Wirkspektren wichtiger Antibiotikagruppen Antimikrobielle
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04.12.2014 Fortbildungsveranstaltung „HAPO-Zusatzqualifikation“ Österreichische Tierärztekammer Wien, 29.11.2014 Wirkspektren wichtiger Antibiotikagruppen Ivo Schmerold Vormals Institut für Pharmakologie und Toxikologie Department für Biomedizinische Wissenschaften Veterinärmedizinische Universität Wien 1 Antimikrobielle Wirkstoffklassen für die Behandlung von Nutztieren • Sulfonamide/Diaminopyrimidin-Derivate • Penicilline • Cephalosporine • Fluorchinolone • Makrolide • • • • • • Fenicole Tetracycline Pleuromutiline Lincosamide Aminoglycoside Novobiocin 2 1 04.12.2014 Angriffspunkte antibiotischer Wirkstoffe Weiße Unterlegung/dünne Umrahmung: bakterizide Wirkung Dunkle Unterlegung/dicke Umrahmung: bakteriostatische Wirkung Zellwand ß-Laktam-AB Zellmembran DNA TH4-Fols.Synthese RNA Protein Ansamycine Sulfonam. Trimetopr. Gyrase-Hemmer Nitrofurane Nitroimidazole Tetrazykline Amphenicole Makrolide Lincosamide Aminoglykoside 3 • β-Lactam-Antibiotica • • • • Penicilline Cephalosporine Monobactame Carbapeneme 4 2 04.12.2014 β-Lactam-Antibiotica • Penicilline • Cephalosporine • Benzylpenicillin • Ampicillin • Amoxycillin • Carbapeneme • Monobactame • Cefacetril • Ceftiofur • Cefquinom • Cefovecin 5 Eigenschaften der 6-Aminopenicillansäure (I) • in wässrigem Milieu pH-abhängig instabil, bes. im sauren Bereich • Nach Spaltung des betaLactamringes Ausbildung einer weiteren COO-Gruppe = Penicilloinsäure, Säureamidbildung (=kovalente Bindung) mit Proteinen möglich (immunogenes PenicilloatProtein-Konjugat), Allergisierung 3 04.12.2014 Eigenschaften der 6-Aminopenicillansäure (II) • COOH-Gruppe am Thiazolring: Salzbildung Na+, K+, Esterbildung mit Basen • Struktur des Substituenten an der Aminogruppe der 6-Aminopenicillansäure bestimmt pharmakokinetische Eigenschaften (pH-Stabilität, Wirkungsdauer) und Breite des Wirkungsspektrums • Resistenzproblem: bakterielle Penicillinasen (β-Lactamasen) spalten β-Lactamring (wie saurer pH) • Stabilisierung durch sperrige Seitengruppen möglich: sterische Hinderung (Methicillin) 7 Durch Substitution können die Eigenschaften des Penicillins geändert werden: • Wirkungsmaßstab ist die Eigenschaft des natürlichen Penicillins: Benzylpenicillin • Biosynthetische Abwandlung durch Zugabe von Precursor zu Nährmedium der PencillinSchimmelpilze • Säurestabilität: orale Penicilline (Penicillin V) • Penicillinaseresistenz: Staphylokokken wirksam (Oxacillin, Methicillin) • Breitband-Penicilline: Wirksamkeit im gramneg. Spektrum (Ampicillin) • Depot-Penicilline: 24 h bis Wochen wirksame Spiegel (Procain-, Benzathin-, Clemizol-Salze) 8 4 04.12.2014 Wirkungsmechanismus der Penicilline • bactericid durch Hemmung der Zellwandbiosynthese; sekundäre Baktericidie gegenüber proliferierenden Keimen! Osmotisch bedingter Zelltod. • Penicillin-empfindliches Element der Zellwand: Murein (Peptidoglycan). Murein-Synthese wird gestört. • Angriffspunkt: Transpeptidasen, Carboxypeptidasen • Transpeptidasen sind für die Bakterienzellwandsynthese erforderlich (auch Murein, Glycin und N-Acetylglucosamin) • wenn Proliferationsphase gehemmt wird (durch bakteriostatische AB) kann Penicillin nicht wirken • Eukaryonten haben keine biochemische Struktur, welche der Bakterienzellwand gleicht, daher unempfindlich 9 Angriffsorte der β-Lactam-AB • Hemmung der Transpeptidase aufgrund einer Strukturanalogie mit terminalen D-Alanyl-D-Alanin, an welches das Enzym bindet, um D-Alanin abzuspalten • Penicillin besetzt die Bindungsstelle am Enzym für die Aminosäureverknüpfung (irreversible Hemmung) • dadurch Störung der Quervernetzung der Polysaccharidketten des Mureins • Interaktion mit weiteren Penicillin-bindenden Proteinen: z. B. Carboxypeptidase, Endopeptidase 10 5 04.12.2014 Transpeptidasenhemmung durch Penicillin Modifiziert nach: Mutschler Arzneimittelwirkungen, WVG, 2013 11 Neben-/Wechselwirkungen der Penicilline • allergische Reaktion • Neurotoxizität (hohe Dosen erforderlich) • Hyperkaliämien nach hoch dosierten Gaben von K-Salzen der Penicilline • Wirkungsabschwächung mit BakteriostatikaKombinationen • galenische Inkombatibilitäten (z.B. mit Sulfonamiden) 12 6 04.12.2014 Penicilline • • • • Benzylpenicillin und Salze Isoxazolylpenicilline Aminopenicilline Phenoxypenicilline • Carboxypenicilline • Acylamino-Ureidopenicilline 13 Penicillingruppen (I) • Benzylpenicillin • Depot-Penicilline • Procain-Penicillin G • Clemizol-Penicillin G • Benzathin-Penicillin G • Oralpenicilline • Phenoxypenicilline (z.B. Penicillin V) 14 7 04.12.2014 Penicillingruppen (II) • Breitband-Penicilline • Aminopenicilline • Ampicillin, Amoxicillin • Acyl-Aminopenicilline • Mezlocillin (ähnl. Spektrum Ampicillin), Azlocillin (Pseudomonas aeruginosa) • Neuere Penicilline • Piperacillin, Apalcillin (Pseudomonas aeruginosa), Säure-, Penicillinase-labil • Carboxypenicilline • Penicillinase-stabile Penicilline • Isoxazolylpenicilline • z.B. Methicillin, Oxacillin, Cloxacillin 15 16 8 04.12.2014 S O NH CH3 C CH3 N O CH3 O N COOH Oxacillin 17 Wirkort der ß-Lactamasen 18 9 04.12.2014 Penicillin G und seine Salze (II) • • • • • natürlich vorkommend (Penicillium notatum) Seitenkette: Phenylessigsäure K+-, Na+-, Procain-, Benzathin-Salze Säurelabil Anreicherung in der Niere; Gewebespiegel < Blutspiegel • kurze HWZ: 40 min (Mensch) • Verteilungsvolumen: 0,3 - 0,5 l/kg • Blut-Hirnschranke wird nur bei Menigitiden überschritten 19 Antibiotikagruppe: Penicilline Beispiele Applikation Wirkspektrum Beispiele Bemerkung Penicillin G (Benzyl-P.) Parenteral, intramammär Grampositive Keime; Streptokokkken, Pneumokokken, Pasteurella multocida, Corynebakterium, Actinomyces, Fusobakterien, Unsicher: St. aureus, E. coli Proteus, Listerien, Clostridien Penethamathydrojodid i.m. Streptokokken, Staphylokokken (keine βLaktamasbildner) Parenterale Mastitis-Therapie ProcainBenzylpenicillin i.m., s.c., intramammär wie Penicillin G Procainsalz des Benzylpenicillins; Depotwirkung 20 10 04.12.2014 Phenoxypenicilline (Oralpenicillin) WirkstoffBeispiele Phenoxymethylpenicillin Applikation p.o. Wirkspektrum Beispiele Grampositiv; Clostridium perfringens Pheneticillin, Propicillin, Azidocillin Bemerkung Enteritis - Huhn Keine Veterinärarzneispezialitäten zugelassen 21 Isoxazolylpenicilline (Penicillinase-feste Penicilline) Beispiele Cloxacillin Oxacillin Dicloxacillin Applikation i.u., intramammär, Augensalbe Wirkspektrum Beispiele β-Laktamasepositive Staphylokokken, A. pyogenes Bemerkung Mastitiden, Trockenstehperiode; Kombinationspräparate mit Ampicillin Keine Vet.Arzneispezialität zugelassen 22 11 04.12.2014 Aminopenicilline Breitspektrumpenicilline Beispiele Applikation Wirkspektrum Beispiele Bemerkung Ampicillin p.o. (nicht Wdk. und grampositive Pfd.), i.m., s.c., i.u., und –negative intramammär Keime Resistent: Pseudomonas aeruginosa, Klebsiellen, ProteusStämme Amoxicillin p.o. (nicht Wdk. und grampositive Pfd.) und –negative Keime Resistent: Pseudomonas aeruginosa, Klebsiellen, ProteusStämme; Kombinationspräparate mit Clavulanäure Β-Lactamasenbildner 23 Acylaminopenicilline/Ureidopenicilline Beispiele Azlocillin Mezlocillin, Piperacillin Applikation Wirkspektrum Beispiele Pseudomonas aeruginose, Enterobakterien, Enterokokken Bemerkung Keine Vet.Arzneispezialität zugelassen In Österreich nicht auf dem Markt 24 12 04.12.2014 Weitere β-Lactam-Antibiotica • Monobactam-Antibiotica • Aztreonam β-Lactamase-stabil, gegen fast alle gramneg. Keime wirksam, nicht wirksam gegen grampos. Bakterien und Anaerobier • Carbapeneme • Imipenem β-Lactamase-stabil, empfindlich gegen renale Dipeptidasen, Wirksamkeit im gramneg. und grampos. Bereich 25 Imipenem Aztreonam 26 13 04.12.2014 Cephalosporine • Naturprodukte (Cephalosporium acremonium, (Streptomyces-Arten) bzw. synthetische Substanzen (Latamofex) • besitzen wie Penicilline einen β-Lactamring • an diesen ist ein Thiazolidinring ankondensiert: 7-Aminocephalosporansäure • 7-Aminocephalosporansäure ist Säure- und Penicillinase-stabil • aber Cephalosporinase-empfindlich • Wirkmechanismus: bakterizid, Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese durch Acylierung der Transaminopeptidase (ähnl. wie Penicilline) 27 H2 N S CH2OCOCH3 O COOH Grundstruktur der Cephalosporine: 7-Aminocephalosporansäure (mit einem Dihydrothiazinring (6gliedriger Ring) und einem β-Lactam-Ring) 28 14 04.12.2014 Einteilung der Cephalosporine (I) • Parenteral wirksam, ß-Lactamase-labil (Penicillinase-stabil) – z.B. Cefalotin, Cefacetril, Cephaloridin, Cefazolin, Cefotiam • Parenteral wirksam, erhöhte ß-Lactamasenstabilität – z.B. Cefoperazon, Cefotaxim, Cefsulodin, Ceftiofur, Cefquinom • Oral wirksam, ß-Lactamase-labil – z.B. Cephalexin, Cephaclor, Cefradin, Cefadroxil 29 Einteilung der Cephalosporine (II) 1. Generation: Cefacetril, Cephalotin, Cefazolin (oral), Cephalexin (oral), Cefadroxil (oral) • Empfindlich: Staph. aureus, Streptokokken, Corynebacterium spp., E. coli, Klebsiellen, Haemophilus, Pasteurella, Salmonellen • Resistent: Pseudomonas spp., Bacteroides spp., Enterobacter spp. 2. Generation: Cefalozin, Cefotiam, Cefuroxim, Cefoxitin • bessere Wirksamkeit im gramneg. Bereich 3. Generation: Ceftiofur, Cefoperazon, Latamofex, Ceftriaxon • breites grampos. Spektrum, Pseudomonas-Aktivität 4. Generation: Cefquinom 30 15 04.12.2014 Cephalosporine: Indikationen • 1. Generation: Infektionen mit Penicillin-sensiblen und resistenten Staphylokokken, grampositive Kokken, E. coli • 2. Generation: zusätzlich Klebsiellen, Anaerobier • 3. und 4. Generation: Enterobacteriaceae (auch mit Pseudomonas aeruginosa) • Cefalexin: 25 mg/kg KM, 2 x tgl., 3 Wo. (Hautinfektionen) 31 Neue Cephalosporine • Ceftiofur • Cefquinom Indikation: • Erkrankungen des Respirationstraktes bei Rindern (Pasteurellen) • Mastitiden (75 mg/Euterviertel) • Cefovecin • Hautinfektionen, Wundinfektrionen, Harnwegsinfektionen bei Hund, Katze 32 16 04.12.2014 Antibiotikagruppe: Cephalosporine (I) Beispiele Applikation Wirkspektrum Beispiele Bemerkung Parenterale Cephalosporine mit geringer β-Laktamasenstabilität Cefalotin Cefaloridin Ceftiotam Cefazolin Keine Vet.Arzneispezialität in Ö auf dem Markt intramammär Grampos., -negativ Oral anwendbare Cephalosporine Cefalexin Cefadroxil oral, intramammär Streptokokken, Staphylokokken, Β-Laktamasenpos. Staphylokokken Hautinfektionen beim Hd., Cefaclor Humanarzneispez. Cefradin Keine Zulassung in Österreich 33 Cephalosporine (II) Beispiele Applikation Wirkspektrum Beispiele Bemerkung Parenterale Cephalosporine mit erhöhter β-Laktamasenstabilität Cefotaxim Cefoxitin Enterobakterien, E. coli, Klebsiellen, Proteus Cefsulodin Pseudomonaden Cefaperazon intramammär Streptokokken, Staphylokokken, E. coli Cefacetril intramammär Grampositive Kokken, E. coli, Humanarzneispez. Nicht in Österreich zugelassen; Mastitis-Wirkstoff 34 17 04.12.2014 Cephalosporine (III) Beispiele Applikation Wirkspektrum Beispiele Bemerkung Parenterale Cephalosporine mit erhöhter β-Laktamasenstabilität (grampositv und gramnegativ) (Fortsetzung) Ceftiofur (3. Gen.) i.m. Rd.: Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Histophilus somni, Fusobacterium necrophorum, Bacteroides melaninogenicus. Schw.: Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella multocida und/oder Streptococcus suis 35 Cephalosporine (IV) Beispiele Applikation Wirkspektrum Beispiele Bemerkung Parenterale Cephalosporine mit erhöhter β-Laktamasenstabilität (grampositv und gramnegativ) (Fortsetzung) Cefquinom (4. Gen.) i.m., intramammär Rd.: Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Histophilus somni, Fusobacterium necrophorum, Bacteroides Melaninogenicus, E. coli. Schw.: Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella multocida, Streptococcus suis, Staphylococcus spp., Streptococcus spp Β-Laktamasenstabil 36 18 04.12.2014 Aminoglykoside • Dihydrostreptomycin • Gentamicin • Kanamycin Grundstruktur der Aminoglykoside Streptomycin Aminoglykosid-Antibiotica • • • • • Streptomyces-Arten: -> ...ycin Micromonospora-Arten: -> ...icin basische Oligosaccharide (Aminozucker) pKa 7,2 – 8,8 Wirkmechanismus: baktericid, Fehlsteuerung der Proteinsynthese, „nonsense-Proteine" • Aufnahme in die Bakterienzelle über sauerstoffabhängigen Transportmechanismus und passive Diffusion • Wirkspektrum: gramnegative Erreger (Streptomycin) 38 19 04.12.2014 Aminoglykosid-Antibiotica • Resistenz: • R-faktoriell • Acetyl-, Adenyl-, Phosphorylierung: Verhinderung des Transportes in Bakterium • one-step-Typ (Streptomycin), • multiple-step-Typ (Gentamicin, Sisomicin, Netilmicin) 39 Aminoglykosid-Antibiotica • Nebenwirkung • Nephrotoxizität (cave Katze) • Ototoxizität • Kumulation in den Haarzellen des Innenohrs und proximalen Tubuluszellen der Niere • neuromuskuläre Blockade • Wechselwirkung • mit Schleifendiuretika • Chemotherapeutika (Cephalosporine) • Ether, Muskelrelaxantien • GA: Vorschäden der Nieren, des Innenohrs 40 20 04.12.2014 Antibiotikagruppe: Aminoglykoside (I) Beispiele Applikation Wirkspektrum Beispiele Bemerkung Wirkspektrum grundsätzlich breit (gramnegativ, z.T. grampositiv) Streptomycin Dihydrostreptomycin i.m., intramammär Kombinationspräparate β-Laktam-AB: grampositive Erreger Kaum Wirkung gegen Streptokokken Kanamycin i.m., i.v., s.c., intramammär Brucellen, Salmonellen, Klebsiellen, Shigellen, E. coli, Proteus vulgaris, Staphylokokken, Arcanobacterium pyogenes Reserve-AB (Nephrotoxizität, Innenohrschädigung) Gentamicin s.c., i.v., p.o., Augentropfen Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Pseudomonas, Klebsiellen, Proteus 41 Aminoglycoside (II) Beispiele Applikation Wirkspektrum Beispiele Bemerkung Neomycin i.m., oral, intramammär (Kombination mit Lincomycin) ähnl. Kanamycin Sensibilisierungsgefahr (Salben, Puder) Apramycin p.o. E. coli Zulassung nur für Schw. E. coli, Proteus-, Klebsiella-, StaphylokokkenArten Keine Vet.Arzneispezialität in Österreich Amikacin Spektinomycin Netilmicin, Sisomycin, Tobramycin Keine Vet.Arzneispezialität in Österreich 42 21 04.12.2014 Tetracycline • Chlortetracyclin • Oxytetracyclin Gewinnung aus Streptomyces-Arten 4 linear kondensierte 6er-Ringe 44 22 04.12.2014 Tetracycline Wirkungsmechanismus • gelangen über ein spezifisches Transportprotein in die Bakterienzelle • Bakteriostatischer Typ • Bindung an 70S-Ribosom • Tetracycline hemmen Proteinbiosynthese am gleichen Ort wie Aminoglycoside; Bindung der Aminoacyl-t-RNA an A-Ort wird gehemmt 45 Tetracycline: Resistenz • primär resistent: • Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa • plasmidvermittelte Mehrfachresistenz • Streptokokken, Salmonellen, Pasteurellen, E. coli • Aktive Ausschleusung von Wirkstoff • Penetrationsverminderung in Bakterium 46 23 04.12.2014 Tetracycline: Nebenwirkungen • Pfd, Rd, Hd.: Kreislaufstörungen bei schneller i.v.Injektion • lokale Irritationen bei i.m.-Injektionen • gastrointestinale Störungen (Pfd. besonders empfindlich) • Leberdegeneration (bei Überdosierung) • Photodermatitis • Verfärbung von Röhrenknochen, Zahnschmelz • Beeinträchtigung des Immunsystems 47 Minocyclin, Doxycyclin Neuere Tetracycline: • Doxycyclin: • erhöhte Wirksamkeit gegenüber St. aureus; auch tetracyclin- und penicillin-resistente Stämme werden im Wachstum gehemmt • Minocyclin: kein TAM • Tigecyclin • Tetracyclin-Derivat (Glycylcyclin-Klasse) • Keine Zulassung in Veterinärmedizin 48 24 04.12.2014 Antibiotikagruppe: Tetracycline Beispiele Applikation Chlortetracyclin p.o., parenteral, intrauterin Oxytetracyclin i.m., s.c.; „long-acting“Formulierungen Tetracyclin i.u., p.o. Doxycylclin p.o. Wirkspektrum Beispiele Bemerkung grampositive und –negative , aerobe und anaerobe Erreger; Staphylokokken, Streptokokken, Bacillus anthracis, Clostridien, Listerien, E. coli, Leptospiren Mykoplasmen, Chlamydien, Ricketsien Hd., Ktz.: Streptokokken, Staphylokokken, Corynebakterium, Pasteurella, Bordetella, Acinetobacter, Mycoplasma, Bacteroides, Clostridium perfringens, Mycoplasma hyodysenteriae, Mycoplasma gallisepticum 49 Die Chloramphenicol-Gruppe O R ( R = NO 2; H NH C C OH H R´= OH C CHCl2 CH 2 R´ Chloramphenicol ) R = SO 2 CH 3; R´= OH Thiamphenicol R = SO 2 CH 3 ; R´= F Florphenicol 50 25 04.12.2014 Chloramphenicol-Gruppe: Wirkungsmechanismus • Lipophil, Liquor cerebrospinalis, Kammerwasser • Bakteriostatisch • Hemmung der Proteinsynthese (50S ribosomale Untereinheit) • Renale Ausscheidung als Glucuronid (cave Katze, Ausscheidung zu 25% als Muttersubstanz) • gegen Vielzahl grampositiver und gramnegativer Keime wirksam (unwirksam gegen Borrelien, Klebsiellen, Pseudomonas aeruginosa) • Florfenicol: wirksam gegen Histophilus somni, Arcanobacterium pyogenes (bovine respiratorische Erkrankungen) 51 Chloramphenicol • Resistenz: • R-Plasmidvermittelt • Acetylierung der OH-Gruppen • Resistenz vergesellschaftet mit Resistenz gegen Tetracycline, Aminoglycoside, Aminopenicilline 52 26 04.12.2014 Florfenicol • neueres synthetisches Breitbandantibiotikum • Indikation: Rindergrippe-Komplex • Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica • lipophil • breites Wirkspektrum • Wirkmechanismus: wie Chloramphenicol; bakteriostatisch • günstige Resistenzsituation 53 54 27 04.12.2014 Antibiotikagruppe: Fenicole Beispiele Applikation Chloramphenicol Hd.: i.m., s.c., i.v., lokal Tauben p.o. Keine Anwendung bei Lebensmittel liefernden Tieren Florfenicol i.m. Thiamphenicol Wirkspektrum Beispiele grampositive, -negative Erreger, Rickettsien, Chlamydien, Mykoplasmen, Leptospiren, Bacteroides Bemerkung Resistenzen bei Stap. aureus, E. coli, Klebsiellen, Proteus, Salmonellen, Shigellen. Resistent: Pseudomonas aeruginosa, Mykobakterien Rd.: Pasteurella spp., Haemophilus spp., Arcanobact. pyogenes Schw.: Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurellen, Mykoplasma hyopneumoniae ähnlich Chloramphenicol Keine Zulassung in Österreich 55 Macrolid-Antibiotica: Resistenz • Resistenzmechanismen: • Methylierung des Bindungsortes am Ribosom, • Mono-, Dimethylierung an rRNA • Inaktivierung der Makrolide • Esterasen, Phosphotransferasen, Nucleotidyltransferasen • Ausschleusung aus Bakterienzelle 56 28 04.12.2014 Macrolid-Antibiotica: Pharmakodynamik, Pharmakokinetik • enterale Resorption meist gut (Stoff-abhängig) • Wirkstoffanreicherung in Makrophagen, Granulozyten, Monozyten • 3 - 10fache Konzentrierung in einigen Geweben (Lunge, Leber, Milchdrüse) gegenüber Blutserum • Verteilungsvolumen meist über 1 l/kg • Elimination überwiegend durch Biotransformation und Ausscheidung über Galle 57 Macrolid-Antibiotica: Neben-, Wechselwirkungen, Gegenanzeigen • lokale Gewebeirritationen • orale Verabreichung an Pfd., Kan., und Hamster kann zu schwerer Typhlocolitis führen • gleichzeitige Anwendung von Ionophoren mit Macroliden ist eine absolute Gegenanzeige 58 29 04.12.2014 Macrolid-Antibiotica • • • • • • • Erythromycin Tylosin Tylvalosin Spiramycin Tilmicosin Kitasamycin Tulathromycin • Gamithromycin • Tildipirosin • Roxithromycin (HM) • Clarithromycin (HM) Erythromycin 59 Macrolid-Antibiotica: Wirkungsmechanismus • Lipophile Substanzen, 14-16gliedriger Lactonring, mit Zuckern verknüpft • Erythromycin (1952, Streptomyces erythreus) • Später synthetische Macrolide • Translationshemmer • Hemmung der Peptidyl-Transferase (Elongationsstörung) • Bakteriostatischer Typ 60 30 04.12.2014 Macrolid-Antibiotica: Wirkungsspektrum • grampositive und • einige gramnegative (Haemophilus, Anaerobier) Keime • Chlamydien, Mykoplasmen • unwirksam gegen Enterobakterien 61 Macrolid-Antibiotica: Resistenz • Resistenzmechanismen: • Methylierung des Bindungsortes am Ribosom, • Mono-, Dimethylierung an rRNA • Inaktivierung der Makrolide • Esterasen, Phosphotransferasen, Nucleotidyltransferasen • Ausschleusung aus Bakterienzelle 62 31 04.12.2014 Macrolid-Antibiotica: Pharmakodynamik, Pharmakokinetik • enterale Resorption meist gut (Stoff-abhängig) • Wirkstoffanreicherung in Makrophagen, Granulozyten, Monozyten • 3 - 10fache Konzentrierung in einigen Geweben (Lunge, Leber, Milchdrüse) gegenüber Blutserum • Verteilungsvolumen meist über 1 l/kg • Elimination überwiegend durch Biotransformation und Ausscheidung über Galle 63 Macrolid-Antibiotica: Neben-, Wechselwirkungen, Gegenanzeigen • lokale Gewebeirritationen • orale Verabreichung an Pfd., Kan., und Hamster kann zu schwerer Typhlocolitis führen • gleichzeitige Anwendung von Ionophoren mit Macroliden ist eine absolute Gegenanzeige 64 32 04.12.2014 Antibiotikagruppe: Makrolide (I) Beispiele Applikation Wirkspektrum Beispiele Erythromycin p.o., i.m., intramammär Grampositive Keime, gramnegative Kokken, Mykoplasmen Tylosin p.o., s.c., i.m. ähnl. Erythromycin Tylvalosin p.o. Mycoplasma hyopneumoniae, Lawsonia intracellularis, Brachyspira hyodysenteriae Bemerkung 65 Makrolide (II) Beispiele Applikation Wirkspektrum Beispiele Bemerkung Spiramycin p.o. ähnl. Erythromycin Tilmicosin p.o., s.c. Actinobacillus Bei Selbstinjektion pleuropneumoniae, Arzt aufsuchen Mycoplasma hyopneumoniae, Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica Tulathromycin Actinobacillus pleuropneumoniae, Mycoplasma hyopneumoniae, Haemophilus parasuis, Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica, Histophilus somni, Mycoplasma bovis Keine Zulassung für Lebensmittel liefernde Tiere 66 33 04.12.2014 Makrolide (III) Beispiele Gamithromycin Applikation Wirkspektrum Beispiele Bemerkung Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica, Histophilus somni, 67 Lincosamide (I) • Lincomycin • Clindamycin • Pirlimycin (intramammäre Anwendung) • Pharmakodynamik: ähnl. Macroliden • Wirkspektrum: grampos. Bakterien, anaerobe gramneg. Bakterien • Kreuzresistenzen zwischen beiden Substanzen 68 34 04.12.2014 Lincosamide (II) • Pharmakokinetik: • Lipophile Substanzen • Vert.Vol. > 1 l/kg • Hohe Konzentrationen in Knochen, Weichteilgeweben, Haut, Lunge, Synovia • Clindamycin oral besser bioverfügbar, höhere Bindung an Plasmaproteine als Lincomycin, Anreicherung in Leukozyten • Biliäre (Lincocmycin) und renale Ausscheidung (demethylierter, oxidierter Metabolite) • Passage der Blut-Milch-Schranke 69 Lincosamide (IV) • Nebenwirkungen • Typhlocolitis (Pfd., Kan., Hamster), Clostridium difficile • Aborte, Diarrhoen bei Rd. und Schf. • GA • Kreuzresistenz zwischen Lincomycin und Clindamycin • Schwere Nieren- und Lebererkrankungen verlängern Elimination • WW: • Periphere Muskelrelaxantien (Wirkungsverstärkung) • Zahlreiche chemische Inkompatibilitäten 70 35 04.12.2014 Antibiotikagruppe: Lincosamide Beispiele Lincomycin Applikation p.o., parent., Intramammär (Komb. mit Neomycin) Wirkspektrum Beispiele Bemerkung grampositive Kokken, gramnegative Anaerobier, Mykoplasmen Kontraindikation: Pfd., Kan., Ham. Clindamycin p.o. (Hd.) Staphylokokken, Streptokokken, Bacteriodaceae, Fusobacterium necroforum, Clostridieum perfringens Bei Resistenzen/Allergien gegen βLaktam-AB. Pirlimycin intramammär Staphylokokken, Streptokokken (Str. agalactiae, Str. dysgalactiae, Str. uberis) Kontraindikation: E. coli 71 Sulfonamide • wichtige Chemotherapeutika-Gruppe in der Veterinärmedizin • wirksam gegen Bakterien und Protozoen • Oftmals kombiniert mit Dihydrofolsäurereduktase-Hemmern vom Diaminopyrimidin-Typ („potenzierte Sulfonamide“) 72 36 04.12.2014 Sulfonamide: Geschichtliches • 1935 "Prontosil" (Domagk); erstes Chemotherapeutikum gegen bakterielle Infektionen (Streptokokken) • Prontosil (Farbstoff Sulfachrysoidin, ein "pro drug") bildet im Organismus die aktive Komponente Sulfanilamid • Sulfanilamid: Basis-Substanz der Sulfonamide 73 + Durch Reduktion entsteht aus Prontosil Sulfanilamid Sulfanilamid bildet die strukturelle Basis der Sulfonamide 74 37 04.12.2014 Sulfonamide: Wirkungsmechanismus (I) • Substratkonkurrenz zur p-Aminobenzoesäure • p-Aminobenzoesäure ist notwendig zur bakteriellen Biosynthese der Folsäure • Folsäuremangel führt zu DNA-Synthesestörung • Störung des Wachstums, Bakteriostase • Wirkung nur auf proliferierende Keime 75 Sulfonamide: Wirkungsmechanismus (II) • kompetitive Hemmung der Dihydropteroinsäuresynthese (Dihydropteroinsäure-Synthetase) • Wirkung nur bei folsäure-synthetisierenden Bakterien • Folsäure (-derivate) wichtig für die Übertragung von C-1-Einheiten • Hemmung der Biosynthese von Purinbasen, Methionin, Glycin, N-Formylmethionyl-tRNA 76 38 04.12.2014 „Struktur-Ähnlichkeit“ von Folsäure und Sulfanilamid. Der p-Aminobenzoesäure-Anteil ist grau unterlegt. 77 78 39 04.12.2014 Sulfonamide: Grundsätzliches zur Anwendung (I) • Sulfonamide müssen als "Stoß" in hoher Dosierung gegeben werden, damit hohe Blutspiegel erreicht werden und die kompetitive Verdrängung tatsächlich abläuft. • Initialdosis im oberen Dosisbereich, wenn möglich i.v.. Erhaltungsdosen i.m., s.c. oder p.o. 79 Sulfonamide: Grundsätzliches zur Anwendung (II) • Sulfonamide wirken nur bakteriostatisch und nicht bakterizid; PAB für Bakterien als Wuchsstoff notwendig, werden aber durch einen Mangel nicht abgetötet. • Sulfonamide wirken am besten während der schnellen Wuchsphase der Bakterien zu Beginn der Infektion 80 40 04.12.2014 Diaminopyrimidine • Trimethoprim • Baquiloprim • Diaveridin • Ormethoprim • Aditoprim (HWZ 7 h, Färse) • Tetroxoprim (H.M.) • Pyrimethamin (Antiprotozoenmittel) 81 Diaminopyrimidine • klinische Bedeutung in Kombination mit Sulfonamiden • potenzierte Sulfonamide • Trimethoprim, Baquiloprim, Diaveridin 82 41 04.12.2014 Trimethoprim: Wirkungsmechanismus • bakteriostatisch • spezifische Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase • Hemmung der Synthese der Tetrahydrofolsäure • relative geringe Toxizität beruht auf der um 10er-Potenzen größeren Affinität zum bakteriellen Enzym als zum entsprechenden Enzym der Säugetiere und des Menschen. 83 Trimethoprim-SulfonamidKombinationen • Wirkung: Sequentialblockade des Folsäurestoffwechsels • Hemmung der Dihydrofolsäuresynthese durch Sulfonamid • Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase durch Trimethoprim 84 42 04.12.2014 Trimethoprim Diaveridin 85 Trimethoprim-Sulfonamid-Kombinationen • Potenzierung (Wirkungsverstärkung) • verzögerte Resistenzentwicklung • verbreitertes Wirkungsspektrum Optimales Verhältnis Trim. : Sulfonam. = 1 : 20 - 100 (in vitro) 86 43 04.12.2014 Antibiotikagruppe: Sulfonamide (I) Beispiele Applikation Sulfadimidin Sulfadiazin Sulfaclozin Sulfadoxin … i.m., i.v., s.c., oral, Wirkspektrum Beispiele Bemerkung Grampositive und –negative Keime: E. coli, Shigella-Arten, Klebsiella-Arten, Proteus vulgaris, Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica, Staphylokokken, Streptokokken, Pneumokokken, Salmonellen-Arten, Brucella-Arten, Clostridien, Listeria monocytogenes, Bordetellen, Haemophilus, Haemophilus-Arten. Chlamydien, Kokzidien, Toxoplasmen Kombination von Sulfonamiden mit Trimethoprim Sulfadoxin/Trim. Sulfadiazin/Trim. Sulfamethoxazol/Trim. i.m., i.v., s.c., oral siehe oben Sequentialblockade der Folsäuresynthese 87 Nitrofurane (I) • Synthetische Chemotherapeutica • Breites Spektrum einschl. Protozoen (Trichomonaden); bakteriostatisch • Nitrofurazon (Nitrofural) • Nitrofurantoin • Pharmakodynamik: • Reduktion der 5-Nitrogruppe durch mikrobielle Nitroreduktasen führen vermutlich zur Entstehung reaktiver Sauerstoffradikale • Antimikrobielle Wirksamkeit durch Reaktion mit Proteinen und DNA 88 44 04.12.2014 Nitrofurane 89 Nitrofurane (II) • Pharmakokinetik: • Nitrofurantoin: gute orale Bioverfügbarkeit (Hd.), • Renale Ausscheidung der Muttersubstanz („Hohlraumantibiotikum“) • AG: • Nitrofurantoin: Akute, chronische Harnwegsinfektionen (einschl. Pseudomonaden, Proteus spp.) • Nitrofurazon: äußerliche Anwendung • NW: • Gastrointestinale Störungen; Mutagenität, Cancerogenität; spermicide Wirkung (cave: männl. Zuchttiere) 90 45 04.12.2014 Nitroimidazole (I) • Synthetische Chemotherapeutica • Wirkung gegen anaerobe, mikroaerobe Erreger und Protozoen (Trichomonaden, Histomonaden, Giardia) • • • • Metronidazol Dimetridazol Ronidazol (obsoleter Futterzusatzstoff) Ipronidazol (obsoleter Futterzusatzstoff; Histomoniasis bei Truthühnern) 91 Nitroimidazole (II) • Pharmakodynamik: • Nitroreduktion der Nitrogruppe (in Position 5 des Imidazolrings; ähnlich Nitrofurane) • Genotoxisches und cancerogenes Potential • Baktericide Wirkung • Pharmakokinetik: • Gute orale Bioverfügbarkeit, gute Verteilung in die Gewebe • Ausscheidung vorwiegend renal (oxidierte Metabolite, z.T. aktive Intermediate) 92 46 04.12.2014 93 Nitrofurane und Nitroimidazole Beispiele Nitrofurane: Furazolidon Applikation Wirkspektrum Beispiele p.o.: z.B. imTrinkwasser zur Behandlung von E. coli-Infektionen von Brieftauben Grampositiv und – negative Keime, teilweise Trichomondaden, Kokzidien Verbot bei Lebensmittel liefernden Tieren; keine Zulassung in Österreich Anaerobe Erreger, Protozoen Verbot bei Lebensmittel liefernden Tieren; keine Zulassung in Österreich Metronidazol: Kombinationspräp arat mit Spiramycin in Ö zugelassen Hd.: Stomatididen, Gingitividen Nitroimidazole: Dimetridazol, Ronidazol, Metronidazol Carnidazol Metronidazol p.o. Bemerkung 94 47 04.12.2014 Gyrase-Hemmer • Naphtyridingruppe • • • • • Nalidixinsäure Oxolinsäure Pipemidsäure Cinoxacin Enoxacin • Chinolingruppe • • • • • • • • • • Enrofloxacin Ciprofloxacin Marbofloxacin Ibafloxacin Difloxacin Sarafloxacin Norfloxacin Orbifloxacin Ofloxacin Rosoxacin 95 96 48 04.12.2014 Einteilung der Gyrase-Hemmer • Gruppe I: Norfloxacin, Perfloxacin • Orale Fluorchinone, Harnwegsinfektionen, kein TAM zugelassen • Gruppe II: Enoxacin, Ofloxacin, Ciprofloxacin, Danofloxacin, Difloxacin, Enrofloxacin, Marbofloxacin • Gruppe III: Levofloxacin • HM, grampos. Erreger, Mykoplasmen, Legionellen, Chlamydien • Gruppe IV: Trovafloxacin • HM, Anaerobier 97 Gyrase-Hemmer (Fluorchinolone) Wirkungsmechanismus • Hemmung der prokaryontischen Gyrase, ein Tetramer aus 2 A- und B-Untereinheiten • Hemmung der DNA-Replikation, -Transkription, -Reparatur und -Rekombination • baktericid 98 49 04.12.2014 Wirkungsweise der Gyrase 99 Gyrase-Hemmer (Fluorchinolone) Wirkspektrum • breites Spektrum, grampositive und gramnegative Erreger (Staphylokokken, Streptokokken, Pseudomonaden, Enterobacteriaceae) • Chlamydien, Mykoplasmen • Hefen und Pilze resistent • Resistenz: • nimmt zu • Ein-Schritt-Muster (Nalidixinsäure • Mehrschrittmuster (Fluochinolone) • chromosomal • Parallelresistenz • Modifikation der Gyrase • St. aureus, Campylobacter jejuni, E. coli, Salmonellen, Proteus spp. Enterokokken, Streptokokken, Mikrokokken 100 50 04.12.2014 Gyrase-Hemmer (Fluorchinolone) • Neben-, Wechselwirkungen • Kontraindikationen • Experimentell: Nieren-, Hepato-, Spermatotoxizität • Klinisch: Chondrotoxizität (MgChelatbildung) • gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen, Inappetenz) • Photosensibilisierung, Exantheme • Störungen der Hämatopoese • wachsende Hunde und Katzen (1 Jahr) • vorbestehende Gelenkschäden • cave trächtige und säugende Tiere • zentrale Anfallsleiden 101 Gyrasehemmer (Fluorchinolone) Beispiele Applikation Wirkspektrum Beispiele Enrofloxacin, p.o., s.c., grampositive und -negative Erreger; Rd., Hu., Pu, Schw.: E. coli, Salmonella spp., Pasteurella spp., Haemophilus spp., Mycoplamen; Hd., Ktz.: Staphylokokken Difloxacin p.o., parenteral grampositive und -negative Erreger, Mykoplasmen; E. coli, Myc. gallisepticum, P. multocida, E. coli, Staph. Intermedius, Proteus, Mannheimia haemolytica (I) Bemerkung Hn., Pu.: Resp.Trakt Hd.: Harnweg, Resp.-Trakt, Weichteilinfekte, Resp.-Trakt 102 51 04.12.2014 Gyrasehemmer (Fluorchinolone) (II) Beispiele Marbofloxacin Applikation p.o., parenteral, Wirkspektrum Beispiele vergleichbar Enrofloxacin Bemerkung Hd., Ktz.: Haut, Weichteilinfektione n, Resp.-Trakt Rd., Schw.: Resp.Trakt, MMASyntdrom; Kälberdurchfall Danofloxacin vergleichbar Enrofloxacin Rd., Schw.: Resp.Trakt, Gastroenteritiden Ibafloxacin, Orbifloxacin E. coli, Proteus mirabilis Hd.: Haut-, Harn-, Atemweg 103 Polypeptidantibiotica • Polymyxin B • Colistin • Bacitracin und • Tyrothricin • Verzweigte, cyclische Dekapeptide • Amphotere Verbindungen • Keine TAM-Zulassung in Österreich; • grampos. Erreger • Dermatica • Lutschtabletten 104 52 04.12.2014 Polypeptide: Wirkungsmechanismus, Spektrum • Erhöhung der Permeabilität von Zellmembranen (Reaktion mit Phospholipiden) • Bakteriocider Typ • Gramnegative Bakterien 105 Polypeptide: Pharmakokinetik, Indikation, Nebenwirkungen • • • • Geringe orale Bioverfügbarkeit HWZ: 4 – 5 Std. Elimination renal, wenig Metabolismus AG: gramneg. multiresistente Bakterien: E. coli, Salmonellen, Pseudomonaden, Klebsiellen • Resistenz: chromosomal; niedrig • NW: Neurotoxizität, Muskelrelaxation, Parästhesien, Ataxien, Nephrotoxizität • GA: potenziell nephro- und neurotoxische Substanzen; Nierenfunktionsstörungen! 106 53 04.12.2014 Antibiotikagruppe: Polypeptide Beispiele Applikation Wirkspektrum Beispiele Bemerkung Colistin (Polymyxin E) p.o., i.m., gramnegative Erreger; Salmonellen, E. coli, Pseudomonas, Klebsiellen Polymyxin B lokal (Ohrentropfen) gramnegative Erreger Keine Anwendung bei Lebensmittel liefernden Tieren Bacitracin, Tyrothricin lokal (Dermatologie) grampositive Erreger Keine Vet.Arzneispezialität zugelassen 107 Die Pleuromutilin-Gruppe (I) • Tiamulin • Valnemulin • Pharmakodynamik • Hemmung der Proteinsynthese • Bakteriostatische Wirkung 54 04.12.2014 Tiamulin Institut für Pharmakologie Die Pleuromutilin-Gruppe (II) • Pharmakokinetik: • Sehr gute orale Bioverfügbarkeit • Biliäre (faekale) Ausscheidung der (oxidierten) Metabolite • NW: • Erytheme (Tiamulin) • WW: • Tiamulin mit Ionophoren (Monensin, Salinomycin) • 5 Tage Abstand vor und nach Valnemulinbehandlung keine Ionophor-Applikation • Schwerwiegend; Muskelschwäche, Paraplegien, Herzrhythmusstörungen; Todesfälle 55 04.12.2014 Die Pleuromutilin-Gruppe (IV) • AG: • Valnemulin: Schweine-Dysenterie, enzootische Pneumonie • Cave: nordeuropäische Schweinerassen; Bewegungsstörungen, Hyperthermie, Todesfälle • Tiamulin: Dysenterie, Mykoplasmose (Huhn), enzootische Pneumonie • GA: Kaninchen Institut für Pharmakologie Pleuromutilingruppe Beispiele Applikation Wirkspektrum Beispiele Bemerkung Tiamulin p.o., i.m. grampositive und –negative Erreger; Mykoplasmen, Brachyspira hyodysenteriae, Streptokokken, Staphylokokken, Pasteurellen, Treponemen, Leptospiren, Arcanobacterien Valnemulin p.o. Mykoplasma Pulver, hypneumoniae, Brachyspira Arzneimittelvorhyodysenteriae, B. mischeung pilosicole, Lawsonia intracellularis 112 56 04.12.2014 Fusidinsäure • • • • • • Isolation aus Fusidium coccimeum Steroidstruktur Bakteriostatisch; Störung der Proteinsynthese Besondere Wirkung gegen Staphylokokken Gute Gewebeverteilung (Knochen) AG: Osteomyelitis, Haut-, Wundinfektionen (Hd., Ktz.); Konjunktivitis 113 Novobiocin • Gewonnen aus Streptomyces sphaeroides und Str. niveus • Störung der DNA- und RNA-Synthese; Membrandefekte • Wirksam gegen grampos. Erreger (Staphylokokken) • Kleines Verteilungsvolumen, Eiweißbindung 90% • AG: Tonsillitis, Pharyngitis, Pyodermien (Hd.) • NW: Hepatotoxizität, gastro-intestinale Störungen, Leukopenien • In Österreich kein Präparat auf dem Markt 114 57 04.12.2014 Ansamycin-Gruppe: Rifamycine • Aus Streptomyces mediterranéese gewonnen • Baktericid; Hemmung der DNA-abhängigen RNAPolymerase • Rifamycin SV (gegen grampos. Bakterien) • Rifacin (gegen grampos. Bakterien) • Rifamycin (gegen grampos. Bakterien; R.-equi-Infektionen des Fohlens) • Rifamid (gegen grampos. Bakterien) • Rifaximin (Mastitis, Rd.; in Österreich zugelassen) • Rifampicin (gegen Mykobakterien, M. tuberculosis) 115 Fusidinsäure - Novobiocin Ansamycingruppe Beispiele Applikation Wirkspektrum Beispiele Bemerkung Fusidinsäure p.o., lokal grampositive Keime, Staphylokokken Augeninfektion, Pyodermien (Hd.) Novobiocin p.o. grampositive Kokken Keine Zulassung in Österreich Rifamycin SV, Rifamycin, Rifamidin grampositive Keime Rifampicin Mykobakterien (Msch) Rhodococcus equi Rifaximin intramammär grampositive Keime (Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Corynebacterium spp.), gramnegative (E. coli) Trockensteller bei PenicillinResistenz; nach Erregeridentifikation 116 58 04.12.2014 • Ich danke für Ihre Aufmerksamkeit 117 59
