Medizinische Genetik
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Widukind Lenz Medizinische Genetik Mit Schlüssel zum Gegenstandskatalog 6., überarbeitete Auflage 58 Abbildungen, 100 Tabellen 1983 '— Georg Thieme Verlag Stuttgart • New York Inhaltsverzeichnis Humangenetik als Wissenschaft von den individuellen Unterschieden. Erbanlagen und Umwelt Genotyp und Phänotyp Teilgebiete der Humangenetik Die Chromosomen als Träger der Erbanlage Verhalten der Chromosomen Zellkern und Zytoplasma Die Teilung somatischer Zellen (Mitose) Die Darstellung der mitotischen Chromosomen Die Zahl der Chromosomen des Menschen Autosomen und Geschlechtschromosomen X-Chromatin . Y-Chromatin (F-Körper) Meiose (Reduktionsteilung, Reifungsteilung) Meiotische Chromosomen in der Spermiogenese Meiose in der Oogenese Chiasmata und Faktorenaustausch (Crossing-over) 1 1 2 ... Numerische Chromosomenanomalien Fehler in der meiotischen Chromosomen Verteilung (Non-disjunction). Autosomale Trisomien Abhängigkeit vom Alter der Mutter „Sekundäre Non-disjunction". Trisomie 21 bei Mutter und Kind Ausgeprägte Satellitenassoziation von Chromosom 21 bei Müttern von Kindern mit Trisomie 21 Autosomale Trisomien als Ursache von Spontanaborten . XXX-Zuständ (Triplo-X-Frauen) Das Klinefelter-Syndrom (XXY-Zustand) Non-disjunction in der Spermiogenese, XXY-KlinefelterSyndrom, XXYY-Typ XYY-Syndrom 49 Chromosomen durch Non-disjunction in der ersten und zweiten Reifungsteilung (XXXXY- und XXXXXPatienten) Gleichzeitige Non-disjunction von zwei Chromosomenpaaren: Doppelte Trisomie. Chromosomenzahl 48 . . . Triploidie Tetraploidie 4 4 4 5 6 6 7 8 8 9 9 10 11 12 12 14 16 16 17 18 18 20 20 21 22 22 23 VI Inhaltsverzeichnis Blasenmole: Androgenese (46,XX väterliche Herkunft) . Mitotische Non-disjunction: Mosaik Trisomie-21-Mosaik Trisomie-21-Mosaik mit unauffälligem Phänotyp bei Eltern von Kindern mit Trisomie 21 Monosomie: Ursache unerkannten Absterbens von Zygoten? 45,X-Aborte Postmeiotischer Verlust eines Geschlechtschromosoms. XO-Zustand, XO-Mosaik Mitotische Non-disjunction: 45,X/47,XXX-Mosaik Eineiige Zwillinge mit verschiedenem Chromosomensatz Blutchimären bei zweieiigen Zwillingen XY-Lymphozyten im mütterlichen Blut während einer Schwangerschaft 23 24 24 25 26 29 Anomalien der Chromosomenstruktur Isochromosomen X-Isochromosom des langen Arms: i(Xq) Deletionen .Ringchromosom .., Turner-Syndrom bei Deletion des kurzen Arms des X-Chromosoms und bei X-Ringchromosom Translokationen Insertionen. „Rekombinationsaneusomie" Vorzeitige Trennung der Zentromeren bei autosomal rezessiver Tetraphokomelie Karyotypsymbole 29 29 29 30 34 Geschlechtsbestimmung Wirkung des Y-Chromosoms auf die Gonadenanlage . . . XO-Zustand (Turner-Syndrom) . Differenzierung der äußeren und inneren Geschlechtsorgane unter dem Einfluß des Hodens. Testosteron und Oviduktrepressor XX-Männer Doppelte Befruchtung als Ursache von XX/XY-Herm, aphroditismus. XX-Hermaphroditismus > Unabhängigkeit der Geschlechtsrolle von den ••: Geschlechtschromosomen 47 47 49 Formale Genetik 55 .. Das Gen als Einheit der genetischen Information . . . . . . . Allelie. Gene sind paarweise vorhanden und werden einzeln weitergegeben. Heterozygot. Homozygot Freie Kombination und Koppelung von Genen 35 35 44 44 45 50 50 52 53 55 55 56 Inhaltsverzeichnis VII Das Zusammenwirken alleler Gene Relative Häufigkeit dominanter und rezessiver Erbleiden 56 57 Dominante Genwirkung (dominanter „Erbgang") Historische Vorbemerkung. Beispiele Verzerrung der Häufigkeitszahlen durch Materialauslese. Die Weinberg-Korrektur Dominanz: Manifestation im heterozygoten Zustand . . . Wirkung „dominanter" Gene im homozygoten Zustand . Probleme bei dominanten Erbleiden mit später Manifestation „Penetranz" und „Expressivität" Einfluß des Selektionsnachteils eines Gens auf die familiäre Häufung 58 58 Autosomal rezessive Genwirkung („Autosomal rezessiver Erbgang") Definition Probandenauslese bei rezessiven Erbleiden. Einzelauslese und Familienauslese. Die Weinberg-Korrektur „A-priori-Methode" Rezessive Vererbung, wenn ein Elternteil homozygot und der andere heterozygot ist: Pseudodominanz Rezessive Vererbung, wenn beide Eltern homozygot für das gleiche Gen oder für verschiedene Gene sind Bedeutung-der Verwandtenehen Risiko für Kinder aus einer Verwandtenehe Kinder aus Inzestverbindungen Häufung einzelner Erbleiden in Inzuchtgebieten Rezessive Erbleiden bei Vettern und Basen Hardy-Weinberg-Gleichgewicht: Beziehung zwischen Homozygotie- und Heterozygotiehäufigkeit Der Einfluß einer wirksamen Behandlung auf die Häufigkeit rezessiver Erbleiden in der Zukunft Übersicht über die wichtigsten Kriterien und Konsequenzen der dominanten und der rezessiven Genwirkung . . . X-gekoppelte Gene . . . Dominante X-gekoppelte Gene Dominante X-gekoppelte Gene mit letaler Wirkung bei hemizygoten männlichen Embryonen Lyon-Hypothese: funktionelles Mosaik der X-Chromosomen bei der Frau Vom Lyon-Effekt ausgenommen: Oozyten, embryonale Zellen, die Blutgruppe Xg Rezessive X-gekoppelte Gene 61 63 64 66 67 68 70 70 71 73 76 76 79 82 87 88 90 91 94 96 98 98 98 102 113 114 VIII Inhaltsverzeichnis Konservatismus des X-Chromosoms in der Stammes' geschichte Fragile site (Bruchstelle) des X-Chromosoms als Grundlage von X-gekoppelter rezessiver Oligophrenie (MartinBell-Syndrom) '....: '. . Bedingen X-gekoppelte rezessive Letalgene die höhere Sterblichkeit des männlichen Geschlechts? . . Manifestation rezessiver X-gekoppelter Gene bei weiblichen Genträgerinnen als Folge des Lyon-Effekts ... Manifestation rezessiver X-gekoppelter Gene bei XO-Individuen und bei Frauen mit dem Karyotyp 46.XY . . . Koppelung X-gekoppelter Gene. Crossing-over Fehlen des Lyon-Effektes in Blutzellen von Heterozygoten für das Lesch-Nyhan-Syndrom Koppelung autosomaier Gene Definition, Nachweisbarkeit Koppelung bedingt meist keine Korrelation. Koppelung und Heterogenie . Aufschlüsse über die Lokalisation autosomaler Gene durch Deletionen, Ring Chromosomen und Translokationen . . . Aufschluß über Koppelung durch erbliche morphologische Besonderheiten bestimmter Chromosomen . . . . . . . . . Koppelungsstudien an hybridisierten Zellen Koppelungsuntersuchungen zur pränatalen Diagnose . . . D N A . Chemische Natur und Wirkung der Gene ....... Die Abhängigkeit der chemischen Struktur der Genprodukte von der Struktur der Gene DNA. Das Watson-Crick-Modell Die identische Verdoppelung der DNA: DNA macht DNA (Replikation) Transkription: DNA macht RNA Weitere Bearbeitung der RNA: Transkriptionseinheit — m-RNA — codierende Sequenz Translation: RNA macht Polypeptide , Ein Gen determiniert zwei Genprodukte durch variables .-' „Splicing": Wachstumshormon, IgM Enzymatische Spaltung von Polypeptiden Lokalisierung von Genen durch Paarung radioaktiver m-RNA mit Metaphasechromosomen Genetischer Code. Ein Codon aus drei Basen bestimmt eine Aminosäure Interpunktion im genetischen Code. Signal für das Ende einer Polypeptidkette. Signal für Kettenanfang 118 118 119 122 122 122 124 124 124 125 127 127 127 128 131 131 131 132 132 133 134 135 135 136 136 136 Inhaltsverzeichnis Konsequenz von Aminosäurensubstitution im Genprodukt Gleichzeitige Substitution von zwei Aminosäuren ... Mutation durch Verlust von 1 oder 2 Nucleotidpaaren . Ungleiches Crossing-over innerhalb eines Gens Genverdoppelung durch ungleiches Crossing-over. Stammesgeschichtliche Bedeutung Koppelungsgruppen für die e-, y-, 5- und ß-Ketten (Chromosom 11) und für die f- und a-Ketten (Chromosom 16) Mutanten mit Fehlen einer oder mehrerer Aminosäuren im Genprodukt (Hämoglobin Freiburg, Hämoglobin Gun Hill) ~ Deletion eines Gens: Ursache der a°-Thalassämie Die erbliche Persistenz von Hämoglobin F: Deletion benachbarter Gene: Ursache der 5/3-Thalassämie Eine Mutante mit Verdoppelung eines Stückes der Polypeptidkette: Hämoglobin Grady Mutation eines Aminosäure-Codons zum Stop-Codon, Ursache bestimmter ß° -Thalassämieformen a- und /3-Ketten mit angehefteten zusätzlichen Stücken: Hb Constant Spring und Hb Tak: Mutation des StopCodons a-Kette mit drei ausgetauschten und 5 angehängten Aminosäuren: Hb Wayne, Folge einer „FrameshiftMutation" —-v Untersuchung der DNA mit Restriktionsendonucleasen. Pränatale Diagnose von Hämöglobinopathien an Amnionzellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Intron-Mutation bei (3-Thalassämien Die Stammesgeschichte des Hämoglobins Erneutes ungleiches Crossing-over als Folge von Genverdoppelung . . .„. Gene bestimmen die Struktur spezifischer Proteine: • Anteil der Strukturgene an der Erbmasse Repetitive Gene, die transkribiert werden Polymorphismus nicht transkribierter DNA DNA, die nicht in RNA transkribiert wird. SatellitenDNA Somatische Rekombination von DNA-Sequenzen: Grundlage der Vielfalt der Antikörper Unterschiedliche Regulierung der Genaktivität bei Bakterien und Eukaryonten Funktionelle Einheit aus Operatorgen und einem oder mehreren Strukturgenen bei Bakterien IX 137 139 139 139 141 142 143 143 145 146 146 147 147 148 150 150 151 153 154 155 1 57 158 159 159 X Inhaltsverzeichnis Deletion einer Umschaltregion (switch) als Ursache der Persistenz des fetalen Hämoglobins Steroidhormone und Genregulierung Phänotypische Geschlechtsunterschiede als Folgen unterschiedlicher Genaktivierung Biochemische Grundlagen dominanter, kodominanter und rezessiver Genwirkung Dominante Gene als Ursache von Erbkrankheiten ... Elektronenoptische Befunde bei dominanten Erkrankungen Kodominante Gene ohne pathogenen Effekt - Die genetische Vielfalt der Bevölkerung Heterosis: Vorteil der Heterozygotie , . . . Polymorphismus X-gekoppelter Gene: eine Ursache der biologischen Überlegenheit des weiblichen Geschlechts . Multiple Allelie Transplantationsantigene als Beispiel multipler Allelie: Das HLA-System Dominante Erbleiden mit abnormer Zellmembran ... Defekt spezifischer Rezeptoren an der Zelloberfläche: Dominante Hypercholesterinämie Dominante Amyloidosen Beziehung zwischen der chemischen Struktur von Hämoglobinvarianten und den Symptomen Sichelzellhämoglobin (Hb S), Hb C, E, D Dominante Stoffwechselkrankheiten. Verminderung eines Genprodukts auf die Hälfte. Porphyrien Dominante hämolytische Anämien durch Enzymdefekt der Erythrozyten Dominante Vermehrung von Genprodukten Die biochemischen Grundlagen rezessiver Genwirkung . . . Enzymdefekte sind rezessiv erblich Gerinnungsstörungen als Enzymdefekte Rezessive Vererbung bei Fehlen von Eiweißhormonen . Nachweis von Enzymdefekten in Zellkulturen i Fehlendes Enzymmolekül oder fehlende Enzymaktivität? Hebung der Enzymaktivität durch Vitamie bei Enzymdefekten: vitaminabhängige Krankheiten Autosomal rezessiver Mangel an a 2 -Kollagenketten . . . X-gekoppelte Enzymdefekte Genetische Störungen des Membrantransports . . . . . . . Symptome heterozygoter Träger autosomaler rezessiver Gene (Heterozygotennachweis) Häufigkeit von Heterozygoten unter den Verwandten der Homozygoten 159 159 160 160 163 168 169 169 172 173 174 174 175 177 177 178 180 184 186 187 188 188 224 224 225 227 229 231 232 232 234 239 Inhaltsverzeichnis Vollständig rezessive Anomalien (Heterozygoten nicht nachweisbar) Rezessive Erbleiden mit Mangel an zwei Enzymen . . . Mukolipidose II (I-Zell-Krankheit): ein multipler Defekt lysosomaler Enzyme mit einer gemeinsamen Erkennungsstelle Heterozygotie für zwei abnorme Allele („Compound heterozygote") Mutationen , Die Bedeutung von Mutationen für die Evolution und für die Variabilität der Populationen. Verschiedene Arten von Mutationen Schätzungen der Mutationsrate Indirekte Schätzung der Mutationsrate aus der Häufigkeit und der effektiven Fruchtbarkeit der Patienten . . . Mutationsraten rezessiver Gene Mutationsraten X-gekoppelter Gene. Unterschiedliche Mutationsrate bei beiden Geschlechtern Indifferente Mutanten und deren Häufigkeit Mutationen der nicht transkribierten und der repetitiven DNA Zunahme von Mutationen mit dem Lebensalter des Vaters Erzeugung von^ Mutationen durch Strahlen Chemische Ursachen von Mutationen Somatische Punktmutationen . Nützliche somatische Mutationen: Beitrag zur Vielfalt der Antikörper Somatische Genom- und Chromosomenmutationen . . . Halbchromatiden- oder Single-strand-Mutation: Entstehung von Mosaiken Somatische Chromosomenaberrationen als Tumorursache Teratome des Ovars: Entstehung aus haploiden Keimzellen? . Durch ionisierende Strahlen verursachte somatische Chromosomenmutationen. Beziehungen zur Tumorentstehung Genetische Ursachen vermehrter Chromosomenbrüche und Tumorentstehung: Chromosomenbruch- oder -instabilitätssyndrome „Onkogene": Normale Gene als Substrat der Tumorentwicklung Nachweis monoklonaler Tumorentstehung (somatische Mutation) durch Bestimmung der Glucose-6-phosphatdehydrogenase XI 240 241 245 245 248 248 248 249 254 255 256 260 260 261 264 265 266 266 267 267 269 270 270 273 274 XII Inhaltsverzeichnis Genhäufigkeit und Auslese Rotgrünschwäche und Zivilisation . . . . . . . . . . . . . . . Milchernährung und Persistenz der hohen intestinalen Lactaseaktivität im Erwachsenenalterj individuelle Anpassung oder Auslese? '. . . . Saccharasemangel bei Eskimos Kleinwuchs zentralafrikanischer Pygmäen: Resistenz gegen Wachstumshormon 277 279 Weitere Begriffe und Probleme bei monogenen Erbleiden . 283 Heterogenie von Erbleiden Genetische Komplementation Pleiotropie (Polyphänie): Monogen erbliche Syndrome . Geschlechtsbegrenzte oder vom Geschlecht abhängige Manifestation (Sex limitation) , Überwiegen eines Geschlechts bei autosomalen Erbleiden Gen und Umwelt. Stoffwechselblock und Ernährungs• weise. Behandlung genetischer Krankheiten Behandlung durch Zufuhr des fehlenden Genprodukts . Behandlung durch Hormone . Ersatz eines fehlenden Gens: „Genmanipulation" Pharmakogenetik Genetische Unterschiede in der Reaktion auf Alkohol . Abhängigkeit der Lungenschäden durch Rauchen vom PiZ-Ällel . . . . Genetische Grundlage, einer speziellen Hautempfindlichkeit gegen Traumen und Kälte: perforierende Kollagenose Genetische Unterschiede in der Reaktion auf psychische Reize Das Zusammenwirken der Gene ............... Zusammenwirken von vier Loci bei den Blutgruppensubstanzen ABH, Le a , Leb u m j ^er Sekretoreigenschaft. 283 284 285 280 281 281 289 291 293 304 304 305 305 309 310 310 310 311 312 Polygenie (Polymerie) 313 Bedeutung und Kriterien polygener Vererbung Genetische Unterschiede durch zahlreiche Gene . . . . . Abhängigkeit der Korrelation vom Lebensalter Wirkung der Dominanz auf die Korrelation zwischen Verwandten Intelligenz . . . ' . ' Untersuchungen an Adoptivfamilien . . . . . . . . . . . . . Leichter Schwachsinn 313 313 323 325 326 330 332 Inhaltsverzeichnis Umwelteinfluß bei polygen bedingten Merkmalen ... Multifaktoriell bedingte Krankheiten Nachweisbare Einzelgene bei multifaktorieller Ätiologie. Allergie Multifaktorielle Ätiologie von Mißbildungen . Familiäre Häufung bei häufigen Mißbildungen und Krankheiten Glaukom und Tiefe der Vorderkammer des Auges . . . Wie kann eine „Erbkrankheit" häufig werden? Diabetes mellitus, Fettsucht . Die Bedeutung von Befunden an Zwillingen für die Beurteilung des Anteils von Erbanlagen und Umwelt bei normalen und krankhaften Eigenschaften Häufigkeit von Zwillingsgeburten Ungeschlechtliche Fortpflanzung: eineiige Zwillinge und Mehrlinge Unterscheidung von eineiigen und zweieiigen Zwillingen (Bestimmung der „Eiigkeit" oder „zygosity") Eihautbefund Eineiige Zwillinge mit ungleicher phänischer Entwicklung Zwillingschimären. Konkordante angeborene Leukämie bei EZ Sammlung von Zwillingsbeobachtungen . . . . . . . . . . . Paarkonkordanz und Probandenkonkordanz ....... Welche Schlüsse kann man aus Beobachtungen an Zwillingen ziehen? Atopie bei Zwillingen Vergleich von Kindern eineiiger Zwillinge „Co-twin control". Eineiige Zwillinge als Vergleichspersonen Getrennt aufgewachsene eineiige Zwillinge . . . . . . . . . Erbunterschiede bei eineiigen Zwillingen . . . . . . . . . . . Tumoren bei Zwillingen Monogene Erbleiden mit Neigung zur Bildung bösartiger Tumoren Schizophrenie Epüepsie Hohe Konkordanz bei zweieiigen Zwillingen: Hinweis auf exogene Ursachen Vergleich der Konkordanz bei zweieiigen Zwillingen mit der Übereinstimmung bei Geschwistern: Mißbildungen beruhen meist nicht auf Störungen der Schwangerschaft Herz- und Nierenmißbildungen bei Zwillingen. XIII 335 335 338 341 343 347 348 353 353 354 354 356 356 356 357 357 358 359 360 361 362 363 363 369 373 376 380 380 381 XIV Inhaltsverzeichnis Toxoplasmose bei Zwillingen: Vortäuschung eines Erbeinflusses Mißbildungen, die gehäuft bei eineiigen Zwillingen auftreten ' Varianzanalyse quantitativ variabler Eigenschaften auf Grund von Zwillingsuntersuchungen '. . Exogene Schäden vor der Geburt Einflüsse der Mutter auf das Kind im Uterus Phänokopien Das fetale Älkoholsyndrom Mütterliche Antikörper: Rh-Inkompatibilität 382 382 383 390 "390 392 393 396 Praktische Anwendung der Humangenetik 398 Die Bedeutung der Genetik in der ärztlichen Praxis . . . . . . Familienanamnese und Familienuntersuchungen Eugenik Vaterschaftsgutachten Erbberatung ..'...<.. Mögliche Konsequenzen aus der genetischen Beratung . 398 398 400 401 402 404 Literatur 406 Schlüssel zum Gegenstandskatalog 454 Sachverzeichnis— 456
