L-Dopa - alexander

Neurodegenerative Erkrankungen – vom Molekül zur Therapie
Therapie der
Parkinson-Krankheit
• medikamentöse Therapie
 L-Dopa und Dopaminagonisten
 COMT-Inhibitoren
 MAO-B-Hemmer
 NMDA-Antagonisten
 Anticholinergika
• operative Behandlungsmöglichkeiten
 Tiefenhirnstimulation (DBS)
• nicht-medikamentöse Therapie
• zukünftige Therapieoptionen
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Pharmakotherapie verbessert die Symptomatik, aber nicht die Progredienz der Krankheit
Erhöhung der
Dopaminkonzentration durch
L-Dopa-Substitution oder
Dopamin-Agonisten
Dopamin-Mangel
durch Degeneration
dopaminerger Neuronen
Acetylcholin-Überschuss
Hemmung des Dopaminabbaus
durch COMT-Hemmer und
MAOB-Hemmer
NMDA-RezeptorAntagonisten
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Inhibition der
glutamatergen
Signaltransduktion
mit Hemmung cholinerger
Interneurone
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durch Enthemmung der
cholinergen Interneurone bei
Dopaminmangel
Muskarin-RezeptorAntagonisten
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Levo-Dopa: Wirksamstes Medikament für die Behandlung von Parkinson („Goldstandard“)
• Levo-Dopa (= L-Dopa) ist eine nicht-proteinogene
Aminosäure, die aus Tyrosin mit Hilfe des Enzyms
Tyrosin-Hydroxylase gebildet wird
• Dopamin selbst ist ungeeignet, weil es die
Blut-Hirn-Schranke kaum passiert
• Levo-Dopa wird dagegen als Aminosäure über die
Blut-Hirn-Schranke transportiert
• durch Decarboxylierung im Gehirn entsteht aus dem
Prodrug L-Dopa das therapeutisch wirksame Dopamin
• keine Verzögerung der Krankheitsprogression
• um den vorzeitigen Abbau zu Dopamin in der
Körperperipherie zu verhindern, werden zusätzlich
Decarboxylase-Hemmer, wie Benserazid (in Madopar®)
oder L-Carbidopa (in Nacom®, Isicom®) verabreicht,
welche beide nicht liquorgängig sind
• Konsequenz der Kombination mit Benserazid/Carbidopa:
Wirkspektrum: Akinese > Rigor > Tremor
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 orale Dosis von L-Dopa kann vermindert werden
 Nebenwirkungen durch periphere Dopaminbildung
nehmen ab
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Orale Präparationen von L-Dopa
• zur oralen Standardpräparation stehen Kapseln und
Tabletten zur Verfügung
• Monotherapie mit L-Dopa ist die erste Wahl bei Parkinson
Patienten über 70 Jahre oder multimorbiden Patienten
• bei Patienten, die nach Einnahme der Standardpräparation
nur einen langsamen Wirkungseintritt verspüren oder unter
frühmorgendlicher und nachmittäglicher Akinesie leiden,
empfiehlt sich die dispersible Form, wodurch die maximale
Plasmakonzentration früher erreicht wird
• zur Therapie der nächtlichen Akinesie werden L-DopaRetardpräparationen eingesetzt
 variable Resorption von L-Dopa Retard am Tage
(Mahlzeiten) mit schlechter Steuerbarkeit
http://morutideboer.web-log.nl/photos/uncategorized/
madopar_1.jpg
• proteinreiche Mahlzeiten und Antacida vermindern die Dopa-Wirkung
• eine verzögerte Magenentleerung verzögert den Wirkungsbeginn
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L-Dopa-Infusionstherapie mit der Duodopa-Pumpe
• intrajejunale Infusionstherapie zur
Behandlung des Parkinson-Syndroms im
fortgeschrittenen Stadium
• Freisetzung aus einer perkutan gelegten
Sonde führt zum gleichmäßigen
L-Dopa-Spiegel im Blut
• pulsatile Rezeptorstimulation entfällt
• jejunale L-Dopa-Gabe als Monotherapie empfohlen
• Indikationsstellung:
 mit Tablettenform nicht mehr zu beherrschende
Wirkungsfluktuationen und Dyskinesien im
fortgeschrittenen Stadium
 soziale Versorgung für die Pflege der PEJ-Sonde
http://epda.eu.com/medinfo/images/duodopa_case1.jpg
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Nach 3 bis 5 Jahren kommt es unter L-Dopa zu Wirkungsfluktuationen und Dyskinesien
• nach 3 bis 5 Jahren verkürzt sich Wirkdauer
und Wirkungsausmaß einer einzelnen Dosis
aus L-Dopa und Decarboxylase-Hemmer
 bei Kombinationstherapie mit DopaminAgonisten verzögern sich Einschränkungen
• ausgeprägteste hypokinetische Wirkungsfluktuation ist das On-Off-Phänomen
aufgrund nicht konstanter extrazellulärer
Dopaminkonzentrationen im Striatum
 subkutane Applikation von Apomorphin
kann eine Off-Phase nach 10-20 Minuten
bessern
• Dyskinesien sind choreatisch-schnelle, z.T.
ballistische oder dystonisch-langsame
unwillkürliche Bewegungen und treten
während maximaler Plasmaspiegel auf
 häufig On-Phase mit orofazialen Dyskinesien
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Unter dem frühen Einsatz der Kombination von L-Dopa, Decarboxylase-Inhibitoren und
Entacapon (rote Kurve) treten Dyskinesien nicht wie erhofft später und seltener auf,
sondern im Gegenteil sogar früher und häufiger.
(http://www.parkinson-klinik.de/images/190.jpg)
• weitere Nebenwirkungen: Nausea, Vomitus,
Pollakisurie, Tachyarrhythmie, Hypotension,
psychotische Symptome
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Progression der Parkinson-Krankheit bedingt motorische Spätkomplikationen unter L-Dopa
Hypokinetische Wirkungsfluktuationen
• Wearing-off-/End-of-dose-Akinesie: > am Wirkungsende (nach 4-6 h) Akinesie
> mit Bezug zur Einzeldosis
• Freezing: > plötzliche Bewegungsunfähigkeit, Unfähigkeit der Ganginitiierung
> ohne Bezug zur Einzeldosis
• On-Off-Phänomene: > unregelmäßiges Wechseln aus dem Zustand der Beweglichkeit (On)
in Phasen mit ausgeprägter Parkinson-Symptomatik (Off)
> ohne Bezug zur Einzeldosis
Hyperkinetische Wirkungsfluktuationen
• On-Dyskinesien: > bei hoher dopaminerger Stimulation (On) auftretend
> meist choreatische, nicht schmerzhafte Dyskinesien
> als „peak-dose“ Dyskinesie oder Plateau-Dyskinesie bezeichnet
• Off-Dyskinesien: > bei niedriger dopaminerger Stimulation (Off) auftretend
> meist schmerzhafte Dystonien, am häufigsten „Early morning“-Dystonie
• biphasische Dyskinesien: > zu Beginn oder am Ende der „On“-Phase bei wechselnder
dopaminerger Stimulation
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Behandlung des idiopathischen Parkinson-Syndroms mit derzeit 10 Dopamin-Agonisten
Ergot-Dopaminagonisten
Non-Ergot-Dopaminagonisten
Bromocriptin
Cabergolin
Dihydroergocriptin
Lisurid
Pergolid
Piribedil (oral)
Pramipexol (oral)
Ropinirol (oral)
Apomorphin (parenteral) -> Spezialindikation
Rotigotin (transdermal)
oral
= Mutterkornalkaloidderivate
= 2. Wahl (insbes. Cabergolin + Pergolid)
= 1. Wahl in der Monotherapie bei Patienten
< 70 Jahre und ohne Komorbidität
Agonistische Selektivität für die D2-Rezeptorfamilie
• Wirkungen der Dopaminrezeptor-Agonisten sind von der Decarboxylierungskapazität des striatalen
Gewebes unabhängig  Stimulation der postsynaptischen Neurone
 Wirksamkeit auch im fortgeschrittenen Krankheitsstadium
• eine initiale Behandlung mit Dopaminagonisten führt im Vergleich zu einer L-Dopa-Monotherapie
zu seltenerem Auftreten von Dyskinesien im Verlauf von 3 bis 5 Jahren
 aufgrund längerer Halbwertszeiten lassen sich L-Dopa-Wirkungsschwankungen vermeiden
 in Kombinationstherapie lässt sich L-Dopa-Gesamtdosis verringern
Wirkspektrum: Akinese > Rigor > Tremor
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Exkurs: Mutterkornalkaloide sind Derivate der Lysergsäure
Roggenähre mit Befall durch Claviceps purpurea
Strukturformel von Ergotamin
Mittelalterliche Darstellung des Antoniusfeuers
• nach Verzehr von befallenem Getreide kommt es zu Krämpfen, Erstickungsanfällen
(Ergotismus convulsivus) oder durch lang andauernde Vasokonstriktion zu Gangrän
der Extremitäten (Ergotismus gangraenosus  Antoniusfeuer)
• zu den Mutterkornalkaloiden zählen Dihydroergotamin, Dihydroergotoxin,
Ergotamin, Ergometrin, Lysergsäurediethylamid, Bromocriptin und Cabergolin
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Ergotamin-Derivate gelten aufgrund des Nebenwirkungsprofils als Second-Line-Dopamin-Agonisten
• typische Nebenwirkungen für Dopaminagonisten sind
Nausea, Vomitus, orthostatische Hypotension,
Beinödeme und psychotische Effekte
• sicherheitsrelevant ist das Auftreten von dosisabhängiger
Tagesmüdigkeit mit raschen Einschlafphasen
• Raynaud-Phänomene, pleuropulmonale und retroperitoneale
Fibrosen sowie dosisabhängige Herzklappenfibrosen sind
seltene Komplikationen einer Langzeittherapie mit
Ergot-Dopaminagonisten, insbesondere Pergolid und
Cabergolin  ausschließlich Second-Line-Dopaminagonisten
Sichtbare pleuropulmonale Fibrose im Röntgen-Thorax
(http://www.archbronconeumol.org/ficheros/images/260/
260v45n02/grande/260v45n02-13135189fig01.jpg)
• Konsequenzen:
 keine Ergot-Dopaminagonisten für Patienten, die an
einer Herzklappenerkrankung leiden
 bei Neueinstellung mit Ergot-Dopaminagonisten sollte
jährlich eine kardiovaskuläre Untersuchung
(transthorakales Echo) durchgeführt werden und
halbjährlich Auskultation Herz und Lunge
• Impulskontrollstörungen (Spielsucht, Kaufsucht, Essstörung,
Hypersexualität) bei 5-10 % aller Parkinson-Patienten, welche
zumeist Dopaminagonisten appliziert bekamen
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Pleurabiopsie mit Lymphozyteninfiltrat und Fibrosearealen
(http://www.archbronconeumol.org/ficheros/images/260/260v45n01
/grande/260v45n01-13133601fig01.jpg)
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Intermittierende und kontinuierliche subkutane Applikation von Apomorphin
• wegen der geringen oralen Bioverfügbarkeit und der extrem kurzen Halbwertszeit nur für
subkutane Applikation anwendbar, eine Monotherapie ist möglich
• Indikation: bei Patienten mit motorischen Spätkomplikationen, insbesondere Off-Phasen,
wenn die orale Parkinson-Therapie ausgeschöpft ist
• mit Hilfe der Pumpenapplikation kontinuierliche Rezeptorstimulation
• durch Verwendung einer 20 ml Spezialspritze
braucht nur einmal täglich die Spritze
gewechselt zu werden, Nadel muss aber täglich
neu gesetzt werden
• aufgrund der Größe und des Gewichtes (117g)
kann das Gerät unauffällig am Körper getragen
werden
Apomorphin-Autoinjektor zur kontinuierlichen subkutanen Applikation
(http://www.lichermt.de/crono-apogo-neu.jpg)
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COMT-Inhibitoren sind in Kombination mit L-Dopa bei motorischen Fluktuationen zugelassen
COMT-(Catechol-O-Methyl-Transferase)-Hemmer
• Wirkung: durch Hemmung der Catechol-O-Methyl-Transferase verminderter Dopamin-Abbau und
Levodopa-Abbau durch Methylierung
 verstärkte Dopamin-Wirkung, woraus verminderter L-Dopa-Bedarf resultiert
 keine Passage der Blut-Hirn-Schranke -> Wirkung auf Körperperipherie beschränkt
• Anwendung: Wirkung nur in Kombination mit L-Dopa
 bei unzureichender Wirkung von L-Dopa
 bei „End-of-dose“-Fluktuationen -> Kontraindikation: nicht fluktuierende Patienten
• Nebenwirkungen: gastrointestinal (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe) und Dyskinesien durch erhöhte
dopaminerge Effekte, psychische Nebenwirkungen (Unruhe, Halluzinationen),
rötlich-brauner Urin
Wirkstoffgruppe
COMT-Hemmer
Substanz
Entacapon
Tolcapon
Handelsname
Comtess®
Tasmar®
Besonderheiten
• Mittel der ersten Wahl, weil wenig NW
• seit 2003: Kombination L-Dopa-CarbidopaEntacapon (Stalevo®) auf dem Markt
• Maximaldosis Entacapon: 2000 mg/d,
ansonsten 200 mg/d
• aufgrund potentiell schwerer
Hepatotoxizität Mittel der zweiten Wahl
• Wiederzulassung seit 2005 für das
fortgeschrittene Parkinson-Stadium
• Kontrolle der Leberfunktionsparameter
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Selegilin und Rasagilin blockieren irreversibel die Monoaminooxidase Typ B
MAOB-Hemmer
• Wirkung: irreversible selektive Hemmstoffe der Monoaminooxidase vom Typ B
 im ZNS werden Dopamin und Noradrenalin durch die MAOB abgebaut
 durch MAOB-Blockade Verlängerung der Dopaminwirkung und Verminderung L-Dopa-Bedarf
 möglicherweise neuroprotektiver Effekt
 Wirkdauer aufgrund der Irreversibilität über mehrere Tage andauernd
• Anwendung: im Frühstadium der Parkinson-Krankheit
 Behandlung motorischer Fluktuationen (End-of-dose-Fluktuationen)
 sowohl als Monotherapeutikum oder in Kombination mit L-Dopa zugelassen
• Nebenwirkungen: Dyskinesien und psychische Nebenwirkungen (Unruhe, Halluzinationen, Angst),
Maximaldosen über 10 mg/d führen zu peripherer MAOA-Hemmung,
in hoher Dosierung kardiovaskuläre und ZNS-Stimulation ähnlich Amphetaminen
Wirkstoffgruppe
MAOB-Hemmer
Substanzen
Selegilin
Rasagilin
Handelsname
Movergan®, Xilopar®
Azilect®
Besonderheiten
• wird auch zu Amphetamin-Derivaten
metabolisiert
• schützt vor Umwandlung des ParkinsonToxins MPTP in den Metaboliten MPP+,
der Atmungskette blockiert
• keine AmphetaminMetabolisierung
• geringere kardiovaskuläre NW
• Reduktion von Off-Zeit und
Gewinn von On-Zeit
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Amantadin verhindert zusätzlich als Virustatikum das Uncoating der Viren
NMDA-Rezeptor-Antagonisten
• Wirkung: NMDA-Rezeptor-Antagonisten sind Inhibitoren der glutamatergen Signaltransduktion
-> cholinerge Interneurone werden gehemmt und neuronales Gleichgewicht hergestellt
-> Wirkspektrum: Hypokinese und Rigor werden stärker beeinflusst als der Tremor
• Anwendung:
 Amantadin: als Monotherapeutikum oder Kombinationspartner bei Parkinson-Syndrom mit
extrapyramidaler Symptomatik (p.o.) und akinetischer Krise (i.v.)
 Budipin: günstige Effekte auf Behandlung des Tremors
• Nebenwirkungen: geringere Nebenwirkungen im Vergleich zu L-Dopa
 gastrointestinale Beschwerden
 Knöchelödeme mit Livido
 Unruhe, Verwirrtheit, Halluzinationen und psychotische Zustände
 Budipin: anticholinerge Effekte (Mundtrockenheit, Miktionsbeschwerden,…)
Wirkstoffgruppe
NMDA-Antagonisten
Substanz
Amantadin
Budipin
Handelsname
PK Merz®
Parkinsan®
Besonderheiten
• zu über 90% unveränderte renale
Ausscheidung -> Akkumulation bei
eingeschränkter Nierenfunktion
• kurzfristige Reduktion von L-Dopa
assoziierten Dyskinesien
• sowohl NMDA-antagonistische als
auch anticholinerge
Wirkungsmechanismen besitzend
• Herzkontrollen aufgrund seiner QTZeit verlängernden Nebenwirkung
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Anticholinergika sind die ältesten Parkinson-Medikamente und werden seit 1860 eingesetzt
Muskarin-Rezeptor-Antagonisten (Anticholinergika)
• Wirkung: kompetitiver Antagonismus an striatalen, muskarinergen Acetylcholinrezeptoren
 Hemmung exzitatorischer cholinerger Neurone in der Basalganglienschleife
 Atropin-ähnliche Substanzen Biperiden und Metixen: bessere Hirngängigkeit (tertiäre Amine)
• Anwendung: klinisch nützlich bezüglich der pharmakologischen Beeinflussung des Ruhetremors
im Rahmen der Parkinson-Symptomatik; bei Neuroleptika-induziertem Parkinsonoid;
selten in Kombination mit L-Dopa
• Nebenwirkungen:
 periphere anticholinerge Nebenwirkungen: Mundtrockenheit, Akkomodations- und
Miktionsstörungen, Obstipation, Tachykardie
 zentralnervöse anticholinerge Nebenwirkungen: Erregung, Halluzinationen, zentrales
anticholinerges Syndrom (ZAS)
 Verschlechterung der Demenz -> Kontraindikation: Patienten mit Psychosen und Demenz
Wirkstoffgruppe
Muskarin-Rezeptor-Antagonisten
Substanz
Biperiden
Metixen
Trihexyphenidyl
Bornaprin
Handelsname
Akineton®
Tremarit®
Artane®, Parkopan®
Sormodren®
Besonderheiten
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• Biperiden bei Epilepsie kontraindiziert, da Senkung der Krampfschwelle
• Metixen beeinflusst beinahe ausschließlich den Ruhetremor
• da Gefahr des Anstiegs von Augeninnendruck mit Glaukomentwicklung besteht, immer
augenärztliche Kontrollen durchführen
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Exkurs: Therapie der Parkinson-Demenz (PDD)
• Parkinson-Demenz ist, ebenso wie die Alzheimer-Demenz, durch ein Defizit
von Acetylcholin charakterisiert  bei Parkinson-Patienten definitionsgemäß
motorische Symptome ein Jahr vor der demenziellen Entwicklung
• Therapie mit reversiblen Hemmstoffen der Acetylcholinesterase, um den Abbau
von Acetylcholin zu dämpfen -> Medikamente mit anticholinerger Wirkung vermeiden!
Rivastigmin ist seit 2006 zur antidementiven Behandlung der Demenz bei Morbus
Parkinson im leichten und mittleren Stadium wirksam und wird im Hinblick auf
kognitive Störung und Alltagsfunktion empfohlen.
• Rivastigmin Pflaster seit 2007 erhältlich, aber aktuell
nicht zur Behandlung der PDD zugelassen
• für Patienten mit Parkinson-Demenz, Lewy-KörperDemenz und verwandten Erkrankungen sind
klassische und viele atypische Neuroleptika
kontraindiziert, da sie Parkinson-Symptome
verstärken und Somnolenzattacken auslösen können
• einsetzbare Neuroleptika sind Clozapin, Quetiapin
• kaum Studien zur Wirkung von Donezepil, Galantamin
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Zusammenfassung der medikamentösen Therapieempfehlungen bei Morbus Parkinson
• lebenslange Therapie, deren optimale medikamentöse Einstellung aufgrund der natürlichen
Progression der Krankheit mit zunehmender Therapiedauer schwieriger wird
• bislang keine sicher neuroprotektiven Pharmaka für die Langzeittherapie verfügbar
• bei der Ersteinstellung eines Parkinson-Patienten mit nur geringer Funktionseinschränkung
empfiehlt sich Therapiebeginn mit Amantadin, Memantin oder Selegilin, zu denen später
ein Dopaminrezeptor-Agonist hinzugefügt werden kann
• bei unbefriedigender Besserung der Symptome wird als weiterer Kombinationspartner oder
ersatzweise für den Dopamin-Agonisten Levodopa mit einem Decarboxylasehemmer gegeben
• Ziel: Levodopa einsparen -> so spät wie möglich, so niedrig wie möglich und so hoch wie nötig
• Beispiel: Parkinson-Patient < 70 Jahre/multimorbide Patienten:
 bei milder Symptomatik: Monotherapie mit Amantadin und Selegilin
 1. Wahl ist Monotherapie mit Non-Ergot-Dopamin-Agonisten
 bei unzureichendem Effekt: Kombination mit L-Dopa
• in allen Therapiesituationen obsolet sind:
 L-Dopa ohne Decarboxylasehemmer
 COMT-Hemmer als Monotherapie
 Anticholinergika bei alten, kognitiv eingeschränkten Patienten
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Tiefe Hirnstimulation (= DBS) mithilfe stereotaktischer Operationsverfahren
Definition Stereotaktische Neurochirurgie:
Bei der stereotaktischen Hirnoperation (= Stereoenzephalotomie) wird die zu operierende Struktur
nicht freigelegt, sondern das Zielgewebe unter dreidimensionaler Bildsteuerung berechnet. Für
den eigentlichen Eingriff werden der Kopf des Patienten und die medizinischen Instrumente in
einem fest verschraubten Rahmen (= stereotaktischer Apparat) fixiert und nach minimalinvasiver
Trepanation die Elektroden unter Echtzeitbildgebung eingeführt.
• Rückblick: bis zur Einführung der L-Dopa-Therapie
Ende der 60-iger Jahre war die neurochirurgische
Stereotaxie-Behandlung die aussichtsreichste
Chance zur Linderung der Parkinson-Symptome
• bis Ende der 80-iger Jahre des 20. Jahrhunderts
wurde dabei die Stereotaxie ausschließlich
"ablativ" eingesetzt, d.h. Zellareale wurden
mechanisch oder thermisch dauerhaft zerstört
-> Ablation trat aber aufgrund der Fortschritte in
der medikamentösen Therapie in den Hintergrund
• Nebenwirkungen der L-Dopa-Theorie führten zur
Renaissance der Neurochirurgie bei Parkinson
• heute: funktionelle Beeinflussung der Hirnregionen
mit tiefer Hirnstimulation („deep brain stimulation“)
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Prototyp eines stereotaktischen Rahmens
(http://www.rob.uni-luebeck.de/drupal/files/images/sonde.jpg)
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Indikationen und Ausschlusskriterien für eine DBS mittels Stereoenzephalotomie
Indikationen
• idiopathisches Parkinson-Syndrom mit Voraussetzung eines positiven L-Dopa-Tests
• schwere motorische Beeinträchtigung durch die Grundkrankheit oder deren Therapie
trotz optimaler Medikation (Tremor, hypo- und hyperkinetische Motorfluktuationen)
• essentieller Tremor
• Tremor bei Multipler Sklerose
• Dystonie (= Verkrampfungen und Fehlstellungen des Muskelapparates, zählt zu den
extrapyramidalen Hyperkinesien)
• im experimentellen Stadium der Anwendung der Tiefenstimulation des Gehirns
befinden sich die Behandlung von Depressionen, Epilepsien, Clusterkopfschmerzen
Kontraindikationen
•
•
•
•
•
biologisches Alter > 75 Jahre
nicht beherrschte Begleiterkrankungen
ausgeprägte Depression und Demenz
Immunsuppression/Antikoagulation
schwere Hirnatrophie
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Elektroden-Zielpunkte der tiefen Hirnstimulation bei der Behandlung von Morbus Parkinson
• je nach Symptomatik stehen drei Zielpunkte
für ein operatives Verfahren zur Wahl, wobei
bei Parkinsonpatienten mit Spätsyndromen
in der Regel beide Hirnhälften operiert werden
• Nucleus subthalamicus:
 Zielpunkt für die Mehrzahl der "austherapierten"
Parkinson-Patienten mit Spätsyndromen
 Erfolg der Operation kann durch die Wirkung von
L-Dopa vorhergesagt werden (L-Dopa-Test)
 dopaminerge Medikation kann durchschnittlich
um ca. 50-60 % vermindert werden
• Globus pallidus:
• Nucleus ventralis des Thalamus:
 vorrangig Besserung von Hyperkinesien
 mäßige Erfolge bei Rigor und Ruhetremor
 postoperativ keine Verminderung der
dopaminergen Medikation
 hohe Leistungsabgabe der Stimulatorbatterie
erforderlich
 geeignet für Patienten mit einem
essentiellen Tremor
 Patienten mit einem essentiellen Tremor
weisen kein Dopamin-Defizit auf!
 Tremorform spricht nicht auf
dopaminerge Medikation an
 kaum Besserung von Rigor und Bradykinese
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Ablauf der Operation einer Tiefenhirnstimulation
präoperative MRT
CT nach Montage des stereotaktischen Grundringes unter Kurznarkose
Lokalisation der Hirnstrukturen nach Bildfusion CT-MRT
Koordinatenberechnung für Eintritts- und Zielpunkt
vor Ausschleichen der Kurznarkose minimalinvasive
Schädelöffnung mittels kleinen Bohrer (ca. 10 mm)
stereotaktische Implantation der Tiefenhirnelektroden unter Lokalanästhesie
intraoperative Testung des optimalen Stimulationspunktes durch Mikroelektrodenableitungen
und Funktionstests: Finger-Nase-Versuch (Tremor), passive Beweglichkeit des Handgelenks (Rigor),
Fingerübungen (Bradykinesie); gleichzeitig ständige Evaluation von Nebenwirkungen
bei Nachlassen der Symptomatik endgültige Positionierung der Elektrode
postoperative Testphase durch externen Stimulator (Vermeidung von Narkose-Effekten) und MRT-Kontrolle
zweite OP-Sitzung zur Impulsgeberimplantation mit Präparation einer subcutanen Tasche
infraclaviculär oder im abdominalen Fettgewebe und postoperative Röntgenkontrolle
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Video: Zustand vor und nach Tiefenhirnstimulation
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Ergebnisse und mögliche Nebenwirkungen der Tiefenhirnstimulation
• Ergebnisse klinischer Studien zur Tiefenhirnstimulation:
 Linderung aller Kardinalsymptome des Morbus Parkinson
 Reduktion der Medikation und Verbesserung der
Lebensqualität, die Progredienz der Krankheit kann aber
nicht verhindert werden
 geringe Nebenwirkungen, vertretbares Komplikationsrisiko
 Funktionsweise: Depolarisationsblock, synaptische
Inhibierung, Erschöpfung der Neurotransmitter
• Stimulationsbedingte Nebenwirkungen der DBS:
 potentiell reversibel und durch Anpassung der
Stimulationsparameter reduzierbar
 Parästhesien, Blickdeviation, Verkrampfungen,
Sprachstörungen, unwillkürliche Hyperkinesien
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Postoperative Röntgenkontrolle der Elektrodenposition
(http://www.charite.de/ch/neuro/klinik/patienten/ag_bewegungsstoerungen/
index/info/DBS_Aufklaerungsmaterial/DBS_Aufklaerungsmaterial.htm#3)
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Nichtmedikamentöse Therapie des Morbus Parkinson
• Korrektur parkinsonistisch fixierter
Fehlhaltung (Rigor, Hypokinesie) durch
Physiotherapie oder Ergotherapie
• Tremor spricht nicht auf Gymnastik an
• Ziel: Aufbau bewusster Willkürbewegung
mit Unterstützung akustischer, taktiler und
optischer Stimuli
Parkinson-Selbsthilfe-Gruppe mit physiotherapeutischen Inhalten
(http://www.parkinsonsh.at/landesverbaende/oberoesterreich/bilder/Bewegungsgruppe_AKh.JPG)
! Patient darf Störungen der Feinmotorik
nicht durch vermehrten Krafteinsatz
ausgleichen
• früher Übungsbeginn reduziert die Dosis
medikamentöser Therapie
• Laufbandtraining fördert Flüssigkeit und Schrittlänge des Gangbildes und beugt
Gelenkkontrakturen vor
• Gruppentherapie schafft den Ausgleich für reduzierte soziale Kontakte
• Sprechstörungen, wie ungenaue Artikulation oder fehlende Modulation der Lautstärke
(= Dysarthrophonie), kann durch logopädische Therapiemaßnahmen begegnet werden
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Transplantation von Stammzellen ist eine umstrittene potentielle Therapiemethode
• induzierte pluripotente Stammzellen
(iPS-Zellen) sind pluripotente Stammzellen,
die durch künstliche Reprogrammierung von
nicht-pluripotenten somatischen Zellen
entstanden sind
• Umwandlung durch extern angeregte
Expression spezieller Transkriptionsfaktoren
in der Körperzelle
• Ziel: aus Stammzellen entstehen Dopamin
produzierende Zellen
Induzierte pluripotente Stammzelle nach künstlicher Reprogrammierung ausgereifter
Nervenzellen einer Maus nach Einschleusung des Gens Oct4
(http://www.biotechnologie.de/BIO/Redaktion/Bilder/de/Newsfotos/stammzelleoct4,property=bild,bereich=bio,sprache=de.jpg)
• Implantation embryonaler Stammzellen in das Gehirn konnte Ratten vom Parkinson-Tremor befreien,
führte jedoch 2002 bei fünf von 19 Versuchstieren zur Entwicklung unheilbarer Teratome
-> deshalb konzentriert sich Forschung auf den Einsatz von iPS-Zellen
-> Ziel: aus transplantierten Zellen entstehen Dopamin-produzierende Zellen
• Problem: bei bisher 350 Patienten nach Transplantation fetalen Hirngewebes, kaum signifikante
Verbesserung motorischer Funktionen, stattdessen Fluktuationen und Hyperkinesien als NW
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Auswahl präklinischer Neuentwicklungen von Wirkstoffgruppen
Safinamide
• neuer Wirkstoff in der Phase-III-Entwicklung für die Behandlung der Parkinson-Erkrankung
• Wirkungsmechanismus:
 Dopamin-Modulation: Verbindung der selektiven und reversiblen MAO-B-Inhibition und
der Blockade des Dopamin-Reuptakes
 zusätzlich Hemmung der Glutamatfreisetzung
Adenosin-A2A-Rezeptor-Antagonisten
• neuer Wirkstoffe: SYN-115, Preladenant und Fipamezole
• Wirkungsmechanismus:
 Endigungen der striatalen GABAergen Projektionsneurone tragen Adenosin-A2ARezeptoren, deren Blockade die pathologisch erhöhte GABA-Freisetzung dämpft
 Verbesserung der Wirkungsfluktuationen unter L-Dopa-Therapie
Glutamat-Rezeptor-Antagonist
• neuer Wirkstoff AFQ056 zur Reduktion von L-Dopa induzierten Dyskinesien
• Wirkungsmechanismus:
 metabotroper Glutamat-5-Rezeptor-Antagonist mit Teilantagonismus auf D2-Rezeptoren
 Annahme: Überaktivität des glutamatergen Systems für Symptomatik bei ParkinsonPatienten mitverantwortlich
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