Viread, INN-tenofovir disoproxil fumarate

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Viread 245 mg Filmtabletten
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 245 mg Tenofovir Disoproxil (als Fumarat) entsprechend 300 mg Tenofovir
Disoproxilfumarat bzw. 136 mg Tenofovir.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Filmtablette.
Hellblaue, mandelförmige Filmtabletten. Auf einer Seite ist „GILEAD“ sowie „4331“ und auf der
anderen „300“ aufgeprägt.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Viread ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung
HIV-1-infizierter Erwachsener über 18 Jahren angezeigt.
Der Beleg des klinischen Nutzens von Viread basiert auf Ergebnissen einer Studie bei nicht
vorbehandelten Patienten, einschließlich Patienten mit einer hohen Viruslast (> 100.000 Kopien/ml),
und Studien bei antiretroviral vorbehandelten Patienten mit frühem virologischem Versagen
(< 10.000 Kopien/ml, bei den meisten Patienten < 5.000 Kopien/ml). Viread wurde den
vorbehandelten Patienten dabei zusätzlich zu einer stabilen antiretroviralen Kombinationstherapie
(hauptsächlich Dreifach-Kombination) verabreicht.
Die Entscheidung für Viread zur Behandlung von antiretroviral vorbehandelten Patienten sollte auf
viralen Resistenztests und/oder der Behandlungshistorie der einzelnen Patienten basieren.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Therapie soll nur durch einen Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung der HIV-Infektion
erfahren ist.
Bei Patienten mit starken Schluckbeschwerden kann Viread ausnahmsweise nach Auflösen der
Tablette in mindestens 100 ml Wasser, Orangensaft oder Traubensaft eingenommen werden.
Erwachsene: Die empfohlene Dosis beträgt 245 mg (eine Tablette) Tenofovir Disoproxil einmal
täglich (per os) zu einer Mahlzeit.
Kinder und Jugendliche: Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Viread bei Patienten unter
18 Jahren wurden nicht ermittelt (siehe 4.4). Viread darf nicht an Kinder oder Jugendliche verabreicht
werden, solange keine weiteren Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Tenofovir
Disoproxilfumarat bei Patienten unter 18 Jahren vorliegen.
Ältere Patienten: Es liegen keine Daten vor, die eine Dosisempfehlung für Patienten über 65 Jahre
erlauben (siehe 4.4).
2
Niereninsuffizienz: Tenofovir wird über die Niere eliminiert, und die Exposition gegenüber Tenofovir
steigt bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (siehe 5.2). Bei allen Patienten mit einer KreatininClearance < 50 ml/min ist eine Anpassung des Dosisintervalls wie unten beschrieben erforderlich.
Die empfohlenen Anpassungen des Dosisintervalls basieren auf begrenztem Datenmaterial und sind
möglicherweise nicht optimal. Die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Richtlinien zur DosisintervallAnpassung wurden nicht klinisch geprüft. Deshalb sollten bei diesen Patienten das klinische
Ansprechen auf die Behandlung sowie die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden (siehe 4.4).
Kreatinin-Clearance (ml/min)*
Empfohlenes
Dosisintervall bei
245 mg
30 - 49
10 - 29
Alle 48 Stunden
Alle 72 bis 96 Stunden
HämodialysePatienten
Alle 7 Tage nach
Abschluss einer
Hämodialyse **
* Bezogen auf das Idealgewicht (schlanke Person).
**Im Allgemeinen eine Dosis pro Woche, wobei von wöchentlich drei Hämodialyse-Sitzungen von
jeweils ca. 4 Stunden Dauer ausgegangen wird bzw. nach Abschluss einer Hämodialyse von
12 Stunden Dauer.
Für Patienten, die keine Hämodialyse erhalten und eine Kreatinin-Clearance < 10 ml/min aufweisen,
konnten keine Dosisempfehlungen aufgestellt werden.
Leberfunktionsstörung: Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung
erforderlich (siehe 4.4 und 5.2).
4.3
Gegenanzeigen
•
Bekannte Überempfindlichkeit gegen Tenofovir, Tenofovir Disoproxilfumarat oder einen der
sonstigen Bestandteile.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Anwendung von Tenofovir Disoproxilfumarat bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht
untersucht.
Tenofovir wird hauptsächlich renal eliminiert. Die Exposition gegenüber Tenofovir kann deutlich
erhöht sein bei Patienten mit einer mittelgradigen bis schweren Nierenfunktionsstörung (KreatininClearance < 50 ml/min), die 245 mg Tenofovir Disoproxil (als Fumarat) täglich einnehmen. Aus
diesem Grund ist bei allen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min eine Anpassung des
Dosisintervalls erforderlich. Alle Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion müssen sorgfältig auf
Anzeichen einer Toxizität, wie etwa eine Verschlechterung der Nierenfunktion, aber auch auf
Veränderungen der Viruslast, überwacht werden, sobald Viread in längeren Dosisintervallen gegeben
wird. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Viread bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist
nicht belegt (siehe 4.2 und 5.2).
Im Zusammenhang mit der Einnahme von Tenofovir Disoproxilfumarat wurde über
Nierenfunktionsstörungen berichtet, die mit einer Hypophospatämie einhergehen können (siehe 4.8).
Eine Kontrolle der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) wird vor Beginn der
Einnahme von Tenofovir Disoproxilfumarat, im ersten Behandlungsjahr alle vier Wochen und danach
alle drei Monate empfohlen. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung oder
einer Nierenfunktionsstörung in der Anamnese sowie bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte eine
häufigere Überwachung der Nierenfunktion erwogen werden.
3
Bei Patienten mit einem Serumphosphatspiegel von < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf
< 50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance sollte die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut
kontrolliert werden. Dabei sollte auch eine Bestimmung des Blutzuckers, der Kaliumkonzentration im
Blut sowie der Glukosekonzentration im Urin erfolgen (siehe „Proximale Tubulopathie“ in Abschnitt
4.8). Das Dosisintervall von Viread sollte entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei
Patienten, bei denen die Kreatinin-Clearance auf < 50 ml/min oder die Serumphosphat-Konzentration
auf < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist, sollte außerdem eine Unterbrechung der Therapie mit
Tenofovir Disoproxilfumarat erwogen werden.
Tenofovir Disoproxilfumarat wurde nicht bei Patienten untersucht, die nephrotoxische Arzneimittel
erhalten (z. B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin,
Cidofovir oder Interleukin-2). Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit einem
nephrotoxischen Arzneimittel sollte die Anwendung von Tenofovir Disoproxilfumarat möglichst
vermieden werden. Ist die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir Disoproxilfumarat und
nephrotoxischen Wirkstoffen unvermeidbar, sollte die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert
werden.
Tenofovir Disoproxilfumarat wurde klinisch nicht bei Patienten untersucht, die Arzneimittel erhielten,
welche über denselben renalen Transporter, human organic anion transporter 1 (hOAT1), sezerniert
werden (z. B. Adefovirdipivoxil; Cidofovir, ein bekanntermaßen nephrotoxisches Arzneimittel).
Dieser renale Transporter (hOAT1) könnte für die tubuläre Sekretion und teilweise für die renale
Ausscheidung von Tenofovir, Adefovir und Cidofovir verantwortlich sein. Infolgedessen könnte sich
die Pharmakokinetik dieser Arzneimittel verändern, wenn sie zusammen angewendet werden. Bei
gesunden Probanden führte eine Einzeldosis von Tenofovir Disoproxilfumarat, die gemeinsam mit
Adefovirdipivoxil verabreicht wurde, nicht zu relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen
zwischen den Arzneimitteln. Die klinische Sicherheit der gleichzeitigen Anwendung von Tenofovir
Disoproxilfumarat und Adefovirdipivoxil, einschließlich möglicher renaler Effekte, ist allerdings nicht
bekannt. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel wird nicht empfohlen, es sei denn, sie ist
unbedingt notwendig. In letzterem Fall sollte aber die Nierenfunktion wöchentlich überprüft werden
(siehe 4.5).
In einer kontrollierten klinischen Studie über 144 Wochen, die Tenofovir Disoproxilfumarat mit
Stavudin in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei nicht antiretroviral vorbehandelten
Patienten verglich, wurde in beiden Behandlungsgruppen ein leichtes Absinken der
Knochenmineraldichte der Hüfte und Wirbelsäule beobachtet. Das Absinken der
Knochenmineraldichte der Wirbelsäule und die Veränderungen der Knochen Biomarker gegenüber
Baseline waren nach 144 Wochen signifikant größer in der mit Tenofovir Disoproxilfumarat
behandelten Patientengruppe. Das Absinken der Knochenmineraldichte der Hüfte war in dieser
Gruppe bis zur Woche 96 signifikant größer. Es bestand allerdings kein erhöhtes Fraktur-Risiko oder
kein Anzeichen auf klinisch relevante Knochenanomalien über 144 Wochen. Bei Verdacht auf
Knochenanomalien sollte entsprechende medizinische Beratung eingeholt werden.
Tenofovir Disoproxilfumarat sollte möglichst nicht bei antiretroviral vorbehandelten Patienten
angewendet werden, bei denen Stämme mit der K65R-Mutation nachgewiesen wurden (siehe auch
5.1).
Die Wirkung von Tenofovir Disoproxilfumarat wurde bei Patienten über 65 Jahre nicht untersucht. Da
ältere Patienten mit höherer Wahrscheinlichkeit eine eingeschränkte Nierenfunktion haben, ist bei der
Behandlung dieser Patientengruppe mit Tenofovir Disoproxilfumarat Vorsicht geboten.
Lebererkrankung: Tenofovir und Tenofovir Disoproxilfumarat werden nicht durch Leberenzyme
metabolisiert. Es wurde eine pharmakokinetische Studie bei nicht HIV-infizierten Patienten mit
unterschiedlich stark ausgeprägten Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Bei diesen Patienten
zeigten sich keine signifikanten pharmakokinetischen Veränderungen (siehe 5.2).
4
Die Datenlage zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovir Disoproxilfumarat bei Patienten mit
signifikanten Leberfunktionsstörungen ist begrenzt. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die
eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko schwerwiegender,
möglicherweise tödlicher hepatischer Nebenwirkungen auf. Bitte beachten Sie bei gleichzeitiger
antiretroviraler Therapie für Hepatitis B oder C auch die jeweiligen Produktinformationen der
angewendeten Arzneimittel.
Bei Patienten mit bestehender Leberfunktionsstörung einschließlich einer chronischen aktiven
Hepatitis kommt es während einer antiretroviralen Kombinationstherapie häufiger zu Anomalien der
Leberfunktion, diese Patienten sollten gemäß der üblichen Praxis überwacht werden. Zeigen diese
Patienten Anzeichen einer Verschlimmerung der Lebererkrankung, muss erwogen werden, die
Behandlung zu unterbrechen oder abzusetzen.
Laktatazidose: Im Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosid-Analoga wurde über
Laktatazidosen berichtet, die im Normalfall mit einer Hepatosteatose einhergehen. Präklinische und
klinische Daten deuten darauf hin, dass das Risiko einer Laktatazidose, einer für Nukleosid-Analoga
bekannten Nebenwirkung, bei Tenofovir Disoproxilfumarat gering ist. Da die Struktur von Tenofovir
jedoch mit der der Nukleosid-Analoga verwandt ist, kann dieses Risiko nicht vollständig
ausgeschlossen werden. Zu den Frühsymptomen (symptomatische Hyperlaktatämie) gehören unter
anderem harmlose gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen),
unspezifisches Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, respiratorische Symptome (schnelles
bzw. tiefes Atmen) und neurologische Symptome (einschließlich motorischer Schwäche). Die
Laktazidose hat eine hohe Mortalität und kann mit einer Pankreatitis, mit Leber- oder mit
Nierenversagen einhergehen. Im Normalfall trat die Laktazidose nach einigen oder mehreren
Behandlungsmonaten auf.
Die Behandlung mit Nukleosid-Analoga muss bei Auftreten einer symptomatischen Hyperlaktatämie
und metabolischer Azidose/Laktatazidose, bei progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigenden
ALT-Werten abgebrochen werden.
Besondere Vorsicht ist angezeigt bei Verabreichung von Nukleosid-Analoga an Patienten (vor allem
Adipositas-Patientinnen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder anderen bekannten Risikofaktoren für
Lebererkrankungen und Hepatosteatose (einschließlich der Einnahme bestimmter Arzneimittel und
eines Alkoholkonsums). Mit Hepatitis C koinfizierte Patienten, die mit alpha-Interferon und Ribavirin
behandelt werden, sind möglicherweise besonders gefährdet.
Patienten mit einem erhöhten Risiko müssen besonders sorgfältig überwacht werden.
Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Fettumverteilung (Lipodystrophie) bei HIVPatienten in Verbindung gebracht. Die Langzeitwirkungen dieser Ereignisse sind derzeit nicht
bekannt. Die Kenntnisse über den Mechanismus sind unvollständig. Es wurde ein Zusammenhang
zwischen der viszeralen Lipomatose und Proteasehemmern sowie der Lipoatrophie und
nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern hergestellt. Ein erhöhtes Risiko für eine
Lipodystrophie wurde mit individuellen Faktoren, wie z.B. höherem Alter, und mit Arzneimittelabhängigen Faktoren, wie eine länger andauernde antiretrovirale Behandlung und den damit
verbundenen metabolischen Störungen, assoziiert. Im Rahmen der klinischen Untersuchung sollte auf
körperliche Anzeichen von Fettumverteilung geachtet werden. Die Messung der Serumlipide im
Nüchternzustand und der Blutglucose sollte erwogen werden. Lipidstörungen sollten entsprechend der
klinischen Situation behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen).
Tenofovir ist strukturell eng mit Nukleosidanaloga verwandt. Aus diesem Grund kann das Risiko einer
Lipodystrophie nicht ausgeschlossen werden. Klinische Daten über 144 Wochen bei nicht
antiretroviral vorbehandelten Patienten weisen jedoch darauf hin, dass das Risiko einer Lipodystrophie
unter Tenofovir Disoproxilfumurat niedriger war als unter Stavudin, wenn es in Kombination mit
Lamivudin und Efavirenz verabreicht wurde.
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Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie
mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen. Es liegen Berichte über
mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder
postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten
Ereignisse waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen
(Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse sind meistens vorübergehend. Über
einige spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen)
wurde berichtet. Ob diese neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit
nicht bekannt. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga exponiert war,
auch HIV-negative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und
soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale
Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die
derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren
Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich
zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche
Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu
schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden
solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet.
Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle
Infektionen und Pneumocystis-carinii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls
notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.
Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir Disoproxilfumarat und Didanosin führt zu einem Anstieg
der systemischen Exposition von Didanosin um 40-60%, wodurch das Risiko für Didanosin-bedingte
Nebenwirkungen erhöht sein könnte (siehe 4.5). Seltene Fälle von Pankreatitis und Laktatazidose,
mitunter tödlich, wurden berichtet.
Um eine zu hohe Exposition von Didanosin im Falle einer gleichzeitigen Anwendung von Tenofovir
Disoproxilfumarat zu verhindern, wurde eine reduzierte Dosis von Didanosin (250 mg) getestet. Dies
wurde allerdings mit Berichten über eine hohe Rate an frühem virologischen Versagen und
Resistenzenbildung innerhalb mehrerer getesteter Kombinationen assoziiert. Die gleichzeitige
Anwendung von Tenofovir Disoproxilfumarat und Didanosin ist daher nicht zu empfehlen,
insbesondere bei Patienten mit einer hohen Viruslast und einer niedrigen CD4-Zellzahl. Falls diese
Kombination als unbedingt notwendig betrachtet wird, sollten die Patienten sorgfältig auf
Wirksamkeit und Didanosin-bedingte Nebenwirkungen beobachtet werden.
Dreifach-Nukleosid-Therapie: Im Rahmen einer Kombinationstherapie aus Tenofovir
Disoproxilfumarat mit Lamivudin und Abacavir oder mit Lamivudin und Didanosin, in der jeweils alle
drei Substanzen einmal täglich gegeben wurden, kam es zu einer hohen Rate an frühem virologischem
Versagen und Resistenzentwicklung.
Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass nicht nachgewiesen ist, dass antiretrovirale
Therapien, einschließlich Tenofovir Disoproxilfumarat, das Risiko einer HIV-Übertragung auf andere
durch sexuellen Kontakt oder Kontamination von Blut verhindern. Die Patienten müssen weiterhin
geeignete Vorsichtsmaßnahmen treffen.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Geht man von In-vitro-Test-Ergebnissen und den bekannten Eliminationswegen von Tenofovir aus, ist
das Potenzial für CYP450-vermittelte Wechselwirkungen zwischen Tenofovir und anderen
Arzneimitteln gering.
Die Ausscheidung von Tenofovir erfolgt renal, sowohl durch Filtration als auch durch aktive Sekretion
über den anionischen Transporter (hOAT1). Eine gleichzeitige Anwendung von Tenofovir
Disoproxilfumarat und anderen Arzneimitteln, deren aktive Sekretion ebenfalls über den anionischen
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Transporter erfolgt (z. B. Cidofovir), kann die Konzentration von Tenofovir oder dem gleichzeitig
angewendeten Arzneimittel erhöhen (siehe 4.4).
Gleichzeitige Anwendung antiretroviraler Arzneimittel
Emtricitabin, Lamivudin, Indinavir, Efavirenz, Nelfinavir, und Saquinavir (Ritonavir-geboostert): Die
gleichzeitige Anwendung mit Tenofovir Disoproxilfumarat verursachte keinerlei klinisch relevanten
Wechselwirkungen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Tenofovir Disoproxilfumarat mit Lopinavir/Ritonavir wurden
keine Änderungen der Pharmakokinetik von Lopinavir und Ritonavir beobachtet. Die AUC für
Tenofovir stieg um etwa 30 %, wenn Tenofovir Disoproxilfumarat gleichzeitig mit
Lopinavir/Ritonavir angewendet wurde.
Bei Anwendung von Didanosin als magensaftresistente Kapseln zwei Stunden vor oder gleichzeitig
mit Tenofovir Disoproxilfumarat stieg die AUC für Didanosin durchschnittlich um 48 % bzw. um
60 %. Nach Einnahme der gepufferten Tabletten eine Stunde vor Tenofovir betrug der Anstieg der
AUC von Didanosin im Mittel 44 %. In beiden Fällen waren die pharmakokinetischen Parameter von
Tenofovir bei Einnahme zusammen mit einer leichten Mahlzeit unverändert. Die gleichzeitige
Anwendung von Tenofovir Disoproxilfumarat und Didanosin ist nicht zu empfehlen (siehe 4.4).
Bei gleichzeitiger Anwendung von Tenofovir Disoproxilfumarat mit Atazanavir wurde ein Rückgang
der Konzentration von Atazanavir beobachtet (Verminderung der AUC um 25 % und des Cmin-Wertes
um 40 % gegenüber 400 mg Atazanavir). Wurde Ritonavir zusätzlich zu Atazanavir verabreicht, war
der negative Einfluss von Tenofovir auf den Cmin-Wert von Atazanavir signifikant geringer, während
der Rückgang der AUC nicht verändert war (Verminderung der AUC um 25 % und des Cmin-Wertes
um 26 % gegenüber Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg). Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir
mit Ritonavir in Kombination mit Tenofovir wurde in einer klinischen Studie dokumentiert.
Sonstige Wechselwirkungen
Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir Disoproxilfumarat, Methadon, Ribavirin,
Adefovirdipivoxil (siehe 4.4) oder dem hormonellen Verhütungsmittel Norgestimat/Ethinylestradiol
verursachte keinerlei pharmakokinetische Wechselwirkungen.
Tenofovir Disoproxilfumarat muss zu den Mahlzeiten eingenommen werden, da Nahrungsaufnahme
die Bioverfügbarkeit von Tenofovir erhöht (siehe 5.2).
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Tenofovir Disoproxilfumarat während der
Schwangerschaft vor.
Tierversuche zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen von Tenofovir
Disoproxilfumarat auf die Schwangerschaft, die fetale Entwicklung, die Geburt oder die postnatale
Entwicklung (siehe 5.3).
Tenofovir Disoproxilfumarat darf in der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der
mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Feten überwiegt.
Allerdings müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Therapie mit Tenofovir
Disoproxilfumarat eine wirksame Empfängnisverhütung betreiben, da die potenziellen Risiken für
humane Feten unbekannt sind.
Stillzeit
In Tierstudien wurde gezeigt, dass Tenofovir in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob
Tenofovir beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Es wird daher empfohlen, dass Mütter, die mit
Tenofovir Disoproxilfumarat behandelt werden, ihre Säuglinge nicht stillen.
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HIV-infizierte Frauen dürfen generell nicht stillen, um eine HIV-Übertragung auf ihre Kinder zu
vermeiden.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von
Maschinen durchgeführt. Dennoch sollten Patienten darüber informiert werden, dass während der
Behandlung mit Tenofovir Disoproxilfumarat über Schwindelgefühle berichtet wurde.
4.8
Nebenwirkungen
Die Beurteilung der Nebenwirkungen basiert auf Erfahrungen nach der Zulassung und auf zwei
Studien mit 653 vorbehandelten Patienten, die 24 Wochen mit Tenofovir Disoproxilfumarat (n = 443)
oder mit Placebo (n = 210) - jeweils in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln behandelt wurden, sowie auf einer doppelblinden kontrollierten Vergleichsstudie mit 600 nicht
vorbehandelten Patienten, die 144 Wochen lang Tenofovir Disoproxil 245 mg (als Fumarat) (n = 299)
oder Stavudin (n = 301) in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz erhielten.
Bei etwa einem Drittel der Patienten sind nach einer Kombinationsbehandlung mit Tenofovir
Disoproxilfumarat und anderen antiretroviralen Wirkstoffen Nebenwirkungen zu erwarten. Bei diesen
Nebenwirkungen handelt es sich meist um leichte bis mittelgradige gastrointestinale Beschwerden.
Die Nebenwirkungen, die vermutlich (zumindest möglicherweise) mit der Behandlung in
Zusammenhang stehen, sind nach Organsystem und absoluter Häufigkeit gegliedert. Die Häufigkeiten
sind definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100),
selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) oder sehr selten (< 1/10.000) einschließlich gemeldeter Einzelfälle.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Sehr häufig: Hypophosphatämie
Selten: Laktatazidose
Erkrankungen des Nervensystems:
Sehr häufig: Schwindelgefühl
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
Sehr selten: Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Sehr häufig: Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen
Häufig: Flatulenz
Selten: Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen:
Selten: Erhöhte Transaminasen
Sehr selten: Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Selten: Exanthem
Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
Selten: Nierenversagen, akutes Nierenversagen, proximale Tubulopathie (einschließlich Fanconi
Syndrom), erhöhter Kreatininwert
Sehr selten: Akute Tubulusnekrose
Zusätzlich wurde nach der Markteinführung über Nephritis und nephrogenen Diabetes insipidus
berichtet.
8
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Sehr selten: Asthenie
Ungefähr 1 % der mit Tenofovir Disoproxilfumarat behandelten Patienten beendete die Behandlung
aufgrund von Magen-Darm-Beschwerden.
Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Umverteilung des Körperfetts
(Lipodystrophie) bei HIV-Patienten assoziiert, einschließlich eines Verlustes von peripherem und
fazialem Unterhautfettgewebe, vermehrtem intraabdominellen und viszeralen Fettgewebe,
Hypertrophie der Brüste und dorsozervicaler Fettansammlung (Stiernacken).
Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit Stoffwechselanomalien assoziiert, wie
Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie
(siehe Abschnitt 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
In einer kontrollierten klinischen Studie über 144 Wochen, die Tenofovir Disoproxilfumarat mit
Stavudin in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei nicht antiretroviral vorbehandelten
Patienten verglich, hatten die Patienten, die Tenofovir Disoproxil erhielten, signifikant niedrigere
Lipodystrophie-Inzidenzen im Vergleich zu den Patienten, die Stavudin erhielten. Die TenofovirDisoproxilfumarat-Gruppe hatte außerdem einen signifikant geringeren mittleren Anstieg der nüchtern
gemessenen Triglyceride und des Gesamt-Cholesterins als die Vergleichsgruppe.
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung
einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische
oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln (siehe 4.4).
4.9
Überdosierung
Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen von Toxizität (siehe 4.8 und 5.3) zu
beobachten, und falls erforderlich, müssen entsprechende unterstützende Standardtherapiemaßnahmen
eingeleitet werden.
Tenofovir kann durch Hämodialyse aus dem Organismus entfernt werden; die mediane Hämodialyse
Clearance Rate beträgt 134 ml/min. Die Elimination von Tenofovir durch Peritonealdialyse wurde
nicht untersucht.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Virustatikum zur systemischen Anwendung, ATC-Code: J05A07
Wirkmechanismus: Tenofovir Disoproxilfumarat ist das Fumaratsalz des Prodrug Tenofovir
Disoproxil. Tenofovir Disoproxil wird resorbiert und in den wirksamen Bestandteil Tenofovir, ein
Nukleosidmonophosphat-(Nukleotid)-Analogon, umgewandelt. Tenofovir wird dann durch konstitutiv
exprimierte zelluläre Enzyme über zwei Phosphorylierungsreaktionen in den aktiven Metaboliten
Tenofovirdiphosphat umgewandelt. Diese Umwandlung erfolgt sowohl in ruhenden als auch in
aktivierten T-Zellen. Tenofovirdiphosphat hat eine intrazelluläre Halbwertzeit von 10 Stunden in
aktivierten und von 50 Stunden in ruhenden Monozyten im peripheren Blut (peripheral blood
mononuclear cells, PBMCs). Tenofovirdiphosphat inhibiert die viralen Polymerasen durch direkte
Bindungskonkurrenz mit dem natürlichen Desoxyribonukleotid-Substrat und - nach Einbau in die
DNA - durch DNA-Kettenabbruch. Tenofovirdiphosphat ist ein schwacher Hemmer der zellulären
Polymerasen α, β und γ mit kinetischen Hemmkonstanten (Ki), die mehr als 200-fach höher gegen die
humane DNA-Polymerase α (5,2 µmol/l) und mehr als 3.000-fach höher gegen humane DNAPolymerase β und γ (81,7 bzw. 59,5 µmol/l) sind als die Ki von Tenofovirdiphosphat gegen HIV-1
reverse Transkriptase (0,02 µmol/l). Bei Konzentrationen von bis zu 300 µmol/l hat Tenofovir in In9
vitro-Tests auch keine Wirkung auf die Synthese von mitochondrialer DNA oder die MilchsäureProduktion gezeigt.
Pharmakodynamische Wirkungen: Tenofovir weist in vitro eine antivirale Aktivität gegen Retroviren
und Hepadnaviren auf.
Die 50%ige Hemmkonzentration (IC50) von Tenofovir für den HIV-1IIIB-Laborstamm vom Wildtyp
beträgt in lymphatischen Zell-Linien 1 - 6 µmol/l und für primäre HIV-1-Isolate vom Subtyp B in
PBMCs 1,1 µmol/l. Tenofovir ist auch aktiv gegen die HIV-1-Subtypen A, C, D, E, F, G und O sowie
gegen HIVBaL in primären Monozyten/Makrophagen. In vitro wirkt Tenofovir gegen HIV-2 (IC50 von
4,9 µmol/l bei MT-4-Zellen) und gegen das Hepatitis-B-Virus (IC50 von 1,1 µmol/l bei
HepG2 2.2.15-Zellen).
Die Wirksamkeit von Tenofovir gegen rekombinantes HIV-1 mit Didanosin-Resistenz-(L74V)-,
Zalcitabin-Resistenz-(T69D)- und Multinukleosid-Resistenzmutationen (Q151M-Komplex) bewegt
sich innerhalb des Zweifachen des Wildtyps IC50. Die Aktivität von Tenofovir gegen HIV-1-Stämme
mit Zidovudin-assoziierten Mutationen scheint von Typ und Anzahl dieser Resistenzmutationen
abzuhängen. Bei Auftreten der Mutation T215Y wurde ein zweifacher Anstieg der IC50 beobachtet. In
10 Proben mit multiplen Zidovudin-assoziierten Mutationen (Mittel 3,4) wurde im Mittel eine
3,7-fache Erhöhung der IC50 beobachtet (Range 0,8 bis 8,4).
Multinukleosid-resistente HIV-1-Viren mit T69S-Doppelinsertionen weisen eine geringere
Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir auf (IC50 > 10-fach). Tenofovir zeigt volle Aktivität gegen
HIV-1-Viren mit K103N- oder Y181C-Mutationen, die gegen nicht-nukleosidale ReverseTranskriptase-Inhibitoren resistent sind. Eine Kreuzresistenz mit ProteaseinhibitorResistenzmutationen ist nicht zu erwarten, da der Zielort unterschiedliche virale Enzyme sind.
In vitro wurden HIV-1-Stämme mit einer um das Drei- bis Vierfache verringerten Empfindlichkeit
gegenüber Tenofovir und einer K65R-Mutation der reversen Transkriptase selektiert. Diese K65RMutation der reversen Transkriptase kann auch bei Zalcitabin, Didanosin und Abacavir selektiert
werden und verursacht eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Zalcitabin, Didanosin, Abacavir
und Lamivudin (um das 14-, 4-, 3- bzw. 25-fache). Tenofovir Disoproxilfumarat sollte möglichst nicht
bei antiretroviral vorbehandelten Patienten angewendet werden, bei denen Stämme mit der K65RMutation nachgewiesen wurden (siehe auch 4.4).
Die klinische Wirksamkeit von Tenofovir Disoproxilfumarat gegen das humane Hepatitis-B-Virus
(HBV) wurde nicht bestimmt. Es ist nicht bekannt, ob die Behandlung von HIV-1-infizierten Patienten
mit einer HBV-Koinfektion zu der Entwicklung einer HBV-Resistenz gegen Tenofovir
Disoproxilfumarat oder andere Arzneimittel führt.
Klinische Wirksamkeit: Die Wirksamkeit von Tenofovir Disoproxilfumarat bei vorbehandelten und
nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Erwachsenen wurde in Studien über einen Zeitraum von
48 Wochen nachgewiesen.
In der Studie GS-99-907 wurden 550 vorbehandelte Patienten 24 Wochen lang mit Placebo oder mit
245 mg Tenofovir Disoproxil (als Fumarat) behandelt. Bei Studienbeginn betrug die mittlere
CD4-Zahl 427 Zellen/mm3, die mittlere Plasma-HIV-1-RNA 3,4 log10 Kopien/ml (wobei 78 % der
Patienten eine Viruslast von < 5.000 Kopien/ml hatten) und die mittlere Dauer der vorherigen HIVBehandlung 5,4 Jahre. Die Genotypisierung der HIV-Isolate, die bei Studienbeginn an 253 Patienten
durchgeführt wurde, ergab für 94 % der Patienten HIV-1-Resistenzmutationen, die mit
nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren assoziiert sind, 58 % der Patienten hatten
Proteaseinhibitor-assoziierte Mutationen und 48 % Mutationen im Zusammenhang mit nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren.
In der 24. Woche betrugen die zeitlich gewichteten Durchschnittswerte für die Veränderungen
gegenüber dem Ausgangswert, gemessen in log10 (DAVG24-Werte) für die HIV-1-RNAPlasmakonzentrationen, bei Placeboempfängern -0,03 log10 Kopien/ml und bei der Gruppe mit 245 mg
10
Tenofovir Disoproxil (als Fumarat) -0,61 log10 Kopien/ml (p < 0,0001). Patienten, deren HIV drei oder
mehr Thymidin-Analoga-assoziierte Mutationen (TAMs) der reversen Transkriptase exprimierte, die
entweder die M41L- oder die L210W-Mutation umfassten, sprachen weniger stark auf die Behandlung
mit Tenofovir Disoproxil 245 mg (als Fumarat) an. Die virologische Wirkung war drastisch reduziert
bei Patienten, die Virenstämme mit > 10-facher phänotypischer Zidovudin-Resistenz aufwiesen. Eine
statistisch signifikante Differenz zum Vorteil von 245 mg Tenofovir Disoproxil (als Fumarat) wurde
in den zeitlich gewichteten Durchschnittswerten für die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert
in Woche 24 (DAVG24) im Hinblick auf den CD4-Wert beobachtet (+13 Zellen/mm3 bei 245 mg
Tenofovir Disoproxil [als Fumarat] versus -11 Zellen/mm3 bei Placebo; p-Wert = 0,0008). Die
antivirale Wirkung von Tenofovir Disoproxilfumarat hielt über 48 Wochen an (DAVG48 betrug
-0,57 log10 Kopien/ml, der Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA unter 400 Kopien/ml war 41 %, der
unter 50 Kopien/ml 18 %). Acht (2 %) der mit 245 mg Tenofovir Disoproxil (als Fumarat)
behandelten Patienten entwickelten innerhalb der ersten 48 Wochen eine K65R-Mutation.
Die Studie GS-99-903 war eine aktiv kontrollierte Doppelblindstudie über 144 Wochen zur
Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von 245 mg Tenofovir Disoproxil (als Fumarat) im
Vergleich zu Stavudin, wenn es in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei nicht antiretroviral
vorbehandelten mit HIV-1-infizierten Patienten gegeben wird. Bei Studienbeginn betrug die mittlere
CD4-Zahl 279 Zellen/mm3, die mittlere Plasma-HIV-1-RNA 4,91 log10 Kopien/ml. 19 % der Patienten
hatten eine symptomatische HIV-1-Infektion und 18 % hatten AIDS. Die Patienten wurden zu Beginn
der Studie nach HIV-1-RNA und CD4-Zahl gruppiert. 43 % der Patienten hatten zu Studienbeginn
eine Viruslast von > 100.000 Kopien/ml, und 39 % wiesen CD4-Zellzahlen von < 200 Zellen/ml auf.
Bei der Intent-To-Treat-Analyse (fehlende Daten und ein Wechsel der antiretroviralen Therapie (ART)
wurden als Versagen gewertet) wiesen nach 48 Behandlungswochen in der mit 245 mg Tenofovir
Disoproxil (als Fumarat) behandelten Gruppe 80 % der Patienten weniger als 400 Kopien/ml bzw.
76 % weniger als 50 Kopien/ml, der HIV-1-RNA auf. Im Vergleich dazu hatten in der mit Stavudin
behandelten Gruppe 84 % der Patienten weniger als 400 Kopien/ml bzw. 80 % weniger als
50 Kopien/ml. In Woche 144 wiesen in der mit 245 mg Tenofovir Disoproxil (als Fumarat)
behandelten Gruppe 71 % der Patienten weniger als 400 Kopien/ml bzw. 68 % weniger als
50 Kopien/ml der HIV-1-RNA auf. Im Vergleich dazu hatten in der mit Stavudin behandelten Gruppe
64 % der Patienten weniger als 400 Kopien/ml bzw. 63 % weniger als 50 Kopien/ml.
Nach 48 Behandlungswochen war die durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert
für HIV-1-RNA und CD4-Zahl bei beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (-3,09 log10 Kopien/ml
und +169 Zellen/mm3 in der Gruppe mit 245 mg Tenofovir Disoproxil [als Fumarat] gegenüber
-3,09 log10 Kopien/ml und +167 Zellen/mm3 in der Stavudin-Gruppe). Nach 144 Behandlungswochen
blieb die durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in beiden Behandlungsgruppen
vergleichbar (-3,07 log10 Kopien/ml und +263 Zellen/mm3 in der Gruppe mit 245 mg Tenofovir
Disoproxil [als Fumarat] gegenüber -3,03 log10 Kopien/ml und +283 Zellen/mm3 in der StavudinGruppe). Das dauerhafte Ansprechen auf die Behandlung mit 245 mg Tenofovir Disoproxil (als
Fumarat) war unabhängig von den HIV-1-RNA-Werten und der CD4-Zahl bei Studienbeginn.
Die K65R-Mutation trat bei den Patienten in der Gruppe mit Tenofovir Disoproxilfumarat geringfügig
häufiger auf als in der Kontrollgruppe (2,7 % gegenüber 0,7 %). Eine Efavirenz- oder LamivudinResistenz trat entweder bereits vor oder gleichzeitig mit der Entwicklung der K65R-Mutation auf. Bei
acht Patienten in der mit 245 mg Tenofovir Disoproxil (als Fumarat) behandelten Gruppe zeigte das
HIV K65R. 7 Mutationen traten innerhalb der ersten 48 Behandlungswochen auf und die letzte in
Woche 96. Bis zur Woche 144 wurde keine weitere Entwicklung von K65R beobachtet. Sowohl
genotypische als auch phänotypische Analysen ergaben bis zur Woche 48 keine Hinweise auf andere
Entstehungswege für Resistenzen gegenüber Tenofovir.
11
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Tenofovir Disoproxilfumarat ist ein wasserlösliches Ester-Prodrug und wird in vivo rasch in Tenofovir
und Formaldehyd umgewandelt.
Tenofovir wird intrazellulär in Tenofovirmonophosphat und den wirksamen Bestandteil
Tenofovirdiphosphat umgewandelt.
Resorption
Nach oraler Verabreichung von Tenofovir Disoproxilfumarat an HIV-infizierte Patienten wird
Tenofovir Disoproxilfumarat schnell resorbiert und in Tenofovir umgewandelt. Nahmen
HIV-infizierte Patienten mehrfache Dosen Tenofovir Disoproxilfumarat zu einer Mahlzeit ein,
bewirkte dies im Durchschnitt (% Variationskoeffizient) für Tenofovir einen Cmax-Wert von
326 (36,6 %) ng/ml, eine AUC0-∞ von 3.324 (41,2 %) ng·h/ml und einen Cmin-Wert von
64,4 (39,4 %) ng/ml. Die maximale Serumkonzentration von Tenofovir wird bei Einnahme auf
nüchternen Magen innerhalb einer Stunde erreicht, bei Einnahme mit Nahrungsmitteln innerhalb von
zwei Stunden. Die orale Bioverfügbarkeit von Tenofovir aus Tenofovir Disoproxilfumarat bei
nüchternen Patienten betrug ca. 25 %. Bei Einnahme von Tenofovir Disoproxilfumarat mit einer
fettreichen Mahlzeit erhöhte sich die orale Bioverfügbarkeit: die AUC von Tenofovir stieg dabei um
circa 40 %, der Cmax-Wert um etwa 14 %. Nach Gabe der ersten Dosis Tenofovir Disoproxilfumarat
lag der Medianwert für Cmax im Serum zwischen 213 und 375 ng/ml. Die Einnahme von Tenofovir
Disoproxilfumarat mit einer leichten Mahlzeit wirkte sich hingegen nicht signifikant auf die
Pharmakokinetik von Tenofovir aus.
Verteilung
Nach intravenöser Gabe wurde das Verteilungsvolumen von Tenofovir im Steady-State auf etwa
800 ml/kg geschätzt. Nach oraler Gabe von Tenofovir Disoproxilfumarat verteilt sich Tenofovir in die
meisten Gewebe; die höchsten Konzentrationen finden sich in den Nieren, der Leber und im
Darminhalt (präklinische Studien). In vitro betrug die Proteinbindung von Tenofovir bei einer
Tenofovir-Konzentration zwischen 0,01 und 25 µg/ml weniger als 0,7 % bei Plasmaproteinen bzw.
7,2 % bei Serumproteinen.
Biotransformation
In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass weder Tenofovir Disoproxilfumarat noch Tenofovir
Substrate für CYP450-Enzyme sind. Auch bei Konzentrationen, die wesentlich höher (ca. 300-fach)
als die In-vivo-Konzentrationen waren, hemmte Tenofovir in vitro nicht den ArzneimittelMetabolismus, der von einem der wichtigen humanen CYP450-Isoformen, die an der ArzneimittelBiotransformation beteiligt sind (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 oder CYP1A1/2) vermittelt
wird. Tenofovir Disoproxilfumarat hatte in einer Konzentration von 100 µmol/l keine Wirkung auf
eine der CYP450-Isoformen, mit Ausnahme von CYP1A1/2, bei der eine geringfügige (6 %) aber
statistisch signifikante Reduzierung des CYP1A1/2-Substrat-Metabolismus zu beobachten war.
Ausgehend von diesen Daten ist es unwahrscheinlich, dass klinisch bedeutsame Interaktionen
zwischen Tenofovir Disoproxilfumarat und Arzneimitteln, die durch CYP 450 metabolisiert werden,
auftreten.
Elimination
Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durch das aktive
tubuläre Transportsystem, wobei nach intravenöser Verabreichung etwa 70 - 80 % der Dosis als
unveränderte Substanz über den Urin ausgeschieden werden. Die Gesamt-Clearance wurde auf etwa
230 ml/h/kg (ca. 300 ml/min) geschätzt. Die renale Clearance beträgt ungefähr 160 ml/h/kg (ca.
210 ml/min), was die glomeruläre Filtrationsrate übersteigt. Dies deutet darauf hin, dass die aktive
tubuläre Sekretion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt. Nach oraler Gabe
liegt die terminale Halbwertzeit von Tenofovir bei etwa 12 - 18 Stunden.
12
Linearität/Nichtlinearität
Die Pharmakokinetik von Tenofovir war unabhängig von der Tenofovir-Disoproxilfumarat-Dosis in
einem Bereich von 75 bis 600 mg und blieb auch bei wiederholter Anwendung für alle Dosisstärken
unbeeinflusst.
Alter und Geschlecht
Begrenzte Daten zur Pharmakokinetik von Tenofovir bei Frauen weisen nicht auf wesentliche
geschlechtsspezifische Unterschiede hin.
Es wurden keine pharmakokinetischen Studien bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) oder
älteren Patienten (über 65 Jahre) durchgeführt.
Die Pharmakokinetik wurde in verschiedenen ethnischen Gruppen nicht speziell untersucht.
Nierenfunktionsstörung
Die pharmakokinetischen Parameter von Tenofovir wurden nach Gabe einer Einzeldosis Tenofovir
Disoproxil 245 mg an 40 nicht mit HIV-infizierten Patienten ermittelt, die unterschiedlich stark
ausgeprägte Nierenfunktionsstörungen aufwiesen, was auf Basis der Kreatinin-Clearance (Clcr) bei
Studienbeginn definiert wurde (normale Nierenfunktion bei Clcr > 80 ml/min; leichte
Nierenfunktionsstörung bei Clcr = 50 - 79 ml/min; mittelgradige Funktionsstörung bei
Clcr = 30 - 49 ml/min und schwerwiegende Funktionsstörung bei Clcr = 10 - 29 ml/min). Im Vergleich
zu Patienten mit normaler Nierenfunktion erhöhte sich die mittlere Tenofovir-Exposition
(% Variationskoeffizient) von 2.185 (12 %) ng·h/ml bei Patienten mit Clcr > 80 ml/min auf
3.064 (30 %) ng·h/ml (leichte Nierenfunktionsstörung), 6.009 (42 %) ng·h/ml (mittelgradige
Funktionsstörung) bzw. 15.985 (45 %) ng·h/ml (schwerwiegende Funktionsstörung). Es wird erwartet,
dass bei Einhaltung der Dosisempfehlungen für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen diese
Patienten bei verlängertem Dosisintervall höhere Plasma-Maximalkonzentrationen und geringere Cmin
–Werte aufweisen als Patienten mit normaler Nierenfunktion. Welche klinischen Folgen dies hat, ist
nicht bekannt.
Bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) (Clcr < 10 ml/min) erhöhten
sich die Tenofovir-Konzentrationen zwischen den einzelnen Hämodialyse-Sitzungen im Verlauf von
48 Stunden beträchtlich, wobei ein mittlerer Cmax-Wert von 1.032 ng/ml und eine mittlere AUC0-48h
von 42.857 ng·h/ml erreicht wurden.
Es wird empfohlen, das Dosisintervall von 245 mg Tenofovir Disoproxil (als Fumarat) bei Patienten
mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min oder dialysepflichtigen Patienten mit terminaler
Niereninsuffizienz (siehe 4.2) anzupassen.
Bei nicht hämodialysierten Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 10 ml/min und bei Patienten mit
terminaler Niereninsuffizienz, die Peritonealdialyse oder andere Dialyseformen anwenden, wurde die
Pharmakokinetik von Tenofovir nicht untersucht.
Leberfunktionsstörung
Es wurde eine Einzeldosis von 245 mg Tenofovir Disoproxil an nicht HIV-infizierte Patienten
verabreicht, die unterschiedlich stark ausgeprägte Leberfunktionsstörungen aufwiesen (Definition
gemäß Child-Pugh-Turcotte-Klassifikation). Die Pharmakokinetik von Tenofovir war bei Patienten
mit Leberfunktionsstörung nicht gravierend verändert, daher ist bei diesen Patienten keine
Dosisanpassung erforderlich. Für Tenofovir betrug der durchschnittliche (% Variationskoeffizient)
Cmax-Wert bei gesunden Probanden 223 (34,8 %) ng/ml, die AUC0-∞ 2.050 (50,8 %) ng·h/ml. Bei
Patienten mit mittelgradigen Leberfunktionsstörungen lag die Cmax bei 289 (46,0 %) ng/ml und die
AUC bei 2.310 (43,5 %) ng·h/ml, bei Patienten mit schwerwiegender Leberfunktionsstörung lagen die
Werte für Cmax bei 305 (24,8 %) ng/ml und für die AUC bei 2.740 (44,0 %) ng·h/ml.
13
Intrazelluläre Pharmakokinetik
In nicht-proliferativen menschlichen peripheren Monozyten im Blut (PBMCs) beträgt die Halbwertzeit
von Tenofovirdiphosphat etwa 50 Stunden, wogegen die Halbwertzeit in Phytohämagglutininstimulierten PBMCs etwa bei 10 Stunden liegt.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Vorklinische Untersuchungen an Ratten, Hunden und Affen zeigten eine Zielorgantoxizität am
Gastrointestinaltrakt, an der Niere und am Knochen sowie eine Verringerung der SerumphosphatKonzentration. Eine Knochentoxizität wurde in Form von Osteomalazie (Affen) und verringerter
Knochenmineraldichte (Ratten und Hunde) diagnostiziert. Die Ergebnisse aus den Versuchen an
Ratten und Affen deuten auf eine wirkstoffbedingte Verringerung der intestinalen Phosphatresorption
mit potenzieller sekundärer Verringerung der Knochenmineraldichte hin. Allerdings konnten die
diesen Toxizitäten zugrunde liegenden Mechanismen nicht abschließend ermittelt werden.
Es wurden Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen durchgeführt. Es gab keine Auswirkungen
auf die Fortpflanzungs- oder Fertilitätsparameter bzw. Schwangerschaft oder fetale Parameter.
Makroskopisch wurden keine Veränderungen an den Weichteilen oder Skeletten der Feten festgestellt.
In peri-/postnatalen Toxizitätsstudien setzte Tenofovir Disoproxilfumarat den Lebensfähigkeits-Index
und das Gewicht der Jungtiere herab.
Genotoxizitätsstudien zeigten für Tenofovir Disoproxilfumarat im In-vivo-Mikronukleus-Test am
Knochenmark von Mäusen ein negatives Ergebnis, waren jedoch positiv für die Auslösung von
Vorwärtsmutationen im In-vitro-Maus-Lymphom-L5178Y-Zell-Assay - unabhängig davon, ob eine
S9-Stoffwechselaktivierung vorlag oder nicht. Im Ames-Test (Stamm TA 1535) war Tenofovir
Disoproxilfumarat in zwei von drei Studien positiv, einmal mit S9-Mix (6,2- bis 6,8-facher Anstieg)
und einmal ohne S9-Mix. Tenofovir Disoproxilfumarat war auch schwach positiv in einem In-vivo/ Invitro-Test zur unplanmäßigen DNA-Synthese in primären Ratten-Hepatozyten.
Tenofovir Disoproxilfumarat zeigte im Rahmen einer Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Ratten bei
oraler Verabreichung kein karzinogenes Potenzial. Eine Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Mäusen
ergab bei oraler Verabreichung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich
mit der hohen Konzentration von Tenofovir Disoproxilfumarat im Gastrointestinaltrakt bei Dosen von
600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Zwar ist der Entstehungsmechanismus der Tumoren unklar, doch ist
es unwahrscheinlich, dass diese Studienergebnisse für den Menschen relevant sind.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Kern:
Mikrokristalline Cellulose (E460)
Vorverkleisterte Stärke (glutenfrei)
Croscarmellose-Natrium
Lactose-Monohydrat
Magnesiumstearat (E572)
Film:
Lactose-Monohydrat
Hypromellose (E464)
Titandioxid (E171)
Triacetin (E1518)
Indigocarmin (E132)
14
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Viread ist in einer kindersicheren HDPE-Flasche mit 30 Filmtabletten und Silicagel-Trocknungsmittel
erhältlich.
6.6
Hinweise für die Handhabung
Keine speziellen Hinweise.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Gilead Sciences International Limited
Cambridge
CB1 6GT
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/01/200/001
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
5. Februar 2002
10.
STAND DER INFORMATION
15
ANHANG II
A.
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DIE FÜR DIE
CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH SIND
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN
16
A.
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DIE FÜR DIE CHARGENFREIGABE
VERANTWORTLICH SIND
Name und Anschrift der Hersteller, die für die Chargenfreigabe verantwortlich sind:
Altana Pharma Oranienburg GmbH
Lehnitzstraße 70-98
16 515 Oranienburg
Deutschland
Gilead Sciences Ltd
13 Stillorgan Industrial Park
Blackrock Co. Dublin
Irland
Auf der Packungsbeilage des Arzneimittels muss Name und Anschrift des Herstellers, der für die
Freigabe der betreffenden Charge verantwortlich ist, angegeben werden.
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
•
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN
Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, 4.2).
•
SONSTIGE BEDINGUNGEN
Der Inhaber dieser Genehmigung für das Inverkehrbringen muss die Europäische Kommission über
die Vermarktungspläne für das nach dieser Entscheidung genehmigte Arzneimittel informieren.
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen wird weiterhin sechs monatliche regelmäßig
aktualisierte Sicherheitsberichte (PSUR) vorlegen.
17
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
18
A. ETIKETTIERUNG
19
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
ETIKETTENTEXT FÜR KARTON UND FLASCHE
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Viread 245 mg Filmtabletten
Tenofovir Disoproxil
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Jede Filmtablette enthält 245 mg Tenofovir Disoproxil entsprechend 300 mg Tenofovir
Disoproxilfumarat.
3.
HILFSSTOFFE
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
30 Filmtabletten.
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
Vor der Anwendung die beiliegende Gebrauchsinformation lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis {MM/JJJJ}
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
20
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Gilead Sciences Intl Ltd
Cambridge
CB1 6GT
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/01/200/001
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.: {Nummer}
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
21
B. PACKUNGSBEILAGE
22
PACKUNGSBEILAGE
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und darf nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben
Symptome haben wie Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Was ist Viread und wofür wird es angewendet?
Was müssen Sie vor der Einnahme von Viread beachten?
Wie ist Viread einzunehmen?
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
Wie ist Viread aufzubewahren?
Weitere Angaben
Viread 245 mg Filmtabletten
Tenofovir Disoproxil
•
Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Tenofovir. Jede Tablette Viread enthält 245 mg
Tenofovir Disoproxil (in Form von 300 mg Tenofovir Disoproxilfumarat), entsprechend 136 mg
Tenofovir.
•
Die sonstigen Bestandteile sind:
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose (E460)
Vorverkleisterte Stärke (glutenfrei)
Croscarmellose-Natrium
Lactose-Monohydrat
Magnesiumstearat (E572)
Tablettenfilm:
Lactose-Monohydrat
Hypromellose (E464)
Titandioxid (E171)
Triacetin (E1518)
Indigocarmin (E132)
Pharmazeutischer Unternehmer:
Gilead Sciences International Limited
Cambridge
CB1 6GT
Vereinigtes Königreich
Hersteller:
Gilead Sciences Limited
Unit 13, Stillorgan Industrial Park
Blackrock
County Dublin
Irland
oder
23
Altana Pharma Oranienburg GmbH
Lehnitzstraße 70-98
D-16515 Oranienburg
Deutschland
1.
WAS IST VIREAD UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
•
Viread 245 mg Filmtabletten sind mandelförmig und hellblau. Auf einer Seite der Tablette ist
„GILEAD“ sowie „4331“ und auf der anderen „300“ aufgeprägt. Viread 245 mg Filmtabletten
werden in Flaschen mit 30 Tabletten geliefert.
•
Viread gehört zu einer Klasse von antiviralen Arzneimitteln, die als Nukleotid-ReverseTranskriptase-Hemmer bezeichnet werden.
•
Viread dient zur Behandlung der Infektion mit humanem Immundefizienzvirus (HIV) bei
Erwachsenen. Dieses Arzneimittel muss in Kombination mit anderen Anti-HIV-Arzneimitteln
eingenommen werden.
•
Dieses Arzneimittel ist kein Heilmittel gegen eine HIV-Infektion. Sie können während der
Einnahme von Viread weiterhin Infektionen oder andere HIV-assoziierte Erkrankungen
bekommen.
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON VIREAD BEACHTEN?
Viread darf nicht eingenommen werden,
•
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Tenofovir, Tenofovir Disoproxilfumarat oder
einem der sonstigen Bestandteile von Viread sind.
Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Viread ist erforderlich:
Viread verringert nicht das Risiko einer HIV-Übertragung auf andere durch sexuellen Kontakt oder
Kontamination von Blut. Deshalb müssen Sie weiterhin geeignete Vorsichtsmaßnahmen treffen, damit
Sie HIV nicht auf andere Menschen übertragen.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie früher Leber- oder Nierenerkrankungen hatten oder wenn Ihre
Blut- oder Urinuntersuchungen auf Probleme mit Ihrer Leber oder Ihren Nieren hingewiesen haben.
Viread kann Auswirkungen auf Ihre Nieren haben.
Ihr Arzt wird einige Blutuntersuchungen anordnen, um zu kontrollieren, ob Ihre Nieren normal
arbeiten. Abhängig von den Ergebnissen dieser Untersuchungen wird Ihr Arzt Ihnen möglicherweise
raten, Viread weniger häufig einzunehmen oder die Behandlung mit Viread zu unterbrechen.
Viread hat bei Tieren Schäden an Knochen verursacht. In einer klinischen Studie mit Viread über 3
Jahre wurden keine klinisch relevanten Knochenschäden beobachtet.
Viread ist nah verwandt mit einer Gruppe von Arzneimitteln, die eine Laktatazidose (Überschuss an
Milchsäure im Blut) in Verbindung mit einer Lebervergrößerung hervorrufen können. Die
wissenschaftlichen Daten bei Menschen und Tieren deuten darauf hin, dass das Risiko für das
Auftreten einer Laktatazidose infolge einer Viread-Behandlung gering ist. Tiefes, schnelles Atmen,
Schläfrigkeit und unspezifische Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und Magenschmerzen könnten die
Entwicklung einer Laktatazidose anzeigen. Diese seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkung verlief
gelegentlich tödlich. Die Laktatazidose kommt häufiger bei Frauen vor, vor allem wenn diese stark
übergewichtig sind. Auch wenn Sie an einer Lebererkrankung leiden, könnten Sie stärker gefährdet
sein, daran zu erkranken. Während Ihrer Behandlung mit Viread wird Ihr Arzt sorgfältig beobachten,
ob Sie Anzeichen einer entstehenden Laktatazidose entwickeln.
24
Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, können eine Umverteilung,
Ansammlung oder ein Verlust von Körperfett auftreten. Suchen Sie Ihren Arzt auf, wenn Sie
Veränderungen der Körperfettverteilung bemerken.
Bei einigen Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion (AIDS) und bereits früher aufgetretenen
Begleit-Infektionen können kurz nach Beginn der antiretroviralen Behandlung Anzeichen und
Symptome einer Entzündung von zurückliegenden Infektionen auftreten. Es wird angenommen, dass
diese Symptome auf eine Verbesserung der körpereigenen Immunantwort zurückzuführen sind, die es
dem Körper ermöglicht Infektionen zu bekämpfen, die möglicherweise ohne erkennbare Symptome
vorhanden waren. Wenn Sie irgendwelche Anzeichen einer Infektion bemerken, informieren Sie bitte
unverzüglich Ihren Arzt.
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, falls Sie an einer Lebererkrankung leiden. Patienten mit
chronischer Hepatitis B oder C, die antiretrovirale Arzneimittel erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko
schwerwiegender, möglicherweise tödlicher leberspezifischer Nebenwirkungen auf und benötigen
deshalb eventuell Bluttests zum Überprüfen der Leberfunktion.
Schwangerschaft:
Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Wenn Sie schwanger werden oder eine Schwangerschaft planen, müssen Sie sich mit Ihrem Arzt in
Verbindung setzen, um mit ihm die möglichen Nebenwirkungen sowie den Nutzen und die Risiken
Ihrer antiretroviralen Behandlung für Sie und Ihr Kind zu besprechen.
Die Sicherheit der Anwendung von Viread während der Schwangerschaft beim Menschen ist nicht
erwiesen. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Therapie mit Viread
unbedingt wirksame Empfängnisverhütung betreiben, um eine Schwangerschaft zu vermeiden.
Wenn Sie Viread während der Schwangerschaft eingenommen haben, kann Ihr Arzt Sie zu
regelmäßigen Kontrolluntersuchungen einbestellen, um die Entwicklung Ihres Kindes zu überwachen.
Bei solchen Kontrollen können Blutuntersuchungen und andere Diagnoseuntersuchungen durchgeführt
werden.
Für Kinder, deren Mütter während der Schwangerschaft Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga
eingenommen haben, ist der Nutzen einer verringerten Wahrscheinlichkeit, mit HIV infiziert zu
werden, größer als das Risiko, an Nebenwirkungen zu leiden.
Stillzeit:
Es ist nicht bekannt, ob der Wirkstoff dieses Arzneimittels beim Menschen in die Muttermilch
übertritt. Aus diesem Grund sollte während der Behandlung mit Viread abgestillt werden.
HIV-infizierte Frauen dürfen generell nicht stillen, um eine HIV-Übertragung auf ihre Kinder über die
Milch zu vermeiden.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
Viread kann Schwindelgefühle hervorrufen. Wenn Ihnen unter der Behandlung mit Viread
schwindelig wird, fahren Sie nicht und bedienen Sie keine Werkzeuge oder Maschinen.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln:
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor
kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel
handelt. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel erhalten, die Ihre Nieren schädigen
können, wie Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin,
Cidofovir oder Interleukin-2. Eine Wechselwirkung wurde mit Didanosin als gepufferter Tablette und
als magensaftresistenter Kapsel beobachtet. Bei gleichzeitiger Einnahme mit Viread können die
Blutspiegel von Didanosin ansteigen. Wenn Ihre antiretrovirale Behandlung sowohl Viread als auch
Didanosin beinhaltet, wird Ihr Arzt daher sorgfältig kontrollieren, ob Didanosin-bedingte
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Nebenwirkungen auftreten. Brechen Sie die Therapie nicht ab ohne mit Ihrem Arzt zu sprechen.
Außerdem wurde eine geringfügige Wechselwirkung zwischen Viread und Lopinavir/Ritonavir
beobachtet, die jedoch nicht als klinisch bedeutsam eingestuft wurde.
3.
WIE IST VIREAD EINZUNEHMEN?
Falls vom Arzt nicht anders verordnet, ist die übliche Dosis einmal täglich eine Tablette Viread
245 mg zu einer Mahlzeit.
Falls Sie Probleme mit den Nieren haben, verordnet Ihnen Ihr Arzt eventuell eine andere Dosierung.
Ihr Arzt wird Viread in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln verschreiben. Bitte
lesen Sie in den Packungsbeilagen der anderen antiretroviralen Arzneimittel nach, wie diese
Arzneimittel anzuwenden sind.
Falls Sie starke Schluckbeschwerden haben, können Sie die Tablette in etwa 100 ml (einem halben
Glas) Wasser, Orangensaft oder Traubensaft zerdrücken und dabei das Auflösen der Tablette mit der
Spitze eines Löffels beschleunigen. Rühren Sie anschließend um, und trinken Sie das Glas sofort aus.
Nehmen Sie Viread immer genau nach Anweisung des Arztes, um zu gewährleisten, dass Ihr
Arzneimittel seine volle Wirkung entfalten kann und die Entwicklung einer Resistenz gegen die
Behandlung verringert wird.
Ändern Sie Ihre Dosis von Viread nur, wenn Ihr Arzt Sie entsprechend angewiesen hat.
Viread wird schnell vom Körper aufgenommen. Nehmen Sie deshalb keine weitere Tablette
Viread 245 mg ein, wenn Sie sich übergeben haben, es sei denn, das Erbrechen ist innerhalb einer
Stunde nach Einnahme von Viread aufgetreten.
Wenn Sie eine größere Menge von Viread eingenommen haben, als Sie sollten:
Für den Fall einer Überdosierung mit Viread steht kein spezifisches Gegenmittel zur Verfügung.
Wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt, wenn Sie versehentlich zu viele Tabletten Viread 245 mg
eingenommen haben.
Wenn Sie die Einnahme von Viread vergessen haben:
Es ist wichtig, dass Sie keine Dosis auslassen. Wenn Sie eine Viread-Dosis ausgelassen haben,
nehmen Sie diese so schnell wie möglich, und nehmen Sie dann die nächste vorschriftsmäßige Dosis
zur gewohnten Zeit ein. Wenn es fast Zeit für Ihre nächste Dosis ist, holen Sie die versäumte Dosis
nicht mehr nach. Warten Sie und nehmen Sie die nächste Dosis zum gewohnten Zeitpunkt ein.
Verdoppeln Sie die nächste Dosis nicht.
Auswirkungen, wenn die Behandlung mit Viread abgebrochen wird:
Das Abbrechen der Behandlung mit Viread kann zu einer verringerten Wirksamkeit des von Ihrem
Arzt verordneten Therapieschemas gegen HIV führen.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann Viread Nebenwirkungen haben. Bei Patienten, die Viread zusammen mit
anderen Anti-HIV-Arzneimitteln erhielten, traten sehr häufig Durchfälle, Erbrechen, Übelkeit,
Schwindelgefühl sowie verringerte Phosphatwerte im Blut und häufig auch Blähungen auf. Zusätzliche
Nebenwirkungen sind unter anderem Schwächegefühl, Entzündung der Bauchspeicheldrüse und der
Leber, Kurzatmigkeit, Hautausschlag, Überschuss an Milchsäure im Blut und Störungen der
Nierenfunktion einschließlich Nierenversagen.
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Die antiretrovirale Kombinationstherapie kann wegen einer Umverteilung des Körperfetts zu
Veränderungen der Körperproportionen führen. So können Patienten an den Armen und Beinen sowie
im Gesicht Fett verlieren, im Abdomen (Bauch) und an inneren Organen Fett anlagern, die Brust kann
sich vergrößern und an der Rückseite des Nackens können sich Fettansammlungen zeigen
(„Stiernacken“). Die Ursache und die langfristige Auswirkung dieser Umverteilung auf die Gesundheit
sind noch nicht geklärt.
Durch die antiretrovirale Kombinationstherapie kann auch die Konzentration von Milchsäure und
Zucker im Blut ansteigen sowie der Fettgehalt des Blutes (Hyperlipidämie) und auch die Resistenz
gegen die Wirkung von Insulin zunehmen.
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser
Packungsbeilage aufgeführt sind.
5.
WIE IST VIREAD AUFZUBEWAHREN?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf der Flasche und dem Umkarton angegebenen Verfalldatum
nicht mehr verwenden.
27
6.
WEITERE ANGABEN
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
Belgique/België/Belgien
UCB Pharma S.A./N.V.
Route de Lennik 437 Lenniksebaan
B-1070 Bruxelles/Brussel/Brüssel
Tél/Tel: + 32 (0) 2 5599 200
Luxembourg/Luxemburg
UCB Pharma S.A./N.V.
Route de Lennik 437 Lenniksebaan
B-1070 Bruxelles/Brüssel
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 2 5599 200
Česká republika
Medicom International s.r.o.
Páteřní 7
CZ-635 00 Brno
Tel: + 420 546 123 111
Magyarország
Fresenius Kabi Hungary Kft.
Lajos u. 48-66
H-1036 Budapest
Tel: + 36 (06) 1 2508371
Danmark
SWEDISH ORPHAN A/S
Wilders Plads 5
DK-1403 København K
Tlf: + 45 32 96 68 69
Malta
A.M. Mangion Ltd
Mangion Buildings, New Street in Valletta Road
MT-Luqa LQA 06
Tel: + 356 2540 0130
Deutschland
Gilead Sciences GmbH
Fraunhoferstraße 17
D-82152 Martinsried/München
Tel: + 49 (0) 89 899890-0
Nederland
UCB Pharma B.V.
Lage Mosten 33
NL-4822 NK Breda
Tel: + 31 (0) 76 573 1140
Eesti
SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL AB
c/o CentralPharma Communications OÜ
Poska 51a
EE-10150 Tallinn
Tel: + 372 601 5540
Norge
SWEDISH ORPHAN AS
Trollåsveien 6
N-1414 Trollåsen
Tlf: + 47 66 82 34 00
Ελλάδα
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Ριζούντος 2 & Θράκης
GR-167 77, Ελληνικό
Αθήνα
Τηλ: + 30 210 96 15 680
Österreich
Fresenius Kabi Austria GmbH
Hafnerstraße 36
A-8055 Graz
Tel: + 43 (0) 316 249-0
España
Gilead Sciences, S.L.
Agustín de Foxá, 27 - planta 11
E-28036 Madrid
Tel: + 34 91 378 98 30
Polska
Medagro International sp. z o.o.
Łazy, ul. Podleśna 83
PL - 05-552 Wólka Kosowska
Tel: + 48 (0) 22 702 8200
France
Gilead Sciences
100, avenue de Suffren
F-75015 Paris
Tél: + 33 (0) 1 42 73 70 70
Portugal
Gilead Sciences, Lda.
Campo Grande 28 - 7º A
P-1700-093 Lisboa
Tel: + 351 21 7928790
28
Ireland
Gilead Sciences Ltd
Granta Park, Abington
Cambridge CB1 6GT
United Kingdom
Tel: + 44 (0) 1223 897555
Slovenija
MEDICOPHARMACIA Medicinsko in
farmacevtsko podjetje, d.o.o.
Topniška ulica 4a
SI-1000 Ljubljana
Tel: + 386 (0) 1 4755300
Ísland
SWEDISH ORPHAN A/S
Wilders Plads 5
DK-1403 Kaupmannahöfn K
Danmörk
Tel: +45 32 96 68 69
Slovenská republika
CSC Pharmaceuticals Handels GmbH - o.z.
Júnová 33
SK-831 01 Bratislava
Tel: + 421 (0) 2 59207 320
Italia
Gilead Sciences S.r.l.
Via Marostica n. 1
I-20146 Milano
Tel: + 39 02 439201
Suomi/Finland
Oy SWEDISH ORPHAN Ab
Rajatorpantie 41
FIN-016 40 Vantaa
Puh/Tel: + 358 (0) 9 8520 2150
Κύπρος
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Ριζούντος 2 & Θράκης
GR-167 77, Ελληνικό
Αθήνα
Τηλ: + 30 210 96 15 680
Sverige
SWEDISH ORPHAN AB
Drottninggatan 98
S-111 60 Stockholm
Tel: + 46 (0) 8 412 98 00
Latvija
SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL AB
c/o CentralPharma Communications SIA
Baložu 28-15
Riga, LV 1048
Tel: + 371 745 0497
United Kingdom
Gilead Sciences Ltd
Granta Park, Abington
Cambridge CB1 6GT-UK
Tel: + 44 (0) 1223 897555
Lietuva
SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL AB
c/o CentralPharma Communications UAB
Savickio 4-1
LT 01108 Vilnius
Tel: + 370 5 243 04 44
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