einsatz der extrakorporalen photopherese in der behandlung der

AUS DEM LEHRSTUHL
FÜR INNERE MEDIZIN III
PROF. DR. MED. WOLFGANG HERR
DER FAKULTÄT FÜR MEDIZIN
DER UNIVERSITÄT REGENSBURG
EINSATZ DER EXTRAKORPORALEN PHOTOPHERESE IN
DER BEHANDLUNG DER GRAFT-VERSUS-HOST-DISEASE
NACH ALLOGENER STAMMZELLTRANSPLANTATION
Inaugural-Dissertation
zur Erlangung des Doktorgrades
der Medizin
der
Fakultät für Medizin
der Universität Regensburg
vorgelegt von
Nadine Christina Zils (geb. Schirmer)
2014
http://d-nb.info/1063819954
Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung
1.1 Stammzelltransplantation
1.1.1 Indikationen und Spender
8
8
9
1.1.1.1 Altersgrenze
11
1.1.1.2 Stammzellquelle
11
1.1.1.3 Prinzip der Leukapherese
12
1.1.1.4 Mobilisierung von Stammzellen
11
1.1.1.5 Ablauf der Transplantation
12
1.1.2 Komplikationen
1.2 Graft-versus-Host-Disease
1.2.1 Akute Graft-versus-Host-Disease
13
15
15
1.2.1.1 Pathophysiologie
16
1.2.1.2 Klinische Manifestation
17
1.2.1.3 Prophylaxe und Therapieoptionen
18
1.2.1.4 „Graft-versus-Leukemia"-Effekt
19
1.2.1.5 Ausblick 1
21
1.2.2 Chronische Graft-versus-Host-Disease
21
1.2.2.1 Mögliche pathophysiologische Mechanismen
21
1.2.2.2 Klinische Manifestationen
22
1.2.2.3 Prävention, Therapie und Prognose
24
1.2.2.4 Ausblick II
26
1.2.3 Overlap-Syndrom
1.3 Überblick Extrakorporale Photopherese
26
27
1.3.1 Historie der Extrakorporalen Photopherese
27
1.3.2 Zellapherese und extrakorporale Bestrahlung
28
1.3.3 Wirkung der Extrakorporalen Photopherese
29
1.3.3.1 Psoralene
30
1.3.3.2 Wirkmechanismus - Apoptoseinduktion und Immunmodulation
31
1.3.4 Nebenwirkungen
33
1.4 Zielsetzung der Arbeit
34
Inhaltsverzeichnis
2. Kollektiv und Methodik
35
2.1 Patienten
35
2.2 GvHD-Beurteilung
37
2.2.1 Staging akute GvHD nach Glucksberg et al. (2004)
37
2.2.2 Staging chronische GvHD nach NIH Konsensus-Empfehlung
38
2.2.3 GvHD - Verteilung im Kollektiv
39
2.3 Beurteilung des Ansprechens/ Responsekriterien
41
2.3.1 Complete Remission
41
2.3.2 Partial Remission
41
2.3.3 Mixed Response
41
2.3.4 No Change
42
2.3.5 Progressive Disease
42
2.4 Extrakorporale Photopherese als Therapieoption
43
2.4.1 Ablauf der Extrakorporalen Photopherese
43
2.4.2 Zyklus und Zyklusfolge
44
2.4.3 Überwachung des Patienten
46
2.5 Statistische Auswertung
3. Ergebnisse
3.1 GvHD unter Therapie mit extrakorporaler Photopherese
46
47
47
3.1.1 Ergebnisse - Akute GvHD
49
3.1.2 Ergebnisse - „overlap-Syndrom"
50
3.1.3 Ergebnisse - Chronische GvHD
53
3.1.4 GvHD bei Kindern
54
3.1.5 Ansprechen nach 8 Wochen
56
3.2 Laborchemische Parameter unter extrakorporaler Photopherese..
57
3.3 Einfluss klinischer Faktoren auf das Outcome
66
3.3.1 Korrelation klinischer Parameter mit dem Therapieerfolg
66
3.3.2 Beginn der extrakorporalen Photopherese
68
3.3.3 Begleittherapie
69
6
Inhaltsverzeichnis
3.3.4 Zyklustagesabstand und Zyklusfolge
70
3.4 Nebenwirkungen und Abbruchkriterium
71
3.5 Überleben und TRM
72
4. Diskussion
4.1 Diskussion der Responseraten
75
77
4.1.1 Diskussion der Ergebnisse bezüglich der akuten GvHD
77
4.1.2 Diskussion der Ergebnisse bezüglich des overlap-Syndroms
19
4.1.3 Diskussion der Ergebnisse bezüglich der chronischen GvHD
80
4.1.4 Diskussion der Ergebnisse bezüglich der GvHD bei Kindern
84
4.1.5 Diskussion weiterer Erkenntnisse
86
4.2 Diskussion „Laborchemische Parameter unter extrakorporaler
Photopherese"
87
4.3 Diskussion „Einfluss klinischer Parameter"
89
4.4 Diskussion Nebenwirkungen
90
4.5 Diskussion Überleben, TRM und Rezidivhäufigkeit
91
4.6 Vergleich mit den Ergebnissen der Arbeitsgruppe Greinix et al.
93
4.7 Mögliche Schlussfolgerungen
94
5. Zusammenfassung
95
6. Literaturverzeichnis
98
7. Anhang
116
8. Danksagung
124
9. Lebenslauf
125
10. Eidesstattliche Erklärung
126
7