auch keine Wirkung auf die Synthese von mitochondrialer DNA oder die MilchsäureProduktion gezeigt.
Pharmakodynamische Wirkungen: Tenofovir weist in vitro eine antivirale Aktivität gegen Retroviren
und Hepadnaviren auf.
Die 50%ige Hemmkonzentration (IC50) von Tenofovir für den HIV-1IIIB-Laborstamm vom Wildtyp
beträgt in lymphatischen Zell-Linien 1 - 6 µmol und für primäre HIV-1-Isolate vom Subtyp B in
PBMCs 1,1 µmol. Tenofovir ist auch aktiv gegen die HIV-1-Subtypen A, C, D, E, F, G und O sowie
gegen HIVBaL in primären Monozyten/Makrophagen. In vitro wirkt Tenofovir gegen HIV-2 (IC50 von
4,9 µmol bei MT-4-Zellen) und gegen das Hepatitis-B-Virus (IC50 von 1,1 µmol bei
HepG2 2.2.15-Zellen).
Die Wirksamkeit von Tenofovir gegen rekombinantes HIV-1 mit Didanosin-Resistenz-(L74V)-,
Zalcitabin-Resistenz-(T69D)- und Multinukleosid-Resistenzmutationen (Q151M-Komplex) bewegt
sich innerhalb des Zweifachen des Wildtyps IC50. Die Aktivität von Tenofovir gegen HIV-1-Stämme
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mit Zidovudin-assoziierten Mutationen scheint von Typ und Anzahl dieser Resistenzmutationen
abzuhängen. Bei Auftreten der Mutation T215Y wurde ein zweifacher Anstieg der IC50 beobachtet. In
10 Proben mit multiplen Zidovudin-assoziierten Mutationen (Mittel 3,4) wurde im Mittel eine
3,7-fache Erhöhung der IC50 beobachtet (Range 0,8 bis 8,4).
Multinukleosid-resistente HIV-1-Viren mit T69S-Doppelinsertionen weisen eine geringere
Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir auf (IC50 > 10-fach). Tenofovir zeigt volle Aktivität gegen
HIV-1-Viren mit K103N- oder Y181C-Mutationen, die gegen nicht-nukleosidale ReverseTranskriptase-Inhibitoren resistent sind. Eine Kreuzresistenz mit ProteaseinhibitorResistenzmutationen ist nicht zu erwarten, da der Zielort unterschiedliche virale Enzyme sind.
In vitro wurden HIV-1-Stämme mit einer um das Drei- bis Vierfache verringerten Empfindlichkeit
gegenüber Tenofovir und einer K65R-Mutation der reversen Transkriptase selektiert. Diese K65RMutation der reversen Transkriptase kann auch bei Zalcitabin, Didanosin und Abacavir selektiert
werden und verursacht eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Zalcitabin, Didanosin, Abacavir
und Lamivudin (um das 14-, 4-, 3- bzw. 25-fache). Die klinische Bedeutung dieser Mutationen für die
mit Tenofovir Disoproxilfumarat oder anderen antiretroviralen Arzneimitteln behandelten Patienten ist
nicht bekannt.
Die klinische Wirksamkeit von Tenofovir Disoproxilfumarat gegen das humane Hepatitis-B-Virus
(HBV) wurde nicht bestimmt. Es ist nicht bekannt, ob die Behandlung von HIV-1-infizierten Patienten
mit einer HBV-Koinfektion zu der Entwicklung einer HBV-Resistenz gegen Tenofovir
Disoproxilfumarat oder andere Arzneimittel führt.
Klinische Wirksamkeit: Die Wirkung von Tenofovir Disoproxilfumarat in Kombination mit einer
stabilen Basistherapie mit antiretroviralen Wirkstoffen wurde in zwei randomisierten,
placebokontrollierten Studien über einen Zeitraum von 24 - 48 Wochen bei vorbehandelten HIV-1infizierten Erwachsenen untersucht.
In der Studie GS-98-902 erhielten 186 vorbehandelte Patienten 24 - 48 Wochen lang Placebo oder drei
Dosen Tenofovir Disoproxilfumarat (75 mg, 150 mg und 300 mg) - jeweils in Kombination mit
anderen antiretroviralen Wirkstoffen. Die antiretrovirale Basistherapie durfte ab Woche 4 modifiziert
werden. Bei Studienbeginn betrug die mittlere CD4-Zahl 374 Zellen/mm3, die mittlere Plasma-HIV-1RNA 3,7 log10 Kopien/ml und die mittlere Dauer der vorherigen HIV-Behandlung 4,6 Jahre. Die
Genotypisierung der HIV-Isolate, die bei Studienbeginn an 184 Patienten durchgeführt wurde, ergab
für 94 % der Patienten HIV-1-Resistenzmutationen, assoziiert mit nukleosidalen ReverseTranskriptase-Inhibitoren, 57 % der Patienten hatten Proteaseinhibitor-assoziierte Mutationen und
32 % Mutationen assoziiert mit nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren.
In der 24. Woche betrugen die zeitlich gewichteten Durchschnittswerte für die Veränderungen
gegenüber dem Ausgangswert, gemessen in log10 (DAVG24-Werte) für die HIV-1-RNAPlasmakonzentrationen, bei Placeboempfängern 0,02 log10 Kopien/ml und bei der Gruppe mit 245 mg
Tenofovir Disoproxil (als Fumarat) -0,58 log10 Kopien/ml (p < 0,001). Die antivirale Wirkung von
Tenofovir Disoproxilfumarat blieb über 48 Wochen bestehen (DAVG48 betrug -0,62 log10 Kopien/ml).
Die Änderungen der CD4-Zahl bei der mit 245 mg Tenofovir Disoproxil (als Fumarat) behandelten
Gruppe und der Placebogruppe unterschieden sich nicht signifikant.
Bei Studie GS-99-907 wurden 550 vorbehandelte Patienten 24 Wochen lang mit Placebo oder mit
245 mg Tenofovir Disoproxil (als Fumarat) behandelt. Bei Studienbeginn betrug die mittlere
CD4-Zahl 427 Zellen/mm3, die mittlere Plasma-HIV-1-RNA 3,4 log10 Kopien/ml (wobei 78 % der
Patienten eine Viruslast von < 5.000 Kopien/ml hatten) und die mittlere Dauer der vorherigen HIVBehandlung 5,4 Jahre. Die Genotypisierung der HIV-Isolate, die bei Studienbeginn an 253 Patienten
durchgeführt wurde, ergab für 94 % der Patienten HIV-1-Resistenzmutationen, die mit nukleosidalen
Reverse-Transkriptase-Inhibitoren assoziiert sind, 58 % der Patienten hatten Proteaseinhibitorassoziierte Mutationen und 48 % Mutationen im Zusammenhang mit nicht-nukleosidalen ReverseTranskriptase-Inhibitoren.
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In der 24. Woche betrugen die zeitlich gewichteten Durchschnittswerte für die Veränderungen
gegenüber dem Ausgangswert, gemessen in log10 (DAVG24-Werte) für die HIV-1-RNAPlasmakonzentrationen, bei Placeboempfängern -0,03 log10 Kopien/ml und bei der Gruppe mit 245 mg
Tenofovir Disoproxil (als Fumarat) -0,61 log10 Kopien/ml (p < 0,0001). Die virologische Wirkung war
drastisch reduziert bei Patienten, die Virenstämme mit > 10-facher phänotypischer ZidovudinResistenz aufwiesen. Fünf der mit 245 mg Tenofovir Disoproxil (als Fumarat) behandelten Patienten
entwickelten innerhalb der ersten 24 Wochen eine K65R-Mutation. Die klinische Bedeutung dieser
Mutation ist nicht bekannt. Eine statistisch signifikante Differenz zum Vorteil von 245 mg Tenofovir
Disoproxil (als Fumarat) wurde in den zeitlich gewichteten Durchschnittswerten für die
Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 (DAVG24) im Hinblick auf den CD4-Wert
beobachtet (+13 Zellen/mm3 bei 245 mg Tenofovir Disoproxil [als Fumarat] versus -11 Zellen/mm3
bei Placebo; p-Wert = 0,0008). In Woche 24 lag die Viruslast unterhalb der Nachweisgrenze
(< 400 log10 Kopien/ml) bei 45 % der mit Tenofovir Disoproxilfumarat behandelten Patienten versus
13 % bei placebobehandelten Patienten (p-Wert < 0,0001). Da die Aufnahmekriterien für diese Studie
beim Screeningtest eine Viruslast von ≤ 10.000 Kopien/ml erforderten, ist gegenwärtig nichts über den
therapeutischen Nutzen von Tenofovir Disoproxilfumarat bei Patienten mit > 10.000 Kopien/ml
bekannt.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Tenofovir Disoproxilfumarat ist ein wasserlöslicher Ester-Prodrug und wird in vivo rasch in Tenofovir
und Formaldehyd umgewandelt.
Tenofovir wird intrazellulär in Tenofovirmonophosphat und den wirksamen Bestandteil
Tenofovirdiphosphat umgewandelt.
Resorption
Nach oraler Verabreichung von Tenofovir Disoproxilfumarat an HIV-infizierte Patienten wird
Tenofovir Disoproxilfumarat schnell resorbiert und in Tenofovir umgewandelt. Die maximale
Serumkonzentration von Tenofovir wird bei Einnahme auf nüchternen Magen innerhalb einer Stunde
erreicht, bei Einnahme mit Nahrungsmitteln innerhalb von zwei Stunden. Die orale Bioverfügbarkeit
von Tenofovir aus Tenofovir Disoproxilfumarat bei nüchternen Patienten betrug ca. 25 %. Die
Anwendung von Tenofovir Disoproxilfumarat mit der Nahrung erhöhte die orale Bioverfügbarkeit:
Die AUC von Tenofovir stieg um circa 40 % und der Cmax-Wert um etwa 14 %. Nach Gabe der ersten
Dosis Tenofovir Disoproxilfumarat an Patienten, die Nahrung zu sich genommen hatten, lag der
Medianwert für Cmax im Serum zwischen 213 und 375 ng/ml.
Verteilung
Nach intravenöser Gabe wurde das Verteilungsvolumen von Tenofovir im Steady-State auf etwa
800 ml/kg geschätzt. Nach oraler Gabe von Tenofovir Disoproxilfumarat verteilt sich Tenofovir in die
meisten Gewebe; die höchsten Konzentrationen finden sich in den Nieren, der Leber und im
Darminhalt (präklinische Studien). In vitro betrug die Proteinbindung von Tenofovir bei einer
Tenofovir-Konzentration zwischen 0,01 und 25 µg/ml weniger als 0,7 % bei Plasmaproteinen bzw.
7,2 % bei Serumproteinen.
Biotransformation
In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass weder Tenofovir Disoproxilfumarat noch Tenofovir
Substrate für CYP450-Enzyme sind. Auch bei Konzentrationen, die wesentlich höher (ca. 300-fach)
als die In-vivo-Konzentrationen waren, hemmte Tenofovir in vitro nicht den ArzneimittelMetabolismus, der von einem der wichtigen humanen CYP450-Isoformen, die an der ArzneimittelBiotransformation beteiligt sind (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 oder CYP1A1/2) vermittelt
wird. Tenofovir Disoproxilfumarat hatte in einer Konzentration von 100 µmol keine Wirkung auf eine
der CYP450-Isoformen, mit Ausnahme von CYP1A1/2, bei der eine geringfügige (6 %) aber
statistisch signifikante Reduzierung des CYP1A1/2-Substrat-Metabolismus zu beobachten war.
Ausgehend von diesen Daten ist es unwahrscheinlich, dass klinisch bedeutsame Interaktionen
zwischen Tenofovir Disoproxilfumarat und Arzneimitteln, die durch CYP 450 metabolisiert werden,
auftreten.
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Elimination
Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durch das aktive
tubuläre Transportsystem, wobei nach intravenöser Verabreichung etwa 70 - 80 % der Dosis als
unveränderte Substanz über den Urin ausgeschieden werden. Die Gesamt-Clearance wurde auf etwa
230 ml/h/kg (ca. 300 ml/min) geschätzt. Die renale Clearance beträgt ungefähr 160 ml/h/kg (ca.
210 ml/min), was die glomeruläre Filtrationsrate übersteigt. Dies deutet darauf hin, dass die aktive
tubuläre Sekretion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt. Nach oraler Gabe
liegt die terminale Halbwertzeit von Tenofovir bei etwa 12 - 18 Stunden.
Linearität/Nichtlinearität
Die Pharmakokinetik von Tenofovir war unabhängig von der Tenofovir-Disoproxilfumarat-Dosis in
einem Bereich von 75 bis 600 mg und blieb auch bei wiederholter Anwendung für alle Dosisstärken
unbeeinflusst.
Alter und Geschlecht
Begrenzte Daten zur Pharmakokinetik von Tenofovir bei Frauen weisen nicht auf wesentliche
geschlechtsspezifische Unterschiede hin.
Es wurden keine pharmakokinetischen Studien bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) oder
älteren Patienten (über 65 Jahre) durchgeführt.
Die Pharmakokinetik wurde in verschiedenen ethnischen Gruppen nicht speziell untersucht.
Intrazelluläre Pharmakokinetik
In nicht-proliferativen menschlichen peripheren Monozyten im Blut (PBMCs) beträgt die Halbwertzeit
von Tenofovirdiphosphat etwa 50 Stunden, wogegen die Halbwertzeit in Phytohämagglutininstimulierten PBMCs etwa bei 10 Stunden liegt.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Präklinische Untersuchungen an Ratten, Hunden und Affen zeigten eine Zielorgantoxizität bezüglich
des Gastrointestinaltrakts, der Niere, der Knochen und der Serumphosphat-Konzentration. Die
einzelnen Tierspezies waren bezüglich der jeweiligen Wirkungen verschieden empfindlich. Die
Veränderungen am Gastrointestinaltrakt und an den Nieren standen direkt mit der ArzneimittelExposition in Zusammenhang. Die Ergebnisse aus den Versuchen bei Ratten und Affen zeigten eine
arzneimittelbedingte Verringerung der intestinalen Phosphatresorption mit potenzieller sekundärer
Verringerung der Knochen-Mineraldichte.
Es wurden Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen durchgeführt. Es gab keine Auswirkungen
auf die Fortpflanzungs- oder Fertilitätsparameter bzw. Schwangerschaft oder fetale Parameter.
Makroskopisch wurden keine Veränderungen an den Weichteilen oder Skeletten der Feten festgestellt.
In peri-/postnatalen Toxizitätsstudien setzte Tenofovir den Lebensfähigkeits-Index und das Gewicht
der Jungtiere herab.
Genotoxizitätsstudien zeigten für Tenofovir Disoproxilfumarat im In-vivo-Mikronukleus-Test am
Knochenmark von Mäusen ein negatives Ergebnis, waren jedoch positiv für die Auslösung von
Vorwärtsmutationen im In-vitro-Maus-Lymphom-L5178Y-Zell-Assay - unabhängig davon, ob eine
S9-Stoffwechselaktivierung vorlag oder nicht. Im Ames-Test (Stamm TA 1535) war Tenofovir
Disoproxilfumarat in zwei von drei Studien positiv, einmal mit S9-Mix (6,2- bis 6,8-facher Anstieg)
und einmal ohne S9-Mix.
Da noch keine Langzeit-Karzinogenitätsstudien abgeschlossen sind, kann ein karzinogenes Potential
von Tenofovir Disoproxilfumarat nicht ausgeschlossen werden.
9
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Kern:
Mikrokristalline Cellulose
Vorverkleisterte Stärke (glutenfrei)
Croscarmellose-Natrium
Lactose-Monohydrat
Magnesiumstearat
Film:
Lactose-Monohydrat
Hypromellose
Titandioxid (E171)
Triacetin
Indigocarmin (E132)
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Viread ist in einer kindersicheren HDPE-Flasche mit 30 Filmtabletten und Silicagel-Trocknungsmittel
erhältlich.
6.6
Hinweise für die Handhabung
Keine speziellen Hinweise.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Gilead Sciences International Limited
Cambridge
CB1 6GT
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
10
ANHANG II
A.
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DIE FÜR
DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH SIND
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN
C.
SPEZIFISCHE AUFLAGEN, DIE VOM INHABER DER
GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN ZU
ERFÜLLEN SIND
11
A.
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DIE FÜR DIE CHARGENFREIGABE
VERANTWORTLICH SIND
Name und Anschrift der Hersteller, die für die Chargenfreigabe verantwortlich sind
•
Oranienburger Pharmawerk GmbH, Lehnitzstrasse 70-98, D-16515 Oranienburg, Deutschland
Die Herstellungserlaubnis wurde am 14. August 2000 durch das Landesamt für Soziales und
Versorgung, Land Brandenburg, Abt. Landesgesundheitsamt, Dezernat Apotheken,
Arzneimittel, Medizinprodukte, Wünsdorfer Platz 3, D-15838 Wünsdorf, Deutschland, erteilt.
•
Gilead Sciences Limited, Unit 13, Stillorgan Industrial Park, Blackrock, Co. Dublin, Irland
Die Herstellungserlaubnis wurde am 30. August 2000 durch das Irish Medicines Board, The
Earlsfort Centre, Earlsfort Terrace, Dublin 2, Irland, erteilt.
Auf der Packungsbeilage des Arzneimittels müssen Name und Anschrift des Herstellers, der für die
Freigabe der betreffenden Charge verantwortlich ist, angegeben werden.
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
•
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN
Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, 4.2)
•
SONSTIGE BEDINGUNGEN
Der Inhaber dieser Genehmigung für das Inverkehrbringen muss die Europäische Kommission über
die Vermarktungspläne für das nach dieser Entscheidung zugelassene Arzneimittel informieren.
C.
SPEZIFISCHE AUFLAGEN, DIE VOM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN ZU ERFÜLLEN SIND
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hat innerhalb der vorgegebenen Zeit das
folgende Studienprogramm abzuschließen, dessen Ergebnisse die Grundlage für den jährlichen
Bewertungsbericht zum Nutzen-Risiko-Verhältnis bilden.
TOXIKOLOGISCHE ASPEKTE
1.
Da bei Ratten bei allen in dieser Studie untersuchten Dosisstufen (0, 30, 100, 300 oder
1 000 mg/kg/Tag) eine prüfmedikationsbedingte renale Karyomegalie beobachtet wurde, wurde
für den chronischen NOEL ein Wert von weniger als 30 mg/kg/Tag angegeben. Auch wenn laut
Gutachtermeinung der NOAEL bei 30 mg/kg/Tag liegt, konnte der NOAEL nicht ermittelt
werden. Der Antragsteller sollte diesen Punkt klären und auf das Risiko eingehen, dass derartige
Befunde beim Menschen auftreten.
Die Antwort ist bis zum 16. November 2001 vorzulegen.
2.
Bei Hunden wurde angesichts der in allen Dosierungsgruppen (0, 3, 10 oder 30 mg/kg/Tag)
offensichtlichen renalen Karyomegalie bei täglich über 42 Wochen mittels Magensonde
verabreichtem TDF der NOEL mit < 3 mg/kg/Tag angegeben. Auch wenn die
Gutachtermeinung dahin geht, dass auf der Grundlage dieser Ergebnisse der NOAEL in dieser
Studie bei 3 mg/kg/Tag liegt, konnte kein NOAEL ermittelt werden. Der Antragsteller sollte
12
diesen Punkt weiter klären und auf das Risiko eingehen, dass derartige Befunde beim Menschen
auftreten.
Die Antwort ist bis zum 16. November 2001 vorzulegen.
3.
Bei Ratten wurden in hohen Dosen renale Wirkungen beobachtet, was zeigt, dass die Nieren das
Zielorgan für die Toxizität von TDF sind. Laut den vom Antragsteller zur pharmakologischen
Beurteilung der Auswirkung auf das Nierensystem tabellarisch vorgelegten Daten (Band 1, Teil
I, Seite 85) war in der hochdosierten Gruppe das Volumen des ausgeschiedenen Urins deutlich
vermindert, die Mengen an ausgeschiedenem Kalzium, Natrium, Kalium, Chlorid und
Bikarbonat waren ebenfalls vermindert. Im Gutachten wird jedoch angegeben, dass sich eine
erhöhte Harnausscheidung von Elektrolyten und ein erhöhtes Harnvolumen bei Ratten zeigte,
die eine Dosis von 500 mg/kg erhielten, jedoch nicht bei denen, die 50 mg/kg erhielten. Der
Antragsteller wird aufgefordert, diese Ergebnisse klarzustellen.
Die Antwort auf die Aufforderung zur Klarstellung ist bis zum 16. November 2001
vorzulegen.
4.
Entgegen dem Mechanismus einer verminderten intestinalen Phosphatresorption, die der
Antragsteller aufgrund von mechanistischen Kurzzeitstudien (über 3 Tage) angibt, war in den
Studien an Ratten und Hunden über 13 und 42 Wochen keine Hypophosphatämie festzustellen.
Der Antragsteller wird gebeten, diese Diskrepanz zu klären und dabei die Verminderung von
Knochendichte und Mineralgehalt zu berücksichtigen.
Die Antwort auf die Aufforderung zur Klarstellung ist bis zum 16. November 2001
vorzulegen.
5.
Es läuft derzeit eine toxikologische Studie über 56 Tage zur Beurteilung der Wirkungen von
TDF (0, 30, 250 oder 600 mg/kg/Tag) auf die Phosphathomöostase bei Rhesusaffen. Der
Abschlussbericht ist vorzulegen, sobald er verfügbar ist.
Die Vorlage des Abschlussberichts hat bis zum 31. Dezember 2001 zu erfolgen.
6.
Die Firma sollte die abschließenden Ergebnisse der laufenden biochemischen und
morphologischen Untersuchungen an Ratten, Affen und Waldmurmeltieren vorlegen, um das
Potenzial für In-vivo-Effekte von TDF auf die Mitochondrienfunktion und MitochondrienDNA-Inkorporation zu bestimmen.
Die Ergebnisse sind bis zum 31. Dezember 2001 vorzulegen.
7.
Das mutagene Potenzial von TDF wurde mit einer konventionellen Testbatterie untersucht: TDF
war im Ames-Test (Stamm TA 1535) in zwei von drei Studien positiv (einmal mit und einmal
ohne Zusatz von S9-Mix) und auch im Maus-Lymphom-L5178Y-TK-+/--Assay in einer Studie
mit und ohne S9-Mix eindeutig positiv und in einer zweiten Studie mit S9-Mix widersprüchlich.
Diese Ergebnisse sollten durch zusätzliche In-vitro- und In-vivo-UDS-Tests an Rattenleber- und
-darmzellen geklärt werden, um die Angaben zur Gentoxizität dieses Arzneimittels zu
vervollständigen. Tenofovir gehört einer neuen Klasse von Molekülen an, die einer
vollständigen Beurteilung des mutagenen Potenzials des Arzneimittels bedürfen.
Der Bericht über die In-vitro- und In-vivo-UDS-Studie an primären Rattenhepatozyten ist
bis zum 28. Februar 2002 einzureichen. Ein schriftlicher Vorschlag für In-vitro- und Invivo-UDS-Studien an intestinalem Rattengewebe ist bis zum 16. November 2001
einzureichen.
13
8.
Des Weiteren wurde in Tierversuchen eine gastrointestinale Hyperplasie festgestellt, die eine
nagerspezifische Wirkung zu sein scheint (sie tritt nur bei der höchsten Dosis auf). Allerdings
wurde kein Mechanismus vorgeschlagen, mit dem sich diese artspezifische Wirkung erklären
lässt. Der Antragsteller sollte diesen Punkt im Zusammenhang mit dem als artspezifischen
bezeichneten Effekt weiter aufklären.
Eine Antwort ist bis zum 16. November 2001 vorzulegen.
9.
Es laufen Studien zur Karzinogenität an Mäusen und Ratten. Die Abschlussberichte dieser
Studien, einschließlich Zwischenberichten, sollten in Kürze vorgelegt werden. Der Antragsteller
sollte die Ergebnisse für Cidovir in die Diskussion des Karzinogenitätspotenzials von Tenofovir
einbeziehen.
Vorläufige Daten aus der Karzinogenitätsstudie an Ratten sollen sobald wie möglich
vorgelegt werden. Der Abschlussbericht der Karzinogenitätsstudie an Ratten ist bis zum
31. Dezember 2002 vorzulegen.
Der Bericht der Karzinogenitätsstudie an Mäusen soll bis zum 31. August 2003 vorgelegt
werden.
Die Ergebnisse zu Cidofovir sollen in die Diskussion der Ergebnisse der TenofovirKarzinogenitätsstudien im Gutachten integriert werden, das zusammen mit der Typ-IIVariation eingereicht wird. Die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels wird
dahingehend geändert, dass die Ergebnisse der Karzinogenitätsstudien aufgenommen
werden.
KLINISCHE DATEN:
1.
Insgesamt bestand das in die vorgelegten klinischen Studien aufgenommene Kollektiv
hauptsächlich aus Patienten mit beschränkter Virenbelastung zu Studienbeginn (in der für die
Zulassung ausschlaggebenden Studie 907 waren die Patienten überwiegend asymptomatisch mit
einer Virenbelastung von < 3 log Kopien/ml zu Studienbeginn einschließlich 78 % Patienten in
beiden Gruppen mit einer Virenbelastung von < 5000 Kopien/ml).
Der Antragsteller wird ersucht, eine klinische Studie an erfahrenen Patienten mit einer hohen
Virenbelastung zu Studienbeginn durchzuführen.
Der Prüfplan sollte dem CPMP vor Studienbeginn vorgelegt werden.
Der Prüfplan für die Studien an Patienten mit hoher Virenbelastung ist bis zum 1.
Februar 2002 einzureichen.
Die Ergebnisse aus der Studie an Patienten mit hoher Virenbelastung sind bis zum 30.
Juni 2004 vorzulegen.
2.
Der Antragsteller soll die Ergebnisse aus den laufenden Studien vorlegen, um die Beurteilung
des Wirksamkeitsprofils (Dauerhaftigkeit, Einfluss auf CD4-Zellen) und Sicherheitsprofils des
Arzneimittels zu vervollständigen (insbesondere Ergebnisse der Studie 903 an Patienten ohne
vorherige antiretrovirale Behandlung).
Folgende Daten aus laufenden Studie sind einzureichen, um die Beurteilung der
Wirksamkeit und Sicherheit von Viread zu vervollständigen:
14
•
Abschlussbericht für die erweiterten Sicherheitsdaten
aus Studie 902
31. Januar 2002
•
48-Wochen-Daten aus der zulassungsentscheidenden
Studie 907
31. März 2002
•
Langzeit-Sicherheitsdaten aus Studie 910 (einschließlich
Patienten, die aus den Studien 902 und 907 bis zum
Zeitpunkt der Genehmigung überwechselten)
31. August 2003
•
48-Wochen-Daten aus der Studie 903
31. August 2002
Studie 902
3.
Es wird festgestellt, dass die Patienten ermutigt wurden, ihre antiretrovirale Therapie, die sie bei
Studienbeginn einnahmen, bis mindestens 4 Wochen nach der Randomisierung zusätzlich zur
zugeteilten Studienmedikation fortzusetzen. Anschließend waren Änderungen der
antiretroviralen Background-Therapie erlaubt (mindestens 2 Arzneimittel im Hintergrund).
Die Firma soll erklären, wie die Patienten „ermutigt“ wurden.
Die Antwort ist bis zum 16. November 2001 vorzulegen.
4.
Es wurden mehrere Zwischenauswertungen zur Überwachung der Sicherheit und Wirksamkeit
geplant, aber es wurden keine Daten zur Zahl der vorgenommenen Auswertungen, den
Änderungen und den nachfolgenden Entscheidungen vorgelegt.
Die Firma sollte diese Daten zur Verfügung stellen.
Die Antwort ist bis zum 16. November 2001 vorzulegen.
Studie 907
5.
In der Studie 907 stellte sich bei 31 Patienten der TDF-Gruppe heraus, dass sie zu
Studienbeginn weniger als 400 Kopien/ml aufwiesen. Es wäre von besonderem Interesse zu
erfahren, ob bei Patienten mit nicht nachweisbarer Virenbelastung zu Studienbeginn in der
TDF-Gruppe die Virenbelastung über die Dauer der Studie nachhaltig unterdrückt ist. Die Firma
sollte diese speziellen Daten im Abschlussbericht der Studie darlegen.
Die Antwort ist bis zum 16. November 2001 vorzulegen.
6.
Bei den Patienten der Studie 907 wurde verlangt, dass sie zum Zeitpunkt der Randomisierung
seit mindestens 8 Wochen eine stabile antiretrovirale Therapie erhielten, die aus maximal 4
Wirkstoffen besteht. In diesem Zusammenhang können andere Gründe für ein frühes
Therapieversagen wie mangelnde Compliance, geringe Bioverfügbarkeit,
Arzneimittelinteraktionen und/oder vorübergehende Unregelmäßigkeiten der Virenreplikation
nicht ausgeschlossen werden. Der Antragsteller sollte diesen Punkt diskutieren.
Die Antwort ist bis zum 16. November 2001 einzureichen.
15
7.
In der Studie 907 wurden drei verschiedene Zeitpunkte zur Bestimmung der Ausgangswerte der
Virenbelastung und der CD4-Zellzählung angesetzt: Beim Screening, „pre-baseline“, und
„baseline“. Der Antragsteller sollte darlegen, bei welchem Anteil an Patienten pro
Behandlungsgruppe eine, zwei oder drei Bestimmungen vorgenommen wurden und welcher
Abstand zwischen den Messungen lag. Einzelmessungen können zu Verzerrungen führen, da sie
vorübergehende Erhöhungen der Virenbelastung /Abnahmen der CD4+-Zellen, die während
oder nach (selbst geringfügigen) Infektionen sowie nach diagnostischen oder therapeutischen
Eingriffen auftreten können, nicht aufdecken.
Eine Antwort ist bis zum 16. November 2001 einzureichen.
Studien 902 – 907
8.
Die Toxizitätskriterien für die Studien 902 und 907 wurden von Gilead durch Prüfplanänderung
geändert (Knochendichte-Toxizitätsmanagement, Richtlinien zum Toxizitätsmanagement,
Erhöhung der Kreatininspiegel 1. Grades). Der Antragsteller sollte diese Änderungen aufzeigen
und begründen.
Eine Antwort ist bis zum 16. November 2001 vorzulegen.
SICHERHEIT
9.
Bei den 17 Patienten, die zusätzlich Phosphat erhalten hatten, wurde der Phosphatgehalt im Blut
korrigiert. Dies ist ein wichtiger Punkt, der für eine intestinale Resorptionsstörung spricht. Bei
Patienten mit proximaler Tubulopathie wird die Hypophosphatämie gewöhnlich nicht durch
eine Phosphatergänzung behoben. Auch wenn diese Auswertung ausreicht, um zu sagen, dass
keine Tubulopathie vorliegt, wird der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
gebeten, Kontrollmessungen in einer großen Studie mit Phosphatergänzung durchzuführen, um
gegebenenfalls klare Empfehlungen in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
auszusprechen (welche Dosis, welche Häufigkeit, wann soll Phosphat abgesetzt werden?).
Gilead Sciences ist damit einverstanden, in der pädiatrischen Studie GS-01-928 die Rolle
der Phosphatergänzung bei Patienten, bei denen der Serumphosphatspiegel dauerhaft auf
< 2,0 mg/dl gesunken ist, zu untersuchen.
Eine Kopie dieses Protokolls wird bis zum 31. März 2002 eingereicht.
10.
Die Auswertung der Rohdaten zu einer möglichen Knochentoxizität legt weiterhin eine
diesbezügliche Unbedenklichkeit nahe. Jedoch sollten die Vitamin-D-Raten und die Raten von
Hydroxyprolinurie vorgelegt werden, denn sie könnten einerseits Argumente für oder gegen
eine mögliche induzierte Osteomalacie liefern und zum anderen Aufschluss über den
potenziellen Nutzen einer eventuellen systematischen oralen Ca- und Vitamin-D-Ergänzung
geben (ES, FR).
Die 48-Wochen-Daten aus der Studie 903 sollen folgende Knochenbiomarker umfassen:
Serum-Parathormon, 1,25-OH-Vitamin D, Osteocalcin, knochenspezifische alkalische
Phosphatase,
C-Telopeptid und N-Telopeptid im Harn nach 4, 12, 24, 26 und 48 Wochen.
Diese Daten sind bis zum 31. August 2002 einzureichen.
Die 96-Wochen-Daten aus der Studie 903 sind bis zum 31. August 2003 einzureichen.
Im klinischen Programm mit Tenofovir DF wurden keine Hydroxyprolinspiegel gemessen.
Statt Hydroxyprolin wurde C-Telopeptid und N-Telopeptid im Harn gemessen, da dies die
anerkannten und validierten Marker der Knochenresorption sind.
11.
Die Daten der Knochendichtemessung legen eine Unbedenklichkeit nahe, sie sind jedoch
unvollständig. In den laufenden oder geplanten Studien sollte eine genauere Beurteilung der
Knochentoxizität, ob sie als Folge einer Hypophosphatämie auftritt oder nicht, mittels
Knochendichtemessungen und Überwachung der Biomarker für den Knochenumsatz
(Resorption und Bildung) durchgeführt werden und sobald wie möglich vorgelegt werden.
16
Die 48-Wochen-Daten aus Studie 903, einschließlich der Knochendichteaufnahmen nach
24 und 48 Wochen und folgenden Biomarkern des Knochenstoffwechsels: SerumParathormon, 1,25-OH-Vitamin D, Osteocalcin, knochenspezifische alkalische
Phosphatase, C-Telopeptid und N-Telopeptid im Harn nach 4, 12, 24, 26 und 48 Wochen
sind bis zum 31. August 2002 vorzulegen.
Die 96-Wochen-Daten aus Studie 903 werden bis zum 31. August 2003 vorgelegt.
12.
Labortoxizität über 24 Wochen:
-
trotz der antiviralen Aktivität von TDF gegen HBV haben Patienten mit Hepatitis ein
2,7-fach erhöhtes Risiko, ALT-Erhöhungen > Grad 2 aufzuweisen.
-
Lipaseerhöhungen vom Grad 3 bis 4 treten in den Studien 902 und 907 in der
Tenofovir-Gruppe fast doppelt so oft auf wie in der Kontrollgruppe (26 % vs. 16 %).
Der Antragsteller sollte zu diesen Ereignissen Stellung beziehen.
Die Antwort ist bis zum 16. November 2001 einzureichen.
Anwendungsbeobachtung:
Es wurde gezeigt, dass TDF in vitro eine Aktivität gegen HBV besitzt. Außerdem wurde in
klinischen Studien eine Co-Infektion HIV/HBV oder HCV nicht als Ausschlusskriterium
betrachtet. In diesem Zusammenhang wäre es wichtig nachzuforschen, ob die Einführung von
Tenofovir bei co-infizierten Patienten einen Einfluss auf den Fortgang einer HBV/HCVInfektion hat. Insbesondere sollte der Antragsteller die Befunde der in die klinischen Studien
902 und 907 aufgenommenen co-infizierten Patienten vorlegen. Des Weiteren sollte der
Antragsteller diesen Punkt in den nächsten PSURs weiter ausführen.
Gilead Sciences erklärt sich bereit, diesen Punkt in den nächsten PSURs auszuführen.
13.
Das Sicherheitsprofil nach Woche 24 vs. Woche 48 sollte speziell für die verfügbaren Patienten
im Hinblick auf die beabsichtigte Dosis von einmal täglich 300 mg diskutiert werden. Des
Weiteren sollten arzneimittelbedingte Nebenwirkungen vom Grad 1 und 2 ebenfalls tabellarisch
aufgeführt und diskutiert werden. Auf die gleiche Weise sollte ein Abbruch aufgrund von
Nebenwirkungen tabellarisch nach Art der verantwortlichen Nebenwirkung aufgeführt werden.
Die Antwort ist bis zum 16. November 2001 einzureichen.
Anwendungsbeobachtung:
Sowohl die in den Unterlagen angegebene Zahl der Patienten als auch die Dauer der Exposition
sind zu begrenzt, um definitive Schlüsse zur Sicherheit zu ziehen. Der Antragsteller sollte diese
Informationen aktualisieren. Insbesondere sollte der Antragsteller eine
Anwendungsbeobachtung durchführen, die auf Knochen-, Nieren- und Mitochondrientoxizität
abzielt, wobei die Background-Therapie des Patienten berücksichtigt wird. Des Weiteren sollte
eine spezielle Auswertung dieser Ereignisse separat in den nächsten PSURs vorgelegt werden.
Gilead Sciences erklärt sich bereit, die Sicherheitsinformationen zu aktualisieren, sobald
Daten aus laufenden und neuen Studien bereit stehen.
Des Weiteren ist Gilead Sciences damit einverstanden, die entsprechenden Erkenntnisse in
den zukünftigen PSURs zu berücksichtigen.
17
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
18
A. ETIKETTIERUNG
19
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
ETIKETTENTEXT FÜR KARTON UND FLASCHE
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Viread 245 mg Filmtabletten
Tenofovir Disoproxil
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Jede Filmtablette enthält 245 mg Tenofovir Disoproxil entsprechend 300 mg Tenofovir
Disoproxilfumarat.
3.
HILFSSTOFFE
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
30 Filmtabletten.
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
Vor der Anwendung die beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis {MM/JJJJ}
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
20
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Gilead Sciences Intl Ltd
Cambridge
CB1 6GT
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/0/00/000/000
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.: {Nummer}
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
21
B. PACKUNGSBEILAGE
22
PACKUNGSBEILAGE
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und darf nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben
Symptome haben wie Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
2.
3.
4.
5.
Was ist Viread und wofür wird es angewendet?
Was müssen Sie vor der Einnahme von Viread beachten?
Wie ist Viread einzunehmen?
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
Wie ist Viread aufzubewahren?
Viread 245 mg Filmtabletten
Tenofovir Disoproxil
•
Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Tenofovir. Jede Tablette Viread enthält 245 mg
Tenofovir Disoproxil (in Form von 300 mg Tenofovir Disoproxilfumarat), entsprechend 136 mg
Tenofovir.
•
Die sonstigen Bestandteile sind:
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose
Vorverkleisterte Stärke (glutenfrei)
Croscarmellose-Natrium
Lactose-Monohydrat
Magnesiumstearat
Tablettenfilm:
Lactose-Monohydrat
Hypromellose
Titandioxid (E171)
Triacetin
Indigocarmin (E132)
Hersteller:
Gilead Sciences Limited
Unit 13, Stillorgan Industrial
Park
Blackrock
County Dublin
Irland
oder
Oranienburger Pharmawerk
GmbH
Lehnitzstrasse 70-98
D-16515 Oranienburg
Deutschland
23
Pharmazeutischer
Unternehmer:
Gilead Sciences International
Limited
Cambridge
CB1 6GT
Vereinigtes Königreich
1.
WAS IST VIREAD UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
•
Viread 245 mg Filmtabletten sind mandelförmig und hellblau. Auf einer Seite der Tablette ist
„GILEAD“ sowie „4331“ und auf der anderen „300“ aufgeprägt. Viread 245 mg Filmtabletten
werden in Flaschen mit 30 Tabletten geliefert.
•
Viread gehört zu einer Klasse von antiviralen Arzneimitteln, die als Nukleotid-ReverseTranskriptase-Hemmer bezeichnet werden.
•
Viread dient zur Behandlung der Infektion mit humanem Immundefizienzvirus (HIV) bei
Erwachsenen, wenn die Anti-HIV-Arzneimittel, die Sie momentan erhalten, nicht ausreichen,
um die Menge der HI-Viren in Ihrem Blut ausreichend zu kontrollieren. Dieses Arzneimittel
muss in Kombination mit anderen Anti-HIV-Arzneimitteln eingenommen werden.
•
Dieses Arzneimittel ist kein Heilmittel gegen eine HIV-Infektion. Sie können während der
Einnahme von Viread weiterhin Infektionen oder andere HIV-assoziierte Erkrankungen
bekommen.
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON VIREAD BEACHTEN?
Viread darf nicht eingenommen werden,
•
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Tenofovir, Tenofovir Disoproxilfumarat oder
einem der sonstigen Bestandteile von Viread sind.
•
wenn Sie schwerwiegende Probleme mit Ihren Nieren haben.
Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Viread ist erforderlich:
Viread verringert nicht das Risiko einer HIV-Übertragung auf andere durch sexuellen Kontakt oder
Kontamination von Blut. Deshalb müssen Sie weiterhin geeignete Vorsichtsmaßnahmen treffen, damit
Sie HIV nicht auf andere Menschen übertragen.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie früher Leber- oder Nierenerkrankungen hatten oder wenn Ihre
Blut- oder Urinuntersuchungen auf Probleme mit Ihrer Leber oder Ihren Nieren hingewiesen haben.
Viread kann Auswirkungen auf Ihre Nieren haben oder den Phosphatgehalt in Ihrem Blut herabsetzen.
Ein niedriger Phosphatgehalt in Ihrem Blut über längere Zeit kann Knochenanomalien, einschließlich
Knochenschmerzen, verursachen.
Ihr Arzt wird einige Blutuntersuchungen anordnen, um zu kontrollieren, ob Ihre Nieren normal
arbeiten. Abhängig von den Ergebnissen dieser Untersuchungen wird Ihr Arzt Ihnen möglicherweise
raten, die Behandlung mit Viread abzubrechen.
Viread ist nah verwandt mit einer Gruppe von Arzneimitteln, die eine Lactatazidose (Überschuss an
Milchsäure im Blut) in Verbindung mit einer Lebervergrößerung hervorrufen können. Die
wissenschaftlichen Daten bei Menschen und Tieren deuten darauf hin, dass das Risiko für das
Auftreten einer Lactatazidose infolge einer Viread-Behandlung gering ist. Unspezifische Symptome
wie Übelkeit, Erbrechen und Magenschmerzen könnten die Entwicklung einer Lactatazidose anzeigen.
Diese seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkung verlief gelegentlich tödlich. Lactatazidose kommt
häufiger bei Frauen vor, vor allem wenn sie stark übergewichtig sind. Ihr Arzt wird Sie regelmäßig
daraufhin untersuchen, während Sie Viread erhalten.
24
Schwangerschaft:
Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Die Sicherheit der Anwendung von Viread während der Schwangerschaft beim Menschen ist nicht
erwiesen. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Therapie mit Viread
unbedingt wirksame Empfängnisverhütung betreiben, um eine Schwangerschaft zu vermeiden.
Stillzeit:
Es ist nicht bekannt, ob der Wirkstoff dieses Arzneimittels beim Menschen in die Muttermilch
übertritt. Aus diesem Grund sollte während der Behandlung mit Viread abgestillt werden.
HIV-infizierte Frauen dürfen generell nicht stillen, um eine HIV-Übertragung auf ihre Kinder über die
Milch zu vermeiden.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
Die Auswirkung von Viread auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen,
wurde nicht untersucht.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln:
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor
kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel
handelt. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel erhalten, die Ihre Nieren schädigen
können, wie Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin oder
Cidofovir. Eine geringfügige Wechselwirkung wurde mit gepufferten Didanosin-Tabletten beobachtet.
Wenn Ihr antiretroviraler Therapieplan sowohl Viread als auch Didanosin vorsieht, wird Ihr Arzt
sorgfältig kontrollieren, ob Didanosin-bedingte Wirkungen auftreten. Außerdem wurde eine
geringfügige Wechselwirkung zwischen Viread und Lopinavir/Ritonavir beobachtet, die jedoch nicht
als klinisch bedeutsam eingestuft wurde.
3.
WIE IST VIREAD EINZUNEHMEN?
Nehmen Sie einmal täglich eine Tablette Viread 245 mg zu einer Mahlzeit. Ihr Arzt wird Viread in
Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln verschreiben. Bitte lesen Sie in den
Packungsbeilagen der anderen antiretroviralen Arzneimittel nach, wie diese Arzneimittel anzuwenden
sind.
Nehmen Sie Viread immer genau nach Anweisung des Arztes, um zu gewährleisten, dass Ihr
Arzneimittel seine volle Wirkung entfalten kann und die Entwicklung einer Resistenz gegen die
Behandlung verringert wird.
Ändern Sie Ihre Dosis von Viread nur, wenn Ihr Arzt Sie entsprechend angewiesen hat.
Viread wird schnell vom Körper aufgenommen. Nehmen Sie deshalb keine weitere Tablette
Viread 245 mg ein, wenn Sie sich übergeben haben, es sei denn, das Erbrechen ist innerhalb einer
Stunde nach Einnahme von Viread aufgetreten.
Wenn Sie eine größere Menge von Viread eingenommen haben, als Sie sollten:
Für den Fall einer Überdosierung mit Viread steht kein spezifisches Gegenmittel zur Verfügung.
Wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt, wenn Sie versehentlich zu viele Tabletten Viread 245 mg
eingenommen haben.
Wenn Sie die Einnahme von Viread vergessen haben:
Es ist wichtig, dass Sie keine Dosis auslassen. Wenn Sie eine Viread-Dosis ausgelassen haben,
nehmen Sie diese so schnell wie möglich, und nehmen Sie dann die nächste vorschriftsmäßige Dosis
zur gewohnten Zeit ein. Wenn es fast Zeit für Ihre nächste Dosis ist, holen Sie die versäumte Dosis
25
nicht mehr nach. Warten Sie und nehmen Sie die nächste Dosis zum gewohnten Zeitpunkt ein.
Verdoppeln Sie die nächste Dosis nicht.
Auswirkungen, wenn die Behandlung mit Viread abgebrochen wird:
Das Abbrechen der Behandlung mit Viread kann zu einer verringerten Wirksamkeit des von Ihrem
Arzt verordneten Therapieschemas gegen HIV führen.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann Viread Nebenwirkungen haben. Bei Patienten, die Viread zusammen mit
anderen Anti-HIV-Arzneimitteln erhielten, traten sehr häufig Durchfälle, Erbrechen, Übelkeit sowie
verringerte Phosphatwerte im Blut und häufig auch Blähungen auf.
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser
Packungsbeilage aufgeführt sind.
5.
WIE IST VIREAD AUFZUBEWAHREN?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf der Flasche und dem Umkarton angegebenen Verfalldatum
nicht mehr verwenden.
Stand der Information:
26