Dokument_39.

Aus der Augenklinik mit Poliklinik
der Friedrich – Alexander Universität Erlangen –
Nürnberg
Direktor: Prof. Dr. med. Friedrich E. Kruse
Periokuläre Talgdrüsenkarzinome eine klinisch - pathologische Studie an 35 Patienten
Inaugural – Dissertation
Zur Erlangung der Doktorwürde
der Medizinischen Fakultät
der Friedrich – Alexander – Universität
Erlangen – Nürnberg
vorgelegt von
Nina Andrea Bauer
aus Darmstadt
Gedruckt mit Erlaubnis der
Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Dekan:
Prof. Dr. J. Schüttler
Referent:
Prof. Dr. L. Holbach
Koreferent:
Prof. Dr. F. E. Kruse
Tag der mündlichen Prüfung:
22. Dezember 2010
Inhaltsverzeichnis
Seite
1.
Einleitung
1
1.1
Aufgabenstellung
3
2.
Patienten und Methode
4
2.1
Patientenselektion
4
2.2
Datenerhebung
4
2.3
Statistik
5
3.
Ergebnisse
6
3.1
Patientendaten
6
3.1.1
Geschlechterverteilung
6
3.1.2
Epidemiologie
6
3.2
Klinische Charakteristika
7
3.2.1
Lokaltumor
7
3.2.1.1
Patientenalter bei Erstoperation
7
3.2.1.2
Verdachtsdiagnose
7
3.2.1.3
Tumorlokalisation
10
3.2.1.4
Lokalrezidive
11
3.2.1.5
Metastasen
12
3.2.1.6
Primäre Therapie
12
3.2.1.7
Radiatio
13
3.2.2
Zweittumor
13
3.2.2.1
Chronologie
13
3.2.2.2
Tumorentität
14
3.3
Anamnestische Daten
15
3.3.1
Jetztanamnese
15
3.3.1.1
Symptome
15
3.3.1.2
Vorausgegangene Behandlungen
18
3.3.1.3
Diagnostik- und Therapieverzögerung
19
3.3.2
Eigenanamnese
20
3.3.3
Familienanamnese
21
3.4
Postoperative Kontrollen
21
3.4.1
Überleben
22
3.4.2
Geschlechtsabhängiges Überleben
24
3.4.3
Lokalisationsabhängiges Überleben
25
3.4.4
Altersabhängiges Überleben
28
3.4.5
Zweittumorabhängiges Überleben
29
3.4.6
Lokalrezidivabhängiges Überleben
32
3.4.7
Tumorgrößenabhängiges Überleben
33
3.4.8
Vorbehandlungsabhängiges Überleben
35
3.4.9
Überleben in Bezug auf die Anzahl der Vorbehandlungsversuche
36
3.4.10
Familienanamnesenbedingtes Überleben
37
3.5
Muir-Torre Syndrom
39
3.5.1
Klinische und anamnestische Erfassung von MTS
39
3.5.2
Molekulargenetik und Immunhistochemie
39
3.6
Patientensynopsis
40
4.
Diskussion
42
4.1
Geschlechterverteilung
42
4.2
Epidemiologie
42
4.3
Patientenalter bei erster Operation
43
4.4
Verdachtsdiagnose
43
4.5
Tumorlokalisation
43
4.6
Lokalrezidive
44
4.7
Metastasen
45
4.8
Therapie
47
4.8.1
Primäre Therapie
47
4.8.2
Nachbetreuung
48
4.9
Radiatio
49
4.10
Zweittumore
50
4.11
Jetztanamnese
51
4.12
Eigene Anamnese
53
4.13
Familienanamnese
54
4.14
Follow Up
56
4.14.1
Überleben
56
4.14.2
Abhängigkeitsbedingtes Überleben
57
4.15
Muir-Torre Syndrom
58
4.15.1
Klinische und anamnestische Erfassung von MTS
58
4.15.2
Molekulargenetik und Immunhistochemie
59
4.16
Patientensynopsis
61
5.
Zusammenfassung
62
6.
Summary
64
7.
Literaturverzeichnis
66
8.
Abkürzungsverzeichnis
75
9.
Anhang
76
10.
Danksagung
84
11.
Lebenslauf
85
1
1. Einleitung
Talgdrüsenkarzinome (TDK) sind mit 1,0 bis 3,2 % aller malignen Läsionen (4) relativ
seltene Tumore der Hautanhangsgebilde, die extraokulär, aber vor allem periorbital
entstehen können (8, 20, 41, 54, 56).
Das gehäufte Auftreten innerhalb der Periorbitalregion erklärt sich aus der Tatsache,
dass dort ungewöhnlich viele Talgdrüsen sind. Innerhalb des Augenlid-Tarsus
befinden sich die Meibom-Drüsen, am Lidrand die etwas kleineren, mit den Zilien in
anatomischem Zusammenhang stehenden Zeis Drüsen. Die Karunkel enthält feine
Lanugohaare mit assoziierten Talgdrüsen. Die Augenbrauen, als äußere Begrenzung
der Periorbitalregion enthalten ebenfalls Talgdrüsen (12, 13, 54, 60).
Entsprechend dieses Verteilungsmusters der Talgdrüsen in der menschlichen Haut
entstehen nur circa 25 % der Talgdrüsenkarzinome extraokulär. Dabei ist die
häufigste Lokalisation die Glandula parotis (ektope Talgdrüsen aus embryonal
verbliebenen pluripotenten Zellen), gefolgt von der Glandula submandibularis, dem
Thorax, den Extremitäten, Zehen, Fußsohle und äußerem Gehörgang (54).
Das periokuläre Talgdrüsenkarzinom erscheint klinisch als hartnäckiges gelbliches
oder erythematöses Knötchen oder als nicht abheilender rötlich-schuppiger Fleck mit
oder ohne Sekretion, im fortgeschrittenen Stadium mit Blutung oder Verlust von
Augenwimpern. Aufgrund der Variationsbreite des klinischen Bildes geschieht es
nicht
selten,
dass
das
Talgdrüsenkarzinom
als
Chalazion,
(einseitige)
Blepharokonjunktivitis oder Basalzellkarzinom fehlgedeutet wird, was sowohl die
Prognose verschlechtern, als auch die Morbidität und Mortalität erhöhen kann (8, 61).
Dieses Phänomen wurde 1967 von Theodore und Irvine erstmals beschrieben und ist
seitdem als „Maskerade-Syndrom“ bekannt . Dabei wird einer zugrunde liegenden
Besonderheit, nämlich der sogenannten intraepithelialen Ausbreitung (pagetoid type,
bowenoid type, papillary type) des Talgdrüsenkarzinoms Rechnung getragen (22,
53).
Die Ursache für die Entstehung der Talgdrüsenkarzinome ist weitestgehend
unbekannt (41, 67). Es werden jedoch Zusammenhänge im Rahmen der Einnahme
von Diuretika, Immunsuppression (medikamentös, HIV/Aids), UV-Licht und HPV
vermutet (20, 67, 68).
2
Talgdrüsenkarzinome treten als sporadisches, einzelnes Ereignis auf oder nebst
viszeralen (nicht kutanen) Zweittumoren (58). Dieser von Muir et al 1967 (38, 50) und
unabhängig davon durch Torre und Mitarbeitern 1968 (63) erstmals beschriebene
Zusammenhang wurde 1982 allgemeingültig zum Muir-Torre Syndrom (MTS)
zusammengefasst (61).
MTS
wird
klassischerweise
aufeinanderfolgende
Zusammentreffen
(Talgdrüsenadenome,
Differenzierung,
klinisch
definiert
mindestens
Talgdrüsenepitheliome,
zystische
als
Talgdrüsentumore,
das
eines
Basaliome
gleichzeitige
oder
Talgdrüsentumors
mit
talgdrüsiger
Talgdrüsenkarzinome,
multiple
Keratoakanthome) und mindestens eines viszeralen Tumors (v.a. Karzinome des
Kolorektums, Urogenitaltrakts, Malignome des hämatogenen Systems, Mamma)
unter Ausschluss prädisponierender Faktoren (12, 14, 15, 16, 20, 33, 44, 50, 58, 61,
64). Die phänotypische Ausprägung des MTS ist sehr variabel (58).
Da das Spektrum innerer Tumore beim MTS dem des Hereditary Nonpolyposis
Colorectal Cancer Syndrome (HNPCC) stark ähnelt, wurde früh vermutet, dass es
sich bei MTS um eine Untergruppe des HNPCC handelt.
Sowohl dem MTS als auch dem HNPCC liegen Keimbahnmutationen im DNA
Reparaturgenensystem (MMR, mismatch repair), hMSH2 (MutS homolog2) , hMLH1
(MutL homolog1), zugrunde. Im Zuge der Mutationen kommt es zur genetischen
Instabilität (MIN, Mikrosatelliteninstabilität). Die Vererbung erfolgt weitgehend
autosomal-dominant.
Somatische
Mutationen
im
Reparaturgensystem
oder
im
homologen
Rekombinationsreparatursystem (HRR) in Talgdrüsenkarzinomen können das
klinische Bild eines MTS erzeugen (5).
Die Molekulargenetik sucht nach weiteren Wegen der Pathogenese von MTS ( 5, 11,
14, 15, 16, 19, 20, 28,
33, 44, 58, 59, 61, 64). Bis uns die Möglichkeiten der
molekulargenetischen Diagnostik beim MTS vollständig sicher und eindeutig zur
Verfügung stehen, müssen wir uns weiterhin auf die klinischen Kriterien berufen.
3
1.1 Aufgabenstellung
Aufgrund der Seltenheit des periokulären Talgdrüsenkarzinoms ist trotz der
Fortschritte in der modernen Medizin noch immer relativ wenig über den individuellen
Krankheitsverlauf bekannt.
Aus diesem Grunde existieren weder eindeutige klinische Diagnostik- noch
eindeutige Therapierichtlinien.
Ziel dieser Arbeit ist es, anhand des untersuchten Patientenkollektivs die für das
Talgdrüsenkarzinom herausragenden klinischen
Daten im typischen Krankheits-
verlauf festzuhalten, um eine bessere Früherkennung zu ermöglichen, Richtlinien für
den diagnostischen Weg zu erstellen sowie Aussagen zur Prognose betroffener
Patienten machen zu können und Schlüsse für die Nachbetreuung derselben zu
ziehen.
Zudem sollen anamnestische Eckpunkte als mögliche Hinweise auf ein Vorliegen des
MTS herausgearbeitet werden.
4
2. Patienten und Methode
2.1 Patientenselektion
In diese retrospektive, nicht randomisierte, klinisch-pathologische Studie wurden 35
Patienten eingeschlossen, die sich im Zeitraum vom 20.07.1971 bis 04.04.2008 zur
operativen Entfernung eines periokulären Talgdrüsenkarzinoms erstmals in der
Augenklinik mit Poliklinik der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
(Direktor: bis 31.12.2003 Prof. Dr. Dr. h.c. mult. G.O.H. Naumann, ab 01.01.2004
Prof. Dr. med. Friedrich E. Kruse) vorstellten.
2.2 Datenerhebung
In
der
vorliegenden
Untersuchung
wurden
hauptsächlich
klinische
und
anamnestische Daten retrospektiv erfasst.
Die klinische Datengewinnung erfolgte durch die Auswertung der Patientenakten der
Augenklinik mit Poliklinik der Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg. Um
die Patientendaten weitestgehend vervollständigen zu können, konnten behandelnde
Hausärzte, Ophthalmologen, Internisten sowie die Patienten selbst nebst deren
unmittelbaren Angehörigen telephonisch erreicht werden. Immunhistochemische
Daten wurden vom Ophthalmo-Pathologie-Labor der Augenklinik zur Verfügung
gestellt. Im Rahmen einer Zusammenarbeit mit der Universitätsklinik und Poliklinik für
Innere Medizin I, Sektion Molekulare Gastrointestinale Onkologie der Martin-LutherUniversität
Halle/Wittenberg (Direktor:
Prof.
Dr. W.G. Ballhausen) konnten
Informationen zur Mokekulargenetik erworben werden. Trotz dieser Bemühungen
waren nicht für jeden Patienten Daten zu jedem zu untersuchenden Aspekt
verfügbar.
Aus den 35 Patientenakten wurden die im Folgenden dargestellten Daten
ausgewertet und dokumentiert: Geschlecht, Epidemiologie, Patientenalter bei ErstOperation,
klinische
Verdachtsdiagnose,
Tumorlokalisation,
Lokalrezidive,
Metastasen, primäre Therapie, Radiatio, Zweittumore, Chronologie der Zweittumoren
und Tumorentität, anamnestische Daten zur Jetzt-, Eigen- und Familienanamnese
sowie zu postoperativem Verlauf mit Analysen zur Überlebensprognose.
5
Die Datenerhebung und -verarbeitung erfolgte streng nach den Richtlinien des § 5
des Bundesdatenschutzgesetzes (BDSG).
2.3 Statistik
Die Erfassung, Bearbeitung und statistische Auswertung der Daten sowie die
Gestaltung der Tabellen und Grafiken erfolgte unter der Nutzung von Microsoft Excel
2000 (Microsoft, Redmond, USA). In der Regel wurden die Mittelwerte, die Minima
und Maxima angegeben.
Die Analyse der Überlebenszeit erfolgte mit SPSS 0.14 mit Hilfe der Methode nach
Kaplan-Meier.
6
3. Ergebnisse
3.1 Patientendaten
3.1.1 Geschlechterverteilung
Für
diese
Studie
konnten
insgesamt
35
Patienten
mit
histopathologisch
nachgewiesenem Talgdrüsenkarzinom herangezogen werden. Davon waren 18
Anzahl
(51 %) männlichen Geschlechts und 17 (49 %) weiblichen Geschlechts.
18,2
18
17,8
17,6
17,4
17,2
17
16,8
16,6
16,4
Geschlecht
m
w
Abb. 1: Geschlechterverteilung, n=35
3.1.2 Epidemiologie
Diese Studie umfasst weiße Patienten. Davon kamen 30 aus Deutschland (Süd-,
Nord-, Westdeutschland), zwei Patienten kamen aus Frankreich und jeweils einer
aus Italien, Ungarn und der Türkei.
7
3.2 Klinische Charakteristika
3.2.1 Lokaltumor
3.2.1.1 Patientenalter bei Erstoperation
Das Alter der Patienten liegt zum Zeitpunkt ihrer ersten Operation in Erlangen bei
durchschnittlich 64 Jahren. Das Altersminimum betrug 31 Jahre, das Maximum 82
Jahre.
3.2.1.2 Verdachtsdiagnose
Beim periokulären Talgdrüsenkarzinom sind Fehldeutungen bei der Diagnosestellung
nicht selten (Maskerade-Syndrom).
Für 27 Patienten wurden 29 Verdachtsdiagnosen gestellt. Zwei Patienten hatten
jeweils zwei mögliche Erstdiagnosen. Unter den 29 Diagnosen wurde nur eine (3 %)
korrekt gestellt, ein Patient hatte eine falsche und eine richtige Diagnose. In 27
Fällen (93 %) war die klinische Verdachtsdiagnose inkorrekt.
Die häufigsten Fehldiagnosen waren jeweils neun Mal (33 %) Chalazion und Tumor
(Oberlidtumor, exophytischer Tumor, nodulärer Lidkantentumor, Unterlidtumor),
gefolgt von Basaliom (fünf, 18 %) und je einmal (4 %) Blepharokonjunktivitis,
Talgdrüsenepitheliom, Atherom und Trichiasis.
8
Abb. 2: Chalazion-ähnliches periokuläres Talgdrüsenkarzinom im Bereich der Conjunctiva tarsi des Oberlides (nach Ektropionieren des Oberlids)
Abb. 3: Patient aus Abb. 2 mit postoperativem Befund nach Resektion und plastischer Rekonstruktion
9
Abb.4: 69-jähriger Patient mit nodulärem Talgdrüsenkarzinom des linken Unterlids
Abb. 5: Patient aus Abb. 4 mit postoperativem Befund nach en bloc Resektion des
Tumors und semizirkulärer Verschiebelappenplastik
10
Anzahl
8
6
4
2
0
Verdachtsdiangosen
Chalazion
Tumor
Basaliom
Blepharokonkunktivitis
Talgdrüsenepitheliom
Trichiasis
Atherom
Abb. 6: Klinische Verdachtsdiagnosen
10
3.2.1.3 Tumorlokalisation
Die Tumorlokalisation verteilt sich in den meisten Fällen entsprechend der häufigeren
Anzahl von Talgdrüsen mit 70 % (19 Patienten) auf das Oberlid, mit 26 % (sieben
Patienten) auf das Unterlid und mit 4 % (ein Patient) auf die Karunkel.
Das rechte Auge war in 16 Fällen (59 %), das linke in 11 Fällen (41 %) betroffen.
20
Anzahl
15
Oberlid
10
Unterlid
Karunkel
5
0
Lokalisation
Abb. 7: Verteilung der Talgdrüsenkarzinome auf Ober- und Unterlid
20
Anzahl
15
10
5
0
Augenseite
R
L
Abb. 8: Rechts-Links Verteilung der Talgdrüsenkarzinome
11
3.2.1.4 Lokalrezidive
Bei zehn von 35 Patienten (29 %) traten Rezidive nach Behandlung auf. 14 (41 %)
Patienten zeigten kein Rezidiv. Von 14 Patienten (40 %) waren keine Angaben
erhältlich. Im Durchschnitt erlebte jeder betroffene Patient 1,7 Rezidive. Insgesamt
traten im Erlanger Patientenkollektiv 17 Rezidive auf. Vier Patienten erlitten jeweils
ein Rezidiv, fünf Patienten jeweils zwei lokale Rezidive und ein Patient drei Rezidive.
Diese Zahlen beziehen sich auf die Zeitspanne vom Erkrankungsbeginn bis zum
Abschluss der Untersuchung (04.02.2008).
Bei vier von einem Rezidiv betroffenen Patienten trat das Rezidiv nach der definitiven
Diagnose in der Universitäts-Augenklinik Erlangen auf, bei sieben Patienten zeigte
sich das Rezidivwachstum bereits vor ihrer Einweisung nach Erlangen. Das
bedeutet, ein Patient erlitt ein Rezidivwachstum sowohl vor als auch nach der
Einweisung in die Universitätsaugenklinik Erlangen-Nürnberg.
Ein Rezidivwachstum trat vier Monate (Median) nach Operation auf. Das am
frühesten festgestellte Rezidiv trat bereits einen Monat post operationem auf, das
am spätesten beobachtete Rezidiv wurde 228 Monate (19 Jahre) nach der ersten
Operation beobachtet.
Innerhalb des ersten Jahres nach der Erstoperation traten 86 % aller Rezidive auf.
Ab dem fünften Jahr war nur noch bei einem Patienten ein Rezidiv festgestellt
Anzahl Patienten
worden, d.h. 14 % aller Rezidive traten nach dem fünften Jahr auf.
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Lokalrezidive
0 Lokalrezidive
1 Lokalrezidiv
2 Lokalrezidive
3 Lokalrezidive
Abb. 9: Lokalrezidive nach Behandlung des Talgdrüsenkarzinoms
12
3.2.1.5 Metastasen
Fernmetastasen konnten bei zwei von 35 Patienten festgestellt werden. Dabei erlitt
ein Patient sowohl pulmonale als auch retroperitoneale Metastasen, welche als
Absiedelungen des vorangegangenen Hodenkarzinoms anzusehen sind. Es wurde
eine Radiatio der Inguinalregion durchgeführt.
Der zweite Patient erlitt Mediastinalmetastasen, deren Ursprung von einem
Talgdrüsenkarzinom des Oberlids ausging. Der Patient verstarb an den Folgen des
lokalen Tumors.
Bei einem Patienten wurden zervikale Metastasen der regionären Lymphknoten
beobachtet. Außer einem Primärtumor des Oberlids hatte er keine weiteren
Neoplasien. Er überlebte bis zum Abschluss der Untersuchung, musste sich jedoch
einer Neck dissection sowie einer Radiatio des Lymphabflussgebietes unterziehen.
Ein weiterer Patient musste sich einer Exenteratio orbitae und einer Neck dissection
unterziehen. Er verstarb infolge seiner Grunderkrankung.
3.2.1.6 Primäre Therapie
Bei allen untersuchten Patienten erfolgte als Primärtherapie nach definitiver
Diagnose
die
chirurgische
Exzision
des
Lokaltumors
mit
einem
Mindestsicherheitsabstand von vier Millimetern.
Vier von 35 Patienten wurden im Rahmen ihrer Primärtherapie mehrfach operativ
behandelt.
Acht Patienten (23 %) wiesen Tumoren des Lidrandes auf, die pentagonal exzidiert
wurden. Der Defekt wurde rekonstruiert mittels Lidkantenverschiebeplastik, lateraler
Kanthotomie und Kantholyse.
Bei sieben Patienten (20 %) mit mittelgroßen Prozessen und Lidrandbeteiligung
umfassten die Rekonstruktionsprinzipien Verschiebeplastiken, z.T. in Kombination
mit
freien
Tarsomarginaltransplantaten,
Augenlidern gewonnen wurden.
die
aus
kontralateralen
gesunden
13
Bei großen Prozessen, wo der gesamte Lidrand bzw. das gesamte Augenlid
betroffen war wurden zur Lidrekonstruktion Verfahren nach Cutler-Beard und die
Fricke Plastik angewandt. Dies war bei zwei Patienten (6 %) der Fall.
Weit fortgeschrittene Lidprozesse mit Beteiligung der intraorbitalen Gewebe
erforderten eine Exenteratio orbitae. Diese wurde bei zwei Patienten (6 %)
durchgeführt.
Wegen der Beteiligung der regionären Lymphknoten erfolgte bei zwei Patienten eine
Neck dissection. Einer der betroffenen Patienten hatte eine der o.g. Exenteratio
orbitae aufgrund der Infiltration der Orbita.
3.2.1.7 Radiatio
Bei dem Patienten mit Exenteratio und regionären Lymphknotenmetastasen wurde
postoperativ nach Exzision des Primärtumors und einer Neck dissection eine
Bestrahlung der Zervikalregion durchgeführt.
Ein Patient mit Metastasen eines Hodenkarzinoms (Zweittumor) wurde aufgrund
regionaler Lymphknotenmetastasen inguinal bestrahlt.
3.2.2 Zweittumor
3.2.2.1 Chronologie
Zusätzlich zum Lokaltumor der Periorbitalregion trat bei elf (32 %) von 35 Patienten
ein Zweittumor auf. Bei zwölf (34 %) Patienten zeigte sich kein weiterer Tumor. Bei
zwölf Patienten (34 %) waren keine Angaben erhältlich.
In 55 % der Fälle (sechs Patienten) trat das Zweitmalignom zeitlich vor dem TDK in
Erscheinung. Bei 45 % (fünf Patienten) der von einem Talgdrüsenkarzinom
betroffenen Patienten zeigte sich das extraokuläre Malignom erst später. Ein
synchrones Auftreten von Zweittumoren konnte innerhalb der beobachteten
Patientengruppe nicht festgestellt werden.
14
14
12
Anzahl
10
8
6
4
2
0
Zweittumore vor/nach TDK
nach
vor
kein
Abb. 10: Zeitliche Abfolge der Zweittumore
3.2.2.2 Tumorentität
Für die elf von einem extraokulären Malignom Betroffenen wurden 13 Diagnosen
gestellt. Zwei Patienten litten an zwei verschiedenen Zweittumoren.
Alle Zweittumore waren viszeralen Ursprungs.
Am häufigsten trat das kolorektale Karzinom auf (n=3,
23 %). Jeweils zweimal
(15 %) litten die Patienten an einem Prostatakarzinom, Bronchialkarzinom bzw.
Leberkarzinom.
Ein
Nierenzellkarzinom,
ein
Magenkarzinom,
ein
Larynxkarzinom
Anzahl
Hodenkarzinom wurden je einmal (8 %) diagnostiziert.
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
Zweittumor
kolorektales Ca
Nieren Ca
Prostata Ca
Larynx Ca
Abb. 11: Art und Verteilung der Zweittumore
Bronchial Ca
Hoden Ca
Leber Ca
Magen Ca
und
ein
15
3.3 Anamnestische Daten
3.3.1 Jetztanamnese
3.3.1.1 Symptome
Bei acht (23 %) von 35 Patienten waren subjektive Angaben zur äußeren
Erscheinungsform
der
letztendlich
als
periokuläres
Talgdrüsenkarzinom
diagnostizierten Veränderung zu finden. Dabei nannten vier Patienten (50 %) jeweils
ein Symptom. Von einem Patienten
(12,5 %) wurden zwei Auffälligkeiten am
Augenlid beschrieben. Zwei Patienten (25 %) beobachteten
jeweils drei
unterschiedliche Veränderungen und ein Patient (12,5 %) gab fünf Symptome an.
Das am häufigsten beschriebene Symptom war eine „Verdickung“ am Augenlid oder
Lidrand (n=9). Jeweils zweimal nannten Betroffene Schmerzen und Sekrektion. Auch
eine subjektive Visusverschlechterung, Entzündung, Blutung und Juckreiz wurden
jeweils einmal beschrieben.
Abb. 12: 53 Jahre alte Patientin mit therapieresistenter, rötlicher, nodulärer
Veränderung des linken Oberlids
16
Abb. 13: Patientin aus Abb. 10 nach Resektion eines nodulären Talgdrüsenkarzinoms und plastischer Rekonstruktion
Abb. 14: Nodulär-ulzerierende Läsion am linken Oberlids
Abb.15: Patient aus Abb. 14 postoperativ nach Resektion eines nodulär-
17
ulzerierenden Talgdrüsenkarzinoms und plastischer Rekonstruktion
Abb. 16: Blepharitis-ähnliches periokuläres Talgdrüsenkarzinom mit Wimpernausfall im Bereich der Oberlidkante
Abb. 17: durchgehende Oberlidkantenbiopsie lieferte die histopathologische Diagnose eines pagetoid wachsenden Talgdrüsenkarzinoms
18
10
8
6
4
2
0
Äußere subjektive Erscheinungsform
"Verdickung"
"Entzündungszeichen"
Sekretion
subjektive Visusverschlechterung
Schmerzen
Blutung
Juckreiz
Abb. 18: Symptome der Patienten mit Talgdrüsenkarzinom
3.3.1.2 Vorausgegangene Behandlungen
Bevor die Patienten zur endgültigen Diagnosestellung und Therapie an die
Universitäts-Augenklinik Erlangen-Nürnberg überwiesen wurden, hatten einige
bereits verschiedene Therapieversuche hinter sich.
Von neun Patienten konnten Informationen über diverse Vorbehandlungen
gewonnen werden. Bei neun Patienten wurden insgesamt 15 Exzisionen
durchgeführt. Zusätzlich wurde bei einem Patienten eine Absaugung eines
„Unterlidtumors“ vorgenommen. Bei einem weiteren Patienten wurde der periorbitale
Prozess mit Salben vorbehandelt.
Vier Patienten wurden jeweils einmal exzidiert. Bei vier Patienten wurden jeweils
zwei Exzisionen durchgeführt und ein Patienten wies drei Exzisionen auf.
Lediglich drei Patienten wurden ohne Vorbehandlung an die Universitäts-Augenklinik
Erlangen-Nürnberg überwiesen. Von 23 Patient waren keinerlei Informationen zu
dieser Thematik erhältlich.
Anzahl
19
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Vorbehandlungen
Salben
Absaugung
Exzision
Abb. 19: Anzahl und Art der Vorbehandlungen
Anzahl Patienten
5
4
3
2
1
0
Anzahl Exzisionen
1 Exzision
2 Exzisionen
3 Exzisionen
Abb. 20: Anzahl vorausgegangener Exzisionen
3.3.1.3
Diagnostik– und Therapieverzögerung
Bei elf von 35 Patienten waren Informationen bezüglich der zeitlichen Verzögerung
bis zur definitiven Diagnose und Therapie an der Augenklinik der Universität
Erlangen-Nürnberg erhältlich. Dabei blieben lange, symptomfreie Zeiträume bis zum
nächsten Rezidiv unberücksichtigt.
Die Spanne dabei reichte von einem Minimum von 1,5 Monaten bis zu einem
Maximum von 123 Monaten (zehn Jahre und drei Monate).
20
Im Durchschnitt betrug die zeitliche Verzögerung 30,6 Monate (zwei Jahre, sechs
Monate). Der Median betrug zehn Monate.
3.3.2
Eigenanamnese
Im Rahmen der Eigenanamnese wurde nach prädisponierenden Faktoren für das
periokuläre Talgdrüsenkarzinom gesucht.
Es konnten lediglich Herz-Kreislauf Erkrankungen, Angiopathien, endokrinologische
Erkrankungen, pulmonale Erkrankungen, urologische Erkrankungen, orthopädische
Erkrankungen, Hals-Nasen-Ohren Erkrankungen, ophthalmologische Erkrankungen,
intestinale Erkrankungen und Dermatopathien beobachtet werden.
Eine Patientin litt an einer fazialen aktinischen Keratose, an einer Lentigo des
Nasenrückens und einem Basaliom der Nasolabialfalte. Diese Prozesse entstehen
bevorzugt in UV-exponierten Bereichen. Die betroffene Patientin war in der
Landwirtschaft tätig. Es wird vermutet, dass auch Talgdrüsen unter jahrelanger UVExposition entarten können.
Aufgrund der Herz-Kreislauferkrankungen der Patienten kann vermutet werden, dass
nicht wenige davon mit Diuretika behandelt wurden. Thiaziddiuretika stehen im
Zusammenhang mit der Entstehung von TDK.
Von einer Patientin wissen wir, dass sie aufgrund ihrer progressiven systemischen
Sklerodermie auf die Gabe von Kortikosteroiden angewiesen war, welche eine
supprimierende Wirkung auf das Immunsystem haben und damit eine fördernde
Wirkung für die Tumorentstehung.
Zwei
der Patienten wiesen Darmpolypen auf. Im Zusammenhang mit einem
Talgdrüsenkarzinom ist damit die Definition für das MTS erfüllt.
21
3.3.3
Familienanamnese
Bei elf von 35 Patienten konnten Angaben zur Familienanamnese bezüglich des
Vorkommens von Malignomen erhoben werden.
Fünf (45 %) Patienten wiesen eine negative Familienanamnese auf, während bei
sechs (55 %) Patienten die Familienanamnese positiv war.
Bei einem Patienten war ein Blutsverwandter betroffen, bei je einem weiteren
Patienten zwei, vier bzw. fünf blutsverwandte Personen. Bei zwei Patienten fanden
sich
lediglich
Angaben,
dass
blutsverwandte
Personen
eine
positive
Familienanamnese aufwiesen, enthielt aber keine Informationen, um welche
Verwandte es sich handelt.
Dabei war bei allen Patienten mit betroffener Blutsverwandtschaft stets mindestens
ein Verwandter ersten Grades (Eltern, Geschwister) betroffen. Als weitere
blutsverwandte Personen wurden die Großeltern, Onkel, Tanten und Cousine
genannt.
Bei allen betroffenen Blutsverwandten wurden ausschließlich Malignome des
internistischen
Bereichs
festgestellt,
jedoch
keine
weiteren
Tumore
der
Periorbitalregion.
In fünf Fällen traten Malignome im Darmbereich auf. Magenkarzinome wurden
ebenso in fünf Fällen beobachtet. Jeweils zweimal konnten Prostatakarzinome und
Bronchialkarzinome
festgestellt
werden.
Jeweils
einmal
wurden
ein
Endometrialkarzinom, ein Mammakarzinom und ein Leberkarzinom gefunden.
Es konnte kein Unterschied bezüglich der Tumorart zwischen Verwandten ersten
Grades und den anderen Blutsverwandten beobachtet werden.
3.4 Postoperative Kontrollen
Von insgesamt 35 Patienten mit histologisch gesichertem TDK konnten bei 17
Patienten Ergebnisse zum postoperativen Verlauf mit Überlebensstatistik erhoben
werden.
22
3.4.1 Überleben
Die Auswertung der Überlebenswahrscheinlichkeiten erfolgte nach der Kaplan-MeierMethode.
Bis zum 04.02.2008 überlebten neun Patienten (53 %). Acht Patienten (47 %)
verstarben im Beobachtungszeitraum. Der Beobachtungszeitraum ist definiert als die
Zeitspanne
von
der
Erstoperation
eines
betreffenden
Patienten
in
der
Universitätsaugenklinik Erlangen bis zum 04.02.2008. Das Minimum betrug dabei
Null Monate (der Patient verstarb unmittelbar nach der Erstoperation), das Maximum
betrug 300 Monate (die Patientin lebte bis zum Abschluss der Beobachtungszeit).
Von den acht verstorbenen Patienten erlagen sechs (75 %) den Folgen einer
bösartigen Tumorerkrankung (zwei (25 %) an TDK-assoziierten Tumorfolgen, vier
(50 %) an Folgen anderer Malignome). Bei zwei Patienten (25 %) fand sich die
Todesursache im kardiovaskulären Bereich.
Nach fünf Jahren (60 Monate) betrug die Überlebensrate der gesamten
Patientengruppe 67% (Std. Fehler 0,124), nach zehn Jahren (120 Monate) beträgt
die Überlebensrate 42 % (Std. Fehler 0,138). Im Mittel verstarben die Patienten 51
Monate nach der Operation.
Betrachtet man die Patientengruppe nur unter dem Aspekt malignombedingter
Todesfolgen, so erhält man für die Fünf-Jahres-Überlebensrate 72 % (Std. Fehler
0,121) und für die Zehn-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit 52 % (Std. Fehler
0,151). Die Patienten verstarben im Mittel nach 50 Monaten post operationem.
Die im Folgenden betrachteten Gruppen beziehen sich ausschließlich auf die
Untergruppierung der Patienten, welche an karzinomassoziierten Folgen verstarben.
23
Abb. 21: Überleben der gesamten Patientengruppe, n=17
24
Abb. 22: Überlebensstatistik mit ausschließlich tumorbedingten Todesfällen, n=15
3.4.2 Geschlechtsabhängiges Überleben
Unter den Patienten waren sieben weiblichen Geschlechts und acht männlichen
Geschlechts. Im Beobachtungszeitraum verstarben insgesamt zwei Frauen (33 %
aller Verstorbenen) und vier Männer (67 % aller Verstorbenen): eine Frau verstarb
an den Folgen des TDK, eine starb an nicht TDK assoziierten Tumorfolgen. Ein
Mann verstarb TDK assoziiert, drei Männer an Folgen anderer Malignome.
Die Fünf-Jahres-Überlebensrate betrug für die weiblichen Patienten 89 % und für die
männlichen Patienten 58 %. Nach zehn Jahren lebten noch 39 % der Männer und
67 % der Frauen.
25
Die
weiblichen
Patienten
hatten
insgesamt
eine
höhere
Überlebenswahrscheinlichkeit als die männlichen Patienten. Das Ergebnis war nicht
signifikant.
Die Frauen verstarben im Mittel 48 Monate nach der Erstoperoperation, während die
Männer im Mittel nach 51 Monaten verstarben.
Abb. 23: Geschlechtsabhängiges Überleben, n=15
3.4.3 Lokalisationsabhängiges Überleben
Von elf Patienten mit einem TDK des Oberlids verstarben im Beobachtungszeitraum
vier
Patienten (36 %), davon einer TDK assoziiert, drei an den Folgen anderer
bösartiger Tumorerkrankungen. Von den vier Patienten mit einem TDK des Unterlids
verstarben zwei (50 %) – einer davon erlag den Folgen des TDK, einer verstarb an
den Folgen eines anderweitigen Malignoms.
26
Nach fünf Jahren lebten aus der Gruppe mit TDK des Oberlids noch 80 %, aus der
Gruppe mit TDK des Unterlids noch 53 % der Betroffenen.
Nach einem Zeitraum von zehn Jahren lebten 57 % der Gruppe mit Oberlid-TDK.
Aus der Gruppe der Patienten mit Unterlid-TDK waren alle Patienten verstorben.
Bei betroffenem Unterlid war die Überlebensprognose schlechter als bei einem TDK
des Oberlids. Das Ergebnis war nicht signifikant (p=0,32).
Bei sieben Patienten trat das TDK am rechten Auge auf, bei acht Patienten am linken
Auge. Es verstarben drei Patienten mit rechtsseitigem TDK, davon einer an den
unmittelbaren TDK Folgen, zwei an den Folgen anderer bösartiger Tumore. Von den
drei Patienten mit linksseitigem TDK verstarb einer TDK assoziiert, zwei an den
Folgen anderer Tumore.
Die Fünf-Jahres-Überlebensrate betrug für die Patienten mit TDK rechts 74%, für die
Patienten mit TDK links 70 %.
Die Zehn-Jahres-Überlebensrate war beim TDK rechts 56 % mit TDK links 47 %.
Patienten mit TDK am rechten Auge wiesen eine nicht signifikant (p=0,87) höhere
Überlebenswahrscheinlichkeit auf.
27
Abb. 24: Überleben in Abhängigkeit vom Augenlid, n=15
28
Abb. 25: Überlebensfunktion in Abhängigkeit von der Augenseite, n=15
3.4.4 Altersabhängiges Überleben
Die untersuchten Patienten wurden in eine Gruppe A < = 60 Jahre und eine Gruppe
B > 60 Jahre eingeteilt um das Überleben in Bezug auf das Alter bei der
Erstoperation beurteilen zu können.
Neun Patienten (60 %) waren zum Zeitpunkt ihrer Operation 60 Jahre oder jünger,
sechs Patienten (40 %) waren älter als 60 Jahre. Aus Gruppe A verstarben zwei
Patienten TDK assoziiert, zwei nicht TDK assoziiert. In der Gruppe B verstarben zwei
Patienten, alle zwei an den Folgen eines Malignoms (nicht TDK).
Die Fünf-Jahres-Überlebensstatistik betrug bei der Gruppe A 78 %, bei der Gruppe B
67 %. Nach zehn Jahren fand sich eine Überlebenswahrscheinlichkeit von 39 % in
Gruppe A, in Gruppe B 67 %. Die Prognose war nach fünf Jahren für die jüngere
29
Patientengruppe günstiger, während nach zehn Jahren die Prognose für die ältere
Gruppe gleich blieb, sank sie hingegen in der jüngeren Gruppe. Das Ergebnis ist
nicht signifikant.
Abb. 26: Überleben in Abhängigkeit vom Alter bei erster Operation, n=15
3.4.5 Zweittumorabhängiges Überleben
Es konnten von zwölf Patienten genaue Daten über Zweittumore im Sinne viszeraler
Tumore gewonnen werden. Fünf Patienten entwickelten keinen Zweittumor – in
dieser Gruppe verstarb ein Patient an den Folgen des TDK. Sieben Patienten
dagegen hatten einen oder mehrere Zweittumore, fünf davon verstarben – vier an
den Folgen eines Malignoms, einer an den Folgen des TDK.
Die Fünf-Jahres-Überlebensrate lag bei den Patienten mit Zweittumor bei 58 %, bei
den Patienten ohne Zweittumor bei 83 %.
30
Auch die Zehn-Jahres-Überlebensrate zeigte bei Patienten ohne Zweittumor mit
83 % eine bessere Prognose als mit Zweittumor (29 %). Das Ergebnis ist nicht
signifikant (p=0,18).
Bei drei Patienten trat der Zweittumor zeitlich vor dem TDK auf – in dieser Gruppe
verstarben zwei Patienten, einer davon TDK assoziiert, einer nicht TDK assoziiert.
Bei vier Patienten trat der viszerale Tumor nach dem TDK in Erscheinung. Zwei
Patienten starben – alle an den Folgen anderer Tumore als das TDK.
Nach fünf Jahren ergab sich eine Überlebensrate für Patienten, die den Zweittumor
vor dem TDK entwickelten von 35 %, bei denen mit Zweittumorentwicklung nach dem
TDK betrug die Überlebenswahrscheinlichkeit 75 %.
Die Zehn-Jahres-Überlebensrate war bei Erscheinen des Zweittumors vor dem TDK
37 %, nach dem TDK betrug die Überlebenswahrscheinlichkeit 25 %. Das Ergebnis
ist nicht signifikant (p=0,15).
31
Abb. 27: Überleben in Abhängigkeit vom Vorhandensein eines Zweittumors, n=12
32
Abb. 28: Überleben in Abhängigkeit vom zeitlichen Auftreten des Zweittumors, n=12
3.4.6 Lokalrezidivabhängiges Überleben
Von den 15 beobachteten Patienten mit Tumorerkrankung entwickelten fünf ein
Lokalrezidiv, wovon zwei Patienten starben. Bei allen zwei Patienten war die
Todesursache nicht TDK assoziiert,
neun Patienten blieben ohne Lokalrezidiv,
davon starben vier Patienten – zwei im Zusammenhang mit TDK Folgen, die anderen
zwei verstarben an den Folgen anderer Malignome. Von einem Patient konnten
keine Daten gewonnen werden.
Die Überlebenswahrscheinlichkeit war besser bei den Patienten, welche ein
Lokalrezidiv entwickelten. Die Fünf-Jahres-Überlebensrate betrug für Patienten ohne
Lokalrezidiv 69 % im Vergleich zu 75 % bei den Patienten mit Rezidiv. Bei Patienten
33
ohne Rezidiv betrug die Zehn-Jahres-Überlebensrate 41%, bei Patienten mit Rezidiv
75 %. Das Ergebnis war nicht signifikant (p=0,35).
Bei 18 % der Probanden wurde ein Lokalrezidiv festgestellt, davon verstarben im
Untersuchungszeitraum zwei Patienten an nicht TDK assoziierten Folgen, ein Patient
lebte. Bei 23 % ergaben sich zwei Lokalrezidive. Zwei Patienten lebten, zwei
verstarben an den Folgen anderer Malignome. Bei 6 % waren keine Angaben über
die Anzahl der Rezidive erhältlich.
Abb. 29: Überleben in Abhängigkeit von lokalem Rezidivwachstum, n=14
3.4.7 Tumorgrößenabhängiges Überleben
11 Patienten hatten Informationen zur Größe des
TDK. Bei der Mehrheit der
Patienten wurden mittelgroße (6, 46 %) TDK gefunden. 31 % der Patienten
34
entwickelten kleine Tumore (n=2), während in einem Fall (8 %) ein großes TDK und
zweimal (15 %) weit ausgedehnte TDK auftraten.
Bei den von einem mittelgroßen TDK betroffenen Patienten betrug die Fünf-JahresÜberlebensrate 86 %, bei den Patienten mit kleinen Karzinomen betrug sie 50 %, bei
den großen TDK 100 % und bei weit fortgeschrittenen Tumoren 50 %.
Die Zehn-Jahres-Überlebensrate betrug für Patienten mit mittelgroßen TDK 43 %, bei
kleinen Läsionen 50 %, bei großen TDK 100 % und bei den weit fortgeschrittenen
Tumoren 50 %. Der Unterschied war nicht signifikant (p=0,52).
Abb. 30: Überleben in Abhängigkeit von der Tumorgröße, n=11
35
3.4.8 Vorbehandlungsabhängiges Überleben
Von zehn Patienten konnten Daten über mögliche Vorbehandlungsversuche erhalten
werden: bei drei Patienten (30 %) fanden keine Vorbehandlungen statt – einer davon
verstarb TDK assoziiert, zwei Patienten lebten. Bei sieben Patienten (70 %) fanden
Behandlungen mit Salben oder durch Exzisionen statt. Davon starb einer im
Untersuchungszeitraum nicht TDK assoziiert. Sechs Patienten lebten.
Patienten, die vorbehandelt wurden, zeigten eine Fünf-Jahres-Überlebensstatistik
von 83 %, diejenigen, die nicht vorbehandelt wurden hatten eine Fünf-JahresÜberlebensrate von 67 %.
Die Zehn-Jahres-Überlebensrate zeigte dasselbe Bild: sie betrug bei den
Vorbehandelten 83 %, bei den Nicht-Vorbehandelten 67 %.
Folglich hatten die Vorbehandelten eine günstigere Überlebensprognose als die
Nicht-Vorbehandelten. Der Unterschied war nicht signifikant (p=0,14).
36
Abb. 31: Überleben in Abhängigkeit von Vorbehandlungen, n=15
3.4.9
Drei
Überleben in Bezug auf die Anzahl der Vorbehandlungsversuche
Patienten
(42 %
von
sieben
Vorbehandelten)
unterzogen
sich
einer
Vorbehandlung, davon waren alle drei Patienten am Leben. Zwei Patienten (29 %)
wurden zweimal vorbehandelt – beide Patienten lebten. Zwei Patienten (29 %)
unterzogen sich sogar drei Vorbehandlungen: beide Patienten verstarben.
Für Patienten mit einem und zwei Vorbehandlungsversuchen betrug die Fünf-JahresÜberlebenswahrscheinlichkeit 100 %, bei den Patienten mit drei Vorbehandlungen
war die Überlebenswahrscheinlichkeit 0%.
37
Die Zehn-Jahres-Überlebensrate war für die Patienten mit einem bzw. zwei
Vorbehandlungsversuchen ebenfalls 100 %, alle Patienten mit drei Vorbehandlungen verstarben. Der Unterschied war statistisch signifikant (p=0,05).
Abb. 32: Überleben in Abhängigkeit von der Anzahl der Vorbehandlungsversuche,
n=10
3.4.10 Familienanamnesenbedingtes Überleben
Von neun Patienten (60 %) konnte eine Familienanamnese in Erfahrung gebracht
werden: fünf Patienten hatten eine positive, vier eine negative Familienanamnese
bezüglich dem Vorhandensein von
Patienten
mit
positiver
Tumoren bei Blutsverwandten. Von den
Familienanamnese
lebten
bis
zum
Abschluss
der
Untersuchung vier Patienten, ein Patient verstarb an nicht TDK assoziierten Folgen,
38
unter den Patienten mit negativer Familienanamnese verstarb einer nicht TDK
assoziiert, drei Patienten lebten.
Die Fünf-Jahres-Überlebensrate derjenigen mit positiver Familienanamnese betrug
50 %, bei Patienten mit negativer Familienanamnese betrug sie 100 %. Für Patienten
mit positiver Familienanamnese waren keine Daten mehr erhältlich, bei negativer
Familienanamnese betrug die Prognose 75 %.
Letztlich war die Prognose besser für Patienten mit negativer Familienanamnese.
Das Ergebnis ist nicht signifikant (p=0,20).
Abb. 33: Überleben in Abhängigkeit einer Familienanamnese, n=9
39
3.5 Muir-Torre Syndrom
3.5.1 Klinische und anamnestische Erfassung von MTS
Fügt man letztlich die Ergebnisse aus Anamnese (Eigen- und Familienanamnese)
und der klinischen Charakteristika der einzelnen Patienten zusammen, so kann
gefolgert werden, dass aus dem Zusammentreffen eines histologisch bestätigten
TDK und einem bzw. mehreren viszeralen Tumoren bei elf Patienten die Diagnose
MTS möglich ist. Bei weiteren fünf Patienten liegt ein TDK und eine positive
Familienanamnese bezüglich des Auftretens viszeraler Tumore vor. Auch hier kann
MTS vermutet werden.
Um die klinische und anamnestische Diagnostik zu erleichtern, wurde ein
Flussdiagramm (siehe Anhang) zur Anwendung in der Klinik entwickelt.
3.5.2 Molekulargenetik und Immunhistochemie
35
Patienten
standen
für
die
weiterführenden
molekulargenetischen
und
immunhistochemischen Untersuchungen zur Verfügung. Die Ergebnisse waren
aufgrund von nicht idealer Präparatqualität (die Präparate wurden teilweise aus dem
Ausland zur Verfügung gestellt) oder nicht ausreichendem Gewebematerial nicht
immer vollständig.
Vier Patienten (11 %) erwiesen sich als MLH-1 (MutL homolog 1) positiv, drei (9 %)
als
MLH-1 negativ. MSH-2 (MutS homolog 2) war in drei Fällen (9 %) positiv
nachweisbar, in vier Fällen (11 %) nicht nachweisbar (negativ). Bei sechs Patienten
(17 %) erwies sich MSH-6 (MutS homolog 6) positiv, bei zwei (6 %) Patienten stellte
es sich als negativ heraus.
Des weiteren wurden die Gewebsproben auch auf FHIT (Fragile Histidine Triad)
geprüft. Dabei war FHIT bei acht Patienten (22 %) positiv, bei acht Patienten (22 %)
nicht nachweisbar (negativ).
Der PROX 1 (Prospero Related Homeobox 1) Nachweis war in zwei Fällen (6 %)
negativ, in sieben Fällen (20 %) positiv.
40
β-Catenin war bei vier (11 %) Patienten nachweisbar (positiv), in zwei Fällen (6 %)
jedoch negativ.
Die E-Cadherine waren in zwei Fällen (6 %) negativ, in drei Fällen (9 %) positiv.
BRCA-1 erwies sich bei einem Patienten (3 %) als negativ und in drei Fällen (9 %)
als positiv.
3.6 Patientensynopsis
Im Folgenden soll die Krankengeschichte zweier Patienten mit signifikant-typischen
Verläufen näher beschrieben werden.
Der 60-jährige S.M. stellte sich nach mehreren externen Exzisionen am linken
Unterlid (letzte 07/2004) mit einer Gewebsvermehrung desselben (seit 09/2003) in
der Universitäts-Augenklinik Erlangen-Nürnberg vor.
Die
Eigen-
und
Familienanamnese
Berufsanamnese
erwies
sich
des
positiv
Patienten
bezüglich
war
viszeraler
unauffällig.
Malignome
Die
bei
Verwandten ersten Grades. Der Patient gab selbst keinerlei viszerale Tumore an.
Der
Befund
am
Augenlid
wurde
exzidiert
und
wurde
histopathologisch,
immunhistochemisch sowie molekulargenetisch aufgearbeitet. Der Defekt wurde
plastisch durch eine Lidkantenverschiebeplastik nach Kanthotomie und Kantholyse
gedeckt.
Die histopathologische Aufarbeitung ergab ein mäßig differenziertes periokuläres
TDK.
Molekulargenetisch und immunhistochemisch war das FHIT Genprodukt sowohl in
Normal- als auch im Tumorgewebe nachweisbar. Die Mismatch-Repair Gene (MMR)
hMLH1, hMSH2, hMSH6 wurde in den Tumorzellen des Talgdrüsenkarzinoms nicht
nachgewiesen (MSI) – der Nachweis in den normalen korrespondierenden Geweben
war positiv.
41
Der
41
Jahre
alte
Patient
S.J.
stellte
sich
wegen
einer
schmerzlosen,
chalazionähnlichen Schwellung am linken unteren Augenlid in der UniversitätsAugenklinik Erlangen-Nürnberg vor. Der Patient wies eine bemerkenswerte
Familienanamnese auf (siehe Stammbaum): der Vater des Patienten litt an einem
Lungen- und Prostatakarzinom, die Großmutter väterlicherseits verstarb an den
Folgen eines Kolonkarzinoms. Der Patient selbst litt an keinerlei viszeralen Tumoren.
Die Veränderung am linken unteren Augenlid wurde in toto exzidiert (13 x 10 x 8 mm)
und der histopathologischen, immunhistochemischen und molekulargenetischen
Diagnostik zugeführt.
Histopathologisch wurde ein gut bis mäßig differenziertes Talgdrüsenkarzinom in der
posterioren Lamelle des Augenlids nachgewiesen.
Im Zuge der molekulargenetischen und immunhistochemischen Diagnostik war das
FHIT Tumorsuppressorgenprodukt im gesunden Gewebe stark nachweisbar,
dagegen fehlte es in den Tumorzellen des Talgdrüsenkarzinoms. hMLH1, hMSH2
und hMSH6 war in den Zellkernen der Karzinomzellen (MSS) und im gesunden
Gewebe nachweisbar.
1. = Patient S.J.
2. = Vater des Patienten S.J.
3. = Großmutter väterlicherseits des Patienten S.J., verstorben
Abb. 34: Stammbaum des Patienten S.J.
42
4. Diskussion
4.1 Geschlechterverteilung
In
der
Literatur
sind
unterschiedliche
Zahlen
zu
finden
was
die
Geschlechterverteilung beim Talgdrüsenkarzinom betrifft (54, 4). Die meisten
Autoren finden jedoch eine höhere Inzidenz bei Frauen (8, 9, 12, 13, 30, 36, 56, 60)
– die Ursache dafür ist unbekannt (54). Es muss jedoch festgestellt werden, dass die
betrachteten Fallzahlen bei den entsprechenden Autoren bis auf eine Ausnahme (60
Patienten) relativ gering sind (zwischen elf und 23 Patienten).
Bei einer Patientenzahl von 35 Patienten ergab sich ein annähernd ausgeglichenes
Verhältnis zwischen dem männlichen und dem weiblichen Geschlecht mit geringem
Überwiegen bei den männlichen Patienten.
4.2 Epidemiologie
Mit einer Inzidenz von 20-30 % im Vergleich zur europäischen Bevölkerung ( bis 1,3
%) kommen Talgdrüsenkarzinome gehäuft in der asiatischen Bevölkerung vor (8, 54,
60).
Weil es sich beim MTS um ein seltenes Syndrom handelt und die meisten Studien
fast ausschließlich weiße Patienten der Industrienationen behandeln, gibt es kaum
Informationen über Asien oder Afrika (47). Jairam et al glauben, dass es im Rahmen
der
epidemiologischen
Verteilung
von
MTS
Betroffenen
keine
regionalen
Unterschiede gibt. Man beruft sich dabei auf den unterschiedlichen Entwicklungsgrad
der Kontinente bzw. der Länder (24).
Da an dieser Studie ausschließlich weiße Patienten beteiligt waren ist es nicht
möglich eine Aussage zu machen, welche für die gesamte Weltbevölkerung relevant
ist. Dafür ist es notwendig sich mit Kliniken und Instituten anderer Kontinente
zusammenzuschließen
um
nach
Festlegung
der
Untersuchungsbedingungen
gewonnene Daten vergleichen und auswerten zu können.
43
4.3 Patientenalter bei erster Operation
Die hier vorliegenden Resultate decken sich in etwa mit denen von Zürcher et al
(Durchschnitt: 63 Jahre, Minimum: 37 Jahre, Maximum: 79 Jahre) und Conway et al
(Durchschnitt: 61,7 Jahre, Minimum: 37 Jahre, Maximum: 83 Jahre) (12, 69).
Talgdrüsenkarzinome sind als alleinige Entität Tumore des fortgeschrittenen
Lebensalters,
es
sind
jedoch
Fälle
bei
jüngeren
Patienten,
meist
mit
vorausgegangener Radiatio der Entstehungsregion, angefangen bei einem Alter von
3 Jahren, bekannt (13, 41, 54).
Im Zusammenhang mit MTS manifestieren sich die kutanen Läsionen laut Literatur
erst mit höherem Lebensalter (1).
4.4 Verdachtsdiagnose
Neben den in der vorliegenden Patientengruppe gefundenen Fehldiagnosen nennt
die Literatur noch weitere, wie z.B. Leukoplakie, Schweißdrüsentumor, Papillom (69),
Keratoakanthom (12) oder Karbunkel (47).
In Übereinstimmung mit der Literatur ist das Chalazion die an erster Stelle genannte
mögliche
Fehldiagnose,
gleich
gefolgt
von
der
(einseitigen)
chronischen
eines
„Chalazions“
bzw.
Blepharokonjunktivitis (8, 47).
Augenärzte
sollten
daher
beim
Vorliegen
einer
„Blepharokonjunktivitis“ die ihnen vorliegende Diagnose genau überprüfen und eine
Probenentnahme
veranlassen.
Die
Probe
soll
von
einem
erfahrenen
Ophthalmohistopathologen ausgewertet werden.
4.5 Tumorlokalisation
Die vorliegenden Untersuchungsergebnisse decken sich mit denen der Literatur
bezüglich des Verteilungsmusters der Talgdrüsenkarzinome auf Ober- bzw. Unterlid.
Die Mehrheit der Talgdrüsenkarzinome entsteht im Oberlid (75 %, 63 %, 60 %)
gefolgt vom Unterlid (22 %, 27 %, 12 %) und der Karunkel (2 %). Die Begründung
44
dafür ist die stärkste Häufung von Talgdrüsen im Tarsus des Oberlids. Weiterhin
benennt die Literatur noch Zahlen für beide gleichzeitig betroffene Augenlider mit
5 % bzw. 28 % sowie für das konjunktivale Epithel (2 %) als Ursprungsort
(8,9,54,56).
Laut Literatur ist das linke Auge (60 %, 62 %) häufiger betroffen als das rechte (40
%, 38 %). Diese Findung trifft für die vorliegende Untersuchung nicht zu. Gründe
dafür sind in den entsprechenden Literaturstellen nicht zu finden zumal insgesamt
kaum Informationen über die Rechts-Links Verteilung beim periokulären Talgdrüsenkarzinom in der modernen Literatur enthalten sind (9, 56).
Das vorliegende Patientenkollektiv zeigt mit 59 % eine stärkere Häufung rechts.
Bei den untersuchten Patienten der Literatur hingegen handelt es sich um
sporadische TDK. Bei den untersuchten Patienten kann aufgrund der klinischen
Charakteristika und der Anamnesen der Patienten angenommen werden, dass
zumindest bei einem Teil ein MTS vorliegt. Dies könnte vielleicht eine Erklärung für
das unterschiedliche Seitenverteilungsmuster sein, ähnlich der etwas anderen
Lokalisation von kolorektalen Karzinomen bei Patienten mit und ohne MTS. Im
Zusammenhang mit MTS treten kolorektale Karzinome tendenziell proximal der
Flexura splenica auf (14, 24, 31, 39).
4.6 Lokalrezidive
Über das Rezidivwachstum periokulärer TDK ist in der modernen Literatur (ab 2000)
wenig ausführliches Material vorhanden. Entsprechende Stellen sind bei Callahan,
Chao, Omura, Ponti, Shields und Zürcher zu finden. Mögliche Gründe könnten die
vergleichsweise
geringen
Patientenzahlen
bzw.
die
Problematik,
eine
Patientengruppe über längere Zeiträume zu beobachten, darstellen.
Omura beschreibt periokuläre TDK als lokal aggressiv wachsende Entitäten. Die
Tendenz lokal zu rezidivieren ist eine Folge daraus (41).
Ponti berichtet eine im Vergleich zum solitären TDK höhere Rezidivrate im
Zusammenhang mit MTS (44).
45
Als durchschnittliche Tumorrezidivraten finden sich 12 % - 29 % (9, 41). Mit 29 % lag
das Erlanger Patientengut etwas darüber.
Zürcher nennt ein Gesamtrezidivwachstum von 28 % nach zwei bis 48 Monaten mit
einem Median von neun Monaten.
Shields beschreibt eine Rezidivquote von 18 % bei einem Median von 16 Monaten.
Im vorliegenden Patientenkollektiv beträgt der Medianwert vier Monate nach der
Erstoperation.
Die meisten Literaturstellen korrelieren die Rezidivquote mit OP-Techniken,
Sicherheitsabständen oder Rezidivlokalisationen.
So vergleicht Callahan eine Patientengruppe, die mit großem Sicherheitsabstand
operiert wurde mit einer Gruppe, die mit Mohs Technik behandelt wurde. Dabei fand
sich bei der ersten Gruppe ein Rezidivwachstum von 14 % und eine Fünf-JahresRezidivquote von 9 %-36 %. In der 2. Gruppe ergab sich eine Rezidivquote von 7 % .
Bei den Untersuchungen von Shields (56) fanden sich 73 % aller Rezidive an der
alten Lokalisation, 27 % an einer benachbarten Stelle. Für Sicherheitsabstände von
einem bis drei Millimetern fanden sich Rezidivzahlen von 36 % während bei
Abständen von fünf Millimetern keine Rezidive auftraten (54).
Zur Rezidivthematik ist es wünschenswert nicht nur Gesamtraten der Lokalrezidive
zu erfahren, sondern auch zeitliche Zusammenhänge mit Minima, Maxima,
Median/Mean, Ein- bzw. Fünf-Jahres-Rezidivraten bzw. durchschnittliche Anzahl der
Rezidive pro Patient und pro Zeitraum.
4.7 Metastasen
Periorbitale Talgdrüsenkarzinome metastasieren üblicherweise lymphogen. Die
Metastasen ausgehend vom Oberlid manifestieren sich bevorzugterweise
in den
präaurikulären Lymphknoten oder in den Lymphknoten der Glandula parotis,
während die TDK des Unterlids gehäufter in die Lymphknoten der Regio
submandibularis bzw. Regio cervicalis metastasieren (13, 54). Die Literatur nennt
46
Zahlen von 30 % (54) bzw. 17 %-28 % (13) wobei nur die Hälfte der von Metastasen
betroffenen Patienten fünf Jahre überlebt (54).
In weit fortgeschrittenen Fällen kommt es gelegentlich zur Metastasierung über den
Blutweg in entfernte Organe wie Lunge, Leber, Knochen und das Gehirn (8, 54).
Genaue Zahlen über die Metastasierungsrate sind in der moderneren Literatur nicht
zu finden, es wird jedoch eine Sterblichkeitsrate von 7-30 % genannt (8).
Bassetto et al unterscheiden weiter zwischen dem metastatischen Verhalten von
orbitalen
und
extraorbitalen
TDK
(dazu
zählen
alle
TDK
außerhalb
der
Periorbitalregion). Periorbitale TDK gelten dabei mit 15 %-30 % und einer FünfJahres-Todesrate von 20 % als aggressiver als TDK anderer Körperregionen (4).
Weitere Autoren korrelieren das Auftreten von Lymphknotenmetastasen mit
pagetoidem Wachstumsmuster der Primärtumore. Pagetoides Wachstum erhöht das
Risiko der Entstehung lymphogener Metastasen von 11 % auf 41 % (4, 9, 55). Primär
erscheint diese Tatsache für den Kliniker eine untergeordnete Rolle zu spielen. Erst
im zweiten Schritt kann es richtungsweisend für weitere Diagnostik bzw. die Therapie
sein.
Ponti (47) und Tay (61) fanden, dass 60 % aller von MTS betroffenen Patienten
Metastasen entwickeln. Dabei wurde nicht unterschieden, ob es sich um Metastasen
eines kutanen Malignoms oder eines viszeralen Tumors handelt. Es ist interessant,
herauszufinden, wie sich die Metastasen im Verhältnis verhalten. Durch eine
fundierte histopathologische Aufarbeitung der Metastasen ist dies durchaus möglich.
Eine Untersuchung dieser Art liegt derzeit noch nicht vor.
Zürcher et al (69) haben Daten über mehrere einzelne Patienten ähnlich der
Untersuchung im Patientenkollektiv des Universitäts-Augenklinikums Erlangen.
Sechs Patienten entwickelten präaurikuläre Lymphknotenmetastasen sechs bis 24
Monate (Median vierzehn Monate) nach der Erstoperation. Davon hatten drei
Patienten zusätzlich ein Lokalrezidiv. Später wurde bei einem der Patienten eine
histologisch bestätigte subkutane Fernmetastase gefunden.
In der Erlanger Patientengruppe konnte teilweise nicht mit letztendlicher Sicherheit
abgeklärt werden ob die Metastasen vom TDK oder von Zweittumoren ausgingen.
47
Histopathologische Daten diesbezüglich lagen in den Patientenakten nicht vor und
konnten auch nicht telephonisch von den behandelnden externen Ärzten gegeben
werden.
4.8 Therapie
4.8.1 Primäre Therapie
Behandlungsziel
periokulärer
Talgdrüsenkarzinome
ist
die
vollständige
Tumorexzision zur Überlebenssicherung, zum Funktionserhalt (d.h. Erhalt des
Bulbus oculi und Visuserhalt) und mit dem Ziel guter kosmetischer Ergebnisse bei
möglichst geringen unangenehmen Umständen für den Betroffenen (54).
Nach
wie
vor
existiert
kein
standardisiertes
Protokoll
zur
Therapie
des
Talgdrüsenkarzinoms (4). Daher ist es kaum verwunderlich, dass zahlreiche
Behandlungsansätze in der modernen Literatur zu finden sind.
Das Primat der Behandlung ist in jedem Fall die chirurgische Exzision (9, 12, 13, 30,
56, 69).
Im europäischen Raum, wie in Erlangen, favorisiert man die extensive chirurgische
Vorgehensweise mit makroskopisch freiem Sicherheitsabstand von mindestens vier
Millimetern,
nicht
Landkartenbiopsie.
ohne
vorhergehende
Biopsien
meist
in
Form
einer
Weitergehende zusätzliche lokale Maßnahmen sind unüblich
(12, 69).
In anderen Teilen der Welt, v.a. im US-amerikanischen Raum verfolgt man
andersartige Therapiestrategien.
Landkartenbiopsie
empfohlen
Es wird hier grundsätzlich für jedes TDK eine
um
auch
Fälle
intraepithelialer
(pagetoider)
Ausbreitung sicher feststellen zu können (8, 13, 54, 55). Im Anschluß entfernt man
das TDK per Mohs Technik oder Exzision gefolgt von Gefrierschnittkontrollen (8, 13).
Einige Autoren ziehen auch permanent eingebettete Randkontrollen vor, da es u.U.
schwierig sein kann sicher die Randfreiheit im Rahmen der Gefrierschnittkontrollen
wegen eventueller Gefrierartefakte zu garantieren (8, 30, 54). Dasselbe gilt für die
48
Mohs Technik. Der Vorteil dieser Technik
liegt in der Möglichkeit der besseren
Gewebsschonung (54).
Es folgt dem genannten meist eine der folgenden Zusatzmaßnahmen: So verwendet
man die Cryotherapie bzw. eine Oberflächenbehandlung mit Mitomycin C in den
letzten Jahren häufiger bei pagetoidem Wachstumsmuster, in ausgewählten Fällen
als Alternative zur Exenteratio oder im Falle einer unzureichenden OP-Fähigkeit (i.e.
Multimorbidität, hohes Lebensalter) und der Verweigerung chirurgischer Eingriffe
sowie als Palliativmaßnahme (8, 9, 22, 54, 55, 56).
In 6-45 % der Fälle ist eine Exenteratio vonnöten (13). Allgemein veränderte sich die
Einstellung zur Exenteratio. So glaubte man in früheren Jahren die Exenteratio als
einzig erfolgsversprechende Therapie bei Infiltration der Orbita oder weitestgehender
Einbeziehung der Konjunktiva (54). Man versucht heute eine Exenteratio
weitestgehend zu umgehen. Heute wird im Rahmen der Exenteratio versucht, den M.
orbicularis oculi sowie die Augenlider zu erhalten, um die Heilungsphase kurz zu
halten und bald eine prothetische Versorgung vornehmen zu können (8, 54, 69).
Um die Ausdehnung der Erkrankung und damit den therapeutischen Umfang
ermessen zu können empfehlen Shields und Mitarbeiter zusätzlich Blutanalysen zur
Bewertung der Leberwerte, Thorax Röntgen, CT und MRT von Thorax-, Abdomenund Kopfregion (54).
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die Therapie letztlich für die Situation
jedes Patienten individuell angepasst werden muss (8).
4.8.2 Nachbetreuung
Nicht minder wichtig wie die primäre Therapie ist eine adäquate klinische
Nachbetreuung der Patienten. Eine adäquate Nachbetreuung soll nach der Prämisse
„Regelmäßigkeit“ und „der Diagnose angepasst“ erfolgen. So sollte anfangs in
halbjährlichen, dann in jährlichen Abständen eine klinische und dermatologische
Untersuchung erfolgen um Rezidive zu erkennen und neue Läsionen aufzufinden. Da
nicht auszuschließen ist, dass ein Patient mit periorbitalem TDK nicht doch zu
irgendeinem Zeitpunkt seines Lebens einen viszeralen Tumor entwickelt oder bereits
49
an zusätzlichen viszeralen Tumoren litt,
sollte jährlich ein Thorax Röntgen,
Urinzytologie und bei Frauen ein Uterushalsabstrich durchgeführt werden. Alle drei
bis fünf Jahre, beginnend ab dem 25. Lebensjahr, muß eine Kolonendoskopie
durchgeführt
werden.
Zudem
sollen
ebenfalls
alle
drei
bis
fünf
Jahre
Röntgenaufnahmen des oberen Intestinaltrakts mit Bariumkontrastmittel angefertigt
werden. Bei Patienten mit vorausgegangenem Magenkarzinom bzw. mit einer auf
Magenkarzinom positiven Familienanamnese ist zusätzlich eine endoskopische
Untersuchung des oberen Gastrointestinaltrakts vonnöten. Des weiteren sind alle
zwei bis fünf Jahre CTs von Abdomen und Beckenregion anzufertigen. Bei
weiblichen Patienten muss alle ein bis zwei Jahre bis zum 50. Lebensjahr, danach
jährlich, eine Mammographie gemacht werden, außerdem alle drei bis fünf Jahre ab
dem 50. Lebensjahr eine Biopsie des Endometriums (24, 47).
4.9 Radiatio
Bis zum Jahr 1979 war die Bestrahlung die Therapie der Wahl beim periokulären
TDK. Aufgrund des geringen kurativen Effekts kam man wieder davon ab (54).
Weitgehend wird im Augenklinikum der Universität Erlangen-Nürnberg auf die
Radiatio verzichtet. Eine Indikation dazu ist die kurative Anwendung nach Neck
dissection.
In der gängigen Literatur finden sich weitere Indikationsbereiche. Bestrahlungen
werden
beschrieben
zur
postoperativen
Behandlung
bei
pagetoidem
Wachstumsmuster des TDK, in gewissen Fällen bei Rezidivwachstum, bei älteren
nicht OP-fähigen Patienten, bei Patienten die chirurgische Verfahren ablehnen und
als Palliativtherapie bei inoperablen oder sehr weit fortgeschrittenen Erkrankungen
(8, 13, 22, 30, 53, 54). Die übliche Dosis ist 50 Gy (13,54).
Cook und Mitarbeiter schildern im Rahmen derselben Indikationen auch die
Elektronenstrahlentherapie als Alternative (13).
Zukünftig könnte im Rahmen von verbliebenen Tumorresten in anatomisch
schwierigen Bereichen wie der Tränendrüse oder bei Infiltration der Orbita die
50
Brachytherapie eingesetzt werden. Dabei wird eine radioaktive Plakette (500 Gy) in
die Nähe oder in den Tumor eingepflanzt und später wieder entfernt (54).
4.10 Zweittumore
In der moderneren Literatur finden sich zahlreiche Stellen über das Vorhandensein
viszeraler Tumore neben Talgdrüsentumoren. Allerdings beschränken sich die
Literaturstellen in Bezug auf das Zusammentreffen kutaner und viszeraler Neoplasien
auf das MTS.
Allgemein können Talgdrüsentumore einer viszeralen Tumorgenese vorausgehen,
zeitgleich oder danach auftreten (31).
Misago et al beschreiben , dass circa die Hälfte aller von Talgdrüsentumoren
Betroffenen auch an MTS leiden (37).
In ca. 41 % der Fälle gehen Talgdrüsentumore den viszeralen Malignomen voraus
bzw. treten zeitgleich mit diesen auf (11,15, 26, 34, 36, 37, 39, 43, 46, 49, 50, 61,
64). In diesen Fällen kann eine talgdrüsige Neubildung als Warnzeichen im Hinblick
auf das mögliche Vorhandensein von weiteren Tumoren sein (44, 46).
In der Erlanger Untersuchung gingen in 45 % der Fälle die TDK den viszeralen
Zweittumoren voraus, in 55 % der Fälle trat das TDK nach den viszeralen Tumoren in
Erscheinung.
Der zeitliche Abstand des Auftretens kutaner Läsionen kann bis zu 25 Jahre vor bzw.
37 Jahre nach den viszeralen Tumoren betragen (11, 64).
Einzig Ollila und Mitarbeiter finden, dass 60 % der Talgdrüsentumore zeitlich vor den
viszeralen Tumoren entstehen (40).
Das Tumorspektrum umfasst typischerweise kolorektale Karzinome (48,9 %) sowie
Tumore des Urogenitaltrakts (21 %) (1, 11, 12, 14, 15, 16, 24, 25, 31, 34, 36, 39, 44,
45, 46, 47, 49, 50, 58, 59, 61, 66). Weitere mögliche Tumore sind Mammakarzinome
(10,6 %) (26, 46), hämatogene Tumore (9 %) (4, 25, 26), Tumore der Kopf-HalsRegion (3,8 %) wie z.B. Larynx oder Parotis (47), Neoplasien des Dünndarms (2,3
51
%) (25, 65) und weitere (4,5 %) (Lunge, Pankreas, Gallenwege, Chondrosarkome)
(66).
Auch
gutartige
Tumore
kommen
vor:
Ovarialgranulome,
Leberangiome,
Schwannome des kleinen Beckens, Uterusmyome und Darmpolypen (25 %) (11, 24,
43, 44, 47).
Im Zusammenhang mit MTS treten die kolorektalen Karzinome eher proximal der
Flexura splenica auf (14, 24, 31, 39).
Die meisten Patienten haben einen viszeralen Tumor (1,12). In Einzelfällen treten bis
zu neun verschiedene Tumore auf (11, 47, 64).
Den viszeralen Malignomen ebenso wie den Talgdrüsentumoren wird im Rahmen
von MTS im Vergleich zu den sporadischen Formen ein weniger aggressiver und
auch indolenterer Verlauf zugeschrieben, zudem treten sie circa zehn Jahre früher
auf (14, 16, 23, 26, 39, 43, 44, 46, 49, 61, 62, 66). Selbst nach Metastasenbildung ist
die Prognose günstiger als bei sporadischen Formen (26, 43).
4.11 Jetztanamnese
Im Rahmen der Literaturrecherche konnten Informationen über subjektiv empfundene
Beschwerden bzw. die äußere Erscheinungsform von periokulären Läsionen
gefunden
werden,
welche
sich
später
als
TDK
herausstellten.
Einige
Fallbeschreibungen enthalten entsprechende Daten.
Honavar et al (22) berichten von einer 33 Jahre alten kaukasischen Patientin, die
über Kontaktlinsenintoleranz, Rötung und Schwellung der Konjunktiva sowie
weißliche Schuppen des rechten Auges klagte.
Ein 65-jähriger Mann beschrieb Zilienverlust und starken Juckreiz mit Schwellung am
Unterlid (53).
52
Des weiteren schilderte eine 77 Jahre alte Patientin Schwellung und Rötung der
linken lateralen Kanthusregion (30).
Shields und Mitarbeiter (56) fassten die häufigsten durch Patienten genannten
klinischen Symptome zusammen: an erster Stelle standen umschriebene Knötchen
bzw. Gewebsvermehrungen mit 43 %. An zweiter Stelle fand man diffuse
Schwellungen der betroffenen Augenlider (57 %). Beide Symptome können von
entzündlichen Erscheinungen begleitet sein.
Diese Angaben fanden sich auch unter den subjektiven Beschwerden der Erlanger
Patienten.
Wenig ist in der Literatur bekannt über Anzahl und Art der Vorbehandlungen, die der
korrekten Diagnose vorausgingen. Bei Honavar (22) findet man einen Fall, in
welchem
ein
Patient
mit
angeblicher
Blepharokonjunktivitis
mit
topischen
Medikamenten behandelt wurde, die jedoch keinen Erfolg erzielte.
Shields fand in der Auswertung eines großen Patientenkollektivs Patienten, die eine
topische Therapie mit Antibiotika und/oder Kortikosteroiden erhalten hatten (23 %),
bei 43 % wurde eine Exzisionsbiopsie vorgenommen, in 2 % der Fälle wurde
bestrahlt und 32 % der Patienten erhielten keinerlei Vorbehandlung (56).
Ähnliche
Angaben
wurden
mit
Salbenbehandlung
und
chirurgischen
Vorbehandlungsversuchen in Erlangen gefunden. Über die genaue Anzahl der
Vorbehandlungsversuche ist in der Literatur keine Information gegeben.
Es passiert häufig, dass es zu Diagnostik- und damit zu Therapieverzögerungen
kommt. Zürcher (69) nennt dabei Minima von einem Monat und Maxima von 15
Jahren mit einem Median von zwölf Monaten. Bei Shields (56) findet man Zahlen von
zwölf Monaten für den Median, für den Durchschnitt von 23 Monaten und ein
Minimum von einem Monat und ein Maximum von 84 Monaten.
Die Zahlen der Erlanger Untersuchung bestätigen das.
Es sind weiterhin zahlreiche Einzelbeispiele für den zeitlichen Verzug in der Literatur
zu finden (4, 8, 22, 53), dabei betrug der Zeitverzug in einem Fall zehn Jahre (4).
53
Als Gründe für den häufig auftretenden Therapieverzug kann man die sogenannte
„Maskerade -Tendenz“ der TDK annehmen – dabei werden die TDK sowohl klinisch
als auch histopathologisch als solche missinterpretiert (30, 55).
Eine weitere Ursache ist sicherlich auch auf Seite der Patienten zu sehen.
Schwellungen, kleine Knötchen oder Rötungen, welche noch dazu schmerzlos
verlaufen, werden von den meisten Betroffenen als harmlos erachtet.
Eine objektive Beobachtung durch Bassetto (4) zeigt, dass für Patienten
möglicherweise stärker ernst zu nehmende Symptome wie Ulzerationen, Blutung,
eine rasche Größenzunahme oder ein störender Juckreiz erst circa acht Wochen vor
der Erstoperation in Erscheinung treten.
Lai und Mitarbeiter (30) schlugen daher vor, dass eine klinische Läsion am Auge so
lange als maligne eingestuft werden sollte bis das Gegenteil bewiesen ist. Es sollte
die vollständige klinische Information inklusive persönlicher und Familienanamnese
gewonnen werden (50).
4.12. Eigene Anamnese
Es existieren bisher keine gezielten Studien zum Thema der prädisponierenden
Faktoren für die Entstehung des TDK.
Shields et al (54) berichten von neun
Patienten mit Retinoblastom im Kindes- bzw. Jugendalter (Mean: 14 Jahre), die im
Erwachsenenalter
durchschnittlich
elf
Jahre
später
ein
periokuläres
TDK
entwickelten. Zwei der Patienten hatten keine Bestrahlung erhalten. Es konnte also
nicht genau festgestellt werden, ob das Retinoblastom als solches oder die Radiatio
bzw. die Kombination aus beiden für die Entstehung des TDK förderlich war. Cook
und Bartley (13) sowie Gáspár (18) sehen die Ursache jedoch in der Radiatio.
Auch bei benignen Konditionen wie faziale Akne, Ekzemen oder Hämangiomen
findet die Radiatio Anwendung. Dabei zitierte Shields einen bemerkenswerten Fall
von Rumelt, der 1989 einen Patienten, der nach Radiatio eines fazialen Ekzems TDK
an allen 4 Augenlidern entwickelte.
54
UV Licht steht in Verdacht eine prädisponierende Wirkung auf die Entstehung von
TDK zu haben (68). Ein möglicher Fall war dabei auch in Erlangen zu finden in
Person einer ein Leben lang in der Landwirtschaft tätigen Patientin.
Auch Diuretika könnten eine Rolle spielen. Oral verabreichte Thiaziddiuretika
reagieren im Gastrointestinaltrakt mit Nitriten zu karzinogenen Nitrosaminen (54, 56).
Da einige unserer Erlanger Patienten an Herzerkrankungen litten ist stark
anzunehmen, dass nicht wenige davon auch von Diuretika Gebrauch machten.
Einer möglichen Immunsuppression, z.B. durch HIV/Aids, nach Organtransplantation
oder bei Einnahme von Kortikosteroiden (54, 67, 69) wird eine fördernde Wirkung
auf die Talgdrüsenkarzinomentstehung zugeschrieben. Im Erlanger Patientengut
wurde eine Patientin aufgrund von progressiver systemischer Sklerodermie mit
Kortikosteroiden behandelt.
Ein moderner Ansatz vermutet einen Zusammenhang
zwischen HPV und der
Entstehung von TDK (18, 54) – in einer Studie aus Japan waren 13 von 21 TDK
positiv auf HPV. In derselben Studie konnte gezeigt werden, dass auch eine
Überexpression von p53 bei der Karzinogenese ein Rolle spielen könnte (18, 54).
Die Tumore der Erlanger Patienten wurden zwar nicht auf HPV und p53 untersucht –
ein zukünftiger Ansatz könnte dieses Ziel jedoch verfolgen.
4.13 Familienanamnese
TDK sind als alleinige Entität nicht familiär vererblich. Im Rahmen von MTS, einem
Tumordispositionssyndrom, bestehen diese Zusammenhänge.
Es mag Kliniker geben, welche mit dem MTS kaum vertraut sind und daher auch die
Rolle der Familienanamnese bei der Diagnose von Talgdrüsentumoren und so einem
potentiellen MTS unterschätzen (14). Man schätzt, dass immerhin 70 % aller von
MTS betroffenen Patienten auch eine positive Familienanamnese in Bezug auf
Malignome aufweisen (24).
55
Die Literatur bietet zum Thema Familienanamnese und TDK bzw. MTS hauptsächlich
Kasuistiken an (1, 11, 14, 24, 26, 30, 37, 46, 59, 64, 66).
Bei Zürcher hatten 13 von 29 Patienten mit histologisch bestätigtem TDK eine
positive Familienanamnese. Bei vier Patienten waren gleich mehr als eine
blutsverwandte Person betroffen. Es fanden sich insgesamt vier Magenkarzinome,
zwei Mammakarzinome und jeweils ein Hauttumor, Gehirntumor, Lungenkarzinom,
Prostatakarzinom, Tumor des Halses sowie ein Leberkarzinom (69).
Körber et al schilderte den Fall einer 66-jährigen Frau mit zahlreichen für MTS
typischen Tumoren und signifikanter Familienanamnese: sowohl die Mutter der
Patientin, als auch vier von sieben Geschwistern der Mutter, eine Cousine
mütterlicherseits und beide Kinder der Patientin leiden oder litten an ähnlichen
Tumoren (26).
Die Ergebnisse der Familienanamnese sind für den Kliniker mitunter maßgeblich für
die Gestaltung eines geeigneten Surveillance Programms und letztendlich für die
Auswahl der blutsverwandten Personen, welche daran teilnehmen sollten (24).
Zwar bietet Ponti (47) ein Flussdiagramm an, welches eine diagnostische
Hilfestellung zum Erkennen eines MTS darstellt, die Familienanamnese spielt jedoch
eine untergeordnete Rolle. Das Flussdiagramm
ist
daher mehr für den
Molekulargenetiker geeignet denn für den Kliniker. Unter anderem aus diesem
Grunde wurde ein Flussdiagramm speziell für den Kliniker entwickelt, in welchem die
Familienanamnese wesentlich präsenter ist und welches eine Hilfestellung zur
Diagnostik der MTS darstellt und richtungsweisend für die Therapie ist (siehe
Anhang, Darstellung in kurzer und ausführlicher Form).
Es ist notwendig, zukünftig der Familienanamnese eine größere Bedeutung
zuzumessen. Dazu kann man schon die klassische klinische Definition des MTS
ausweiten, z.B. ähnlich des Vorschlags von Navi (39) und Tsalis (64): beide waren
der Meinung auch beim Auftreten von multiplen Keratoakanthomen, mindestens
eines viszeralen Tumors und einer positiven Familienanamnese klinisch von MTS zu
sprechen.
56
Jedoch sollte der Kliniker schon alleine beim Auftreten eines Talgdrüsentumors
aufmerksam werden, eine genaue Anamnese zur Eruierung weiterer Informationen
aufnehmen und weitere Untersuchungen anordnen.
4.14 Follow Up
4.14.1 Überleben
Bezüglich
der
Überlebensprognose
bei
TDK
und/oder
MTS
fanden
sich
vergleichsweise wenige Literaturstellen. Es darf dabei nicht vergessen werden, dass
das Erlanger Patientenkollektiv über einen sehr langen Zeitraum beobachtet wurde –
und sich innerhalb dieses Zeitraums die Diagnostik- und Therapiemethoden
verändert haben – daher ist die Patientengruppe sehr speziell und mit Angaben der
Literatur schwer vergleichbar.
Die Prognose für Patienten mit TDK ist noch immer als ungünstig anzusehen. Die
Gründe
dafür
sind
das
äußerst
seltene
Auftreten,
seine
klinische
und
histopathologische Ähnlichkeit mit anderen, v.a. gutartigen Hautläsionen und die viel
zu häufig daraus resultierende Diagnose- und Therapieverzögerung (12,53).
Conway und von Moller sehen einen weiteren Grund für die schlechte Prognose in
einer stets möglichen systemischen Beteiligung im Sinne des MTS (12).
Dagegen spricht wiederum die verhältnismäßig geringe Malignität der mit MTS
vergesellschafteten Tumoren und deren gutes Ansprechen auf Therapie, selbst bei
Vorhandensein von Metastasen. (50).
Die im folgenden genannten Faktoren beeinflussen die Überlebenschance beim
TDK: Grad der Infiltration (z.B. der Orbita), Metastasierung (hämatogen und
lymphogen), Differenzierungsgrad, multizentrischer Ursprung des Primärtumors und
pagetoides
Wachstum,
Symptomdauer
über
sechs
bzw.
sieben
Monate,
Durchmesser größer als zehn Millimeter, vorausgehende Radiatio, Ober- und
Unterlid betroffen (8, 54).
57
Im eigenen Patientenkollektiv lag die Fünf-Jahres-Überlebensrate unter allen
Malignombetroffenen
bei
72
%
(Mortalität
von
28
%),
die
Zehn-Jahres-
Überlebensprognose betrug 52 %.
Laut Doxanas und Green lag die Sterblichkeitsrate für TDK bei 24 %. Man kann
jedoch nicht entnehmen auf welche Zeitspanne sich diese Zahlen beziehen. Tay
findet bei MTS eine Fünf-Jahres-Sterblichkeit von 20 % (61), Gáspár stellte im
eigenen MTS–Patientenkollektiv eine Zehn-Jahres-Überlebensrate von > 50 % fest
(18).
Yen beschrieb eine Todesrate von 30 % unter TDK-Betroffenen, Shields et al fanden
bei 88 untersuchten TDK-Patienten ebenso eine Sterberate von 30 % (67). In
anderen Literaturstellen sind die Todesraten niedriger: 9,4 % bei 43 Patienten mit
TDK im Untersuchungszeitraum von 1976-1992 (69) und 7 % bei 14 TDK Patienten
und einem Beobachtunszeitraum von 1987-1996) (8).
4.14.2 Abhängigkeitsbedingtes Überleben
In der Literatur fanden sich keine Stellen, die Geschlecht, die Lokalisation des TDK,
das Alter bei der Erstoperation, das Vorhandensein eines möglichen Zweittumors,
zeitlicher Zusammenhang des Zweittumors in Bezug auf das TDK (vorher/nachher),
das Auftreten eines Rezidivs sowie Rezidivanzahl, die Tumorgröße, den Zeitverzug
und die Vorbehandlungsversuche bis zur definitiven Diagnose und Therapie und die
Familienanamnese in Bezug zum Überleben darstellen.
Die Ergebnisse für Geschlecht, Lokalisation (Ober-/Unterlid, Augenseite), das Alter
bei Erstoperation, Zweittumor, für zeitabhängiges Auftreten des Zweittumors, das
Vorhandensein von Rezidiven und Rezidivzahl, die Tumorgröße, der Zeitverzug und
Vorbehandlungsversuche und für Familienanamnese waren nicht signifikant, d.h. die
jeweiligen Ergebnisse kamen durch Zufall zustande.
Das Ergebnis „Zahl der Vorbehandlungen“ war mit p=0,05 signifikant. Je höher die
Anzahl der Vorbehandlungsversuche, desto größer die Zeitverzögerung. Die Literatur
besagte, dass das Überleben umso mehr gefährdet wird, je mehr Zeit bis zur
58
definitiven Diagnose und Therapie vergeht (8, 54). Oftmals wurden die verdächtigen
Befunde im Zuge der Vorbehandlung exzidiert, allerdings aufgrund des Verdachts
auf ein benignes Geschehen mit unzureichendem Sicherheitsabstand.
Es ist
bekannt, dass das Grading eines Malignomes steigt, wenn Malignome unvollständig
entfernt werden – dies trägt zudem dazu bei, dass sich die Überlebensprognose
verschlechtert.
4.15
Muir-Torre Syndrom
4.15.1 Klinische und anamnestische Erfassung von MTS
Auch
wenn
in
den
letzten
Jahren
zum
Thema
MTS-Diagnostik
v.a.
molekulargenetische und immunhistochemische Studien veröffentlicht wurden, so
findet letztendlich der Einstieg in die Diagnostik immer über die Anamnese und die
Klinik statt.
Dabei ist es, wie es im Prinzip das Flussdiagramm aussagt, wichtig, sich an die neue
klinische Definition des MTS zu halten: mindestens ein Talgdrüsentumor in
Kombination mit mindestens einem viszeralen Malignom bzw. viele Keratoakanthome
und positive Familienanmnese, da die alte, von Muir und Torre beschriebene nur
kolorektale Karzinome als viszerale Malignome zulässt und Keratoakanthome und
die Familienanamnese ignoriert (15, 18,26, 35, 39, 43, 44, 64, 66).
Der Kliniker darf sich nicht von der reichen Variantenbreite des MTS bzw. MTSähnlichen Syndroms, wie sie innerhalb einiger betroffener Familien auftritt, irritieren
lassen (32, 36, 39 ,46, 47). Aus diesem Grunde muss jeder Talgdrüsentumor oder
jede verdächtige Entität exzidiert und histologisch aufgearbeitet werden (16, 22, 69)
und nach Bestätigung muss nach möglichen viszeralen Tumoren gesucht werden
(11, 24,36, 44, 50). Dabei soll das Patientenalter (durchschnittlich zehn Jahre früher
als sporadische viszerale Tumore) und die Tumorlokalisation (proximales Kolon)
miteinbezogen werden (47).
Ponti zeigte einen Algorithmus als Hilfestellung zur Diagnose von MTS: darin stand
zwar die Klinik an erster Stelle, jedoch fehlten Hinweise zur Eigen- und
59
Familienanamnese.
Es
wurde
stattdessen
sofort
auf
molekulargenetische
Untersuchungen eingegangen, die nicht nur teuer, sondern auch zeitintensiv sind
(47).
4.15.2 Molekulargenetik und Immunhistochemie
Seit dem Jahr 2000 fand man in der Literatur zum Thema TDK bzw. MTS
hauptsächlich Veröffentlichungen, in denen man sich mit der zugrunde liegenden
Molekulargenetik und der Immunhistochemie beschäftigte .
TDK sind als solitäre Entität nicht vererbbar im Vergleich zum MTS, einem
Tumorprädispositionssyndrom.
Alfred Knudsen postuliert bei solch familiären Formen eine Keimbahnmutation,
welche von einem Elternteil vererbt wird, während eine zweite, somatische Mutation
im Lauf des Lebens erworben wird („two hit hypothesis“) (1, 23, 26, 27, 31). Heute ist
man der Ansicht, dass dieser Verlust der Heterozygotie („loss of heterozygosity“) der
häufigste Mutationsmechanismus ist (1).
Germinale Mutationen der sogenannten Mismatch-Repair Gene (MMR Gene) führen
in den Zielgeweben zu tiefgreifenden Veränderungen, i.e. verursachen eine
Mikrosatelliteninstabilität
(MSI)
und
führen
in
deren
Folge
letztendlich
zu
Malignombildung (51).
Die Aufgabe des Reparaturgensystems (MMR System) besteht in der Identifikation
und Reparatur fehlgepaarter Basen während der DNA Synthese. Beim Menschen
handelt es sich um die Gene hMLH1 (MutL homolog 1), hMSH2 (MutS homolog 2),
hMSH6 (MutS homolog 2), hPMS1 (human postmeiotic segregation 1), hPMS2
(human postmeiotic segregation 2) und GTBP (GT binding protein), welche sich auf
den Chromosomen 2p14, 3p21-23, 2q31-33, 7p22 und 2p16 befinden (23).
Unter Mikrosatelliten versteht man sich wiederholende DNA Sequenzen von ca.
einem bis sechs Basenpaaren, meist (CA)n, die überall in den nicht - kodierenden
DNA - Abschnitten des Genoms verteilt sind (23, 25).
60
Eine Mikrosatelliteninstabilität (MSI) resultiert mutationsbedingt aus Insertionen,
Deletionen etc. und wird daher definiert als Sequenzlängendifferenzen zwischen
Tumorgewebe und Normalgewebe (23).
Sowohl bei HNPCC, als auch beim MTS wird häufig eine Mutation der MismatchRepair Gene (MRR) hMLH1 und hMSH2 (MSI) gefunden (17, 18, 24). So fanden
Kruse et al eine MSI bei 23 von 24 Hauttumoren von 16 Patienten. Entius und
Mitarbeiter (15) wiesen MSI in neun von 13 Tumoren von Patienten mit MTSähnlichen Symptomen nach, während in Null von acht sporadischen Tumoren MSI
diagnostiziert wurde (18).
Bei Talgdrüsenkarzinomen mit MSI fand man in bis zu 92 % der Fälle eine Mutation
in hMSH2, in 8 % in hMLH1 (24, 31, 43, 62) – im Vergleich dazu wurden beim
HNPCC weniger hMSH2 Mutationen nachgewiesen (53 %), dafür jedoch mehr bei
hMLH1 (36 %) (25, 34, 43). Es lässt sich daraus schließen, dass es sich beim MTS
mit MSI um eine Variante des HNPCC handelt (1, 32, 36, 43, 45).
Seit 1994 wurden verschiedene Wege der Talgdrüsenkarzinomentstehung bei
klinisch MTS verdächtigen Patienten vermutet (21). Becker und Goldberg fanden in
der Mehrzahl der Tumorgewebe neben einer MSI intakte FHIT (fragile histidine triad)
Tumorsuppressorgene. Bei 40% von 25 Patienten mit mikrosatellitenstabilem
Talgdrüsenkarzinom wurde eine FHIT Defizienz nebst einer Inaktivierung des
homologen Rekombinationsreparatursystems (HRR) festgestellt (sieben von neun
Fällen mit MSS) (5, 19).
FHIT fungiert als Tumorsuppressorgen, welches durch sogenannte epigenetische
Einflüsse
oder
Deletionen
so
verändert
wird,
dass
das
resultierende
Tumorsuppressorprotein seine Funktion verliert (19).
Beide Kombinationen können zum klinischen Bild des MTS führen.
Es wird Gegenstand zukünftiger Forschung sein, die epigenetischen Veränderungen
weiter zu ergründen und weitere Wege der MTS Entstehung zu finden.
Angewendet auf das Erlanger Patientenkollektiv bedeutet das, dass bei den fünf
Patienten mit diesbezüglich kompletter IHC und molekulargenetischer Auswertung
zwei mit MSS, hMLH1+, hMSH2+ und FHIT- und einer mit MSI, hMLH-, hMSH2- und
FHIT+ festgestellt wurden. Bei einer Patientin wurde MSS mit hMLH1-, hMSH2- aber
61
mit FHIT+ diagnostiziert. Bei einer weiteren Patientin fand man MSS mit hMLH1-,
hMSH2+ und FHIT+. Die Überprüfung der Reagenzien einschließlich nochmaliger
Durchführung der Tests bestätigte die Ergebnisse. Es liegt nahe, dass in diesen
Fällen ein anderer, noch unbekannter Entstehungsweg für das MTS verantwortlich
ist. Derzeit vermutet man, dass ein solcher Weg über das sog. PROX 1 (Prospero
Related Homeobox 1), einer Art Tumorsuppressorgen gegeben sein könnte. Im Falle
der oben genannten Patientinnen war PROX 1 positiv bzw. schwach positiv.
4.16 Patientensynopsis
Aufgrund des Vorliegens eines periokulären Talgdrüsenkarzinoms und positiver
Familienanamnese bezüglich viszeraler Tumore erkannte man im Falle des Patienten
S.M.
einen
klinisch
klassischen
MTS
Indexpatienten.
Aufgrund
der
molekulargenetischen und immunhistochemischen Basis, nämlich MSI (MLH1-,
MSH2- und MSH6-) und mit intaktem FHIT Gen (1, 32, 36, 43, 45) handelt es sich
um ein MTS-ähnliches Syndrom (1, 32, 36, 43, 45).
Beim Patienten S.J. fanden sich alle für MTS klinisch und anamnestisch
ausschlaggebenden Kriterien: das Zusammentreffen eines TDK und einer für
viszerale
Tumore
positive
Familienanamnese.
immunhistochemischen und molekulargenetischen
Bestätigt
durch
die
Ergebnisse, i.e. die MSS mit
positiver MLH1 und MSH2 Expression und Inaktivierung von FHIT, handelt es sich
auch hier um ein MTS-ähnliches Syndrom.
Damit lag hier der zweite Weg der MTS Entstehung vor, wie er durch Holbach et al
sowie von Goldberg, Becker und Mitarbeitern beschrieben wurde (5, 19, 21).
62
5. Zusammenfassung
5.1 Hintergrund und Ziele
Talgdrüsenkarzinome sind sehr seltene Hautmalignome, die vorzugsweise periokulär
sporadisch oder im Rahmen des autosomal-dominanten Muir-Torre Syndroms (MTS)
auftreten. Ziel dieser Arbeit war, die Langzeitverläufe behandelter Patienten mit
histologisch gesicherten Talgdrüsenkarzinomen der Augenlider und Konjunktiva zu
korrelieren mit Anamnese, Symptomen, klinischen Befunden sowie Ergebnissen
molekularbiologischer Untersuchung.
5.2. Patienten und Methode
Die vorliegende retrospektive Studie umfasste 35 Patienten (1971-2008). Die
Ergebnisse aus Anamnese, klinischen, molekulargenetischen Befunden sowie
Langzeitverlauf wurden gesammelt und verglichen.
5.3 Ergebnisse
Es handelte sich um 18 Männer und 17 Frauen. Der jüngste Patient war 31 Jahre,
der älteste 82 Jahre (Durchschnitt: 64 Jahre). Häufiger war das Oberlid (70%;
Unterlid 26%, Karunkel 4%) und die rechte Augenseite (59 %) betroffen. Häufigstes
Symptom war „Verdickung am Auge“ (n=9, 26%). Bei elf von 35 Patienten mit
Angaben zur Familienanamnese zeigten sich in 55% (n=6) eine positive
Familienanamnese bei Verwandten 1. Grades bezüglich viszeraler Malignome. In elf
von 35 Patientenfällen ließ sich ein oder mehrere viszerale Zweittumore (n=13)
nachweisen. Die häufigsten Zweittumore waren Malignome des Gastrointestinaltrakts
(n=4) gefolgt von Malignomen der inneren Organe und Malignomen des Atemtrakts
(je n=3). Sie traten sowohl vor (55%) als auch nach (45%) der Diagnose des
periokulären Talgdrüsenkarzinoms auf. Häufigste klinische (Fehl-) Diagnose von 29
gestellten Verdachtsdiagnosen waren Chalazion
Spezifikation
(je
n=9).
Nur
bei
einem
und Tumor ohne weitere
Patienten
stimmte
die
klinische
Verdachtsdiagnose mit der histopathologischen Diagnose überein (3%).
Aufgrund
der
charakteristischen
Anamnese
und
klinisch-pathologischen
Untersuchung wurde bei elf Patienten (31%) die Diagnose Muir-Torre Syndrom
gestellt. Die molekulargenetischen und histochemischen Daten ergaben beim
Talgdrüsenkarzinom eines Patienten einen Verlust der Mismatch-Repair (MMR)
Gene
hMSH2 und hMLH1 assoziiert mit einer Mikrosatelliteninstabilität in
63
Kombination mit intaktem FHIT Tumorsuppressorgen. Das mikrosatellitenstabile
Talgdrüsenkarzinom zweier weiterer Patienten wies bei intakten MMR Genen eine
somatische Mutation des FHIT Gens und gleichzeitig eine Inaktivierung des
homologen Rekombinationsreparatur-Systems (HRR)
auf. Beide Kombinationen
können so zu einem klinischen Bild des Muir-Torre Syndrom führen, dessen
genetische Ursachen nur auf der Basis molekularer Parameter unterscheidbar ist.
Abgesehen von germinalen Mutationen in den MMR-Genen MSH2 und MLH1 sind
noch keine Keimbahnmutationen in anderen Genen mit Talgdrüsenkarzinomen beim
Menschen assoziiert worden.
Bei neun der 35 Patienten wurden extern 15 Voroperationen durchgeführt.
Die
definitive Diagnosestellung und Therapie erfolgte daher durchschnittlich 10 Monate
nach Auftreten des Erstsymptoms (Minimum 1,5 Monate, Maximum 123 Monate). Bei
allen Patienten wurde eine chirurgische Lidexzision durchgeführt, bei zwei Patienten
eine Exenteratio orbitae, bei zwei Patienten eine Neck dissection und eine
Bestrahlung.
Zehn Patienten (29%) entwickelten im Nachbeobachtungszeitraum ausgehend vom
Zeitpunkt der Erstoperation bis zum Abschluss der Studie Lokalrezidive. Zwei
Patienten wiesen Fernmetastasen auf. In einem Fall ging die Fernmetastase vom
Talgddrüsenkarzinom aus, im zweiten Fall vom viszeralen Zweittumor. Die
Überlebensprognose nach Kaplan-Meier betrug nach 5 Jahren 67%, nach 10 Jahren
42 %.
5.4 Schlußfolgerungen
Durch
verzögerte
Diagnose
Talgdrüsenkarzinomen
atypisches
zu
„Chalazion“
kann
einem
es
bei
ungünstigen
oder
eine
Patienten
mit
Langzeitverlauf
einseitige
periokulären
kommen.
Ein
therapieresistente
„Blepharokonjunktivitis“ stellen zum Ausschluss eines Talgdrüsenkarzinoms eine
Indikation für eine durchgreifende Lidkantenbiopsie mit inzisionalen Biopsien im
Bereich
aller
vier
Quadranten
der
Konjunktiva
bulbi
dar.
Eigen-
bzw.
Familienanamnese und klinische Befunde können wichtige Hinweise auf ein MuirTorre Syndrom liefern. Laboruntersuchungen erlauben eine Diagnosesicherung und
können eine Grundlage sein für die postoperative Betreuung der Patienten und ihrer
Familienangehörigen.
64
6. Summary
6.1 Background and purpose
Sebaceous gland carcinoma (SGC) is a rare entity occurring most commonly in the
periocular region either sporadically or as phenotype feature of the autosomaldominant Muir-Torre syndrome (MTS). The purpose of this study was to describe
clinical symptoms, signs, moleculargenetic results and longterm follow-up data in
patients who underwent surgical excision of histopathologically confirmed periocular
sebaceous gland carcinomas.
6.2 Patients and methods
This study includes a non-comparative retrospective case series of 35 consecutive
patients with a histopathologically proven diagnosis of periocular sebaceous gland
carcinoma treated at the Department of Ophthalmology and Eye Hospital, University
Erlangen-Nürnberg between 1971 and 2008. Results from the patients´ histories,
clinical and molecularbiological findings as well as longterm follow-up data were
collected and compared.
6.3 Results
From the 35 patients included, men and women were almost equally affected (18
males, 17 females) with a mean age at diagnosis of 64 years (range 31-82 years).
The majority of tumors were located in the upper eyelid (70%, lower eyelid 26%,
caruncle 4%) and around the right eye (59%). The most common clinical symptom
was eyelid swelling (n=6, 55%). Eleven out of 35 patients with known family history
had first-degree relatives (n=6, 55%) with a history of visceral malignancies. In the
systems review, eleven patients had evidence of visceral malignancy themselves, the
most common being colorectal cancer (n=4), inner organs (n=3) and bronchial
carcinoma (n=3). They occurred before (55%) als well as after (45%) being
diagnosed with the SGC. In 28 of 29 patients the diagnosis at referral was either
incorrect or not suspected. The most common suspected diagnosis was chalazia and
tumor without known entity (each n=9).
Because of the characteristic patients´ histories, clinical and pathological data, MuirTorre syndrome was diagnosed in eleven patients (31%). Moleculargenetic and
histochemical data showed loss of the mismatch repair genes hMSH2 and hMLH1
associated with a microsatellite instability in combination with intact FHIT tumor
65
suppressor gene in the periocular sebaceous carcinoma of one patient. The
microsatellite stable sebaceous carcinomas of two further patients had functional
mismatch repair genes and a somatic mutation of the FHIT gene together with an
inactivation of the homologous recombination repair system (HRR).
Both
combinations may be he basis for showing a phenotype of the Muir-Torre syndrome.
The genetic background, however, can only be differentiated by molecular analysis.
So far no genetic mutations associated with sebaceous carcinoma of the eye have
been detected except for mutations in MMR genes MSH2 and MLH1.
There were 15 excisions in 9 out of 35 patients outside the Departement of
Ophthalmology and Eye Hospital Erlangen. The definitive diagnosis and therapy was
delayed for approximately ten months after the first symptoms occurred (minimum:
1,5 months; maximum: 123 months).
In all cases, the SGC was treated by surgical excision, two patients underwent orbital
exenteration, two had a neck-dissection and radiotherapy.
Ten patients (29%) developed local recurrences, two patients distant metastases. In
the first case it was a sebaceous metastasis, in the second case it was caused by the
visceral tumor.
The survival rate (Kaplan-Meier) was 67% for five years and 42% for ten years.
6.4 Conclusions
Periocular SGC remains an underdiagnosed entity for which a high level of clinical
suspicion is critical for early recognition and a better prognosis. This is
true in
particular for atypical chalazia or unilateral blepharoconjunctivitis. The type of biopsy
is a full-thickness eyelid resection with map biopsies of the bulbar conjunctiva.
Internal visceral malignancy in unselected patients with SGC may be more common
than has been appreciated previously. Tumor history of the patient, first-degree
relatives and laboratory studies may prove useful in the management of patients with
periocular SGC and their families.
66
7. Literaturverzeichnis
1. Abbott JJ, Hernandez-Rios P, Amirkhan RH, Hoang MP. Cystic
sebaceous neoplasms in Muir-Torre syndrome. Arch Pathol Lab Med
2003; 127:614-617
2. Bandipalliam P. Syndrome of early onset colon cancers, hematologic
malignancies and features of neurofibromatosis in HNPCC families with
homozygous mismatch repair gene mutations. Fam Cancer 2005; 4:323333
3. Barana D, van der Klift H, Wijnen J, Longa ED, Radice P, Cetto GL,
Fodde R, Oliani C. Spectrum of genetic alterations in Muir-Torre
syndrome is the same as in HNCPP. Am J Med Genet A 2004; 125:318319
4. Bassetto F, Baraziol R, Sottosanti V, Scarpa C, Montesco M. Biological
Behavior of the Sebaceous Carcinoma of the Head. Dermatol Surg 2004;
30:472-476
5. Becker K, Goldberg M, Helmbold P, Holbach LM, Loeffler KU, Ballhausen
WG. Deletions of BRCA 1/2 and p53 R248W gain-of-function mutation
suggest impaired homologous recombination repair in fragile histidine
triad-negative sebaceous gland carcinomas. Br J Dermatol 2008; 159:
1282-1289
6. Borczuk AC, Sha KK, Hisler SE, Mann JM, Hajdu SI. Sebaceous
Carcinoma of the Lung: Histologic and Immunohistochemical
Characterization of an Unusual Pulmonary Neoplasm. Am J Surg Pathol
2002; 26:795-798
7. Briscoe D, Mahmood S, Bonshek R, Jackson A, Leatherbarrow B.
Primary sebaceous carcinoma of the lacrimal gland. Br J Ophthalmol
2002; 85:625-626
67
8. Callahan EF, Appert DL, Roenigk RK, Bartley GB. Sebaceous Carcinoma
of the Eyelid: A Review of 14 Cases. Dermatol Surg 2004; 30:1164-1168
9. Chao AN, Shields CL, Krema H, Shields JA. Outcome of patients with
periocular sebaceous gland carcinoma with and without conjunctival
intraepithelial invasion. Ophthalmology 2001; 108:1877-1883
10. Chen DS, Loweinstein L, James C, Huilgol SC, Selva D. Muir-Torre
syndrome and early detection of internal malignancy. Med J Aust 2003;
178:368
11. Coldron J, Reid I. Muir-Torre syndrome. J R Coll Surg Edinb 2001;
46:178-179
12. Conway RM, von Moller A, Ballhausen W, Jünemann A, Holbach LM.
Frequency and clinical features of visceral malignancy in a consecutive
case series of patients with periocular sebaceous gland carcinoma.
Graefe´s Arch Clin Exp Ophthalmol 2004; 242:674-678
13. Cook BE Jr, Bartley GB. Treatment options and future prospects for the
management of eyelid malignancies: an evidence-based update.
Ophthalmology 2001; 108:2088-2098
14. Curry ML, Eng W, Lund K, Paek D, Cockerell CJ. Muir-Torre syndrome:
role of the dermatopathologist in diagnosis. Am J Dermatopathol 2004;
26:217-221
15. Entius MM, Keller JJ, Drillenburg P, Kuypers KC, Giardiello FM,
Offerhaus GJA. Microsatellite Instability and Expression of hMLH-1 and
hMSH-2 in Sebaceous Gland Carcinomas as Markers for Muir-Torre
Syndrome. Clinical Cancer Research 2000; 6:1784-1789
68
16. Esche C, Kruse R, Lamberti C, Friedl W, Propping P, Lehmann P,
Ruzicka T. Muir-Torre syndrome: clinical features and molecular genetic
analysis. Br J Dermatol 1997; 136:913-917
17. Fiorentino DF, Nguyen JC, Egbert BM, Swetter SM. Muir-Torre
syndrome: confirmation of diagnosis by immunohistochemical analysis of
cutaneous lesions. J Am Acad Dermatol 2004; 50:476-478
18. Gáspár K, Veres K, Hunyadi J, Juhasz I. Muir-Torre syndrome: a case of
two brothers. Int J Dermatol 2006; 45:1124-1126
19. Goldberg M, Rummelt C, Foja S, Holbach LM, Ballhausen WG. Different
Genetic Pathways in the Development of Periocular Sebaceous Gland
Carcinomas in Presumptive Muir-Torre Syndrome Patients. Human
Mutation 2006; 0:1-8
20. Harwood CA, Swale VJ, Bataille VA, Quinn AG, Ghali L, Patel SV, DoveEdwin I, Cerio R, McGregor JM. An Association Between Sebaceous
Carcinoma and Microsatellite Instability in Immunosuppressed Organ
Transplant Recipients. The Journal Of Investigative Dermatology 2001;
116:246-253
21. Holbach LM, von Moller A, Decker C, Jünemann AGM, RummeltHofmann C, Ballhausen WG. Loss of Fragile Histidine Triad (FHIT)
Expression and Microsatellite Instability in Periocular Sebaceous Gland
Carcinoma in Patients With Muir-Torre Syndrome. American Journal of
Ophthalmology 2002; 134:147-148
22. Honavar SG, Shields CL, Maus M, Shields JA, Demirci H, Eagle Jr RC,
(2001), Primary Intraepithelial Sebaceous Gland Carcinoma of the
Palpebral Conjunctiva, Arch Ophthalmol, 119:764-767
23. Hussein MR, Wood GS, (2002), Microsatellite instability and ist relevance
to cutaneous tumorigenesis, J Cutan Pathol, 29:257-267
69
24. Jairam N, Shivaram HV, Murthy RA, Yadav N, Sathish N, Kumar VA,
Payal K, Pandey V, (2006), More than just skin deep! A report on a family
with Muir-Torre syndrome, Int J Colorectal Dis, 22:987-989
25. Jones B, Oh C, Mangold E, Egan CA. Muir-Torre syndrome: Diagnostic
and screening guidelines. Australas J Dermatol 2006; 47:266-269
26. Körber J, Djawari D. Muir-Torre-Syndrom. Hautarzt 2001; 52:1107-1110
27. Kruse R, Rütten A, Hosseiny-Malayeri HR, Bisceglia M, Friedl W,
Propping P, Ruzicka T, Mangold E. "Second Hit" in Sebaceous Tumors
from Muir-Torre Patients with Germline Mutations in MSH2: Allele Loss is
Not the Preferred Mode of Inactivation. J Invest Dermatol 2001; 116:463465
28. Kruse R, Rutten A, Schweiger N, Jakob E, Mathiak M, Propping P,
Mangold E, Bisceglia M, Ruzicka T. Frequency of microsatellite instability
in unselected sebaceous gland neoplasias and hyperplasias. J Invest
Dermatol 2003; 120:858-864
29. Kruse R, Ruzicka T. DNA mismatch repair and the significance of a
sebaceous skin tumor for visceral cancer prevention. Trends Mol Med
2004; 10:136-141
30. Lai TF, Huilgol SC, Selva D, James CL. Eyelid sebaceous carcinoma
masquerading as in situ squamous cell carcinoma. Dermatol Surg 2004;
30:222-225
31. Lee DA, Grossman ME, Schneiderman P, Celebi JT. Genetics of skin
appendage neoplasms and related syndromes. J Med Genet 2005;
42:811-819
32. Lucci-Cordisco E, Zito I, Gensini F, Genuardi M. Hereditary nonpolyposis
colorectal cancer and related conditions. Am J Med Genet A 2003;
70
122:325-334
33. Machin P, Catasus L, Pons C, Munoz J, Conde-Zurita JM, Balmana J,
Barnadas M, Marti RM, Prat J, Matias-Guiu X. Microsatellite instability
and immunostaining for HSH-2 and MLH-1 in cutaneous and internal
tumors from patients with the Muir-Torre syndrome. J Cutan Pathol 2002;
29:415-420
34. Mangold E, Pagenstecher C, Leister M, Mathiak M, Rutten A, Friedl W,
Propping P, Ruzicka T, Kruse R. A genotype-phenotype correlation in
HNPCC: strong predominance of msh2 mutations in 41 patients with
Muir-Torre syndrome. J Med Genet 2004; 41:567-572
35. Mathiak M, Rütten A, Mangold E, Fischer HP, Ruzicka T, Friedl W,
Propping P, Kruse R. Loss of DNA mismatch repair proteins in skin
tumors from patients with Muir-Torre syndrome and MSH2 or MLH1
germline mutations: establishment of immunohistochemical analysis as a
screening test. Am J Surg Pathol 2002; 26:338-343
36. Mencía-Gutiérrez E, Gutiérrez-Díaz E, Santos-Briz A, Madero-García S.
Sebaceous gland carcinoma of the eyelid and palpebral conjunctiva in a
patient with Muir-Torre syndrome. Br J Ophthalmol 2000; 84:1318
37. Misago N, Narisawa Y. Sebaceous Neoplasms in Muir-Torre Syndrome.
Am J Dermatopathol 2000; 22:155-161
38. Muir EG, Bell AJ, Barlow KA. Multiple primary carcinomata of the colon,
duodenum, larynx associated with kerato-acanthomata of the face. Br J
Surg 1967; 54:191-195
39. Navi D, Wadhera A, Fung MA, Fazel N. Muir-Torre syndrome.
Dermatology Online Journal 2006; 12: ?
71
40. Ollila S, Fitzpatrick R, Sarantaus L, Kariola R, Ambus I, Velsher L, Hsieh
E, Andersen MK, Raevaara TE, Gerdes AM, Mangold E, Peltomaki P,
Lynch HT, Nystrom M. The importance of functional testing in the genetic
assessment of Muir-Torre syndrome, a clinical subphenotype of HNPCC.
Int J Oncol 2006; 28:149-153
41. Omura NE, Collison DW, Perry AE, Myers LM. Sebaceous carcinoma in
children. J Am Acad Dermatol 2002; 47:950-953
42. Pereira PR, Odashiro AN, Rodrigues-Reyes AA, Correa ZM, de Souza
Filho JP, Burnier MN Jr. Histopathological review of sebaceous
carcinoma of the eyelid. J Cutan Pathol 2005. 32:496-501
43. Pettey AA, Walsh JS. Muir-Torre Syndrome: A Case Report and Review
of the Literature. Cutis 2005; 75:149-155
44. Ponti G, Losi L, Di Gregorio C, Roncucci L, Pedroni M, Scarselli A,
Bensatti P, Seidenari S, Pellacani G, Lembo L, Rossi G, Marino M, LucciCordisco E, Ponz de Leon M. Identification of Muir-Torre syndrome
among patients with sebaceous tumors and keratoacanthomas: role of
clinical features, mircrosatellite instability, and immunohistochemistry.
Cancer 2005; 103:1018-1025
45. Ponti G, Losi L, Pedroni M, Lucci-Cordisco E, Di Gregorio C, Pellacani G,
Seidenari S. Value of MLH1 and MSH2 mutations in the appearance of
Muir-Torre syndrome phenotype in HNPCC patients presenting
sebaceous gland tumors or keratoacanthomas. J Invest Dermatol 2006;
126:2302-2307
46. Ponti G, Ponz de Leon M, Losi L, Di Gregorio C, Benatti P, Pedroni M,
Scarselli A, Riegler G, Lembo L, Pellacani G, Seidenari S, Rossi G,
Roncucci L. Different phenotypes in Muir-Torre syndrome: clinical and
biomolecular characterization in two Italian families. Br J Dermatol 2005;
152:1335-1338
72
47. Ponti G, Ponz de Leon M. Muir-Torre syndrome. Lancet Oncol 2005 ;
6:980-987
48. Popnikolov NK, Gatalica Z, Colome-Grimmer MK, Sánchez RL. Loss of
mismatch repair proteins in segbaceous gland tummors. Journal of
Cutaneous Pathology 2003; 30:178-184
49. Propeck PA, Warner T, Scanlan KA. Sebaceous carcinoma of the breast
in a patient with Muir-Torre syndrome. AJR Am J Roentgenol 2000;
174:541-542
50. Rishi K, Font RL. Sebaceous gland tumors of the eyelids and conjunctiva
in the Muir-Torre syndrome: a clinicopathologic study of five cases and
literature review. Ophthal Plast Reconstr Surg 2004; 20:31-36
51. Schiemann U, Müller-Koch Y, Gross M, Daum J, Lohse P, Baretton G,
Muders M, Mussack T, Kopp R, Holinski-Feder E. Extended
microsatellite analysis in microsatellite stable, MSH2 and MLH1 mutationnegative HNPCC patients: genetic reclassification and correlation with
clinical features. Digestion 2004; 69:166-176
52. Schwartz RA. Keratoacanthoma: A Clinico-Pathologic Enigma. Dermatol
Surg 2004; 30:326-333
53. Shet T, Kelkar G, Juvekar S, Misty R, Borges A. Masquerade syndrome:
an unknown primary with pagetoid spread to the nasal cavity. The Journal
of Laryngology and Otology 2004; 118:307-309
54. Shields JA, Demirci H, Marr BP, Eagle RC Jr, Shields CL. Sebaceous
carcinoma of the ocular region: a review. Surv Ophthalmol 2005; 50:103122
73
55. Shields JA, Demirci H, Marr BP, Eagle RC Jr, Stefanyszyn M, Shields CL.
Conjunctival Epithelial Involvement by Eyelid Sebaceous Carcinoma. The
2003 J. Howard Stokes Lecture. Ophthalmic Plastic and Reconstructive
Surgery 2005; 21:92-96
56. Shields JA, Demirici H, Marr BP, Eagle RC Jr, Shields CL. Sebaceous
carcinoma of the eyelids: personal experience with 60 cases.
Ophthalmology 2004; 111:2151-2157
57. Shields JA, Shields CL, Scartozzi R. Survey of 1264 Patients wiht Orbital
Tumors and Simulating Lesions. Ophthalmology 2004; 111:997-1008
58. Singh AD, Mudhar HS, Bhola R, Rundle PA, Rennie IG. Sebaceous
adenoma of the eyelid in Muir-Torre syndrome. Arch Ophthalmol 2005;
123:562-565
59. Southey MC, Young MA, Whitty J, Mifsud S, Keilar M, Mead L, Trute L,
Aittomaki K, McLachlan SA, Debinski H, Venter DJ, Armes JE. Molecular
pathologic analysis enhances the diagnosis and management of MuirTorre syndrome and gives insight into its underlying molecular
pathogenesis. Am J Surg Pathol 2001; 25:936-941
60. Takamura H, Yamashita H. Clinicopathological Analysis of Malignant
Eyelid Tumor Cases at Yamagata University Hospital: Statistical
Comparison of Tumor Incidence in Japan and in Other Countries. Jpn J
Ophthalmol 2005; 49:349-354
61. Tay E, Schofield JB, Rowell NP, Jones CA. Ophthalmic presentation of
the Muir Torre sndrome. Ophthal Plast Reconstr Surg 2003; 19:402-404
62. Tischkowitz M, Gologan A, Srolovitz H, Khanna M, Foulkes WD. Muir
Torre syndrome and MSH2 mutations: the importance of dermatological
awareness. Br J Cancer 2006; 95:243-244
74
63. Torre D. Multiple sebaceous tumors. Arch Dermatol 1968; 98:549-551
64. Tsalis K, Blouhos K, Vasiliadis K, Tsachalis T, Angelopoulos S, Betsis D.
Sebaceous gland tumors and internal malignancy in the context of MuirTorre syndrome: A case report and review of the literature. World J Surg
Oncol 2006; 8:?
65. Vernez M, Hutter P, Monnerat C, Halkic N, Gugerli O, Bouzourene H. A
case of Muir-Torre syndrome associated with mucinous hepatic
cholangiocarcinoma and a novel germline mutation of the MSH2 gene.
Familial Cancer 2006; 6:141-145
66. Weinstein A, Nouri K, Bassiri-Tehrani S, Flores F, Jimenez G. Muir-Torre
syndrome: a case of this uncomon entitiy. Int J Dermatol 2006; 45:311313
67. Yen MT, Tse DT. Sebaceous Cell Carcinoma of the Eyelid and the
Human Immunodeficiency Virus. Ophthalmic Plastic and Reconstructive
Surgery 2000; 16:206-210
68. Zouboulis CC, Boschnakow A. Chronological ageing and photoageing of
the human sebaceous gland. Clinical and Experimental Dermatology
2001; 26:600-607
69. Zürcher M, Hintschich CR, Garner A, Bunce C, Collin RO. Sebaceous
carcinoma of the eyelid: a clinicopathological study. Br J Ophthalmol
1998; 82:1049-1055
75
8. Abkürzungsverzeichnis
bzw.
beziehungsweise
BRCA 1
Breast Cancer 1
CTs
Computertomogramme
DNA
Desoxyribonucleinacid
FHIT
Fragile Histidine Triad
GTBP
GT Binding Proteine
Gy
Gray
hMLH 1
Mut L homolog 1
hMSH 2
Mut S homolog 2
hMSH 6
Mut S homolog 6
HNPCC
Heditary Nonployposis Colorectal Cancer
Syndrome
HPMS1
Human Postmeiotic Segregation 1
HPV
Humanes Papilloma Virus
HRR
homologes Rekombinationsreparatursystem
IHC
Immunhistochemie
i.e.
id est
MMR
Mismatch Repair
MSI
Mikrosatelliteninstabilität
MSS
Mikrosatellitenstabilität
MTS
Muir Torre Syndrom
PE
Probenexzision
PROX 1
Prospero Related Homeobox 1
sog
sogenannte/r/s
Tm
Tumor
TDK
Talgdrüsenkarzinom
u.A.
unter Anderem
u.U.
unter Umständen
v.a.
vor allem
z.B.
zum Beispiel
z.T.
zum Teil
76
9. Anhang
77
78
79
80
81
82
83
klinischer Verdacht auf periokuläres Talgdrüsenkarzinom
Biopsie
durchgehende pentagonale Augenlidexzision, falls indiziert: Landkartenbiopsie der Konjunktiva
histopathologische Aufarbeitung zur Bestätigung der klinischen Diagnose
Gefrierschnitte mit Fettfärbungen und Paraffinschnitte
komplette Tumorexzision, Staging
mit histopathologischer Randkontrolle und Kontrolle regionärer Lymphknoten
Blutprobe und Gewebeproben
zur molekulargenetischen und immunhistochemischen Untersuchung
Identifikation von MTS-Indexpatienten und -familien
84
10. Danksagung
An dieser Stelle danke ich Herrn Prof. Dr. med. E. Kruse (Direktor der Klinik seit
01.01.2004) und Herrn Prof. Dr. Dr. h.c. mult. G.O. H. Naumann (Direktor bis 31.
12.2003) für die Erlaubnis der Erstellung dieser Arbeit an der Augenklinik mit
Poliklinik der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg.
Mein ganz besonderer Dank gilt Herrn Prof. Dr. L.M. Holbach (Leitender Oberarzt
der Klinik) für die Überlassung des Themas, die exzellente Betreuung sowie
kompetente Anleitung und wertvollen Anregungen während der gesamten Zeit der
Entstehung der Arbeit.
Ganz herzlichen Dank an Frau Carmen Rummelt (MTA) für die Organisation der
regelmäßigen Treffen, das Engagement für einen reibungslosen Ablauf
und die
guten Ratschläge – ohne diese Hilfsbereitschaft wäre die Arbeit nicht entstanden.
Mein Dank gilt außerdem Herrn Prof. Dr. Dr. W.G. Ballhausen als meinem
Erstkontakt für diese Arbeit an meinem Studienort Halle/Saale. Vielen Dank für die
Zusammenarbeit im molekulargenetischen Bereich.
Des weiteren bedanke ich mich bei Herrn Dr. L.M. Heindl für die Anleitung bei der
statistischen Auswertung und den scharfsinnigen Blick auf die Ergebnisse sowie die
Online-Hilfestellungen bei Fragen jeglicher Art.
Aufgrund der Unvollständigkeit dieser Liste gilt mein Dank allen Mitarbeitern der
Augenklinik Erlangen-Nürnberg, von denen man bei Fragen, Bitten und Anliegen so
gut wie nie „Nein“ hörte.
Dank auch an alle ärztlichen Kollegen in den auswärtigen Praxen für die freundliche
Übermittlung von Patientendaten.
Vielen Dank auch an meinen Vater, Herrn Jakob Bauer, für den Kampf gegen und
mit den Computern.
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11. Lebenslauf
1. Angaben zur Person:
Name:
Nina Andrea Bauer
Geburtsdatum:
28.08.1977
Geburtsort:
München
Familienstand:
ledig
Nationalität:
deutsch
Schulbildung:
1984 - 1988
Grundschule Edling
1988 - 1994
Luitpoldgymnasium Wasserburg am Inn
1994 - 1995
High School, Marietta/Ohio (USA)
1995
High School Diploma
1995 - 1997
Luitpoldgymnasium Wasserburg am Inn
1997
Abitur
Studium:
1997 - 1998
Studium der Zahnheilkunde an der Ludwigs-Maximilians-Universität
München
1999 - 2005
Studium der Zahnheilkunde an der Martin-Luther-Universität
Halle/Wittenberg
1998
Naturwissenschaftliche Vorprüfung
2001
Zahnärztliche Vorprüfung
2005
Staatsexamen
Berufliche Tätigkeit:
03/06-07/07
allgemeinzahnärztliche Assistenz in Amorbach/Unterfranken
08/07-12/07
Weiterbildungsassistentin für Kieferorthopädie in Köln
seit 01.01.08
Weiterbildungsassistentin für Kieferorthopädie in Darmstadt