Diagnostik unD therapie Der tuberkulose Vorsicht, Resistenzen!

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Diagnostik und Therapie der Tuberkulose
Vorsicht, Resistenzen!
Jan Heyckendorf, Christoph Lange,
Barbara Kalsdorf
N
ach Schätzung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) ist ein
Drittel der Weltbevölkerung mit Mycobacterium (M.) tuberculosis infiziert. 2013 wurden
weltweit ca. 9 Mio. Neuerkrankungen identifiziert [1]. In Deutschland wurden im gleichen
Zeitraum 4.318 Neuerkrankte und 145 Todesfälle beobachtet [2].
Meistens erfolgt die Infektion mit M. tuberculosis durch die Inhalation von Tuberkulosebakterien bei Kontakt zu einem ansteckenden
Patienten. Das Ansteckungsrisiko wird über verschiedene Faktoren wie Bakterienmenge im Spu-
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Science_Agentur Focus
Zwar nimmt die Prävalenz der
Tuberkulose in Deutschland
ab, aber ausgestorben ist die
Erkrankung auch hierzulande
noch nicht. Zudem ist weltweit
die dramatisch steigende Anzahl von Patienten, die an einer
Medikamenten-resistenten
Tuberkulose erkranken, besorgniserregend. Mit moderner Diagnostik und der richtigen Therapie können trotzdem fast alle
Patienten mit einer Tuberkulose
geheilt werden.
tum und Intensität sowie Dauer des Kontaktes
beeinflusst. Auch der zeitliche Abstand zur Exposition sollte erfragt werden, denn das höchste Risiko zu erkranken besteht innerhalb der
ersten Jahre nach einer Erreger-Exposition [3].
Röntgen-Thorax und Sputum
Bei den Symptomen chronischer Husten, unklare Gewichtsabnahme, Nachtschweiß oder
Bluthusten sollte der Verdacht auf eine Lungentuberkulose geäußert und auf eine weiterführende Diagnostik gedrängt werden. Ein
Tuberkulose-Hauttest oder ein immunologi-
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Der Fall
Im Röntgenbild und in der Computertomographie des Thorax zeigen sich Infiltrate und multiple Hohlraumbildungen
in beiden Lungenoberfeldern (Abbildung 1 a–c). Im Sputum
werden säurefeste Stäbchen nachgewiesen. Ein Nukleinsäure-Amplifikationstest (NAAT) erbringt den Nachweis von
M. tuberculosis-DNA im Sputum. Daraufhin wird eine Vierfach-Therapie mit Rifampicin, Isoniazid, Pyrazinamid und
Ethambutol eingeleitet.
Da in der molekularbiologischen Testung Mutationen im Erbgut der Bakterien nachweisbar sind, die Medikamentenresistenzen gegenüber Rifampicin und Isoniazid nahelegen, erfolgt die Verlegung des Patienten an ein Tuberkulosezentrum.
Hier wird eine Therapie mit Capreomycin (intravenös über einen neu implantierten Port), Moxifloxacin, Protionamid, Terizidon, Ethambutol und Pyrazinamid eingeleitet. Nach einem
Monat Therapie sind im Sputum des Patienten keine säurefesten Stäbchen mehr mikroskopisch nachweisbar.
Unter der Therapie tritt nach sechs Wochen eine Hochtonschwerhörigkeit auf, die am ehesten als unerwünschte Arzneimittelreaktion durch Capreomycin gewertet wird. Daraufhin wird unter
engmaschigen Audiometriekontrollen die tägliche Applikation
von Capreomycin auf dreimal/Woche reduziert, ohne dass eine
weitere Verschlechterung der Hörleistung registriert wird.
a
a
b
b
c
c
Kalsdorf
Ein 64-jähriger Patient wird in einem Kreiskrankenhaus zur
weiteren Diagnostik wegen Husten und einer Gewichtsabnahme von 11 kg im letzten halben Jahr aufgenommen. Er ist in
Deutschland geboren, arbeitet als Lagerarbeiter und hat bisher ca. 40 pack-years geraucht. Der Mann gibt keinen Tuberkulosekontakt und keine Tuberkulose in der Vorgeschichte an.
Abb. 1: Computertomographie des Thorax bei Erstdiagnose einer MDR-Tuberkulose (1 a–c) und im Verlauf nach acht Monaten
Therapie (1 a–c).
Nach einer Therapiedauer von acht Monaten ist eine weitere Besserung in der Computertomographie des Thorax (Abb.:
1 a–c) dokumentiert und die Capreomycin-Therapie kann beendet werden. Die tägliche Behandlung mit Moxifloxacin,
Protionamid, Terizidon, Ethambutol und Pyrazinamid wird
fortgeführt. Leitliniengerecht kann die Therapie nach 20 Monaten beendet werden. Das Behandlungsergebnis wird als
Heilung klassifiziert.
scher Schnelltest aus dem Blut (IGRA-Test)
sind selten zielführend. Ein positiver IGRATest weist nur einen möglicherweise stattgehabten Kontakt zum Erreger nach und kann
nicht zwischen einer aktiven Erkrankung und
der latenten Infektion unterscheiden [4]. Ferner kann ein negatives IGRA-Testergebnis eine aktive Tuberkulose nur mit einer Spezifität
von ca. 60 bis 80 % ausschließen. IGRAs sind
daher keine geeigneten Screening-Tests für
die aktive Tuberkulose!
Zwingend notwendig sind daher mindestens
eine radiologische Bildgebung des Thorax und
www.allgemeinarzt-online.de die Untersuchung von Sputum an zwei aufeinander folgenden Tagen [5]. Die Sputum-Proben
werden in der Ziehl-Neelsen-, Kinyoun- oder
Auramin-Rhodamin-Färbung mikroskopisch →
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Bei Verdacht auf Lungentuberkulose sollte die Diagnostik aus mindestens zwei Sputum-Proben mittels
­Mikroskopie und Nukleinsäure-Amplifikations-Test
(NAAT) bestehen.
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tabelle 1
Bewertung der mikroskopischen Untersuchung auf säurefeste
­Stäbchen nach WHO
Ergebnis
Graduierung
Anzahl der säurefesten Erreger
Negativ
-
kein Erreger pro 100 Gesichtsfelder
Plus/Minus (engl. scanty)
+/- exakte Zahl
1 – 9 Erreger pro 100 Gesichtsfelder
Einfach positiv
+
10 – 99 Erreger pro 100 Gesichtsfelder
Zweifach positiv
++
1 – 10 Erreger pro Gesichtsfeld
Dreifach positiv
+++
> 10 Erreger pro Gesichtsfeld
resistenten Stämme auch gegenüber Isoniazid resistent sind.
Wenn im Sputum säurefeste Stäbchen nachweisbar sind, erreicht der GenXpert eine Sensitivität von 98 % für die Diagnose der Tuberkulose. Sind im respiratorischen Material
säurefeste Stäbchen nachweisbar, ohne dass
molekularbiologisch DNA von M. tuberculosis nachweisbar ist, so handelt es sich mit an
Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit bei
den „Stäbchen“ um nicht tuberkulöse Mykobakterien (NTM).
Kalsdorf
Bronchoskopie
Abb. 2: In der Ziehl-Neelsen-Färbung dringt der rote Phenol-Fuchsin-Farbstoff unter
Erhitzung in die Zellwand der säurefesten Bakterien ein und lässt sich – im Gegensatz zu anderen „nicht-säurefesten“ Bakterien – durch ein Salzsäure-Alkohol-Gemisch nicht wieder herauslösen.
bezüglich des Vorliegens säurefester Stäbchen
beurteilt (Abb. 2, Tabelle 1). Dadurch werden
aber weniger als zwei Drittel der erkrankten
Patienten identifiziert [6].
Nukleinsäure-Amplifikations­
testung
Inzwischen lässt sich auf der Basis eines Nukleinsäure-Amplifikations-Schnelltests (NAAT)
M. tuberculosis-spezifische DNA mithilfe moderner Geräte (GenXpert MTB/RIF) bereits innerhalb von zwei Stunden aus biologischen
Proben nachweisen [7]. Zudem können Mutationen im Genom der Bakterien bestimmt werden, die eine Rifampicin-Resistenz nahelegen
[7]. Diese gilt als Hinweis für eine MDR-Tuberkulose (engl. multidrug-resistant; Definition:
Resistenz gegen das wichtigste Medikament
der Tuberkulosetherapie, Rifampicin, und gegen Isoniazid), da über 90 % der Rifampicin-
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In den Fällen, bei denen bei negativen Mikroskopie- und NAAT-Ergebnissen weiterhin der
klinische Verdacht auf eine Lungenerkrankung
besteht, ist eine bronchoskopische Diagnostik
mit gleichzeitiger Abklärung anderer Differenzialdiagnosen (Bronchialkarzinom, Granulomatose mit Polyangiitis, Sarkoidose, Pneumonie etc.) indiziert. Vorher sollte jedoch eine
Computertomographie des Thorax durchgeführt werden. Je nach Lokalisation der Veränderungen können eine endoskopische Ultraschall-gesteuerte Punktion von vergrößerten
mediastinalen Lymphknoten, transbronchiale Biopsien oder eine bronchoalveoläre Lavage die Sensitivität der Tuberkulosediagnostik
erhöhen. Eine Anreicherung der M. tuberculosis-spezifischen T-Zellen in der Lunge und aus
dem Blut spricht mit einer Sensitivität von ca.
90 % und Spezifität von ca. 80 % für das Vorliegen einer aktiven Lungentuberkulose und
ist aktuell die beste Methode zur immunologischen Differenzierung einer latenten Infektion mit M. tuberculosis von einer aktiven Erkrankung [8].
Kultureller Nachweis und Resistenzbestimmung
Als Goldstandard wird aus jedem eingesandten Material auch eine Kultur angelegt. Nach
acht Wochen Kulturdauer gilt eine Kultur ohne Nachweis von Mykobakterienwachstum als
negativ. Aus den positiven Kulturen wird im
zweiten Schritt die phänotypische Resistenztestung angelegt. Ein neues und wesentlich
schnelleres Verfahren zur Resistenzbestimmung, welches sich in den kommenden Jahren weiter durchsetzen wird, ist die Sequenzierung des gesamten Bakteriengenoms, bei
der alle Resistenz-vermittelnden Mutationen →
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tabelle 2
Tuberkulose-Medikamente: Dosierungen und häufige Nebenwirkungen
Medikament
Dosierung bei Erwachsenen
Häufige Nebenwirkung
Erstlinien-Medikamente (WHO-Gruppe I)
Rifampicin
10 mg/kg KG/Tag (höhere Dosierungen,
z. B. 20 mg/kg KG/ Tag, sind möglicherweise
­effektiver)
Anämie, Verfärbung von Körperflüssigkeiten, Hepatotoxizität (vor
­allem cholestatische Hepatitis), Lymphopenie, Thrombozytopenie,
­Exanthem
Rifabutin
5 mg/kg KG/Tag
(bis zu 450 mg/ Tag)
Anämie, Verfärbung von Körperflüssigkeiten, Hepatotoxizität (vor allem cholestatische Hepatitis), Lymphopenie, Thrombozytopenie, Exanthem
Isoniazid
5 mg/kg KG/Tag (max. 300 mg/Tag )
(immer mit 50 mg Vitamin B6
Hepatotoxizität (vor allem parenchymatische Hepatitis), Neuro­
toxizität, Polyneuropathie
Pyrazinamid
25 – 30 mg/kg KG/Tag
(max. 2.000 mg/Tag)
Hepatotoxizität (cholestatische und parenchymatische Hepatitis),
­Hyperurikämie
Ethambutol
15 mg/kg KG/ Tag
N. opticus-Neuropathie
Injizierbare Medikamente (WHO-Gruppe II)
Amikacin
15 mg/kg KG/ Tag (max. 1g/d)
für die Intensiv-Phase der MDR-Tuberkulosetherapie
(8 Monate)
Elektrolyt-Abnormalitäten, Nephrotoxizität,
Ototoxizität
Capreomycin
15 mg/kg KG/Tag (max. 1 g/d) für die Intensiv-Phase
der MDR-Tuberkulosetherapie (8 Monate)
Elektrolyt-Abnormalitäten, Nephrotoxizität,
Ototoxizität
Streptomycin
15 mg/kg KG/Tag (max. 1 g/d)
Elektrolyt-Abnormalitäten, Nephrotoxizität,
Ototoxizität
Fluorchinolone (WHO-Gruppe III)
Levofloxacin
10 – 15 mg/kg KG/Tag,
meist 500 mg: 1-0-1
Kopfschmerzen, Schwindel, Schlaflosigkeit,
abdominelle Beschwerden, Achillessehnenruptur,
QTc-Verlängerung, Herzrhythmusstörungen
Moxi­floxacin
400 mg/ Tag
Kopfschmerzen, Schwindel, Schlaflosigkeit, abdominelle Beschwerden,
Achillessehnenruptur
QTc-Verlängerung, Herzrhythmusstörungen
Bakteriostatische Medikamente (WHO-Gruppe IV)
Protionamid
10 – 15 mg/kg KG/Tag
(i. d. R. 750 mg 1-mal täglich)
Depression, Schwindel, abdominelle Beschwerden,
Hepatotoxizität, Hypothyreoidismus
Terizidon
10 – 15 mg/kg KG/Tag
(i. d. R. 750 mg 1-mal täglich)
immer mit 100 mg Vitamin B6
periphere Neuropathie, Psychose
Paraamino-Salicylsäure (PAS)
4 g p.o. 3-mal tgl. oder
12 g i.v. tgl.
Gastritis, Hepatotoxizität
Hypothyreoidismus, Übelkeit und Erbrechen
Neue TB-Medikamente (WHO-Gruppe V)
Bedaquilin
400 mg tgl. für zwei Wochen, danach 200 mg 3-mal
pro Woche für 22 Wochen
(Einnahme mit dem Essen)
Arthralgien, Kopfschmerzen, Übelkeit
QTc-Verlängerung, Herzrhythmusstörungen
Delamanid
100 mg 2-mal tgl.
für 24 Wochen
Angst, Schwindel, Übelkeit und Erbrechen,
Hypokaliämie, Parästhesien, Tremor
QTc-Verlängerung, Herzrhythmusstörungen
Auswahl von Medikamenten mit unsicherer Wirkung (WHO-Gruppe V)
Clofazimin
100 mg/Tag
abdominelle Beschwerden,
Hautverfärbungen
QTc-Verlängerung, Herzrhythmusstörungen
Linezolid
600 mg/ Tag
immer mit 100 mg Vitamin B6
Anämie, Neuropathie, Thrombozytopenie
Meropenem
1.000 – 2.000 mg, 2- bis 3-mal tgl.
immer parallele Gabe von Clavulansäure als Teil von
Amoxicillin/Clavulansäure 125 mg, 2- bis 3-mal tgl.
abdominelle Beschwerden, Exantheme, Leukopenie, Thrombozy­
topenie
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eines Erregers mithilfe eines PCR-basierten
Verfahrens innerhalb eines Tages ermittelt
werden können [9].
Therapie
Wenn keine Antibiotikaresistenzen identifiziert
wurden, werden Patienten mit einer Lungentuberkulose mindestens über sechs Monate
behandelt. Die Intensiv-Phase der Behandlung
dauert zwei Monate. In dieser Zeit werden vier
Medikamente täglich als Kombinationstherapie verabreicht: Rifampicin, Isoniazid (in Kombination mit 50 mg Vitamin B6), Pyrazinamid
und Ethambutol (vgl. Tabelle 2). In der Regel
wird nach zwei Monaten die Behandlung auf
eine Zweifachtherapie mit Rifampicin und Isoniazid reduziert. Wenn M. tuberculosis nach
zwei Monaten Therapie noch kulturell nachweisbar ist, sollte die Erhaltungstherapie auf
mindestens sieben Monate verlängert werden
(Gesamttherapiedauer neun Monate). Die Medikation sollte immer einmal täglich zur gleichen Tageszeit eingenommen werden [10].
Die Anzahl der Patienten mit multiresistenter
Tuberkulose ist in den letzten Jahren weltweit
dramatisch angestiegen. Besonders betroffen
ist dabei Osteuropa [11]. In Deutschland wurden im Jahr 2013 nur 102 Patienten mit einer
MDR-TB registriert [2].
▪▪▪▪▪▪▪▪▪
Patienten mit Lungentuberkulose werden mindestens über
sechs Monate behandelt.
▪▪▪▪▪▪▪▪▪
Laut WHO-Leitlinie sollten diese Patienten
über einen Zeitraum von mindestens 20 Monaten mit mindestens vier wirksamen Medikamenten therapiert werden. Je nach Resistenztestung sollte in den ersten acht Monaten
der Behandlung unbedingt ein intravenös zu
verabreichendes Medikament appliziert werden, zu dessen Gabe dann ein Port implantiert
werden sollte [12].
Ambulante Behandlung
In der hausärztlichen Praxis sollten in der Anfangsphase der Therapie wöchentlich das Blut-
www.allgemeinarzt-online.de bild, Kreatinin, Harnstoff, Elektrolyte, Transaminasen und Cholestaseparameter kontrolliert
werden. Während der Erhaltungsphase der
Therapie reicht in der Regel eine Laboruntersuchung pro Monat.
Um den Therapieverlauf zu beurteilen, sollte
einmal monatlich eine Sputumprobe zur mikroskopischen und kulturellen Untersuchung
abgegeben werden. Unter der Therapie mit
Ethambutol sollte initial eine Visusmessung
erfolgen und bei Langzeittherapie regelmäßige ophthalmologische Kontrollen (z. B. alle
vier Wochen) [10]. Tabelle 2 zeigt die häufigsten Nebenwirkungen.
Deutlich komplizierter ist die ambulante Betreuung von Patienten mit einer MDR-Tuberkulose. Auch nach der Entlassung aus dem
Krankenhaus muss die weitere Therapie in der
Regel mit intravenöser Medikamentenapplikation gewährleistet werden. Es bedarf einer
guten Zusammenarbeit zwischen der stationären Einrichtung und den weiterbehandelnden Ärzten, dem Gesundheitsamt und anderen Behörden (z. B. Landesamt für Ausländer),
der Apotheke, dem Pflegedienst und den Sozialeinrichtungen. Einige der Medikamente sind
nur über die internationale Apotheke verfügbar
und die Kostenübernahme der Krankenkasse/
Sozialamt muss eingeholt werden. Insbesondere die Applikation der intravenösen Medikamente sollte gut organisiert sein. Die Kosten
für die z. T. sehr teuren Medikamente können
bei bestehender Ermächtigung von Ambulanten Spezialversorgungsambulanzen (ASV) verordnet werden.
Je nach Medikament müssen regelmäßige
EKG-Kontrollen bzw. Audiometrien stattfinden. Bei Medikamentenänderung nach acht
Monaten bzw. bei Therapieende sollte eine
Thorax-CT durchgeführt werden. Wegen der
komplizierten Therapie der MDR-Tuberkulose
sollten Patienten ambulant zusätzlich immer
von einem erfahrenen Zentrum begleitet werden. Derzeit gibt es nicht ausreichend Evidenz
für die optimale Therapiedauer der MDR-Tuberkulose. Wahrscheinlich ist die Dauer abhängig von individuellen Faktoren wie Ausdehnung der Erkrankung, Immunstatus und
Resistenz-Muster des zugrundeliegenden Erregers und wird bei den meisten Patienten
kürzer als 20 Monate, bei anderen länger als
20 Monate dauern müssen [13]. ▪
Dr. med.
Barbara Kalsdorf
Fachärztin für Innere
Medizin und Pneumologie, Klinische
Infektiologie
Medizinische Klinik
Borstel
23845 Borstel
interessenkonflikte:
CL erhielt während der vergangenen 36 Monate Vortragshonorare von Chiesi, Gilead,
AbbVie und Merck Sharp &
Dohme für die Teilnahme an
Symposien, die von diesen
Firmen finanziell unterstützt
wurden. Die Inhalte der Vorträge waren von den Sponsoren
unbeeinflusst. BK und JH geben
keine Interessenkonflikte an..
 online
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