I Aus dem Institut für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und

Aus dem Institut für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene
der Universität zu Köln
Direktor: Universitätsprofessor Dr. med. M. Krönke
Epidemiologie von SCCmec-Typ IV MRSA an der Universitätsklinik Köln
In den Jahren 1997 bis 2005
Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde
der Hohen Medizinischen Fakultät
der Universität zu Köln
Vorgelegt von
Lucas Freiherr Heereman von Zuydtwyck
aus Köln
Promoviert am 13.10.2010
I
Gedruckt mit Genehmigung der Universität Köln
2010
Druck: Hundt Druck GmbH, Zülpicher Straße 220, D-50937 Köln
II
Dekanin/Dekan: Universitätsprofessor Dr. med. J. Klosterkötter
1. Berichterstatterin/Berichterstatter: Universitätsprofessor Dr. med. H. Seifert
2. Berichterstatterin/Berichterstatter: Universitätsprofessor Dr. med. G. Fätkenheuer
Erklärung
Ich erkläre hiermit, dass ich die vorliegende Arbeit ohne unzulässige Hilfe Dritter und ohne
Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe; die aus fremden Quellen direkt
oder indirekt übernommenen Gedanken sind als solche kenntlich gemacht.
Bei der Auswahl und Auswertung des Materials sowie bei der Herstellung des Manuskriptes habe ich
Unterstützungsleistungen von Herrn Prof. Dr. med. Harald Seifert erhalten.
Die Arbeit wurde von mir bisher weder im Inland noch im Ausland in gleicher oder ähnlicher Form
einer anderen Prüfungsbehörde vorgelegt und ist auch noch nicht veröffentlicht.
Köln, den 27.04.2010
III
Die dieser Arbeit zugrunde liegenden Krankengeschichten wurden von mir selbst ausgewertet.
Die mikrobiologischen Daten wurden ohne meine Mitarbeit im Institut für Medizinische
Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene der Universität Köln ermittelt.
IV
Danksagungen
Für die ausgezeichnete Anleitung zum wissenschaftlichen Arbeiten danke ich Herrn. Prof. Dr. med.
Harald Seifert.
Für die Ermittlung der mikrobiologischen Daten danke ich Frau D. Stefanik.
Für die engagierte Unterstützung bei der elektronischen Datenauswertung danke ich Herrn PD Dr.
med. Hilmar Wisplinghoff.
Des Weiteren gilt mein Dank den Mitarbeiterinnen des medizinischen Archivs der Universität zu Köln.
Ferner danke ich für die bereitwillige Gewährung der Einsicht in die Krankenunterlagen Herrn Prof.
Dr. G. K. Krieglstein, Herrn Prof. Dr. A. H. Hölscher, Herrn Prof. Dr. J. Brunkwall, Herrn Prof. Dr. P.
Eysel, Herrn Prof. Dr. Thorsten Wahlers, Herrn Prof. Dr. T. Krieg, Herrn Prof. Dr. med. P. Mallmann,
Herrn Prof. Dr. med. Dr. h. c. med. K. B. Hüttenbrink, Herrn Prof. Dr. E. Erdmann, Herrn Prof. Dr. med.
M. Hallek, Herrn Prof. Dr. med. Krone, Herrn Prof. Dr. Th. Benzig, Herrn Prof. Dr. Michalk, Herrn Prof.
Dr. Brockmeyer, Herrn Prof. Dr. R. Goldbrunner, Herrn Prof. Dr. G.R. Fink, Herrn Prof. Dr. med. J.
Klosterkötter, Herrn Prof. Dr. med. Dipl.-Psych. G. Lehmkuhl, Herrn Prof. Dr. med. U. Engelmann,
Herrn Prof. Dr. R. Voltz, Herrn Prof. Dr. Dr. J. E. Zöller.
V
Meiner Familie
in Liebe und Dankbarkeit
VI
Inhaltsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis
XI
1. Einleitung
1
1.1. Geschichte und Mikrobiologie von Staphylococcus aureus
1
1.1.1. Geschichte
1
1.1.2. Mikrobiologie
2
1.1.2.1. Extrazelluläre Produkte
3
1.1.2.2. MSSA
5
1.1.2.3. MRSA
6
1.1.2.4. CA-MRSA
6
1.2. Epidemiologie
9
1.3. Klinische Bedeutung
11
1.3.1. Übertragungswege
11
1.3.2. Besiedelung von Haut und Schleimhaut
11
1.3.3. Infektionen
11
1.3.3.1. Haut und Weichteil- Infektionen
11
1.3.3.2. Wundinfektionen
12
1.3.3.3. Sonstige Infektionen
13
1.3.3.4. Bakteriämien
14
1.3.4. Prävention und Therapie
15
1.3.4.1. Prävention und Bekämpfungsmaßnahmen
15
1.3.4.2. Antibiotische Therapie
16
1.3.4.3. Infektionen bei Tieren
16
VII
1.4. Antibiotikaresistenz von Staphylococcus aureus
1.4.1. Resistenzmechanismen
16
16
1.4.1.1. Allgemeine Resistenzmechanismen der Staphylokokken
17
1.4.1.2. ß-Laktamase inaktivierende Enzyme
18
1.4.1.3. Methicillin-Resistenz
18
1.4.1.4. Vancomycin-Resistenz
19
1.4.1.5. Linezolid-Resistenz
19
1.4.2. Resistenzepidemiologie von MRSA innerhalb und außerhalb des Krankenhauses
20
1.4.2.1.
Evolutionsmodelle
20
1.4.2.2.
Nomenklatur
20
1.4.2.3.
Ursprung des ersten MRSA
21
1.4.2.4.
Resistenzepidemiologie in Europa
22
1.4.2.5.
Resistenzepidemiologie in Deutschland
26
1.4.2.6.
Resistenzepidemiologie von CA-MRSA (GSA) in Deutschland
26
1.5. Fragestellungen/Ziel der Arbeit
28
2. Material und Methoden
29
2.1. Mikrobiologische Diagnostik
29
2.1.1. Multilocussequenz-Typisierung
30
2.1.2. Spa (Sequenzbasierte Protein A) Typisierung
31
2.1.3. SCCmec Typisierung
32
2.1.4. GP PVL Typisierung
33
2.1.5. Resistenzbestimmung
33
VIII
2.2. Erfassung patientenbezogener, mikrobiologischer und klinischer Daten
34
2.2.1. Fragebogen zur Aktenauswertung CA-MRSA
35
2.2.2. Erläuterungen zum Fragebogen und Begriffsdefinitionen
36
3. Ergebnisse
38
3.1. Untersuchungsmaterial
38
3.2. Patientencharakteristika
40
3.2.1. Alters- und Geschlechtsverteilung
40
3.2.2. Häufigkeitsverteilung auf die einzelnen Fachrichtungen
41
3.3. Mikrobiologische Ergebnisse
43
3.3.1. Häufigkeitsverteilung der einzelnen MLST-Typen im Zeitraum 1997-2005
44
3.3.2. MLST-Typen und Antibiogramm-Muster
45
3.3.2.1. MLST 045
45
3.3.2.2. MLST 008
47
3.3.2.3. MLST 022
48
3.3.2.4. MLST 080
49
3.3.2.5. MLST 005
50
3.3.2.6. MLST 030
50
3.3.2.7. MLST 617
51
3.3.2.8. Weitere MLST-Typen
51
3.3.3. PVL (Panton Valentin Leukocidin)
54
3.4. Krankheitsbilder
57
3.4.1. Art der Infektionen
57
3.4.2. Einteilung nach Ursprung der Infektionen
59
3.5. Therapiemaßnahmen einschließlich Antibiotikatherapie
3.5.1. Mupirocin (Turixin®) Nasensalbe
63
63
IX
3.5.2. Systemische Antibiotikabehandlung
66
3.5.3. Adjuvante Therapiemaßnahmen
67
3.5.4. Eradikation
68
3.5.4.1. Erfolgreiche Eradikation
69
3.5.4.2. Nicht erfolgreiche Eradikation
70
4.
Diskussion
71
5.
Zusammenfassung
88
6.
Literaturverzeichnis
91
7.
Lebenslauf
104
X
Abkürzungsverzeichnis
°C
Grad Celsius
µl
Mikroliter
AWMF
Arbeitsgemeinschaft der wissenschaftlichen medizinischen Fachgesellschaften
BORSA
Borderline resistenter Staphylococcus aureus
bzw.
beziehungsweise
CA
Community associated
CC
Clonal complex
CDC
Center for disease and Prevention
CLSI
Clinical and Laboratory Standards Institute
DNA
Desoxyribonukleinsäure
EARRS
European Antimicrobial Resistance Surveillance System
et al.
et alia
GSA
Gesundheitssystem-assoziiert
h
Stunde
hMRSA
Hospital onset
IMMIH
Institut für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene
l
Liter
mg
Milligramm
MHK
Mittlere Hemmkonzentration
ml
Milliliter
MLEE
Multi Locus Enzym Elektrophorese
MLST
Multilocussequenztypisierung
MRSA
Methicillin resistenter Staphylococcus aureus
MSSA
Methicillin sensibler S. aureus
XI
ORSA
Oxacillin resistenter Staphylococcus aureus
PBP
Penicillin bindendes Protein
PCR
Polymerase Kettenraktion
PFGE
Pulsfeld-Gelelektrophorese
PVL
Panton Valentin Leukozidin
RKI
Robert Koch Institut
RNA
Ribunukleinsäure
S.
Staphylococcus
s.
siehe
SCC
Staphylococcal chromosome cassette
SSSS
Staphylococcal-Scalded-Skin-Syndrome
ST
Sequence-type
TSST-1
Toxic-Shock-Syndrome-Toxin-1
vgl.
vergleiche
VRSA
Vancomycin resistenter Staphylococcus aureus
ZVK
Zentralvenenkatheter
XII
1. Einleitung
1.1. Geschichte und Mikrobiologie von Staphylococcus aureus
1.1.1. Geschichte
Die ersten Berichte von „Kugelmikroben“ in Eiter stammen aus dem Jahre 1874 von dem
Chirurgen Theodor Billroth. Auch Robert Koch beobachtete im Jahre 1878 Ähnliches. Die
erste Vermehrung in Nährlösung gelang Louis Pasteur im Jahre 1880, in welchem er auch
seine Untersuchungsergebnisse über die Ätiologie von Furunkeln, Osteomyelitis und
Puerperalfieber veröffentlichte. Den Namen Staphylococcus prägte der schottische Chirurg
Alexander Ogston ebenfalls im Jahr 1880. Ogston wies traubenförmig angeordnete
Mikroorganismen in typischen Eiterherden nach. F. J. Rosenbach klassifizierte 1881 zum
ersten Mal Staphylokokken anhand ihres Pigmentverhaltens in Kolonien auf Agar
Nährboden. Er unterschied eine gelb pigmentierte Art „Staphylococcus pyogenes aureus“
von einer weiß pigmentierten Art „Staphylococcus pyogenes albus“. Im Jahre 1885 fügte J.
Passet die zitronengelb gefärbten Kolonien als „Staphylococcus citreus“ hinzu. J. v. Daranyi
erkannte 1926 Zusammenhänge zwischen Plasmakoagulase-Aktivität von Staphylokokken
und ihrer Pathogenität [57; 119]. Staphylococcus aureus war zu jener Zeit ein noch
gefürchteterer Keim als heute, da die Konsequenz einer Wundinfektion vor dem Einzug des
Penicillins zwar noch kein Todesurteil, jedoch eine großzügige Indikation für Chirurgen zu
Amputation und Entfernung des infizierten Gewebes darstellte. Seit Anfang der 40er Jahre
des 20sten Jahrhunderts wog man sich mit dem Wundermittel Penicillin zunächst in
Sicherheit, dies änderte sich jedoch schneller als erwartet. So sind erste Resistenzen von S.
aureus gegenüber Penicillin bereits im Jahr 1944 beschrieben, im Jahr 1950 waren bereits
50% der S. aureus Stämme gegen Penicillin resistent. Im Jahr 1959 kam in England das
penicillinasefeste Penicillin Methicillin auf den Markt, 2 Jahre später wurden auch hier
bereits erste Resistenzen beobachtet. Die Verbreitung dieser Methicillin-resistenten S.
aureus Stämme stellt die Gesundheitssysteme vieler Länder vor große Probleme. Gegen alle
ß-Lactam Antibiotika resistent, gibt es zwar noch Ausweichtherapeutika wie Vancomycin
oder Linezolid, erste Vancomycin-resistente Stämme (VRSA) sind allerdings bereits seit dem
Jahr 2002 bekannt [146].
1
Geschichtlich gesehen hat das Bakterium S. aureus es also immer wieder verstanden, die
vom Menschen entwickelten Antibiotika und deren Wirkung nach einiger Zeit der
Adaptation zu umgehen und neue Resistenzen zu entwickeln.
Die Therapie, Beherrschung, Eradikation und Eindämmung der Verbreitung dieses Erregers
ist eine der großen medizinischen und mikrobiologischen Herausforderungen der heutigen
Zeit.
1.1.2. Mikrobiologie
S. aureus ist ein gram-positives Kugelbakterium, das sich in Haufen anordnet (Staphyle:
griechisch Traube). S. aureus ist ein fakultativ anaerob wachsendes Bakterium, die
Energiegewinnung ist fermentativ. Katalase- und Koagulase-Reaktion fallen bei S. aureus
positiv aus. S. aureus bildet keine Sporen und ist unbeweglich. Der Erreger kann ohne
Schwierigkeiten auf vielen künstlichen Nährböden angezüchtet werden. Er bildet runde,
glänzende Kolonien von 1-2mm Durchmesser, die Pigmentierung reicht von weiss bis
goldgelb. Die Pigmente gehören zu den Karotinoiden und wirken als Schutz gegen Licht und
UV-Strahlung. Auf bluthaltigen Nährböden sind S. aureus Kolonien oft von einem
Hämolysehof umgeben, in flüssiger Lösung kommt es zu Trübung. Die optimale
Wachstumstemperatur liegt zwischen 30 und 37 °C, möglich ist Wachstum zwischen 10 und
45°C. S. aureus kann sich auch in Kochsalzkonzentrationen bis zu 10% vermehren. Es besteht
eine relative Toleranz gegen UV-Licht, Austrocknung und einige Desinfektionsmittel. Die
Zellwand besteht aus einer Peptidoglykanschicht, in welcher sich auch das zellwandständige
Protein “Clumping Factor” befindet. “Clumping Factor” wirkt als Rezeptor für Fibrinogen in
verletzten Geweben und auf Fremdoberflächen (Katheter u.a.), auf welchen sich vorher
Fibrinogen abgelagert hat. Viele S. aureus Stämme bilden ausserdem Protein-A, welches
sich, mit der Zellwand verbunden, an Fc-Stücke von IgG bindet und somit eine Opsonierung
und Phagozytose verhindert. Auch eine Kapsel aus Polymeren der Glucosaminuronsäure
oder Mannosaminuronsäure behindert bei einigen Stämmen die Phagozytose [57; 119].
2
1.1.2.1. Extrazelluläre Produkte
Verschiedene S. aureus Stämme sind in der Lage, extrazelluläre Stoffe zu bilden. Diese
können toxisch wirken, helfen aber auch, sich im Gewebe festzusetzen, dort zu überleben,
sich zu vermehren und in andere Gewebe zu streuen.
Eines dieser Produkte ist die Plasmakoagulase, welche
als Pathogenitätsfaktor die
Elimination durch das körpereigene Immunsystem erschwert. Plasmakoagulase bindet an
Prothrombin. Dieser Komplex wirkt proteolytisch und bewirkt die Umwandlung von
Fibrinogen zu Fibrin. Auf diese Weise bewirkt die Plasmakoagulase als Virulenzfaktor die
charakteristische Fibrinkapsel bei lokalisierten Läsionen, z.B. bei einem Abszess, und hilft so
bei der Konstruktion eines Schutzwalles um das infizierte Gewebe. Eine Elimination der
Erreger durch das körpereigene Immunsystem bzw. durch Antibiotika wird dadurch
erschwert.
Staphylokinase bewirkt die Umwandlung von Plasminogen zu Plasmin, welches die
Fibrinkapsel lysiert und somit die Ausbreitung des Erregers in andere Gewebe ermöglicht.
Plasmakoagulase und Staphylokinase wirken also gemeinsam: die Plasmakoagulase gewährt
Schutz zur Vermehrung, während die Staphylokinase nach ausreichender Vermehrung die
Invasion in andere Gewebe ermöglicht.
Die thermostabile DNase spaltet RNA und DNA und erleichtert so die Streuung der Erreger.
Hyaluronidase trägt ebenfalls zur Ausbreitung bei, da dieses Enzym die intrazelluläre
Hyaluronsäure auflöst, welche als intrazelluläre Kittsubstanz wirkt.
S. aureus bildet ausserdem Hämolysine, die zur Auflösung der Erythrozyten führen. Es sind
vier Hämolysine bekannt (alpha, beta, gamma und delta), welche sich in ihrer Zytotoxizität
unterscheiden.
So zerstört das alpha-Hämolysin z.B. die Phagozyten, Thrombozyten,
Endothelzellen und einige Epithelzellen und erschwert so u.a. die Phagozytose. Beta- und
gamma-Hämolysine wirken hämolytisch und zytotoxisch, die Wirkung des delta-Hämolysins
ist noch unklar. Leukozidin beeinträchtigt die Phagozytose durch Zerstörung von
Makrophagen und polymorphkernigen Granulozyten.
Staphylokokken-Enterotoxine wirken als Superantigene und verursachen Durchfälle und
Erbrechen. Superantigene zeichnen sich durch eine hohe Potenz zur T-Zellstimulation aus.
Enterotoxine werden durch Trypsin im Magen nur teilweise abgebaut und durch eine 30minütige Erhitzung auf 30 °C nicht sicher inaktiviert. Elf immunologische Varianten sind
3
bekannt, wobei der Wirkmechanismus der Enterotoxine noch nicht ganz geklärt ist. Eine
Hypothese beschreibt einen Angriff auf die Nervenendigungen des N. vagus, eine andere
beschreibt eine polyklonale T-Zell-Aktivierung und führt die Symptome auf die Freisetzung
von Interleukin-2 zurück.
Toxic-Shock-Syndrome-Toxin-1 (TSST-1) wird von einigen Stämmen besonders im aeroben
Milieu gebildet und wirkt ebenfalls als Superantigen. Durch Freisetzung von TNF-alfa und IL1, bedingt durch eine CD-4-T-Zell-Aktivierung, kommt es zum Toxic Shock Syndrome.
Auch das Staphylococcal-Scalded-Skin-Syndrome (SSSS) wird durch extrazelluläre Produkte,
die Exfoliativ-Toxine A und B verursacht. Es handelt sich um Serinproteasen, welche sich an
Zytoskelettproteine binden und die Desmosomen lockern. Es entstehen so die
charakteristischen Blasen.
Das Panton-Valentine Leukozidin (PVL) ist ein aus zwei Komponenten (lukF und lukS)
bestehendes porenbildendes Toxin, das über das GM1-Gangliosid hochspezifisch an die
Zellwand von polymorphkernigen Leukozyten und Makrophagen bindet. Vermehrte
Freisetzung von chemotaktischen Faktoren führt zu Vasodilatation und zum Anlocken von
Leukozyten in das betroffene Gewebe sowie zum Zelltod. Die hämolytische Wirkung ist im
Gegensatz zu den eng verwandten Hämolysinen von S. aureus gering. Häufig werden PVLproduzierende S. aureus Stämme aus Gewebsnekrosen und Abszessen isoliert. Die Gene für
das Toxin befinden sich auf verschiedenen Phagen von S. aureus, die für die Verbreitung des
Toxins in den S. aureus Stämmen verantwortlich sind. S. aureus Stämme mit dem
Pathogenitätsfaktor PVL sind besonders virulent, eine Assoziation zwischen bestimmten
MRSA-Stämmen und PVL sind beschrieben. In der Vergangenheit wurde von einigen Autoren
angenommen,
PVL
sei
ein
Marker
für
Gesundheitssystem-assoziierte
MRSA
Infektionen/Besiedelungen. Dies könnte in Zusammenhang mit dem vermehrten
Vorkommen von PVL-positiven MRSA-Stämmen bei Wund- und Weichteilinfektionen stehen,
welche häufiger als generalisierte Infektionen wie Bakteriämien oder Pneumonien u.a.
ambulant vorkommen und therapiert werden. Heute weiss man, dass der Nachweis des PVLGens keine Schlüsse über die Herkunft oder den Infektionsweg (ambulant erworben, GSA
(Gesundheitssystem-assoziiert) oder nosokomial erworben) eines MRSA-Stammes zulässt
[74].
4
Viele S.aureus Stämme sind ausserdem in der Lage, diverse Lipasen, Proteasen, Nukleasen
sowie Bacteriocine zu bilden [57; 119].
1.1.2.2. MSSA
Unter Methicillin-sensiblen S. aureus (MSSA) versteht man alle S. aureus Stämme, die nicht
Methicillin-resistent sind. Sie besitzen nicht das mecA Gen (vgl. 2.1.2.3.) und sind daher auch
nicht gegen ß-Laktam Antibiotika resistent. MSSA finden sich häufig in Weichteil- und
Wundinfektionen, allerdings werden auch bis zu 30% aller Sepsisfälle durch MSSA verursacht
[57].
Bezüglich der Virulenz und des Epidemie-Potenzials lässt sich keine Abstufung gegenüber
MRSA machen, da es in beiden Gruppen epidemisch unterschiedlich erfolgreiche Gruppen
gibt. Die Krankheitsverläufe allerdings unterscheidet sich, was einigen Studien zufolge
sowohl an dem höheren Alter der MRSA Patienten als auch an der eingeschränkten
Behandlungsmöglichkeiten der multiresistenten S. aureus Stämme liegt [133].
1.1.2.3. MRSA
MRSA (Methicillin-resistenter S. aureus) zeichnet im Vergleich zu MSSA eine Resistenz gegen
alle ß-Laktam Antibiotika aus. Die Resistenz rührt vom Erwerb des mecA Gens her, welches
für ein besonderes Penicillin-Bindeprotein (PBP2a) kodiert. An dieses Bindeprotein können
ß-Laktam Antibiotika nicht binden. Dieses mecA Gen befindet sich auf einer sogenannten
SCCmec, der staphylococcal chromosome cassette. Es sind 5 SCCmec-Typen bekannt, welche
sich u.a. durch Ihre Grösse unterscheiden [62]. Es gibt sehr viele verschiedene MRSAStämme, mit unterschiedlicher Genetik und verschiedenen Rekombinasen und AntibiotikaResistenz Genen u.a. Verschiedene Stämme sind in unterschiedlichen Regionen dieser Welt
epidemiologisch
erfolgreich.
Ausserdem
unterscheiden
sich
häufig
die
durch
unterschiedliche Stämme hervorgerufenen Krankheitsbilder und Infektionsarten. SCCmec
Typ IV MRSA findet sich beispielsweise häufig in Wund- und Weichteilinfektionen [127].
5
1.1.2.4. CA-MRSA
Generell versteht man unter CA-MRSA Methicillin-resistente S. aureus Stämme, welche in
der „community“ (CA= community-aquired), d.h. ausserhalb des Krankenhauses, erworben
werden und sich von den bekannten Krankenhaus MRSA-Stämmen unterscheiden.
CA-MRSA unterscheiden sich in vielerlei Hinsicht von den bisher bekannten MRSA Stämmen.
Zum einen besitzen diese Stämme ein anderes Genom. Viele CA-MRSA Stämme beherbergen
statt den SCCmec Kassetten I-III die SCC mec IV Kassette, welche kleiner ist und keine
antibiotischen Resistenzgene aufweist. Allerdings reicht diese Beobachtung nicht aus, um
SCC mec IV als pathognomonisch für CA-MRSA zu betrachten [26]. Mitlerweile ist ausserdem
eine SCC mec V Kassette bekannt.
CA-MRSA Stämme weisen eine erhöhte Antibiotikasensibilität als viele multiresistente
nosokomiale MRSA Stämme auf [115].
Auffallend ist auch die unterschiedliche
Zielpopulation von CA-MRSA und MRSA. CA-MRSA wird häufiger bereits bei jüngeren
Patienten ohne Risikoprofil sowie bei Patienten ohne Kontakt zum Gesundheitssystem
gefunden (Centers for Disease Control and Prevention). Ausserdem wird vermutet, dass CAMRSA seine Resistenzen nicht im Krankenhaus erwirbt, sondern in der freien Umwelt. Belegt
wird diese Hypothese durch die Entdeckung eines bisher unbekannten Stammes, ST 75
MRSA mec Typ IV bei Aborigines in Australien [98], sowie bei kanadischen Eingeborenen
[114], amerikanischen Indianern und Inselbewohnern am Pazifik (Centers for Disease Control
and Prevention (CDC) ).
Einige Autoren benutzten in der Vergangenheit SCC mec IV als Marker für CA-MRSA. Da
mitlerweile auch nosokomiale Stämme mit der SCC mec IV Kassette bekannt sind [25],
stützen sich die meisten Autoren bei der Klassifizierung von CA-MRSA auf klinische Daten. In
der englischsprachigen Literatur unterscheidet man generell zwischen “Community-acquired
(CA)”, “Hospital-onset” (hMRSA) und “Healthcare-associated Community-onset” [83]. In
Deutschland und deswegen auch in dieser Studie werden die Begriffe “ambulant erworben”,
“GSA (Gesundheitssystem-assoziiert)” und “nosokomial erworben” verwendet. Zur
Klassifizierung von CA-MRSA bzw. “ambulant erworben” dürfen bei dem Patienten keine
Kriterien einer GSA Einstufung vorliegen. Diese sind:
6
1. Vorhandensein eines invasiven Zuganges wie Katheter u.a. zum Zeitpunkt der Aufnahme
2. Stattgehabte MRSA-Besiedelung oder Infektion in der Vergangenheit
3. Stattgehabte Operation, Krankenhausaufenthalt, Dialyse oder Unterbringung in einer
Langzeitpflegeeinrichtung wie Altersheim oder Rehabilitationsklinik im letzten Jahr [11; 83]
Mit der zunehmenden Einschleppung von CA-MRSA ins Krankenhaus und der Verbreitung
nosokomialer MRSA-Stämme in der Bevölkerung außerhalb des Krankenhauses zeigt sich
auch diese Klassifizierung als zunehmend problematisch [128].
CA-MRSA wurde außerdem mit PVL (Panton-Valentin Leukozidin) in Zusammenhang
gebracht. Obwohl einige Stämme lukF und lukS Träger sind und somit in der Lage sind, PVL
zu produzieren, ist nicht jeder CA-MRSA Stamm PVL-Produzent [127].
Schliesslich können sich auch die durch CA-MRSA und hMRSA verursachten Krankheitsbilder
unterscheiden. Obwohl eine klare Abgrenzung nicht möglich ist, fanden sich in der
Vergangenheit gehäuft CA-MRSA in Haut/Weichteil- und Wundinfektionen. Hospitaladaptierte MRSA Stämme hingegen verursachten vermehrt schwere nosokomiale
Infektionen wie Pneumonien und Bakteriämien [81].
7
Abb. 1: Klassifikation
Klassifikation von
von S.
S. aureus
aureus
Abb.1:
Staphylococcus
aureus
MSSA
MRSA
Nosokomial
erworbene MRSA
GSA-MRSA
(hospital-onset)
(Healthcare-associated
community-onset)
(Hospital-onset)
8
Ambulant
erworbene MRSA
(Community-acquired)
1.2. Epidemiologie von S. aureus
Das natürliche Reservoir von S. aureus ist der Mensch und das Tier [57]. Eine
Prädilektionsstelle der Besiedelung beim Menschen ist die Nasenschleimhaut. Desweiteren
findet sich S. aureus auf der Haut, vor allem perineal und in den Achselhöhlen sowie den
Ausführungsgängen der Brustdrüse [57]. Etwa 20% der Bevölkerung sind persistierende und
60% intermittierende S. aureus Träger, bei weiteren 20% kommt es nie zu einer Besiedelung
[84]. Andere Quellen sagen, dass etwa 1/3 der Bevölkerung mit S.aureus nasal besiedelt ist
[95]. Bei Klinikpersonal ist der Anteil der Besiedelung noch höher, auch eine Transmission
von Mitarbeitern vom Krankenhaus in die privaten Haushalte ist beschrieben [43].
Die Kolonisation der Nase wird für den Träger als harmlos betrachtet. Bei Risikopatienten
wird allerdings eine präoperative Eradikation zur Vermeidung von postoperativen
Infektionen mit S. aureus diskutiert [147].
Als pathogenes Bakterium im Krankenhaus spielt S. aureus eine große Rolle, da es für eine
große Anzahl von nosokomialen Infektionen verantwortlich gemacht wird [126]. Beispiele
hierfür sind post-operative Wundinfektionen, Beatmungspneumonien [129] sowie
Fremdkörper-assoziierte Infektionen bei Hämo- und Peritonealdialyse Patienten sowie bei
Patienten mit zentralvenösen und anderen intravasalen
Kathetern [156]. Auch
dermatologische Krankheitsbilder [63] und das Toxic-Shock-Syndrom [121] sind durch S.
aureus verursacht, wenngleich diese Krankheitsbilder häufiger ambulant erworben werden.
Bemerkenswert ist nicht nur die Vielfältigkeit der S. aureus assoziierten Infektionen, sondern
auch ihre Häufigkeit. So steht S. aureus auf der Liste der nosokomiale Infektionen
auslösenden Erreger an Nummer eins [132]. Hahn et al. zufolge verursacht S. aureus 70-80%
aller
Wundinfektionen,
50-60%
aller
Osteomyelitiden,
15-40%
aller
Gefäßprotheseninfektionen, 10% aller Pneumonien und bis zu 30% aller Fälle von Sepsis und
Endokarditis
[57].
Durch
S.
aureus
Träger
im
Krankenhauspersonal
oder
im
Patientenkollektiv kann der Erreger aerogen, meist allerdings durch Schmierinfektion auf
andere Patienten übertragen werden [17].
Eine andere Möglichkeit ist der endogene Infektionsweg vom patienteneigenen Reservoir
ausgehend, beispielsweise vom Nasen-Rachenraum [143].
Studien beweisen, dass bei infektionsgefährdeten Patienten - z. B. Dialyse-Patienten - die
Infektionsrate durch Anwendung einer bakteriziden Salbe (Mupirocin) im Nasenvorhof
9
gesenkt werden kann [59]. Aber auch gegen Mupirocin ist eine Resistenzentwicklung zu
erwarten und wurde bereits z.T. beobachtet. Daher wird der Einsatz bereits kontrovers
diskutiert [149].
S. aureus Infektionen haben in den letzten Jahren und Jahrzehnten
an Bedeutung
gewonnen. Dies liegt vor allem an der zunehmenden Resistenzentwicklung dieses Erregers
[94]. Methicillinresistente S. aureus Stämme werden schon lange auf Verbreitung und
Übertragungswege untersucht. Sie sind nicht nur gegen ß-Lactam-Antibiotika resistent,
sondern entwickeln zusätzlich Resistenzen gegen viele andere Antibiotika.
Der
unkontrollierte Einsatz von Antibiotika fördert die Zunahme dieser Resistenzen. So sind
bereits Fälle von Vancomycin- und Linezolid- Resistenz bekannt, 2 Substanzen, die lange Zeit
Mittel der Wahl und Reservetherapiemöglichkeit in der Bekämpfung von MRSA-Infektionen
waren [12].
10
1.3. Klinische Bedeutung
1.3.1. Übertragungswege
MRSA wir fast immer durch körperlichen Kontakt übertragen, vor allem über die Hände. Dies
unterstreicht die Wichtigkeit von Hygienemaßnahmen in der Pflege der Betroffenen sowie
die entsprechende Unterweisung der Familienangehörigen und Besucher in den besonderen
Vorkehrungen. Eine Infektion über den Kontakt mit kontaminierten Oberflächen ist ebenfalls
möglich, weswegen eine tägliche Oberflächendesinfektion in den betroffenen Zimmern
empfohlen wird. S. aureus kann ausserdem aerogen übertragen werden, allerdings geschieht
dies seltener.
1.3.2. Besiedelung von Haut und Schleimhaut
Etwa 1/3 der Bevölkerung ist mit S. aureus besiedelt. Der Mensch ist das natürliche Reservoir
des Erregers und eine Besiedelung hat nicht notwendiger Weise eine Infektion zur Folge.
Trotzdem wird die nasale Besiedelung bei Risikopatienten als Ausgangspunkt für Infektionen
diskutiert [95].
1.3.3. Infektionen
Generell kann man bei S. aureus Infektionen zwischen Krankheitsbildern, welche durch
Toxine verursacht sind und anderen, welche durch die Virulenzfaktoren der Erreger selbst
hervorgerufen werden, unterscheiden [57; 119].
1.3.3.1. Haut und Weichteil- Infektionen
Häufig treten S. aureus Infektionen in Form von Pyodermien auf. Abszesse, Furunkel und
Karbunkel in Nacken, Axilla, Gesäß, Oberlippe oder im Nasenbereich sind typisch.
Auch die Impetigo contagiosa (Borkenflechte) wird in 20% der Fälle durch S. aureus
versursacht. Infektionen der Hautanhangsorgane wie Mastitis puerperalis, Parotitis,
Dakryozystitis oder Hordeolum sind fast immer durch S. aureus verursacht.
Das SSSS (Staphylococcal scalded skin syndrome) ist ein das Säuglingsalter betreffendes
Krankheitsbild. Exfoliatin, ein Toxin, bewirkt ein großflächiges Exanthem mit Blasenbildung,
11
in welchen S. aureus nachweisbar ist. Eine Sonderform stellt der Pemphigus Neonatorum
dar. Hier kommt es zu einer Invasion der Haut mit S. aureus.
Das Staphylokokken-TSS (Toxic Shock Syndrome) wird durch TSST-1 bildende S. aureus
Stämme ausgelöst. Es handelt sich um ein schweres Krankheitsbild mit Fieber, diffusem
Exanthem, Hypotonie sowie Beteiligung anderer Organsystheme. TSST-1 löst als
Superantigen eine Kaskade von Zytokinproduktionen aus, welche das Krankheitsbild
verursachen. Erstmals beschrieben wurde das TSS im Jahr 1978 bei jungen amerikanischen
Frauen, welche einen neuartigen Tampon benutzten, der seltener gewechselt werden
musste. Dadurch entstanden günstige Vorraussetzungen zur Vermehrung, Toxinproduktion
und hämatogenen Streuung TSST-1 produzierender Stämme [57].
1.3.3.2 Wundinfektionen
S. aureus ist der häufigste Erreger von Wundinfektionen. Besonders häufig betroffen sind
chirurgische Wunden, Brandwunden und chronische Wunden wie z.B. diabetische
Fussulcera. Gerade bei chronischen Wunden stellen multiresistente S. aureus Stämme ein
zunehmendes Problem dar, da eine Eradikation oft ohne Erfolg bleibt, und somit die Gefahr
einer systemischen Infektion und die Mortalität deutlich erhöht sind.
Vergleichbar mit der Gesamtinzidenz weltweit nimmt auch die Zahl der Infektionen von
chronischen Wunden mit MRSA zu. Auch mit den üblichen Therapiemaßnahmen wie
Silberauflagen und Alginaten sind chronische Wunden mit MRSA Infektion schwer zu
beherrschen. Der Behandlung von chronischen Wunden sind damit neue Herausforderungen
gestellt [33a].
12
1.3.3.3. Sonstige Infektionen
Ein Großteil an Nahrungsmittelvergiftungen ist durch toxinbildende S. aureus Stämme
bedingt. Am häufigsten handelt es sich um Enterotoxin A bildende Stämme, welche in
Milchprodukten, Soßen, Eiern oder Fleisch 4-6 h nach Nahrungsaufnahme die Symptome
auslösen [57; 119].
Hämatogen bedingte Osteomyelitiden sind am häufigsten durch S. aureus bedingt.
Typischerweise sind die Enden langer Röhrenknochen betroffen, da dort aussprossende
Kapillaren die Absiedlung zirkulierender Erreger begünstigen. Es handelt sich meist um eine
Erkrankung von Kindern und Jugendlichen [73]. Bei Kindern sind häufig die langen Knochen
der unteren Extremitäten befallen, bei Erwachsenen eher die langen Röhrenknochen,
Wirbelkörper und Bandscheiben, wie z.B. bei der hämatogenen Spondylodiszitis [57].
Endokarditis
S. aureus zählt zu den häufigsten Erregern der infektiösen Endokarditis [46a]. Während eine
durch MSSA verursachte Endokarditis bereits ein schweres Krankheitsbild ist, geht eine
durch MRSA bedingte infektiöse Endokarditis mit einer noch höheren Mortalität, septischem
Schock und persistierender Bakteriämie einher. Außerdem konnte belegt werden, dass
MRSA bedingte Endokarditiden gehäuft Krankenhaus-assoziiert auftreten, wohingegen
MSSA Endokarditiden eher ambulant erworben werden. Ein besonderes Risiko besteht bei
Dialyse-Patienten [23].
Pneumonie
S. aureus ist der häufigste Erreger beatmungsassoziierter Pneumonien im Krankenhaus. Die
Letalität bei durch MRSA versursachten Pneumonien ist deutlich höher als bei den meisten
anderen Erregern (RKI Bulletin 2005, Gastmeier et al). Die dadurch verursachten Kosten
durch Behandlung und verlängerte Krankenhausverweildauer sind seit Jahren steigend. Eine
Besonderheit ist die nekrotisierende Pneumonie, welche durch PVL-positive S. aureus
verursacht wird und bereits bei immunkompetenten Jugendlichen tödlich verlaufen kann
[122].
13
Fremdkörperinfektion
S. aureus besitzt auch eine Affinität für Plastik- und Metalloberflächen, der Mechanismus ist
noch nicht ganz geklärt. Betroffen sind künstliche Herzklappen, Venenkatheter, Gelenk- und
Gefässprothesen, Peritonealdialysekatheter, Harnwegskatheter u.a. Wenngleich S. aureus
nicht so häufig wie S. epidermidis für Fremdkörperinfektionen verantwortlich ist, gehört er
doch zu den häufigsten und ist auch in diesem Bereich für schwere Infektionen
verantwortlich [103].
1.3.3.4. Bakteriämien
Die Anzahl der durch S. aureus verursachten Bakteriämien wird je nach Autor mit 15-20 %
angegeben. Damit ist S. aureus auch bei diesem Krankheitsbild der häufigste Erreger.
Bakteriämie ist gleichbedeutend mit dem Nachweis von Bakterien in Blutkulturen. Die
häufigsten Ursachen einer S. aureus assoziierten Sepsis sind die hämatogene Streuung von
Wunden und Fremdkörpern (Katheter u.a.), Pneumonien und Weichteilinfektionen. Als
Risikofaktoren gelten vorherige Antibiotikagabe, nosokomialer Infektionsweg, Aufenthalt in
einem Krankenhaus in den letzten 6 Monaten sowie das Vorhandensein eines Dekubitus.
Durch MRSA verursachte Bakteriämien erhöhen die Letalität, die Aufenthaltsdauer im
Krankenhaus und die Gesundheitskosten. Im Vergleich zu MSSA ist eine durch MRSA
bedingte Bakteriämie prognostisch ungünstiger, die Letalität etwa doppelt so hoch [28a].
14
1.3.4. Prävention und Therapie
1.3.4.1. Prävention und Bekämpfungsmaßnahmen
Neben der antibiotischen Therapie kommt der Prävention und Bekämpfung von MRSA in
klinischen Einrichtungen eine entscheidende Bedeutung zu. Voraussetzung hierfür ist die
Schulung des Personals, das Screening von Patienten (Screening und Surveillance gemäß §23
IfSG), Isolierung der Patienten sowie die genaue Befolgung der Hygienevorschriften wie die
hygienische Händedesinfektion, das Tragen von Einmalkitteln, Mundschutz, Hauben und
Einmalhandschuhen beim Betreten des Patientenzimmers. Unter Screening versteht man
das „Herausfiltern“ von mit MRSA besiedelten/infizierten Patienten. Dies geschieht je nach
Krankenhaus nach unterschiedlichen Hygienerichtlinien. In den meisten Fällen werden
Abstriche von Patienten mit definierten Risikofaktoren, das sind Patienten aus Altenheimen,
Patienten mit chronischen Wunden und Patienten, die bereits früher einen positiven MRSANachweis aufwiesen, abgenommen. Die Abstrichlokalisationen sowie die Anzahl der
abgenommenen Abstriche variieren ebenfalls. Meist wird ein Abstrich aus der Nase
genommen sowie ein oder mehrere Abstriche der folgenden Lokalisationen: axillär,
Haaransatz, inguinal, perianal oder aus dem Rachen.
Zusätzlich
werden
in
einigen
Krankenhäusern
Patienten
bis
zum
Erhalt
des
Abstrichergebnisses isoliert. Desweiteren sollten Antibiotika kontrolliert eingesetzt werden,
um das Auftreten neuer Resistenzen zu verhindern und den Selektionsdruck zu vermindern.
Ist der MRSA-Nachweis erfolgt, sollte ein Eradikationsversuch unternommen werden. Dies
geschieht neben systemischen Antibiotika mit Mupirocin-Nasensalbe sowie mit geeigneten
Lösungen zur Mundspülung und antiseptischen Bädern (www.RKI.de).
15
1.3.4.2. Antibiotische Therapie
Grundsätzlich sollten bei einer Infektion mit MRSA keine ß-Laktamantibiotika verwendet
werden. Die antibiotische Therapie richtet sich nach Resistogramm und Ort der
Infektion/Besiedelung. Häufig verwendet werden Glykopeptide, oft in Kombination mit
Rifampicin und Gentamicin. Des Weiteren stehen Fosfomycin und Fusidinsäure als
Kombinationspartner zur Verfügung. Auch Linezolid ist ein mögliches wirksames
Antibiotikum (RKI).
1.3.4.3. Infektionen bei Tieren
MRSA spielt nicht nur bei Menschen eine Rolle. Auch bei Pferden, Hunden, Schweinen und
Katzen u.a. sind Kolonisierung sowie Infektionen mit MRSA bekannt [145]. Neue Stämme,
welche bisher als nur in der Tierwelt vorkommend galten, wurden z.B. in Holland bereits
beim Menschen nachgewiesen (ST 398) [61]. Welche Stämme welche Wirtsspezies
bevorzugen und wie die Ansteckungsgefahr für den Menschen ist, wird derzeit intensiv
erforscht. Ein erhöhtes Risiko für Veterinärmediziner, mit MRSA besiedelt zu sein, wurde
bereits nachgewiesen [153].
1.4. Antibiotikaresistenz von S. aureus
1.4.1. Resistenzmechanismen
Generell unterscheidet man zwischen 2 Formen der Resistenz, einer natürlichen primären
und einer erworbenen sekundären. Die genetisch bedingte primäre Resistenz beruht auf
einer Unempfindlichkeit der Erreger gegen ein Antibiotikum, welche immer vorhanden ist.
Die sekundäre Resistenz ist Folge von Selektion resistenter Erreger unter Antibiotikagabe,
sowie durch Mutation und Übertragung von Resistenzgenen. Genetisch handelt es sich bei
den Mutationen um Punktmutationen sowie DNS Veränderungen wie Inversion, Duplikation,
Insertion, Deletion oder Translokation. Die übertragene Resistenz besteht in der Aufnahme
fremder DNS welche für eine Resistenz kodiert, Transformation, Transduktion und
Konjugation sind hier die Möglichkeiten [57; 119].
16
1.4.1.1. Allgemeine Antibiotika-Resistenzmechanismen von Staphylokokken
Resistenzen gegen zahlreiche Antibiotika sind bei Staphylokokken weit verbreitet. Es wurde
bereits eine Vielzahl von Determinanten entdeckt, die Resistenzen durch verschiedene
biochemische Mechanismen vermitteln können. Diese Mechanismen können in die
folgenden Klassen eingeteilt werden:
Inaktivierende Mechanismen: Das antimikrobielle Agens wird durch chemische Modifikation
mittels intra- oder extrazellulärer Enzyme strukturell verändert und dadurch inaktiviert. Ein
Beispiel hierfür ist die Inaktivierung von Chloramphenicol mittels ChloramphenicolAcetyltransferase [128b].
Target Modifikationen: Hierbei kommt es zu einer strukturellen Veränderung des
Angriffsziels (target) und einer dadurch verminderten Affinität zum Antibiotikum. Eine solche
Target Modifikation liegt beispielsweise bei der Methicillin-Resistenz sowie der Resistenz
gegen Makrolid- und Lincosamid Antibiotika vor [146a].
Bypass Mechanismen: Der Effekt des Antibiotikums wird dadurch umgangen, dass entweder
ein alternativer Stoffwechselweg beschritten wird, oder auch nur die inhibierten Enzyme
durch neue, wirkungsgleiche Enzyme mit fehlender Affinität zum Antibiotikum ersetzt
werden. Als Beispiel kann die Resistenz gegen Trimethoprim mittels Synthese eines
alternativen, Trimethoprim-unsensiblen Dihydrofolat-Reduktase Enzyms genannt werden
[155a].
Sequestration: Die antimikrobielle Wirkung wird durch spezifische Bindung an ein zelluläres
Protein blockiert. Ein Beispiel hierfür ist die Bindung und Sequestration von Bleomycin,
einem Glycopeptid, welches jedoch wegen seiner auch auf eukaryotische Zellen wirkenden
Toxizität nicht als Antibiotikum, sondern als Chemotherapeutikum eingesetzt wird [128a].
Efflux-Mechanismen: Das antimikrobielle Agens wird hierbei durch aktiven Transport mittels
Efflux-Pumpen aus der Zelle befördert. Dies geschieht beispielsweise beim aktiven Transport
von toxischen organischen Kationen die als Antiseptika in klinischem Gebrauch sind, aber
auch von Antibiotika wie insbesondere Chinolonen [92a].
17
1.4.1.2. ß-Laktamase-inaktivierende Enzyme
Ein weiterer Resistenzmechanismus ist die Bildung von ß-Laktamasen (Penicillinasen),
welche den ß-Laktamring hydrolytisch spalten und so seine Wirkung aufheben. Dieser ßLaktamasebildung wird therapeutisch mit dem Zusatz von ß-Laktamase-Inhibitoren wie
Sulbactam oder Clavulansäure, bzw. einem ß-Laktamase-stabilen Antibiotikum wie Oxacillin,
entgegengewirkt [57; 119]. Etwa 80-90 % aller S.aureus Stämme sind ß-Laktamase-Bildner
und somit gegen Penicillin resistent [6].
1.4.1.3. Methicillin-Resistenz
Methicillin ist ein heute nicht mehr verwendetes Antibiotikum aus der Gruppe der
penicillinasefesten Isoxazolylpenicilline. Ein vergleichbares heute eingesetztes Präparat ist
Oxacillin. Beide gehören wie Cephalosporine, Carbapeneme, Monobaktame und
Clavulansäurederivate der Gruppe der ß-Laktamantibiotika an und wirken bakterizid auf
proliferierende Bakterien. Der Wirkmechanismus beruht auf der Reaktion des ßLaktamringes mit Transpeptidasen und Carboxypeptidasen (PBP, Penicillin bindendes
Protein), welche für die Zellwandsynthese und die Verknüpfung der Zellwandbausteine
verantwortlich sind und beim Menschen nicht vorkommen. ß-Laktamantibiotika imitieren
einen solchen Baustein und verhindern bei fehlender Zellwandfunktionalität einen weiteren
Aufbau der Zellwand. Diese Interaktion führt zu Zellwanddefekten und zur osmotisch
bedingten Lyse der Bakterien. Die Methicillin-(Oxacillin-) Resistenz der MRSA Stämme beruht
auf dem Erwerb des mecA Gens, welches die Expression eines veränderten PenicillinBindeproteins
(PBP2a) bewirkt.
Durch dieses veränderte Bindeprotein können ß-
Laktamantibiotika nicht mehr an die Zellen binden und verlieren so ihre bakterizide Wirkung
[6; 57].
Als BORSA (borderline resistenter S. aureus) werden diejenigen S. aureus Stämme
bezeichnet, bei denen eine Überproduktion an ß-Laktamse vorliegt, welche aber Oxacillin
MHK (minimale Hemmkonzentration) -Werte von 2-4 μg/ml anzeigen. BORSA Stämme haben
kein mecA Gen und können wie ß-Lactamase-negative S. aureus Stämme antibiotisch
18
therapiert werden. Das Problem besteht in der Abgrenzung gegenüber Methicillinresistenten Stämmen [22].
1.4.1.4. Vancomycin-Resistenz
Vancomycin galt lange Zeit als das Mittel der Wahl gegen MRSA, allerdings gibt es bereits
Studien über relative [50] und vollkommene [20] Vancomycin-Resistenzen bei MRSA
Stämmen. Der genaue Resistenzmechanismus ist aktuell Focus intensiver Forschung. Man
ging bisher davon aus, dass defekte Autolyse und ein Funktionsverlust des agr (acessory
gene regulator) in engem Zusammenhang mit der Resistenzentwicklung stehen. Neuere
Studien zeigen, dass bei der Resistenzentwicklung der Erwerb von VanA, einem ResistenzGen von Enterokokken die entscheidende Rolle spielt [107; 8].
1.4.1.5. Linezolid-Resistenz
Im Jahr 2006 erstmalig beschrieben, beruht diese Resistenz auf einer Punktmutation G2576T
in der V Schleife der 23SrDNA. Hierbei waren 4 von 5 Allelen betroffen (RKI, Bulletin Feb06).
19
1.4.2. Resistenzepidemiologie von MRSA innerhalb und außerhalb des Krankenhauses
1.4.2.1. Evolutionsmodelle
Kreiswirth et al. beschrieben in den frühen 90er Jahren ein Modell, nach welchem S. aureus
seine Resistenz in Form des mecA Gens nur einmal erlangt hat. Seine Hypothese ging dahin,
dass alle heute bekannten MRSA Stämme von diesem einen Prototyp abstammen [85].
Musser und Kapur wiederum beschrieben MRSA als poliklonal in einer Multilocus-EnzymElektrophorese (MLST) und schlossen so auf eine horizontale Weitergabe von Genen
zwischen S. aureus Stämmen [112]. Die Existenz von modernen MRSA Linien, welche keine
Ähnlichkeit mit dem ersten MRSA haben, unterstützen diese Theorie. Endgültig bewiesen
wurde die horizontale Bewegung des mecA-Gens durch MLST [42]. Heute geht man vom
mehrfachen voneinander unabhängigen Erwerb des mecA Genes von Koagulase-negativen
Staphylokokken wie z.B. S. sciuri aus.
1.4.2.2. Nomenklatur
2002 wurde der Vorschlag von Enright et al. zur internationalen Festlegung einer
einheitlichen Nomenklatur und Einteilung der verschiedenen MRSA Stämme von der
International Union of Microbiology Societies in Tokio akzeptiert. Vorgeschlagen wurde,
jeden MRSA nach seinem MLST- (ST-Sequence type) und seinem Phänotyp (MRSA, MSSA,
VISA, VRSA) zu benennen. Ausserdem sollte der SCCmec-Typ (I, II, III, IV etc.) und das
Vorhandensein des mecA Genes in den Namen miteinfliessen. Beispielsweise hieße der
iberische Epidemiestamm dann ST247-MRSA-I. Hierdurch wurde vermieden, dass gleiche
Klone in verschiedenen Ländern unterschiedliche Bezeichnungen erhielten. Gleichzeitig
wurden gleiche Klone, welche bereits unterschiedliche Namen hatten, zusammengeführt
[42].
20
1.4.2.3. Ursprung des ersten MRSA
Zur Untersuchung des Ursprunges des ersten MRSA wurden Stämme verschiedener Länder
mit einer Sammlung von MSSA Isolaten aus dem Jahre 1950 verglichen [29]. Die Studie
zeigte, dass der erste MRSA zum Sequenztyp ST250 gehörte und der Vorläufer des iberischen
Epidemiestammes war. Abb. 2 zeigt, wie es hypothetisch zum Auftauchen verbreiteter
Klone wie ST 239-MRSA-III oder ST 247-MRSA-I kam [42].
Abb.2: Ursprünge des ersten MRSA Stammes. Pfeile bedeuten entweder das Erlangen von
SCCmec oder einen Wechsel im Sequenz-Typ
Andere MRSA
Abkömmlinge
von ST 250
(SCCmec I)
ST 250MRSA-I
(archaisch)
ST 247MRSA-I
(iberisch)
Abb. 2
21
Eine Art Stammbaum bietet die Unterteilung der MRSA Klone in CC’s, sogenannte klonale
Komplexe („clonal complexes“). Fitzgerald et al. fanden 5 genetisch divergente Gruppen,
welche mit dem mecA Gen assoziiert waren [45]. Dies wurde durch Enright et al. In einer
MLST-Studie belegt. Alle epidemischem MRSA-Stämme, welche in mehr als einem Land
gefunden wurden, gehörten zu 5 CC’s. Ein klonaler Komplex ist so definiert, dass sich seine
Mitglieder in mindestens 5 Allelen sogenannter „housekeeping“ Gene untereinander
überschneiden. Benannt werden die CC’s nach dem ST ihres Ursprungsklons, CC 8
(archaisch), CC 5 (viele VISA Isolate), CC 30 (UK EMRSA-16 u.a.), CC 45 (Berliner Stamm u.a.)
und CC 22. Die MLST-Studie half nicht nur, in 5 klonale Komplexe zu unterteilen, sondern
machte auch deutlich, dass ökologisch erfolgreiche Erreger Methicillin Resistenz erwerben
können, da der Ur-Genotyp jedes klonalen Komlexes ein MSSA war [42].
1.4.2.4. Resistenzepidemiologie in Europa
In Europa herrscht seit längerer Zeit bezüglich der MRSA-Prävalenz ein Nord-Süd-Gefälle. So
gelingt es den skandinavischen Ländern seit Jahren, den MRSA-Anteil an allen S. aureus
Isolaten bei ungefähr 1% zu halten. Mitteleuropäische Länder, welche lange Zeit einen
MRSA-Anteil an allen S. aureus Isolaten von 10% aufwiesen, haben heute einen MRSA Anteil
von ungefähr 25%. Im Mittelmeerraum ist die Prävalenz am größten mit Anteilen von 40 %
und mehr. Generell gilt aber, dass die MRSA-Prävalenz in allen europäischen Ländern seit
1999 gestiegen ist, in manchen mehr, in anderen weniger. Allein Frankreich und Slowenien
sowie zuletzt Grossbritannien (vgl. Abb. 3-6) haben es geschafft, seit 1999 ihre MRSAPrävalenz zu senken. Bei diesen statistischen, allgemeinen Angaben ist zu beachten, dass die
Prävalenz in den einzelnen Ländern deutlichen Schwankungen unterlegen ist und oben
genannte Prozentsätze nicht undifferenziert auf alle Regionen anwendbar sind (EARSS
Annual Report 2007).
22
Abb. 3: Weltweites Vorkommen von MRSA [56a]
Abb. 4 Nord-Süd Gefälle und Prävalenz von MRSA in den Jahren 1999-2005 in Europa
23
Abb. 5: Nord-Süd Gefälle und Prävalenz von MRSA in den Jahren 2006 und 2007 in Europa
(EARSS report 2006 und 2007)
2006
2007
24
Abb. 5: MRSA Prävalenz europäischer Länder im Zeitraum 1999-2007 (EARSS report 2007)
%MRSA
25
1.4.2.5. Resistenzepidemiologie in Deutschland
Nach Berichten aus dem Robert Koch Institut (RKI) gibt es momentan 4 besonders
epidemische, klonale MRSA Linien in Deutschland. Dazu gehört der Barnimer
Epidemiestamm (ST 022) und der Berliner Epidemiestamm (ST 045), welche vor allem in
Norddeutschland vorkommen. ST 005 und ST 225, zusammengefasst in der Gruppe „RheinHessen“, kommen mittlerweile in der gesamten Bundesrepublik vor. Vor einigen Jahren noch
waren diese Stämme eher im Süd-Westen zu finden. Ein weiterer epidemischer Stamm ist
der Süddeutsche Stamm (ST 228).
Abb. 6: MRSA Situation in Deutschland 05/06
Barnim
Berliner
Rhein-Hessen
Süddeutscher
ST 022
ST 045
ST 005/ST225
ST 228
49,3 %
10,4%
33,6 %
7,2%
Epidemiestamm
Proz. Anteil
Quelle: RKI, epidemiologisches Bulletin 06/2007
Interessant ist auch die Beobachtung, dass in den 90er Jahren sehr erfolgreiche Stämme wie
die klonalen Linien ST 239, ST 247 und ST 254 in ihrer Prävalenz seit 2000 deutlich rückläufig
sind. Der Berliner Epidemiestamm hat seinen Zenit im Jahr 2002 überschritten, und ist
seither rückläufig. Die MRSA Epidemiestämme “Barnim” und “Rhein-Hessen” jedoch sind
seither (bis zum Jahre 2008) in ihrer Verbreitung steigend (RKI, epid. Bulletin 06/2007 und
17/2009).
1.4.2.6. Resistenzepidemiologie von CA-MRSA (GSA) in Deutschland
Der prozentuale Anteil von CA-MRSA (GSA) an den Einsendungen des RKI’s stieg von 2005 bis
2006 von 1,52 % auf 2,7 %. Siebenundsechzig Prozent gehörten der klonalen Linie ST 080 an,
welche auch in den Vorjahren am häufigsten war. Weitere Stämme waren ST 001, ST 005, ST
008, ST 022, ST 030, ST 059, ST 152 sowie ST 617. Besonderes Augenmerk gilt hier dem pvlpositivem Stamm ST 008, auch bekannt als “USA 300”, welcher in den USA als Verursacher
von tiefen Haut-Weichteilinfektionen weit verbreitet ist und resistent gegen Makrolide ist.
Bei Infektionen mit ST 008 handelt es sich bisher um Einzelfälle, meistens bestand ein
26
Zusammenhang mit den USA wie Reiseanamnese, Armeeangehörigkeit, homosexuelle
Kontakte etc. Allerdings ist anzumerken, dass dieser Stamm nun in Europa angekommen ist
(RKI, Epidemiologisches Bulletin Nr. 6/07). Anzumerken ist, dass in dieser Studie lediglich pvlnegative ST 008 Stämme vorkamen, es sich also nicht um „USA 300“ handelt.
27
1.5. Fragestellungen/Ziel der Arbeit
Ziel der vorliegenden Arbeit ist die epidemiologische Darstellung der SCCmec-Typ IV
positiven MRSA-Infektionen am Universitätsklinikum Köln in den Jahren 1999 bis 2005.
Eingeschlossen wurden alle MRSA Isolate, welche in der mec-Typisierung den SCCmec-Typ IV
aufwiesen. Initial war man davon ausgegangen, dass der mec-Typ IV charakteristisch für alle
CA-MRSA Stämme sei. Dann stellte sich aber heraus, dass es mec-Typ IV MRSA Stämme gibt,
die mittlerweile Einzug ins Krankenhaus gehalten haben, dort übertragen werden und damit
nosokomiale Stämme geworden sind. Wichtig ist daher der Vergleich mikrobiologischer
Daten und der klinischen Einteilung in „ambulant erworben“, „Gesundheitssystem
assoziiert“ und „nosokomial erworben“. Insbesondere soll geprüft werden, ob die Prävalenz
in diesem Zeitraum zugenommen hat, welche Krankheitsbilder durch mec-Typ IV MRSA
verursacht werden, und wie sich die Verteilung auf Weichteilinfektion, Wundinfektion und
Besiedelungen darstellt.
Außerdem wird die Antibiotikaresistenz dieses Erregers, sowie anhand der klinischen
Unterlagen die Durchführung und Effektivität des jeweiligen Therapieregimes evaluiert. Ein
besonderes Interesse liegt hier bei dem Einsatz von Mupirocin-Nasensalbe (Turixin®) und der
Frage nach erfolgreicher Eradikation.
Desweiteren soll der Erfolg von begleitenden Therapiemaßnahmen wie chirurgische
Interventionen oder lokale Behandlungen begutachtet werden. Zuletzt soll der
Zusammenhang von PVL-positiven MRSA Stämmen mit der Zugehörigkeit zu den Gruppen
ambulant erworben, Gesundheitssystem-assoziiert oder nosokomial erworben untersucht,
und die entsprechenden Krankheitsbilder bewertet werden.
28
2. Material und Methoden
2.1.
Mikrobiologische Diagnostik
Die mikrobiologischen Daten zu dieser Arbeit wurden ohne meine Mitarbeit im Institut für
Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene der Universität Köln (IMMIH)
erhoben. Bei den Daten handelt es sich um mikrobiologische Daten der MRSA Sammlung des
IMMIH, welche ca. 2000 MRSA Isolate aus den Jahren 1984 - 2006 umfasst. Zu jedem
Patienten sind in dieser Sammlung Name, Vorname, Geburtsdatum, Jahr, Station und
Fachbereich des Aufenthaltes sowie zu den jeweiligen Isolaten MLST-, mec- und spa- Typ, Art
des Probenmaterials, aus welchem der Nachweis erfolgte, und ein Antibiogramm erfaßt.
Das IMMIH am Klinikum der Universität zu Köln führt die mikrobiologische Diagnostik für das
Universitätsklinikum Köln sowie für zahlreiche umliegende Krankenhäuser im Großraum Köln
durch. Das IMMIH ist nach DIN EN ISO 19025 akkreditiert. Alle verwendeten Methoden
entsprechen den Richtlinien der DIN oder des Clinical and Laboratory Standards Institute
(CLSI), vormals NCCLS. Alle aus den eingesandten Patientenmaterialien isolierten MRSA
Stämme werden seit dem erstmaligen Auftreten von MRSA in Köln 1984 prospektiv
gesammelt. Alle Erreger werden mit etablierten Routinemethoden angezüchtet, identifiziert
und auf Resistenzen getestet.
Für diese Studie wurden 102 Patienten ausgewählt, welche im Zeitraum 1999 bis 2005
ambulant oder stationär in der Universitätsklinik zu Köln behandelt wurden und bei denen
ein MRSA–Stamm mit dem mec–Typ IV nachgewiesen wurde. Pro Patient wurde nur eine
Probe berücksichtigt.
Im IMMIH werden zur Identifikation von S. aureus ein Latex-Agglutinationstest (Pastorex
Staph Plus; Bio-Rad Laboratories, München) und ein Röhrchen-Koagulase-Test (BBL
Coagulase Plasma Rabbit; Becton Dickinson, Heidelberg) verwendet. Bei erstmaligem
Nachweis wird die Identifikation von MRSA durch einen PBP2a-Latex-Agglutinationstest Q
(MRSA-Screen Denka-Seiken, Tokio, Japan) sowie gegebenenfalls durch den Nachweis des
mecA Gens mittels spezifischer PCR bestätigt. Alle MRSA-Isolate werden bei -80°C in
Glycerin-Bouillon gelagert.
29
Folgende Diagnostik wurde im Vorfeld im molekular-epidemiologischen Labor des IMMIH
ohne meine Mithilfe durchgeführt:
2.1.1. Multilocussequenz-Typisierung (MLST)
MLST leitet sich von der phänotypischen Typisierungsmethode der Multi Locus Enzym
Elektrophorese (MLEE) ab, bei der Proteine elektrophoretisch aufgetrennt und selektiv
angefärbt werden. Die durch die unterschiedliche Mobilität bedingte Position einer Bande
auf dem Gel steht für die Expression des Genotyps dieses Proteins. Somit lassen sich Allele
eines Genes darstellen, da Proteine eines Genlocus zwei Banden in unterschiedlichen
Positionen erzeugen. Problem der Methode ist die unterschiedliche Expression von Genen,
die dadurch zu nicht eindeutigen Ergebnissen auf der Proteinebene führen kann. Mit der
Entwicklung von MLST wurde dieses Problem umgangen und die Gene selbst wurden das zu
analysierende Ziel [Maiden et al., 1998]. Die MLST basiert auf der Sequenzierung von
sogenannten “housekeeping” Genen. Ungefähr 450-500bp große Fragmente werden je Gen
genutzt und mittels automatischer DNA Sequenzer sequenziert. Dadurch entsteht für jedes
Bakterienisolat ein eigenes Profil, der sequence type (ST) [29a]. Die Unterschiede in den
Sequenzen werden hierbei nicht gewichtet, d.h. eine Punktmutation erzeugt ebenso einen
neuen Alleltyp wie ein größerer Basenaustausch. Für S. aureus wird die Analyse der
folgenden sieben Loci angewand: arcC (Carbamat Kinase), aroE (Shikimate Dehydrogenase),
glpF (Glycerol Kinase), gmk (Guanylat Kinase), pta (Phosphate Acetyltransferase, tpi
(Triosephosphat Isomerase) und yqiL (Acetyl coenzym A Acetyltransferase) [Enright et al.,
2000]. Einschränkungen in der Anwendbarkeit entstehen auch bei dieser Methode durch
den hohen Laboraufwand einhergehend mit hohen Kosten. Der große Vorteil der MLST ist
die Vergleichbarkeit der Sequenz-Typen über Datenbanken im Internet. Enright et al. [2002]
identifizierten elf MRSA-Hauptklone in fünf Gruppen verwandter Genotypen durch MLST
Untersuchungen. Die Verwandtschaftsanalyse der MLST Sequenzdaten erfolgte dabei mittels
eines speziellen Algorithmus: eBURST – (enhanced) Based Upon Related Sequence Types.
Der Algorithmus identifiziert dabei zuerst sich gegenseitig ausschließende Gruppen
verwandter Genotpyen und versucht dann den ursprünglichen Genotyp (ST – sequence type)
jeder Gruppe zu ermitteln. Dann berechnet der Algorithmus die Abstammung vom
30
ermittelten ursprünglichen Genotyp und stellt diese als radiales Diagramm mit dem
ursprünglichen Genotyp als Zentrum dar [http://eburst.mlst.net/].
2.1.2. Spa (Sequenzbasierte Protein A) Typisierung
Sequenz-basierte Typisierverfahren haben gegenüber „Fragment“-basierten Verfahren (z.B.
SmaI-Makrorestriktionsmuster, Amplimer-Muster bei PCR-Typisiermethoden) den großen
Vorteil der Vergleichbarkeit der Ergebnisse und der Klassifizierung mit einer eindeutigen
Nomenklatur. Das spa-Gen von S. aureus kodiert für das der Zellwand dieses Bakteriums
aufgelagerte Protein A. Der für die Typisierung genutzte Polymorphismus, mit dem einzelne
Stämme innerhalb der Spezies unterschieden werden können, betrifft die so genannte XRegion des spa-Gens, die aus einer unterschiedlichen Anzahl von Repeats (2 – 16) von
durchschnittlich 24 Basenpaaren besteht. Diese hypervariable X-Region des spa-Gens wird
mittels PCR amplifiziert und anschließend sequenziert. Aus der Anordnung der spezifischen
Wiederholungssequenzen ergibt sich der spa-Typ.
Die Individualität für jeden Stamm ergibt sich sowohl aus der Nukleotidsequenz als auch aus
der Folge der einzelnen Repeat-Einheiten. Ursachen für diesen Polymorphismus sind dabei
sowohl Punktmutationen, die die Basenpaare der einzelnen Repeats betreffen, als auch
Deletionen und Duplikationen als Folge intragenomischer Rekombinationsvorgänge.
Sequenz-basierte Typisiermethoden haben den Vorteil der eindeutigen Klassifizierung von
Typen und damit der absoluten Vergleichbarkeit der Ergebnisse unterschiedlicher
Untersucher. So können Datenbanken erstellt werden, welche den internationalen Vergleich
ermöglichen bzw. wesentlich vereinfachen.
31
2.1.3. SCCmec Typisierung
SCCmec-Gene sind zwischen 21 und 67 kb groß und in das Chromosom von MRSA-Stämmen
an einer einzigen bestimmten Stelle (attBSCC) eingebaut, die nahe des Replikationsursprungs
(origin of replication) von S. aureus liegt [Hiramatsu et al., 2001]. Diese Sccmec Cassette
enthält unter anderem das mecA Gen, welches für das PBP2a kodiert. PBP2a ist ein
Penicillin-Bindeprotein, welches für die Methicillin-Resistenz von MRSA verantwortlich ist. Es
gibt im Wesentlichen vier SCCmec-Typen, die seit geraumer Zeit bekannt sind. Die SCCmecTypen I – III kommen in vielen Krankenhaus-assoziierten MRSA Stämmen vor. Der SCCmecTyp IV hingegen wird vermehrt in Gesundheitssystem-assoziierten MRSA Stämmen gefunden
und ist kleiner als die anderen SCCmec-Gen-Kasetten. Mittlerweile wurden auch weitere
SCCmec Typen beschrieben (SCCmec V-VII).
Zur Typisierung der SCCmec-Elemente haben sich in den letzten Jahren vor allem zwei PCRMethoden etabliert. Oliveira u. Lencastre [2002] entwickelten eine Multiplex-PCR basierte
Methode zur SCCmec-Typisierung, die auf spezifische Elemente der J-Region abzielt. Die
Primer binden dabei an folgende Loci: Locus A liegt downstream des pls-Genes und ist
typisch für SCCmecI, Locus B innerhalb des kdp Operons ist spezifisch für SCCmecII, Locus C
innerhalb des mecI-Genes kommt in SCCmecII und SCCmecIII vor, Locus D in der dcs Region
kommt in SCCmecI, SCCmecII und SCCmecIII vor. Locus E liegt in der Region zwischen dem
integrierten Plasmid pI258 und Tn554 bei SCCmecIII wie auch Locus F zwischen Tn554 und
orfX, Locus G liegt im Bereich der left junction zwischen IS431 und pUB110 und Locus H
zwischen IS431 und pT181. Okuma et al. [2002] entwickelten Primersets mit denen der ccrund der mec-Komplex erfasst werden kann und mittels PCR nachgewiesenen Loci der
SCCmec-Typ identifiziert werden kann. Für die hier vorliegende Auswertung werden nur
diejenigen Patienten berücksichtigt, deren MRSA-Stämme den SCCmec-Typ IV aufwiesen.
32
2.1.4. GP PVL Typisierung
Das Panton-Valentine Leukozidin ist ein aus zwei Komponenten (lukF und lukS) bestehendes
porenbildendes Toxin, das über das GM1-Gangliosid hochspezifisch an die Zellwand von
polymorphkernigen Leukozyten und Makrophagen bindet. Es kommt über die vermehrte
Freisetzung von chemotaktischen Faktoren zur Vasodilatation und zum vermehrten Einstrom
von Leukozyten in das entzündete Gewebe; gleichzeitig jedoch zur Hemmung der
Wasserstoffperoxid-Produktion und schliesslich zum Zelltod. Die hämolytische Wirkung ist
im Gegensatz zu den eng verwandten Hämolysinen von S. aureus gering. Die häufig
beobachtete Gewebsnekrose ist vermutlich Folge des Leukozytenzerfalls. Der Nachweis von
PVL erfolgt molekulargenetisch mittels lukF/ lukS-Gen Nachweis durch die PolymeraseKettenreaktion (PCR).
2.1.5. Resistenzbestimmung
Die Resistenztestung basiert auf einer quantitativen Reihenverdünnung (Mikrodilution),
welche die geringste Antibiotikakonzentration bestimmt, bei der die Bakterien nicht mehr
wachsen. Diese sog. minimale Hemmkonzentration (MHK) ist ein genaues Maß für die
Empfindlichkeit des Erregers. Alternativ werden beim Agardiffusions-Test Antibiotikagetränkte Filterpapierplättchen auf eine Agarplatte gelegt, welche mit Bakterien beimpft ist.
Nach der Bebrütung wird mit Hilfe einer grössennormierten Schablone der Resistenztyp
anhand der kreisförmigen Hemmhöfe abgelesen. Man unterscheidet empfindlich (++),
weniger empfindlich (+) und resistent (-). Das Verfahren beruht auf einem statistischen
Zusammenhang zwischen der MHK und den Hemmhofdurchmessern. Mittlerweile stehen
allerdings auch vollautomatische Systeme wie z.B. das Gerät VITEK 2 zur Verfügung.
33
2.2.
Erfassung patientenbezogener, mikrobiologischer und klinischer Daten
Als Grundlage der Datenerhebung dienten die Patienten-bezogenen Aufzeichnungen des
IMMIH in Form von mikrobiologischen Kumulativbefunden sowie alle Aufzeichnungen der
Krankenakten, welche während des ambulanten oder stationären Aufenthalts der 102 die
Einschlußkriterien erfüllenden Patienten in den verschiedenen klinischen Abteilungen den
jeweiligen Krankheitsverlauf dokumentierten und in Akten- oder Mikrofilmform in den
jeweiligen Archiven der Universitätsklinik Köln abgelegt waren.
Hierzu zählten insbesondere Arztbriefe des aktuellen und vergangener Aufenthalte in der
Universitätsklinik Köln sowie in anderen Krankenhäusern, OP-Berichte, Arztberichte
niedergelassener
Ambulanzdaten,
Kollegen,
Pflegeberichte,
Einweisungsdokumentationen,
Konsilberichte
anderer
mikrobiologische
Abteilungen,
Befunde
und
die
Ergebnisse bildgebender Diagnostik.
Alle für die hier durchgeführte Auswertung erforderlichen Daten wurden für jeden Patienten
individuell mit Hilfe des unten aufgeführten Fragebogens erfasst. Da es bei 10 Patienten
nicht möglich war, die Akten einzusehen, bezog sich die Auswertung in einigen
Fragestellungen auf lediglich 92 Patienten. Es handelte sich hierbei um fehlende Akten, die
im
Rahmen
gerichtlicher
Auseinandersetzungen
oder
im
Zusammenhang
Mikroverfilmung während der Datenerhebungsphase nicht verfügbar
der
waren. Bei
Fragestellungen, zu welchen Daten dieser 10 Patienten vorlagen, wie z.B. Ergebnisse der
mikrobiologischen
Diagnostik,
wurden
diese
in
die
entsprechende
Auswertung
miteinbezogen. Im Einzelnen waren dies die MLST und spa-Typisierungen, Resistogramme
und das Jahr des Erregernachweises. Zur Differenzierung wurden in den jeweiligen
Abschnitten die Anzahl der in die Auswertung eingegangenen Patienten mit “n= 92” oder
“n=102” gekennzeichnet.
34
2.2.1. Fragebogen zur Aktenauswertung von Patienten mit SCCmecTyp IV MRSA
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
Geburtsdatum:
Geschlecht :
Ambulanter Patient ja/nein:
Datum der stationären Aufnahme:
Abteilung (bei Aufnahme):
Station (bei Aufnahme):
Hauptdiagnose 1:
Hauptdiagnose 2:
Hauptdiagnose 3:
Datum des ersten MRSA-Nachweises:
Ambulant erworben/Nosokomial erworben/Gesundheitssystem-assoziierte (GSA)
Infektion/Besiedelung:
War eine MRSA-Besiedelung bekannt:
Wenn ja, seit wann:
Antibiotische Vorbehandlung (wann und was):
Entlassungsdatum bei letztem Krankenhausaufenthalt:
Lokalisation des primären MRSA-Nachweises:
Weitere Lokalisationen:
(spätere) Bakteriämie (ja/nein):
Andere Komplikationen:
Art der Infektion:
Beginn der Symptomatik:
Haut/Weichteilinfektion vorhanden (ja/nein):
Lokalisation der Haut/Weichteilinfektion:
Anamnestisch Anhalt für chronische/rezidivierende Haut/Weichteilinfektion :
Anhalt für familiär gehäufte Haut/Weichteilinfektion:
Berufsanamnese:
Sport-Anamnese:
Reiseanamnese, ggf Herkunftsland (wenn nicht deutsch):
Hinweise für nosokomiale Übertragung (Patient mit cMRSA, der in zeitlichem und
räumlichen Zusammenhang mit anderem cMRSA Patienten stationär behandelt wurde):
Antibiotische Therapie erfolgt:
Verwendete Staphylokokken-wirksame Antibiotika:
Weitere Therapie (Katheterentfernung, chirurgisch, lokal dermatologisch u.a.):
Eradikationsbehandlung durchgeführt (Turixin-Salbe):
Datum der Entlassung:
Entlassung wohin (nach Hause/Altenheim):
Verstorben (ja/nein):
Untersuchung Eradikation ja/nein:
Eradikation erfolgreich ja/nein:
Sonstiges:
35
2.2.2. Erläuterungen zum Fragebogen und Begriffsdefinitionen:
Zu 1-6: Für jeden Patienten wurde anhand der 41 Punkte des Fragebogens ein Profil
erstellt. Es wurden Geburtsdatum und Geschlecht erfaßt. Des Weiteren wurde festgestellt,
ob der Patient ambulant oder stationär war. Im Falle des stationären Aufenthaltes wurden
die Daten der Aufnahme und der Entlassung des stationären Aufenthaltes ermittelt, sowie
Abteilung und Station (z.B. Abteilung Dermatologie, Station 9B).
Zu 7-9: Die 3 Hauptdiagnosen wurden erfasst. Bei Vorliegen von mehr als 3 Diagnosen
wurden diejenigen bevorzugt, welche erstens in ihrem Schweregrad akut lebensgefährlich
waren bzw. zur Einweisung geführt hatten, und zweitens solche, welche in direktem
möglichen Zusammenhang mit einer MRSA-Infektion standen.
Zu 10: Das Datum des ersten MRSA-Nachweises wurde, soweit möglich, ermittelt. Fand sich
in den vorliegenden klinischen Daten kein Anhalt für eine Infektion oder Besiedelung mit
MRSA in der Universitätsklinik zu Köln oder in einem anderen Krankenhaus während des
jeweils aktuellen Aufenthaltes oder zu einem früheren Zeitpunkt, so wurde das Datum des
ersten MRSA-Nachweises aus den jeweiligen Resistogrammen der IMMIH-Sammlung
übernommen.
Zu 11: Drei Infektionsarten wurden voneinander abgegrenzt, ambulant erworbene,
Gesundheitssystem-assoziierte
(health-care-associated)
und
nosokomial
erworbene
Infektionen.
Als ambulant wurden jene Infektionen/Besiedelungen eingestuft, welche bei fehlenden
Risikofaktoren (s.u.) des Patienten in den ersten 48 Stunden nach stationärer Aufnahme
diagnostiziert wurden.
Als Gesundheitssystem-assoziiert galt eine MRSA-Infektion/Besiedelung bei kulturellem
Nachweis in den ersten 48 Stunden des Klinikaufenthaltes und dem Vorhandensein eines
der folgenden Risikofaktoren:
1. Chirurgische Interventionen, Dialyse, Krankenhausaufenthalt sowie anderweitiger
Kontakt zum Gesundheitswesen in den letzten 12 Monaten. Mit “Kontakt zum
Gesundheitswesen”
ist
der
Aufenthalt
in
einer
Pflegeeinrichtung,
einer
Rehabilitationseinrichtung, die Inanspruchnahme von häuslichem Pflegedienst oder “Essen
auf Rädern” sowie die Zugehörigkeit zu einer medizinischen Berufsgruppe gemeint.
2. MRSA-Historie im Sinne einer bekannten stattgehabten Infektion oder Besiedelung
36
3. Vorhandensein eines intravasalen Katheters wie Port oder ZVK bei Nachweis der
Besiedelung/Infektion.
Nosokomiale Infektionen waren jene, welche erst mehr als 48 Stunden nach Aufnahme im
Krankenhaus oder später diagnostiziert wurden. Auch bei nosokomialen Infektionen
können oben beschriebene Risikofaktoren vorhanden sein, entscheidend ist der Zeitpunkt
der Diagnosesicherung[83].
Zu 18: Als Bakteriämie wurde der Nachweis von MRSA in einer Blutkultur angesehen.
Zu 20: Hier wurde zwischen Infektion und Besiedelung unterschieden. Die Besiedelung
wurde definiert als Nachweis von Erregern bei fehlenden klinischen Symptomen.
Infektionen
wurden
unterteilt
nach
ihrer
Lokalisation
(Wundinfektionen,
Weichteilinfektionen, Fremdmaterial-assoziierte Infektionen (Katheter u.a.), Abszesse,
Impetigo, Atemwegsinfektion, Harnwegsinfektion, generalisierten Infektionen etc. Die
Einstufung in die Gruppe der generalisierten Infektionen setzte den Erregernachweis aus
einer Blutkultur voraus (vgl. Punkt 20, “Bakteriämie”)
Zu 31: Nur die Staphylokokken-wirksamen Antibiotika wurden erfasst.
Zu 32: Als “weitere Therapie” wurden folgende Behandlungen angesehen: Débridement,
lokale Wundspülung mit Jod, H2O2 oder Octenisept, Entfernung oder Wechsel von
Fremdmaterial wie Katheter oder Cerclagen, lokale Applikation von antibiotikahaltigen
Salben, Augentropfen, Wundrevisionen, besonderes Wundmanagement (Silber u.a.),
Einlage von Antibiotikaketten, Exzisionen, Amputation.
Zu 33: Gesucht wurde nach Hinweisen auf eine erfolgte Therapie mit Mupirocin
Nasensalbe.
Zu 36: Geprüft wurde, ob das Versterben einzelner Patienten mit einer MRSA-Infektion in
Verbindung zu bringen war.
Zu 37: Eine Eradikation galt nach dreimaligem, negativen Abstrich von einer zuvor positiven
Lokalisation als erforderlich.
37
3. Ergebnisse
Das Patientenkollektiv bestand aus 102 Patienten, welche im Zeitraum von 1997 bis 2005 in
ambulanter oder stationärer Behandlung an der Universitätsklinik Köln waren und bei denen
ein MRSA-Stamm nachgewiesen wurde, der den SCCmec-Typ IV aufwies. Von diesem
Patientenkollektiv konnten 10 nicht vollständig bearbeitet werden, da die Akten und
Patienteninformationen nicht zugänglich oder nicht auffindbar waren.
Von allen 102 Patienten lagen Daten der mikrobiologischen Diagnostik über MLST-Typ, PVL
und spa-Typ vor, sowie Angaben zu Alter, Geschlecht, Abteilung und Station bei Aufnahme
sowie Abstrich bzw. Nachweislokalisation von MRSA. Bei der Auswertung dieser Daten
wurden alle 102 Patienten eingeschlossen.
Bei fehlender Akteneinsicht konnten keine Daten zu Dauer des Klinikaufenthaltes, Frage
nach stationärer oder ambulanter Behandlung, Therapie, Komplikationen, Krankheitsbildern,
erfolgreicher Eradikation und Versterben dieser 10 Patienten erhoben werden. Bei
Auswertungen zu diesen Punkten wurden daher nur 92 Patienten berücksichtigt.
3.1. Untersuchungsmaterial
Bei den 102 Patienten wurden im Verlauf aus 266 Proben MRSA nachgewiesen (siehe Abb.
8). Hierzu gehörten 97 oberflächliche Hautabstriche, darunter Abstriche der unteren
Extremität (19), Leiste (16), Axilla (14), Anus (13), der Kopf/Hals-Region (13), Damm (8), der
Glutealregion (5), Rücken (3), der oberen Extremität (2), Penis (1) und der Vagina (1). Ein
Hautabstrich hatte keine Lokalisationsangabe.
Siebenundvierzig Proben waren Wundabstriche mit MRSA-Nachweis. Sie stammten aus
Wunden des Sternums (6), des Beines (5), des Unterbauches (3), der Flanke (2), der oberen
Extremität (2), der Glutealregion (2), der Leiste (1), des Beckens (1), intraabdominell (2) und
anderen Wunden ohne Lokalisationsangabe (11), außerdem von Dekubital (4)- und anderen
Ulcera (2), Abszessen (3), Knochen (1) und einer Nekrose.
38
Hinzu kamen Atemwegsmaterialien: Vierzig Nasenabstriche, 30 Rachen- und Mundabstriche
sowie 20 Trachealsekrete und Sputumproben mit MRSA-Nachweis. Die 13 Nachweise von
MRSA an Fremdkörpern setzten sich zusammen aus Proben von Tracheostoma (4), zentralen
Venenkathetern (3), Drainagen (2), Urinkathetern (2), Shaldonkathetern (1) und Cerclagen
(1).
Weitere Materialien waren Blutkulturen (10), Urin (7), Bindehautabstriche (2) und epidurale
Abstriche (2). Als „Sonstige“ wurden ein Nachweis eines Vollhauttransplants und eine
Biopsie unbekannter Lokalisation zusammengefasst.
Abb. 7: Abstrichlokalisationen
(n=102)
39
3.2. Patientencharakteristika
3.2.1. Alters- und Geschlechtsverteilung
Das Patientenkollektiv setzte sich zusammen aus 41 Frauen und 61 Männern. Dies entspricht
einem Verhältnis von 1:1,48. Das Alter reichte von 9 bis 93 Jahre. Bei den Frauen lag der
Altersgipfel im Bereich von 70–79 Jahren mit 9 Fällen, bei den Männern bei 60–69 Jahren mit
17 Fällen (Abb. 9).
Männer waren in fast jeder Altersstufe häufiger vertreten. Lediglich im Bereich 80-90 Jahre
sowie 0-9 Jahre gab es mehr positiv getestete Frauen.
Abb. 8: Alterspyramide und Geschlechterverteilung
(n=102)
40
3.2.2. Häufigkeitsverteilung auf die einzelnen Fachrichtungen
Mit 43 Patienten war die Chirurgie die Abteilung mit den meisten SCCmec-Typ IV positiven
MRSA Patienten (Abb. 10). Diese setzten sich zusammen aus Patienten der Neurochirurgie
(14), der Kardiochirurgie (10), der Gefässchirurgie (9), der Visceralchirurgie (6), der
Unfallchirurgie (3) sowie der Kieferchirurgie (1) (Abb. 11). Die Dermatologie folgte mit 24
Fällen als zweithäufigste Fachrichtung, die Innere Medizin war als dritthäufgste Fachrichtung
mit 11 Patienten vertreten. Pädiatrie (6), Neurologie (5), Zahn- Mund- und Kieferheilkunde
(4) und Orthopädie (3) wiesen weniger Fälle auf. Ganz vereinzelt wurde MRSA in den
Fachbereichen HNO (2), Urologie (2), Gynäkologie (1) und Ophtalmologie (1) nachgewiesen.
Abb. 9: Verteilung der SCCmec-Typ IV MRSA-Fälle auf unterschiedliche Fachabteilungen
(n=102)
41
Abb. 10: Verteilung der SCCmec-Typ IV MRSA-Fälle auf einzelne chirurgische
Fachabteilungen
42
3.3.
Mikrobiologische Ergebnisse
Der Einfachheit halber sind in diesem Kapitel die Begriffe Infektion und Infektionsmodus
verwendet worden, auch wenn es sich in vielen Fällen um Besiedelungen und nicht um
Infektionen handelte. Im Zeitraum 1997 bis 2005 wurde ein deutlicher und kontinuierlicher
Zuwachs
von
Infektionen
und
Besiedelungen
mit
SCCmec-TypIV-MRSA
an
der
Universitätsklinik Köln beobachtet (Abb. 12), im Jahr 1997 wurde nur ein positiver Nachweis
erbracht, im Jahr 1999 erfolgte ein Anstieg auf 6 Fälle. Die Inzidenz hielt sich von 1999 bis
2002 mit 6 bis 8 Fällen pro Jahr relativ konstant. Im Jahr 2003 gab es einen deutlichen
Anstieg auf 13 Fälle. 2004 wurde SCCmec-TypIV-MRSA 27 mal nachgewiesen, mit einer
weiteren Steigerung auf 32 Fälle im Jahr 2005. Eine alleinige Zunahme von ambulant
erworbenen, Gesundheitssystem-assoziierten oder nosokomialen Infektionen konnte nicht
beobachtet werden. Vielmehr stieg das Vorkommen aller drei Infektionsarten gleichmäßig
mit der Gesamtinzidenz der SCCmec-TypIV-MRSA Fälle am Universitätsklinikum Köln.
Abb. 11 Inzidenzverteilung der SCCmec-Typ IV positiven MRSA Fälle auf die Jahre 19972005
(n=102)
43
3.3.1. Häufigkeitsverteilung der einzelnen MLST-Typen im Zeitraum 1997-2005
Abbildungen 13 und 14 spiegeln die Häufigkeitsverteilungen der unterschiedlichen MLSTTypen im Zeitraum der Jahre 1997 bis 2005 sowie die Infektionsmodi (ambulant erworbene,
Gesundheitssystem-assoziierte und nosokomiale Infektion) der jeweiligen MLST-Typen
wieder. Am häufigsten war der MLST-Typ 045 mit 36 Fällen, gefolgt vom MLST-Typ 008 mit
18 Fällen. Am dritthäufigsten wurde der MLST-Typ 022 (16 Fälle) nachgewiesen, gefolgt vom
MLST-Typ 080 mit 11 Fällen. An fünfter Stelle war der MLST-Typ 005 mit 8 Fällen, an sechster
Stelle MLST-Typ 030 mit 4 Fällen und an siebter Stelle MLST-Typ 617 mit 3 Fällen. Platz 8 und
9 teilten sich MLST-Typ 449 und MLST-Typ 001 mit je 2 Fällen. Die MLST-Typen 012 und 097
kamen je einmal vor. Als nicht bewertbar sind die MRSA-Nachweise der Patienten
aufgeführt, bei denen eine Zuordnung zu einem Infektionsmodus wegen fehlender
Unterlagen bzw. nicht zugänglichen Patientendaten nicht möglich war.
Abb. 12: Häufigkeitsverteilung unterschiedlicher MLST Typen
(n=102)
44
Abb. 13: MLST-Typen und ihre assoziierten Infektionsmodi
G
GSA: Gesundheitssystem-assoziiert
3.3.2. MLST-Typen und Antibiogramm-Muster
Im Folgenden sind die verschiedenen Antibiogramme der einzelnen MLST-Typen
beschrieben (n=102). Nicht aufgeführt sind die Antibiotika Penicillin, Ampicillin+Sulbactam
sowie Oxacillin, gegen welche die hier untersuchten Bakterien per definitionem resistent
sind. Auch Vancomycin ist nicht aufgeführt, da es bisher in Europa keine Vancomycinresistenten Staphylokokken gibt bzw. alle untersuchten Erreger Vancomycin-sensibel waren.
Alle Resistenzbeschreibungen im Folgenden beziehen sich auf die in den Resistogrammen
(Abb. 20) angegebenen Antibiotika.
3.3.2.1. MLST-Typ 045
Der mit 36 Fällen häufigste nachgewiesene Stamm war der MLST-Typ 045, auch Berliner
Epidemie-Stamm genannt (RKI). Er kam ubiquitär in allen Fachbereichen vor. Eine lokale
oder zeitliche Häufung von Infektionen im Sinne eines nosokomialen Zusammenhanges war
aus den Daten nicht ersichtlich. Allerdings war von 1999 bis 2005 eine (relativ) stetige
Zunahme zu beobachten (Abb. 15). Keine der dem MLST-Typ 045 zugehörigen Infektionen
45
wurde als ambulant erworben eingestuft. Es bestand ein über die Jahre relativ konstanter
Anteil an nosokomialen Infektionen bei einem zunehmenden Anteil an Gesundheitssystemassoziierten Infektionen. Am häufigsten war als Resistenzphänotyp eine alleinige Resistenz
gegen Ciprofloxacin (21 Fälle) zu beobachten. Der zweithäufigste Resistenzphänotyp war
resistent gegen Ciprofloxacin, Erythromycin und Clindamycin (7 Fälle). Auffallend war hier
die Verteilung über die Jahre mit einem Fall im Jahr 1999, 2 Fällen im Jahr 2004 und 4 Fällen
im Jahr 2005. Der dritthäufigste Phänotyp zeigte sich resistent gegen Gentamicin,
Ciprofloxacin, Erythromycin und Clindamycin (4 Fälle) mit 2 Fällen im Jahr 2002 und weiteren
zwei Fällen im Jahr 2004.
Abbildungen 15-19: Häufigkeitsverteilungen der 5 häufigsten MLST Typen im Zeitraum
1999-2005 und ihre assoziierten Infektionsmodi
Abb. 14
46
3.3.2.2. MLST-Typ 008
Mit 18 Fällen war der MLST-Typ 008 der zweithäufigste MLST-Typ in dieser Untersuchung. Zu
diesem MLST-Typ wird auch der Epidemiestamm USA 300 gerechnet (RKI), welcher
allerdings PVL-positiv ist. Alle in dieser Studie untersuchten MLST-Typ 008 waren PVL
negativ. Es konnte ein deutlicher Anstieg der Infektionen mit MLST-Typ 008 in den Jahren
2004 und 2005 beobachtet werden (Abb. 16). Dabei stiegen vor allem die als nosokomial
und Gesundheitssystem-assoziiert eingestuften Fälle. Im Jahr 2005 wurden erstmals 2
Infektionen als ambulant erworben eingestuft. Sechs verschiedene Resistenzphänotypen
wurden beobachtet. In 7 Fällen war eine Resistenz gegen Ciprofloxacin, Erythromycin und
Clindamycin zu beobachten, bei einem Fall im Jahr 2000, bei 3 Fällen im Jahr 2004 und
weiteren 3 Fällen im Jahr 2005. Der zweithäufigste Resistenz-Typ mit 6 Fällen war lediglich
gegen Ciprofloxacin resistent. Die übrigen Resistenz-Phänotypen waren mit je einem
Auftreten von untergeordneter Rolle.
Abb. 15
47
3.3.2.3. MLST-Typ 022
Dieser Stamm wird auch als Barnim Epidemiestamm (RKI) bezeichnet und kam in dieser
Untersuchung in 15 Fällen vor. Auch hier wurde ein signifikanter Anstieg der Infektionen in
den Jahren 2004 und 2005 beobachtet (Abb. 17). Vor allem die Zahl der Gesundheitssystemassoziierten Infektionen stieg an. Im Jahr 2005 wurde keine Infektion als nosokomial
eingestuft.
Zwei verschiedene Resistenzphänotypen lagen vor. Der mit 10 Fällen häufigere
Resistenzphänotyp war resistent gegen Ciprofloxacin, Erythromycin und Clindamycin. Dieses
Resistenzprofil wurde lediglich einmal in den Jahren 2000 und 2001 nachgewiesen, die
übrigen 8 Infektionen fielen auf die Jahre 2004 und 2005. Der zweite Resistenztyp wies
lediglich eine Resistenz gegen Ciprofloxacin auf und war mit 5 Fällen seltener.
Abb. 16
48
3.3.2.4. MLST-Typ 080
Elfmal wurde MLST-Typ 080 nachgewiesen mit 2 verschiedenen Resistenzphänotypen. In 7
Fällen wurde er als ambulant erworben eingestuft, dreimal als Gesundheitssystem-assoziiert
und einmal als nosokomial erworben (Abb. 18). Nach einem Maximum von 5 Fällen im Jahr
2003 wurden im Jahr 2004 lediglich 2 Infektionen und im Jahr 2005 ebenfalls nur 2
Infektionen mit MLST-Typ 080 gefunden. In den Jahren 2004 und 2005 kamen lediglich
ambulant erworbene Infektionen vor.
In 10 Fällen zeigte sich eine Resistenz gegen Tetracyclin und in einem Fall gegen Tetracyclin,
Erythromycin und Clindamycin. Alle MLST-Typ 080 MRSA-Stämme waren gegen Fusidinsäure
resistent. Weitere Einzelheiten sind ebenfalls in Abschnitt 4.3.3. im Kapitel PVL (PantonValentin-Leucozidin) beschrieben.
Abb. 17
49
3.3.2.5. MLST-Typ 005
Dieser auch als Rhein-Hessen Stamm bekannter MRSA-Epidemiestamm (RKI) kam 9 mal vor.
Sechs verschiedene Resistenzphänotypen wurden beobachtet, ohne dass einer signifikant
gehäuft aufgetreten war. In den Jahren 1997, 1998, 1999, 2001, 2002 und 2004 wurde je ein
Fall beobachtet, 2005 waren es 3 Fälle. Es kamen sowohl ambulant erworbene als auch
Gesundheitssystem-assoziierte und nosokomiale Infektionen vor (Abb. 19).
Abb. 18
3.3.2.6. MLST-Typ 030
Im Untersuchungszeitraum wurde MLST-Typ 030 im Jahr 1998 einmal, im Jahr 2001 einmal
und im Jahr 2004 zweimal nachgewiesen, es wurde lediglich ein Resistenztyp beobachtet. Ein
Zusammenhang mit einem Fachgebiet bestand nicht. Eine Infektion wurde als ambulant
erworben eingestuft, eine weitere als nosokomial. Bei 2 weiteren Infektionen gelang eine
Zuordnung zu einem Infektionsmodus wegen mangelnder Daten nicht. Lediglich ein
Resistenzphänotyp wurde nachgewiesen, die Stämme waren auf alle getesteten Antibiotika
sensibel (vgl. Abb. 20).
50
3.3.2.7. MLST-Typ 617
Drei Fälle mit 2 verschiedenen Resistenztypen kamen vor, wobei MLST 617 der resistenteste
von allen untersuchten Stämmen zu sein schien. Gegen Gentamicin, Ciprofloxacin und
Tetracyclin waren alle 3 Stämme resistent, 2 Stämme zusätzlich gegen Erythromycin,
Clindamycin und Fusidinsäure. Eine zeitliche Korrelation bestand nicht. Eine Infektion wurde
als nosokomial erworben eingestuft, eine weitere als Gesundheitssystem-assoziiert. Bei der
dritten Infektion mit MLST-Typ 617 war eine Zuordnung wegen fehlender Daten nicht
möglich.
3.3.2.8. Weitere MLST Typen
Der MLST-Typ 449 wurde zweimal nachgewiesen. Zwei verschiedene Resistenzphänotypen
wurden beobachtet. Einmal lag eine Resistenz gegen Gemtamicin und Ciprofloxacin vor, die
Infektionsart wurde als nosokomial eingestuft. Der zweite Stamm mit MLST-Typ 449 wies
Resistenzen gegen Cotrimoxazol, Erythromycin, Clindamycin und Rifampicin auf und wurde
als ambulant erworben klassifiziert.
Der MLST-Typ 001 wurde ebenfalls 2 mal nachgewiesen, einmal als nosokomial und einmal
als ambulant erworben. Der nosokomial erworbene Typ war resistent gegen Tetracyclin,
Erythromycin und Clindamycin, der ambulant erworbene Typ wies keine Resistenzen gegen
die getesteten Antibiotika auf.
Der MLST-Typ 012 wurde ebenfalls einmal nachgewiesen und als Gesundheitssystemassoziiert eingestuft und wies keine Resistenzen gegen die getesteten Antibiotika auf.
Wiederum einmal wurde der MLST-Typ 097 nachgewiesen. Es handelte sich um eine
nosokomiale Infektion, Resistenzen gegen getestete Antibiotika bestanden keine.
51
Zusammenfassend lässt sich folgendes feststellen:
MLST-Typ 045 verursachte nur nosokomiale und Gesundheitssystem-assoziierte Infektionen.
Die Inzidenz der nosokomialen Infektionen war jedes Jahr annähernd gleich, die der
Gesundheitssystem-assoziierten Infektionen nahm vor allem in den Jahren 2004 und 2005
zu.
Die Inzidenz von MLST-Typ 008 nahm ebenfalls in den Jahren 2004 und 2005 signifikant zu.
Vor allem die Anzahl der nosokomialen Infektionen stieg an (2003: 1; 2004: 4; 2005: 3). In
den Jahren 2004 und 2005 traten erstmals Gesundheitssystem-assoziierte Infektionen mit
MLST-Typ 008 auf, im Jahr 2005 erstmals auch ambulant erworbene.
Die häufigsten durch MLST-Typ 022 verursachten Infektionen waren Gesundheitssystemassoziiert. In den Jahren 2004 und 2005 traten erstmals auch ambulant erworbene
Infektionen auf. Die Anzahl der mit MLST-Typ 022 assoziierten Infektionen stieg in den
Jahren 2004 und 2005 deutlich an, wobei der Anteil der Gesundheitssystem-assoziierten
Infektionen am größten war.
Der MLST-Typ 080 verursachte am häufigsten ambulant erworbene Infektionen, war aber
insgesamt deutlich rückläufig. Mit einem Maximum von 5 Infektionen im Jahr 2003 wurden
im Jahr 2004 lediglich 2 und im Jahr 2005 ebenfalls 2 MLST-Typ 080 assoziierte Infektionen
nachgewiesen.
Der Rhein-Hessen Epidemiestamm oder MLST-Typ 005 verursachte 3 ambulant erworbene
Infektionen. Drei der 8 Fälle gehörten allerdings zu den Patienten, bei denen keine
Krankenunterlagen sondern lediglich die mikrobiologischen Daten der Sammlung des IMMIH
vorlagen. Aus diesem Grund ist eine Aussage bezüglich der Infektionsmodi und deren Zuoder Abnahme im Zeitraum 1999-2005 nicht möglich.
52
Abb. 19: Resistenzphänotypen aller untersuchten MLST-Typen
MLST
001
005
008
012
022
030
045
080
Genta
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
Cipro
++
++
+
++
++
++
+
++
++
++
++
++
++
++
Cotrim
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
Tetra
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
-
Ery
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
-
Clinda
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
-
Rifa
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
Fosfo
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
Fus
/
++
/
/
++
++
++
++
++
++
++
/
++
+
/
++
++
++
/
/
++
/
/
/
-
++
++
-
++
++
-
++
++
++
++
++
++
++
-
++
++
+
-
++
++
-
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
/
/
097
449
617
Anzahl
++: empfindlich; +: intermediär empfindlich; -: resistent; /: nicht getestet
Legende:
Genta:
Cipro:
Cotrim:
Fus:
Gentamycin
Ciprofloxacin
Co-Trimoxazol
Fusidinsäure
Tetra:
Ery:
Clinda:
Tatracyclin
Erythromycin
Clindamycin
53
Rifa:
Fosfo:
Netil:
Rifampicin
Fosfomycin
Netilmicin
1
1
2
3
1
1
1
1
6
1
8
1
1
1
1
11
5
4
21
1
8
4
1
1
10
1
1
1
1
1
2
3.3.3. PVL (Panton-Valentin Leukozidin)
Von allen 102 getesteten SCCmec-Typ IV-positiven MRSA Isolaten waren nur 11 PVL(Panton-Valentin Leukocidin) positiv, alle gehörten zu dem MLST-Typ 080 SCCmec Typ IV
MRSA-Stamm. Fünf der 11 mit diesem Erreger infizierten Patienten waren in ambulanter
dermatologischer
Behandlung
bei
bestehender
Haut/Weichteil
Infektion,
die
Resistogramme waren identisch (vgl. Abb. 20, MLST-Typ 080). Im Einzelnen handelte es sich
um 3 Folikulitiden, eine superinfizierte Psoriasis und eine Pyodermie. Drei der Infektionen
wurden als ambulant erworben klassifiziert und 2 als Gesundheitssystem-assoziiert. Die
Infektionen traten in den Jahren 1999 (1), 2000 (1) und 2003 (3) auf. Das Patientenalter lag
zwischen 37 und 76 Jahren.
Alle Patienten wurden lokal dermatologisch therapiert. Im Einzelnen wurde Refobacin-Salbe,
Jodsalbe, Brillantgrün und Pyoctanin verwendet. Ein Patient wurde außerdem systemisch
mit Tetracyclinen behandelt, wogegen der Erreger laut Antibiogramm allerdings resistent
war.
Bei 2 Patienten erfolgten keine Kontrollabstriche, da sie nicht wieder vorstellig wurden. Bei
einer Patientin wurde MRSA in einem anderen Krankenhaus eradiziert, da es sich bei ihrer
Vorstellung in der Dermatologie der Universität zu Köln lediglich um ein Konsil gehandelt
hatte. Bei 2 weiteren Patienten wurden Kontrollabstriche abgenommen, welche positiv
ausfielen. Zwei der Patienten waren tunesischer Abstammung, standen aber in keinem
persönlichen Verhältnis zueinander.
Ein Patient mit PVL positivem MLST-Typ 080 MRSA befand sich im Jahr 2004 in stationärer
Behandlung der Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie, der Nachweis erfolgte aus einem
Nasenabszess. Die Infektion wurde als ambulant erworben sowie als Wundinfektion
eingestuft. Der Patient wurde mit Ciprofloxacin behandelt, der nachgewiesene MRSA-Stamm
war
sensibel.
Ausserdem
erfolgte
eine
Inzision
sowie
Abszessdrainage.
Eine
Verlaufskontrolle bzgl. einer Aussage über eine erfolgreiche Eradikation lag nicht vor.
Bei einem anderen Patienten wurde im Jahr 2003 in der Herzchirurgie ein PVL-positiver
MLST-Typ 080 in einer Sternumwunde sowie in der Nase nachgewiesen, die Therapie
erfolgte mit Vancomycin und Levofloxacin antibiotisch sowie adjuvant mit Wundspülungen,
Débridement und Reverdrahtung des Sternums sowie regelmässigen Drainagewechseln. Die
Infektion wurde als nosokomial erworben sowie als Wundinfektion eingestuft.
54
Eine stationäre Patientin wies im Jahr 2005 in der Orthopädie oben genannten MRSA-Typ
auf, es handelte sich um eine Besiedelung in der Nase. Die Patientin kam aus England und
wurde zur Sanierung entlassen, nach Wiederaufnahme zur geplanten OP wurde kein
erneuter Nasenabstrich durchgeführt, eine Therapie mit Mupirocin Nasensalbe hatte jedoch
stattgefunden. Bezüglich der Eradikation liess sich in diesem Fall keine Aussage machen. Die
Besiedelung wurde als ambulant erworben eingestuft.
In der Poliklinik der Unfallchirurgie wurde 2005 bei einer Patientin ein PVL-positiver MLSTTyp 080 MRSA in einem Abszess am Oberschenkel nach Insektenstich nachgewiesen. Es
erfolgte die Abszessspaltung, Spülung mit Lavasept sowie antibiotische Behandlung mit
Clindamycin und Rifampicin. Die Eradikation war nach dreimaligem negativem Abstrich als
erfolgreich zu betrachten. Es handelte sich um eine ambulant erworbene Wundinfektion.
Im Jahr 2004 fand sich ein PVL-positiver MLST-Typ 080 Stamm bei einer Patientin in der
Ambulanz der Zahnklinik. Der Nachweis erfolgte aus einem Abszess im Gesicht, therapiert
wurde
mit
chirurgischer
Abszessdrainage
sowie
nicht
Resistogramm-gerechter
Antibiotikatherapie. Eine Wiedervorstellung erfolgte nicht, eine Aussage bzgl. einer
erfolgreichen Eradikation liess sich nicht treffen. Es handelte sich um eine ambulanterworbene Weichteilinfektion.
In der Neurochirurgie wurde ein PVL-positives MLST-Typ 080 MRSA Isolat im Jahr 2003
nachgewiesen. Es handelte sich um eine 49 jährige Patientin mit subduralem Empyem. Das
Resistogramm unterschied sich von denen der restlichen PVL-positiven SCCmec-TypIV MRSAStämme (vgl. Abb.20, MLST-Typ 080, 2. Spalte). Der Erregernachweis erfolgte intraoperativ
aus einem epiduralen Abstrich. Die Patientin wurde aus einem anderen Krankenhaus
übernommen, der erste MRSA Nachweis erfolgte einen Tag nach Aufnahme. Per
definitionem galt diese Infektion somit als Gesundheitssystem-assoziiert, obwohl ein
nosokomialer Infektionsweg während des vorherigen Krankenhausaufenthaltes nicht
auszuschliessen war.
Die Patientin wurde antibiotisch mit Vancomycin, Rifampicin und Linezolid behandelt.
Ausserdem wurde ein Wunddébridement durchgeführt. Nach dreimaligen negativen
Kontrollalbstrichen galt MRSA bei dieser Patientin als eradiziert.
55
Zusammenfassend lässt sich folgendes festhalten:
Alle in dieser Studie nachgewiesenen PVL-positiven SCCmec-Typ IV MRSA-Isolate gehörten
dem Stamm MLST-Typ 080 an. Zehn der 11 Nachweise wurden als Haut- Weichteil- oder als
Wundinfektion und einer als Besiedelung eingestuft. Alle Isolate wiesen bis auf den Fall in
der Neurochirurgie das gleiche Resistogramm auf. Eine Beurteilung der erfolgreichen
Eradikation liess sich häufig nicht abgeben, da es sich in der Mehrzahl der Fälle um
ambulante Vorstellungen ohne Kontrolluntersuchungen handelte.
56
3.4.
Krankheitsbilder
3.4.1. Art der Infektionen
Diese Klassifizierung wurde nur bei 92 Patienten durchgeführt, da bei den 10 restlichen
Patienten dieser Untersuchung keine Patientenakten zur Verfügung standen und somit eine
Beurteilung der Infektionsart nicht möglich war.
Vierundzwanzig Patienten (26%) wurden als MRSA-besiedelt eingestuft, in diesen Fällen
lagen keine klinischen Symptome vor. Die Abstriche stammten in dieser Gruppe vor allem
aus der Nase, dem Rachenraum, der Axilla und der Leiste.
Sechsunddreissig Fälle (39%) wurden als Wundinfektionen eingestuft. Dazu zählten
insbesondere Wundheilungsstörungen von postoperativen Wunden, primäre Wunden im
Sinne von Traumata sowie chronische Wunden wie Nekrosen oder Ulcera.
Achtzehn Patienten (19 %) wurden in die Gruppe der Haut/Weichteilinfektionen eingestuft.
Als Haut/Weichteilinfektion galten symptomatische Hautinfektionen sowie oberflächliche
Weichteilverletzungen mit Superinfektion. Im Einzelnen waren dies Furunkel, Abszesse,
Folikulitiden, Impetigo, Intertrigo, Kontaktexantheme, Pyodermien, Pilonidalzysten sowie
superinfizierte Insektenstiche. Auch positive Abstriche des Auges wurden als Konjunktivitis
hier zugeordnet.
Als generalisierte Infektionen wurden 7 Fälle (8%) eingestuft. Einschlußkriterium war der
positive MRSA-Nachweis aus einer Blutkultur.
Sieben Patienten (8%) konnten keiner der oben aufgeführten Gruppen zugeordnet werden,
diese Infektionen wurden als „andere Infektionen“ zusammengefaßt. Im Einzelnen handelte
es sich um Pneumonien, Harnwegsinfekte, Sinusitiden sowie Katheterinfektionen.
57
Abb. 20: Verteilung von Besiedelung und Infektionslokalisation bei 92 Patienten mit
Nachweis von SCCmec-Typ IV-MRSA
H/W=Haut/Weichteil Infektion
Abb. 21: Prozentuale Verteilung von ambulant erworbenen, GSA und nosokomialen
SCCmec-Typ IV MRSA-Infektionen am Gesamtkollektiv
GSA: Gesundheitssystem-assoziiert
58
3.4.2. Einteilung nach Ursprung der Infektion
Dreiundvierzig Infektionen (47%) wurden als nosokomial eingestuft. Das heißt, dass der
Erregernachweis mehr als 48 Stunden nach stationärer Aufnahme erfolgte.
Dreiunddreißig Patienten (36%) gehörten zu der Gruppe der Gesundheitssystem-assoziierten
Infektionen. Der Erregernachweis erfolgte innerhalb der ersten 48 Stunden des
Klinikaufenthaltes bei bestehendem Kontakt zum Gesundheitssystem in Form von
häuslichem Pflegedienst, Aufenthalt in einem Heim, Aufenthalt in einem anderen
Krankenhaus u.a. Besuche beim niedergelassenen Arzt wurden nicht berücksichtigt. Als
ambulant erworben wurden die Infektionen von 16 Patienten (17%) eingestuft. Bei ihnen
erfolgte der Erregernachweis innerhalb der ersten 48 Stunden bei fehlendem vorherigem
Kontakt mit dem Gesundheitswesen.
Abbildung 23 zeigt die Jahresinzidenz von 1997 bis 2005 an ambulant erworbenen,
Gesundheitssystem-assoziierten und nosokomialen Infektionen. Während die Anzahl der
ambulant erworbenen Infektionen mit SCCmec-TypIV MRSA seit dem Jahr 2000 relativ
gleichmäßig prozentual zu der Gesamtanzahl der am Universitätsklinikum Köln
diagnostizierten SCCmec-TypIV MRSA Fälle stieg (im Jahr 2000 mit einem Fall 12%, im Jahr
2003 mit 2 Fällen 15,1%, im Jahr 2004 mit 5 Fällen 20,8% und im Jahr 2005 mit 6 Fällen
19,4%), ist ein deutlicher Anstieg der Gesundheitssystem-assoziierten Infektionen
insbesondere im Jahr 2005 zu beobachten. Im Jahr 2003 betrug der Anteil der
Gesundheitssystem-assoziierten Infektionen am Gesamtkollektiv mit 3 Fällen 23%, im Jahr
2004 mit 6 Fällen 25% und im Jahr 2005 mit 17 Fällen 54,8%.
Der Anteil nosokomialer Infektionen an der jährlichen Gesamtzahl betrug 1999 60 %, 2000
62,5%. 2001 und 2002 50 %, 2003 61 %, 2004 54,2 % und 2005 25,8 % (Abb. 23). In
Abbildung 24 sind die prozentualen Anteile der 3 Infektionsmodi noch einmal für jedes Jahr
dargestellt.
59
Abb. 22: Jahresinzidenz ambulant erworbener, Gesundheitssystem-assoziierter (GSA) und
nosokomialer Infektionen mit SCCmec-Typ IV MRSA
Abb. 23: Prozentualer Anteil der 3 Infektionsmodi ambulant erworben, GSA und
nosokomial erworben an der Gesamtinzidenz der einzelnen Jahre
60
Abbildungen 25, 26 und 27 spiegeln die prozentuale Verteilung der einzelnen MLST-Typen
innerhalb der Gruppen „ambulant erworben“, „GSA“ und „nosokomial erworben“ wider.
Auffallend ist, dass MLST-Typ 080 mit 44% den grössten Anteil an den ambulant erworbenen
Infektionen hat, einen geringen Anteil an den GSA Infektionen (9%) und bei den
nosokomialen Infektionen gar nicht vorzufinden ist. MLST-Typ 008 ist mit je 12% in den
Gruppen ambulant erworben sowie GSA vertreten, hat jedoch sein Maximum mit 26% in der
Gruppe der nosokomial erworbenen Infektionen. MLST-Typ 045 kommt bei den ambulant
erworbenen Infektionen gar nicht vor, in den Gruppen GSA und nosokomial erworben mit
41% bzw. 48% jedoch annähernd gleich häufig. MLST-Typ 022 hat sein Maximum in der
Gruppe der GSA Infektionen, MLST-Typ 005 bei den ambulant erworbenen Infektionen. Auf
die übrigen MLST-Typen wurde wegen niedriger Fallzahlen an dieser Stelle nicht
eingegangen.
Zur Zuordnung der Infektionsarten zu den jeweiligen MLST-Typen vergleiche Abb. 14.
Abb. 24: Prozentualer Anteil der MLST Typen an der Gesamtzahl der ambulanterworbenen Infektionen/Besiedelungen
n=16
61
Abb. 25: Prozentualer Anteil der MLST Typen an der Gesamtzahl der Gesundheitssystemassoziierten Infektionen/Besiedelungen
n=33
Abb. 26: Prozentualer Anteil der MLST Typen an der Gesamtzahl der nosokomialen
Infektionen/Besiedelungen
n=43
62
3.5.
Therapiemaßnahmen einschließlich Antibiotikatherapie
3.5.1. Mupirocin (Turixin®) Nasensalbe
Bei 37 von 92 untersuchten Patienten wurde MRSA in der Nase nachgewiesen. Lediglich
vierunddreißig von 92 Patienten wurden mit Turixin-Nasensalbe behandelt. Von diesen 34
hatten 17 Patienten einen positiven Erregernachweis aus der Nase, die übrigen 17 wurden
nach unseren Angaben ohne SCCmec-TypIV MRSA Nachweis in der Nase mit Mupirocin-Salbe
behandelt. Zwanzig Patienten wurden trotz positivem Nasenabstrich nicht mit Mupirocin
behandelt.
Im Folgenden soll die Eradikation von SCCmec-TypIV-MRSA lediglich aus der Nase betrachtet
werden. Andere Infektionslokalisationen, welche gleichzeitig bestanden, wurden außer Acht
gelassen. Von den 17 in der Nase positiv getesteten und mit Mupirocin-Nasensalbe
behandelten Patienten wurden in Folgekulturen aus Nasenabstrichen 11 Patienten dreimal,
ein Patient zweimal und 2 Patienten einmal negativ getestet. Bei 3 Patienten blieben die
Abstriche positiv. Anders formuliert heißt das, dass bei 14 von 17 Patienten nach einer
Therapie mit Mupirocin-Nasensalbe mindestens ein Kontrollabstrich abgenommen wurde, in
dem MRSA nicht mehr nachgewiesen wurde. Bei 4 Patienten war die Gesamteradikation
inklusive der Nasenbesiedelung unter einer systemischen antibiotischen Therapie auch ohne
Mupirocin-Anwendung erfolgreich.
Abbildung 28 zeigt die Anzahl der Anwendungen mit Turixin Nasensalbe in den Jahren 1999
bis 2005. Es ist ein konstanter Anstieg zu beobachten. Im Vergleich mit Abb. 29 erklärt sich
der scheinbare Einbruch aus dem Jahr 2002 und das Maximum aus dem Jahr 2004. Im Jahr
2002 wurde SCCmec-Typ IV-MRSA lediglich zweimal in der Nase nachgewiesen, im Jahr 2004
waren 14 Nasenabstriche positiv.
Abbildung 18 zeigt die Anzahl der positiven Erregernachweise aus der Nase und den Anteil
davon, welcher mit Turixin Nasensalbe behandelt wurde. In den Jahren 2002 und 2003
wurden 50 % behandelt, im Jahr 2004 57,1 % und im Jahr 2005 40 %.
Von den 92 untersuchten Patienten wurden 34 mit Mupirocin-Nasensalbe behandelt. Von
diesen 34 Patienten war bei 17 Patienten ein MRSA-Nachweis aus dem Nasenabstrich
63
gelungen. Bei 7 dieser Patienten war die Eradikation erfolgreich, bei weiteren 7 nicht. Drei
der mit Mupirocin behandelten Patienten wurden nach den uns vorliegenden Daten
offenbar nicht kontrolliert. Von den 7 Patienten, bei denen eine Eradikation von MRSA nicht
gelang, waren die Nasenabstriche negativ, d.h. nur den Erfolg in der Nase betrachtend, war
die Mupirocin Therapie in 11 von 17 Fällen erfolgreich. Zwei der nicht therapierten Patienten
waren schwerstkrank und sind im Verlauf gestorben, was den Verzicht auf Mupirocin erklärt.
Da 3 Patienten fehlen und auch die Applikation der Salbe nicht überprüft werden konnte, ist
es schwierig, eine Aussage über den nachgewiesenen Nutzen von Mupirocin in dieser Studie
zu treffen. Es läßt sich aber feststellen, daß die Behandlung mit Mupirocin im Zeitraum 1997
bis 2005 deutlich zunahm (siehe Abb. 28).
64
Abb. 27: Anzahl der mit Mupirocin behandelten Patienten mit SCCmecTyp IV-MRSA
Nachweis in den Jahren 1999 bis 2005
Abb. 28: Anteil der mit Mupirocin-Nasensalbe behandelten Patienten, welche SCCmec-Typ
IV MRSA- positiv in der Nase waren
65
3.5.2.
Systemische Antibiotikabehandlung
Von 92 Patienten wurden 55 mit einem MRSA-wirksamen Antibiotikum behandelt. Die
verwendeten Antibiotika sind in Abbildung 30 aufgeführt.
Abb. 29: Anzahl der mit MRSA-wirksamen Antibiotika behandelten Patienten
Antibiotikum
Anzahl
behandelter
Patienten
Antibiotikum
Vancomycin
Rifampicin
Chinolone
Lincosamine
Linezolid
32
19
10
7
8
Gentamicin
Cotrimoxazol
Tetracycline
Fosfomycin
Teicoplanin
2
2
2
1
1
Anzahl
behandelter
Patienten
Bei 25 dieser 55 Patienten war die Eradikation von MRSA erfolgreich. Die im Rahmen einer
erfolgreichen systemischen Therapie verwendeten Staphylokokkenantibiotika waren
Vancomycin (17), Rifampicin (11), Chinolone (2), Linezolid (3), Cotrimoxazol (1), Gentamicin
(1), Clindamycin (4), Teicoplanin (1) und Fosfomycin (1). In 16 Fällen wurden die Antibiotika
in Kombiantion eingesetzt, am häufigsten Vancomycin mit Rifampicin (7).
Bei 30 mit Antibiotika behandelten Patienten gab es keinen Nachweis einer erfolgreichen
Eradikation. Dies lässt allerdings keinen Schluss über den Erfolg der Therapie zu. Gründe
waren
frühzeitige
Entlassung,
Verlegung
mit
Bitte
um
Weiterführung
der
Antibiotikatherapie, Versterben, Entlassung bei lediglich einem negativen Kontrollabstrich,
unvollständige Eradikation u.a..
Abb. 30: Behandlungen mit Erythromycin und Clindamycin
Antibiotikum
Erythromycin
Clindamycin
Behandelte Patienten
0
7
66
Sieben Patienten wurden mit Clindamycin behandelt, keiner mit Erythromycin. Vier der 7
Patienten wurden nur mit Clindamycin behandelt. Die Resistogramme dieser 4 Patienten
wiesen alle eine Clindamycin-Empfindlichkeit auf. Die Eradikation gelang nur in einem Fall.
Drei der 7 Patienten wurden zusätzlich mit weiteren Antibiotika wie Ciprofloxacin (1) und
Rifampicin (2) behandelt. Bei allen 3 Patienten war die Eradikation erfolgreich. Das
Resistogramm des Patienten, der neben Clindamycin auch mit Ciprofloxacin behandelt
wurde, wies eine Clindamycin-Resistenz auf.
3.5.3.
Adjuvante Therapiemaßnahmen
Siebenundfünfzig der 92 Patienten wurden außer mit Mupirocin-Salbe und oraler oder
parenteraler Antibiotikatherapie zusätzlich mit adjuvanten Verfahren behandelt (Abb. 32).
Am häufigsten (bei 29 Patienten) wurden Waschungen mit Octenisept, Lavasept, H 2O2 und
Betaisodona
angewendet.
Bei
18
Patienten
wurden
Materialentfernungen
wie
Katheterwechsel, Cerclageentfernung, Schrittmacherersatz, Tracheostomaentfernungen und
Drainagewechsel vorgenommen. Zwölf Patienten wurden zusätzlich chirurgisch im Sinne von
Abszessspaltungen, Débridement, Amputationen, Wundrevisionen und der Einlage von
Antibiotikaketten therapiert. Unter der Bezeichnung Lokaltherapie wurden Maßnahmen wie
spezielle
Wundauflagen
Wundeinlagen
wie
und
Verbände,
Sulmycin-Celastan,
antibiotikahaltige
Cremes
Vakuumverbände
und
wie
Fucidine,
antibiotikahaltige
Augentropfen zusammengefaßt. Von den 35 Fällen, in welchen eine MRSA Eradikation
erfolgreich
war,
erhielten
25
Patienten
Therapiemaßnahmen.
67
eine
der
beschriebenen
adjuvanten
Abb. 31: Adjuvante Therapiemassnahmen
3.5.4.
Eradikation
Bei 58 von 92 Patienten wurden Abstriche zur Kontrolle einer erfolgreichen Therapie
gemacht, welche bei 35 Patienten negativ ausfielen, also den Therapieerfolg
dokumentierten. Bei 34 Patienten wurden keine Kontrollabstriche gemacht. Sechs dieser
Patienten verstarben innerhalb von 2 Wochen, was den Verzicht auf Kontrollabstriche
eventuell erklärt. Ein Patient verstarb 2 Monate nach Aufnahme und wurde nicht
kontrolliert. Zu 2 Patienten gab es keine Daten zu Kontrollabstrichen, jedoch den Hinweis auf
Erregerfreiheit. Zusammenfassend war bei 35 Patienten die Eradikation von MRSA
erfolgreich, was bei einem Patientenkollektiv von 92 Patienten einer Erfolgsquote von 38 %
entspricht.
68
Abb. 32: Therapiemaßnahmen bei 35 Patienten, bei denen die MRSA-Eradikation
erfolgreich war
Therapiemaßnahme
Antibiotikatherapie
Mupirocin-Salbe
Adjuvante Therapie
Behandelte Patienten
25
17
25
3.5.4.1.
Erfolgreiche Eradikation
Vierzehn der erfolgreich therapierten Patienten wurden nur antibiotisch und adjuvant
behandelt. Bei 4 Patienten dieses Kollektivs gelang eine MRSA-Eradikation ohne MupirocinSalbe trotz positivem Nasenabstrich. Bei 5 Patienten war die Eradikation nach Anwendung
aller drei Therapiemaßnahmen erfolgreich.
Mit adjuvanter Therapie und Mupirocin-Nasensalbe gelang die MRSA-Eradikation bei 4
Patienten. Drei Patienten waren lediglich besiedelt und ein Patient hatte eine Wundinfektion
bei nekrotischen Zehenzwischenräumen. Drei Patienten waren nach alleiniger Therapie mit
Mupirocin-Nasensalbe erregerfrei. Alle 3 waren als besiedelt eingestuft, einer in der Nase,
ein anderer im Rachen und ein weiterer in der Axilla.
Bei weiteren 3 Patienten erfolgte die Eradikation mit systemischen Antibiotika und
Mupirocin- Salbe. Eine Patientin war positiv getestet worden in Nase, Mittelstrahlurin und in
einem Wundabstrich der Flanke. Die beiden anderen Patienten waren im Rachen und an der
Leiste sowie in der Nase besiedelt.
Die alleinige systemische Gabe von Antibiotika führte bei 2 Patienten zu erfolgreicher
Eradikation. Ein Patient wies eine MRSA-positive Blutkultur auf. Die andere Patientin war an
ihrem Tracheostoma positiv getestet worden.
Bei einem Patient gelang eine Eradikation durch alleinige adjuvante Therapie. Die Infektion
wurde bei positivem Erregernachweis aus einem Ulcus cruris als Wundinfektion eingestuft.
Bei 3 Patienten gab es zwar Daten zu einer erfolgreichen Eradikation, jedoch keinen Hinweis
auf eine erfolgte Therapie. Eine Patientin war an Stirn und Rachen besiedelt, die beiden
anderen lediglich im Rachen.
69
3.5.4.2.
Nicht erfolgreiche Eradikation
Zu den Mißerfolgen bezüglich der Eradikation ist es schwierig, eine Aussage zu treffen, da die
Daten die Absicht einer Eradikation nicht eindeutig widerspiegeln. Das Ansetzen eines
Antibiotikums ist nicht gleichbedeutend mit der Absicht, eine MRSA-Eradikation bei dem
Patienten durchzuführen. So fanden sich Hinweise in Arztbriefen, mit der Bitte um
Eradikation an Pflegeheime und Rehabilitationskliniken.
70
4. Diskussion
Methicillin-resistente S. aureus sind seit Jahren etablierte Erreger nosokomialer Infektionen
in Krankenhäusern [57; 119]. Unterschieden werden verschiedene Stämme unter anderem
anhand unterschiedlicher SCCmec-Typen (staphylococcal chromosome cassette). Es sind 5
SCCmec-Typen bekannt, sie unterscheiden sich anhand Ihrer Größe und beherbergen unter
anderem das mecA Gen, welches für die Resistenz gegen alle ß-Lactam Antibiotika
verantwortlich ist. Man war initial davon ausgegangen, dass das Vorhandensein der SCCmec
Typ IV-Cassette pathognomonisch für ambulant erworbene MRSA-Stämme sei, d.h. MRSAStämme, welche Ihren Infektionsursprung nicht als nosokomiale Erreger im Krankenhaus
haben, sondern außerhalb des Krankenhauses übertragen werden. Grund für diese
Annahme war unter anderem der Nachweis von SCCmec-Typ IV MRSA-Stämmen bei
Ureinwohnern in Australien und Kanada. Immer öfter wurden jedoch auch SCCmec-Typ IV
MRSA Stämme im Krankenhaus isoliert, sodass der Verdacht naheliegt, dass eben diese
Stämme mittlerweile auch als nosokomiale Erreger in Krankenhäusern verbreitet sind.
In dieser Studie soll anhand von SCCmec-Typ IV MRSA-Stämmen durch Auswertung
klinischer Daten ein Rückschluss auf den Infektionsursprung hinsichtlich Gesundheitssystemassoziierter, ambulanter oder nosokomialer Genese gemacht werden, sowie die Verbreitung
im Krankenhaus und das gehäufte Auftreten einzelner Stämme in der Universitätsklinik Köln
in den Jahren 1997 bis 2005 begutachtet werden. Die Isolate der 102 Patienten stammen aus
dem Institut für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene der Universität zu
Köln.
Am häufigsten wurde SCCmec-Typ IV MRSA von Hautabstrichen (97) und Wundabstrichen
(47) gewonnen, gefolgt von Nasen- (40), Rachen- (24) und Trachealsekretabstrichen (14).
Fremdkörper-assoziierte Infektionen (13), Erregernachweis aus Blutkulturen (10) sowie der
Nachweis aus Sputum (6) und Urin (7) wurden seltender beobachtet. Nachweise aus dem
Auge und dem Mund kamen nur sporadisch vor. Die hohe Anzahl der positiven Haut- und
Nasenabstriche
erklärt
sich
durch
die
typischen
Lokalisationen
der
Screening
Untersuchungen sowie durch das natürliche Reservoir von MRSA im Nasenvorhof. Zu
beachten ist, dass die Daten der Haut und Nasenabstriche auch die lediglich besiedelten
71
Patienten miteinbeziehen, während die Wundabstriche in der Regel klinisch manifeste
Infektionen wiederspiegeln. Diese Daten decken sich weitgehend mit denen des RKIs sowie
mit anderen Studien [49; 30] und unterstreichen die Bedeutung und Häufigkeit von SCCmec
Typ IV MRSA bei Haut und Weichteilinfektionen.
Die am häufigsten betroffene Fachrichtung war mit 42% die Chirurgie, gefolgt von der
Dermatologie (24%) und der Inneren Medizin (11 %). In vielen MRSA-Studien zeigt sich ein
Vorherrschen der Fachabteilungen Chirurgie und Innere Medizin [32; 46]. Die hohen
Fallzahlen in den chirurgischen Fachbereichen lassen sich durch die typischen MRSA
Manifestationen wie Wund- und Weichteilinfektion erklären. Auffallend ist die höhere
Fallzahl der dermatologischen Patienten gegenüber denen der Inneren Medizin. Diese Daten
unterstreichen, wie Ergebnisse anderer Studien [30], das gehäufte Vorkommen von SCCmecTyp IV MRSA bei Haut- und Weichteilinfektionen, während MRSA generell bzw. MRSA
Stämme mit anderen SCCmec-Typen öfter auf internistischen Stationen vorzufinden sind.
Pädiatrie und Neurologie waren mit 6% und 5 % weniger häufig betroffen, jedoch ist zu
berücksichtigen, dass es sich um nicht operative Fächer handelt, was die Daten wiederum
auffällig erscheinen lässt. Weitere operative Fächer wie Gynäkologie, Orthopädie, Urologie,
HNO, Augenheilkunde und Zahnheilkunde waren mit je 1-3% der Isolate nur sporadisch
vertreten, was sich durch die geringeren Fallzahlen erklären lässt. Es ließ sich also in allen
Fachrichtungen außer der Chirurgie, Dermatologie und Inneren Medizin bezüglich der
Prävalenz kein Unterschied zu MRSA Studien anderer SCCmec-Typen finden.
Männer waren in dieser Studie häufiger betroffen (60%: 40%), das Durchschnittsalter lag für
Männer und Frauen annähernd gleich bei 55 Jahren. Vor einiger Zeit noch wurden ambulant
erworbene MRSA Infektionen mit einem geringeren Alter und dem Fehlen von
Risikofaktoren in Verbindung gebracht [15; 7; 139].
Neuere Studien zeigen jedoch, dass
kein Altersunterschied mehr zwischen den mit
verschiedenen SCCmec-Typen infizierten Patienten festzustellen ist [32; 50]. Lediglich
Patienten mit dermatologischen Krankheitsbildern weisen ein geringeres Durchschnittsalter
auf [100; 87; 32]. Das Durchschnittsalter der dermatologischen Patienten in dieser Studie
72
war mit 51 Jahren ebenfalls geringer als der Gesamtdurchschnitt und deckt sich somit mit
den oben erwähnten Studien.
Bezüglich der chirurgischen Fächer lässt sich festhalten, dass die Neurochirurgie mit 14
Fällen die meisten Patienten mit SCCmec-Typ IV MRSA aufwies, gefolgt von der
Kardiochirurgie (10 Fälle), Gefäßchirurgie (9 Fälle), Viszeralchirurgie (6 Fälle), Unfallchirurgie
(3 Fälle) und Kieferchirurgie (1 Fall).
Die Prävalenz von SCCmec-Typ IV MRSA hat sich an der Universität zu Köln seit 1997 mit
einem Fall auf 32 Fälle im Jahr 2005 deutlich gesteigert. Ähnliche Ergebnisse ergaben sich
aus anderen Studien. Maree et al. beispielsweise fanden in Kanada eine Zunahme an
SCCmec-Typ IV-MRSA von 17% im Jahr 1999 auf 56% im Jahr 2003 [96; 56; 130]
Insgesamt stieg die Anzahl der SCCmec-Typ IV-MRSA Fälle an der Universitätsklinik Köln
prozentual deutlicher als die Anzahl aller MRSA Fälle unabhängig ihres SCCmec-Typs in
Deutschland, gemessen am EARSS Annual Report (European Antimicrobial Resistance
Surveillance System (EARSS), Period of data collection: January 1999–December 2006, ISBN13: 978-90-6960-183-0). Daten zu der Prävalenz von SCCmec-Typ IV-MRSA deutschlandweit
liegen dem Jahresbericht leider nicht bei.
Der in Deutschland mit Multilocus Sequence Typing (MLST) am häufigsten nachgewiesene
SCCmec-Typ IV MRSA war mit 36 Fällen der MLST-Typ 045, auch Berliner Epidemiestamm
genannt. Es handelte sich hier ausschließlich um nosokomiale und Gesundheitssystemassoziierte Infektionen, wobei die Anzahl der GSA Fälle über die Jahre anstieg. Es wurde
keine Zunahme der Resistenzen beobachtet, die beobachteten Resistenzen decken sich mit
den Daten des RKI. Deutschlandweit ging die Häufigkeit von MLST-Typ 045 insgesamt seit
2000 zurück (RKI, epidemiologisches Bulletin 27/09). Einzelne Bundesländer betrachtend fällt
jedoch auf, dass die meisten Einsendungen an das RKI aus Norddeutschland und NordrheinWestfalen kamen, d.h. die Inzidenz in diesen beiden Bundesländern offenbar zugenommen
hat. Dies wiederum deckt sich mit den in dieser Studie beobachteten Daten. Es scheint sich
hier also um eine regionale Häufung eines MLST-Typs zu handeln. Wie in dieser Studie,
beschreibt auch das RKI den Berliner Epidemiestamm als häufigen Wundinfektionserreger
(77% der Einsendungen), in dieser Studie wurden 44% der MLST-Typ 045 Nachweise als
Wundinfektion eingestuft. Zu beachten ist, dass bei den Daten des RKI keine Besiedelungen
73
berücksichtigt wurden, in unserem Patientenkollektiv jedoch 7 Patienten als mit MLST-Typ
045 besiedelt eingestuft wurden.
Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass SCCmec-Typ IV MRSA MLST-Typ 045
deutschlandweit an Häufigkeit abgenommen hat, in Nordrheinwestfalen und somit auch in
Köln jedoch regional etabliert ist.
Der MLST-Typ 008, in den USA als pvl-positiver Stamm auch USA-300 genannt, ist seit Jahren
der häufigste GSA-MRSA Stamm in den Vereinigten Staaten und Verursacher von Wund- und
Weichteil-infektionen. Fünfzig Prozent aller S. aureus Nachweise in nordamerikanischen
Ambulanzen weisen den MLST-Typ 008 auf (RKI Bulletin 17/09). Moran et. al stellten im Jahr
2006 eine MRSA Prävalenz von 59% von allen in der Studie isolierten Erregern von Haut- und
Weichteilinfektionen in 11 Ambulanzen amerikanischer Krankenhäuser fest. Hiervon
wiederum gehörten 93% zum Typ USA-300 [104; 105].
Bis zum Jahr 2004 kamen MLST-Typ 008 Stämme in Deutschland nur sporadisch vor (RKI,
epidemiologisches
Bulletin
41/2005),
sie
gehörten
jedoch
im
Grenzgebiet
Holland/Deutschland bereits in den Jahren 1993 bis 2004 zu den 5 häufigsten
nachgewiesenen MRSA Stämmen im Rahmen des Euregio Programmes [33]. In dieser Studie
kam der MLST-Typ 008 in den Jahren 1999 bis 2003 mit je einem Fall ebenfalls nur
sporadisch vor. Die Inzidenz stieg dann jedoch an mit 5 Fällen im Jahr 2004 und 8 Fällen im
Jahr 2005. Es handelte sich um nosokomiale, ambulant erworbene und Gesundheitssystemassoziierte Infektionen. Anzumerken ist, dass alle in dieser Studie untersuchten MLST-Typ
008 Stämme pvl-negativ waren, und somit nicht dem USA 300 Stamm entsprechen.
Untersuchungen des RKI aus den Jahren 2007 und 2008 zeigen einen prozentualen Anteil
des MLST-Typ 008 an allen MRSA-Einsendungen von 39 % im Jahr 2007 und 13,6% im Jahr
2008 (RKI, epidemiologisches Bulletin Nr. 217/09). Dies lässt vermuten, dass dieser Stamm,
obwohl bereits bis zum Jahr 2003 sporadisch nachgewiesen und im holländisch-deutschen
Grenzgebiet etabliert, im Jahr 2004 endgültig in Deutschland (Köln) angekommen ist und
sich zumindest in dieser Studie im Jahr 2005 weiter verbreiten konnte. Die abnehmende
Inzidenz vom Jahr 2007 ins Jahr 2008 lässt aber auch den Gedanken zu, das der MLST-Typ
008 mittlerweile seinen Zenit überschritten hat und sein Erfolg in epidemiologischer Hinsicht
nachlässt (RKI, epidemiologisches Bulletin Nr. 217/09).
74
Die beobachteten Resistenzen gegen Erythromycin, Clindamycin und Ciprofloxacin decken
sich mit den Daten des RKIs, es wurde keine Resistenzzunahme beobachtet.
Der dritthäufigste Stamm in dieser Studie war der MLST-Typ 022, in Deutschland auch
Barnim-Epidemiestamm genannt. Es zeigte sich das sporadische Auftreten von je einem Fall
in den Jahren 2000-2003. Im Jahr 2004 kam es zu einem Anstieg auf 6 Fälle, im Jahr 2005
wurden ebenfalls 6 Fälle beobachtet. Es handelte sich überwiegend um nosokomiale und
GSA-Infektionen.
Im deutschlandweiten Vergleich zeigt sich, dass der Barnim Stamm seit 1998 als
Krankenhaus- Epidemiestamm kontinuierlich zunimmt, und bereits ab dem Jahr 2002 der
häufigste aller an das RKI eingesandten Epidemiestämme im Krankenhaus war (RKI,
epidemiologisches Bulletin Nr. 41/05). Im Jahr 2007 entsprachen 60% aller Einsendungen
dem MLST-Typ 022. Es handelt sich demnach um einen in Deutschland sehr erfolgreichen
Stamm, welcher mehr als jeder andere SCCmec-Typ IV MRSA den Eintritt ins Krankenhaus
vollzogen, sich dort etabliert hat und bis heute in seiner Inzidenz eher zu- als abnimmt (RKI,
epidemiologisches Bulletin Nr. 17/09).
In unserer Studie wurde ein Anstieg der Nachweiszahlen erst im Jahr 2004 beobachtet, nach
den Daten des RKI erfolgte der Anstieg bereits 2002. Eine Epidemie im eigentlichen Sinne
mit horizontalem Übertragungsweg wurde in dieser Studie nicht beobachtet, die
beobachteten Resistenzen decken sich mit den Daten des RKI.
MLST-Typ 080 wurde elfmal nachgewiesen, es handelte sich um 10 Wundinfektionen und
eine Besiedelung. Alle Isolate waren pvl-positiv. Das Inzidenzmaximum zeigte sich mit 5
Fällen im Jahr 2003, in den Jahren 2004 und 2005 gab es jeweils nur 2 Nachweise. Auch
wenn anhand der geringen Fallzahl keine statistisch valide Aussage zu treffen ist, ist der
MLST-Typ 080 im Zeitraum 1999 bis 2005 nach einem Maximum im Jahr 2003 eher
rückläufig, ob seiner pvl-Positivität jedoch ein sehr virulenter Erreger von Wund- und
Weichteilinfektionen.
Im europaweiten Vergleich nahm dieser MLST-Typ in den Jahren 1993 bis 2004 zu [87]. In
Deutschland und generell Europa galt der MLST-Typ 080 als einer der ersten verbreiteten
CA-MRSA Stämme, die Anzahl der Nachweise ist aber laut RKI in Deutschland seit geraumer
Zeit
konstant
rückläufig
(RKI,
epidemiologisches
Bulletin
17/09).
Der
erste
Gesundheitssystem-assoziierte Ausbruch wurde mit 6 Fällen im Jahr 2004 von Linde et al.
75
beschrieben. Witte et al. beschrieben 2005 im Rahmen der Einsendungen an das nationale
Referenzzentrum die Verbreitung von pvl-positiven MLST-Typ 080 MRSA Stämmen. Es wurde
ein Zusammenhang mit Gesundheitssystem-assoziierten Stämmen aus Frankreich und der
Schweiz vermutet [151; 144].
Die beobachteten Resistenzphänotypen decken sich mit den Daten des RKI, bemerkenswert
dabei ist die bei allen Erregern diesen MLST-Typs nachgewiesene Fusidinsäureresistenz.
Auch bei diesem MLST-Typ wurde in dieser Studie weder eine Resistenzzunahme noch eine
Krankenhaus-Epidemie beobachtet.
Der MLST-Typ 005, in Deutschland auch Rhein-Hessen Stamm genannt, kam in dieser Studie
nur sporadisch mit je einem Fall in den Jahren 1997, 1998, 1999, 2001 und 2004 vor. Im Jahr
2005 wurden 2 Fälle nachgewiesen, einer davon wurde als nosokomial erworben eingestuft.
Alle anderen wurden als GSA oder ambulant erworben eingestuft. Ein epidemisches
Auftreten wurde nicht beobachtet, es wurden 6 verschiedene Resistenzphänotypen
beobachtet. Laut RKI stieg die Anzahl der Nachweise dieses Stammes seit 1994 bis 2007
stetig an und fiel dann 2008 geringfügig ab (RKI epidemiologische Bulletins 41/05 und
17/09). Die Karte der Nachweisorte betrachtend fällt auf, dass dieser MLST-Typ ubiquitär in
ganz Deutschland gefunden wird. Mit 8 Fällen in dieser Studie liegt der prozentuale Anteil
von MLST-Typ 005 an allen untersuchten Stämmen in dieser Studie unter 10%. Im Vergleich
zu den Einsendungen an das RKI (26% im Jahr 2004 und 21% im Jahr 2005) wurde dieser
MLST-Typ in dieser Studie also verhältnismäßig selten nachgewiesen. Dies deutet auf eine
deutschlandweite Verbreitung, sowie eine relativ geringe Prävalenz an der Universität Köln
hin. International spielt der MLST-Typ 005 keine große Rolle, er gehört eher zu den in
geringer Zahl nachgewiesenen Stämmen. In direkter Nachbarschaft zu Deutschland jedoch,
so in Holland und Belgien, ist MLST-Typ 005 durchaus nach wie vor etabliert [33].
Der MRSA MLST-Typ 030 wurde in dieser Studie 5mal nachgewiesen, es wurde lediglich ein
Resistenzphänotyp beobachtet. Dieser MLST-Typ ist kein typischer in Deutschland
vorkommender Klon, in einer Studie der EUREGIO wurde er lediglich in Holland
nachgewiesen. Vielleicht erklärt die Nähe zu Holland und der qualitative Standard der
Universitätsklinik Köln und der damit verbundene Krankenhaus-Tourismus den Nachweis
von MLST-Typ 030 in Köln. Des Weiteren scheint der MLST-Typ 030 in England, Wales sowie
in der Türkei und in Ägypten epidemiologisch erfolgreich zu sein. Neuere Daten zeigen
76
diesen MLST-Typ in den eben genannten Ländern auch in Verbindung mit PVL. Die in dieser
Studie beobachteten Typen waren jedoch alle PVL-negativ [33; 37; 40; 80].
Die übrigen nachgewiesenen MLST-Typen sind nicht von epidemiologischer Bedeutung und
wurden nur ganz vereinzelt nachgewiesen. Aus diesem Grund ist eine separate Evaluation
der Ergebnisse zu diesen MLST-Typen nicht sinnvoll.
In dieser Studie waren 11 SCCmec-Typ IV MRSA Isolate PVL-positiv, alle gehörten dem MLSTTyp 080 an. Bei 10 Patienten handelte es sich um Wundinfektionen/Abszesse, ein Patient
war lediglich in der Nase besiedelt. Die Infektionsmodi wurden bei
10 Patienten als
ambulant erworben oder GSA eingestuft, lediglich eine Infektion wurde als nosokomial
erworben eingestuft.
Das erhöhte Vorkommen von ambulant erworbenen Infektionen sowie GSA Infektionen lässt
sich durch die zugrundeliegenden Krankheitsbilder erklären. Fünf der Patienten befanden
sich in ambulanter, dermatologischer Behandlung, ein Patient hatte einen Nasenabszess, ein
weiterer einen Abszess im Gesicht, ein anderer einen Abszess am Oberschenkel nach
Insektenstich und bei 2 weiteren handelte es sich um postoperative Komplikationen im
Rahmen von Wundinfektionen. Die Mehrzahl der Patienten befand sich also in ambulanter
bzw. poststationärer Behandlung, was die Einstufung als ambulant-erworben bzw. GSA
erklärt.
Dies deckt sich mit anderen Studien, in welchen zum einen der Zusammenhang mit pvlpositiven S. aureus Stämmen mit Abszessen und Wundinfektionen festgestellt wurde, und
zum anderen ein Zusammenhang zwischen pvl und dem MLST-Typ 080 Stamm nachgewiesen
wurde. Witte et. al. fanden von 117 pvl-positiven MRSA-Isolaten 80 MLST-Typ 080 und 23
MLST-Typ 008. In dieser Studie wurde kein pvl-positiver MLST-Typ 008 Stamm - also auch
kein USA 300 Stamm- gefunden. Alle pvl-positiven Isolate wiesen den MLST-Typ 080 auf.
Vandenesch et al. fanden heraus, dass der MLST-Typ 080 besonders in Europa erfolgreich ist.
Von den in der Studie enthaltenen europäischen Isolaten (Schweiz und Frankreich) wiesen
67% den MLST-Typ 080 auf, alle waren pvl-positiv. In den USA hingegen dominierten die
MLST-Typen 1, 8 und 59, welche mit 75-100% pvl-positiv waren. In Ozeanien hingegen fand
sich der MLST-Typ 30 zu 100% pvl-positiv [140; 64; 152].
77
Es bleibt also festzuhalten, dass der MSLT-Typ 80 fast immer pvl-positiv ist, ambulant
erworbene und GSA Infektionen verursacht und in Europa weit verbreitet ist, während auf
anderen Kontinenten andere pvl-positiven MRSA-Stämme vorherrschen.
In dieser Studie wurden 47% der Erregernachweise als nosokomial-erworben eingestuft. Seit
1998 machen an der Universitätsklinik zu Köln die nosokomial erworbenen SCCmec-Typ IV
MRSA Stämme mit 40-60% an der Jahresinzidenz aller SCCmec-Typ IV MRSA Infektionen den
größten Anteil aus. Lediglich im Jahr 2005 erfolgte ein Rückgang der als nosokomial
eingestuften Infektionen auf 25%, zu Gunsten von GSA Fällen.
Die Zahl der GSA Fälle betrug 36% am Gesamtkollektiv. Bis zum Jahr 2003 war eine relative
Konstanz zu beobachten bei einem Anteil von bis zu 20 % an der Gesamtinzidenz. Diese stieg
im Jahr 2004 auf 25 % und im Jahr 2005 auf 55 %.
Der prozentuale Anteil an ambulant erworbenen Infektionen war im Zeitraum dieser Studie
bei einer Variation von 12-20% relativ konstant. Insgesamt wurden 17 % der Infektionen als
ambulant erworben klassifiziert.
Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass eine deutliche Steigerung der Inzidenz von
SCCmec-Typ IV MRSA Stämmen in allen drei Infektionsmodi ambulant erworben,
Gesundheitssystem-assoziiert und nosokomial erworben festgestellt wurde. Die einzige
Gruppe, welche ihren Anteil an der Jahresinzidenz vergrößerte, war die der
Gesundheitssystem-assoziierten
Infektionen.
Abgesehen
von
der
Zunahme
der
Gesundheitssystem-assoziierten Infektionen spricht der kontinuierlich hohe Prozentsatz der
als nosokomial eingestuften Infektionen für eine seit längerer Zeit bestehende Etablierung
von SCCmec-Typ IV MRSA-Stämmen im Krankenhaus. Ähnliche Beobachtungen wurden in
weiteren Studien weltweit gemacht [32; 94].
Anzumerken ist, dass diese Feststellung kritisch zu werten ist. Es ist nicht auszuschließen,
dass eine Besiedelung der Patienten bereits vor Eintritt in das Krankenhaus bestand, der
Erregernachweis jedoch erst nach 48 Stunden erfolgte. Des Weiteren besteht die
Möglichkeit, dass Daten, welche zu einer Einstufung in die Gruppe der Gesundheitssystemassoziierten Infektionen geführt hätten, wegen unvollständiger Krankenunterlagen und/oder
Anamnese nicht erfasst wurden (Aufenthalt im Heim, Betreuung durch Pflegedienst u.a.).
Außerdem gab es bei keinem der untersuchten Fälle einen Hinweis auf einen horizontalen
78
Infektionsweg. Stämme mit identischen Antibiogrammen unterschieden sich in ihrem
zeitlichen Auftreten, es wurde kein Anhalt für einen Ausbruch im Sinne einer KrankenhausEpidemie mit mehreren Infektionen des gleichen SCCmec-Typ IV MRSA Stammes mit
örtlichem und zeitlichem Zusammenhang gefunden.
Prozentual zeigte sich nach Untersuchung aller Proben folgendes Bild: Neununddreissig
Prozent wurden als Wundinfektion eingestuft, 19% als Haut/Weichteil-Infektionen, 8% als
Bakteriämien und weitere 8 % wurden als „andere“ Infektionen (Katheterinfektionen,
Harnwegsinfektionen,
Pneumonien,
Sinusitiden)
zusammengefasst.
Bei
26%
aller
untersuchten Proben wurde lediglich eine Besiedelung festgestellt.
Mit 8% erscheint der prozentuale Anteil der in dieser Studie nachgewiesenen Bakteriämien
hoch. Eine Studie von Kilic et al. beschreibt einen prozentualen Anteil der durch SCCmec-Typ
IV MRSA verursachten Bakteriämien gemessen am Gesamtkollektiv der Studie von 4,7%.
Untersucht wurden alle MRSA Isolate (1315) über einen Zeitraum von 12 Monaten in einem
nordamerikanischen Krankenhaus. Davis et al. untersuchten CA-MRSA Isolate über einen
Zeitraum von 24 Monaten an einem amerikanischen Krankenhaus, die Anzahl der
Bakteriämien wurde mit 4% beschrieben. Der in dieser Studie im Vergleich hoch ausfallende
Anteil an Bakteriämien bietet verschiedene Erklärungsmöglichkeiten. Zum einen
unterscheiden sich die vorkommenden MLST-Typen in Nordamerika und in Deutschland.
Verantwortlich für die Bakteriämien in dieser Studie waren die MLST-Typen 008 (1), 022 (1),
030 (1) und 045 (5), keiner dieser Stämme war PVL-positiv. In beiden oben beschriebenen
Studien zeigte sich ein PVL-positiver Anteil der nachgewiesenen SCCmec-Typ IV MRSA
Stämme von >90%, der Grossteil wurde aus Haut-, Wund- und Weichteilinfektionen isoliert.
Der Vergleich ist also trotz Zugehörigkeit aller Stämme zu SCCmec-Typ IV MRSA aufgrund
von unterschiedlichen MLST-Typen schwierig. Des Weiteren wäre auch ein durch das
vergleichsweise kleine Patientenkollektiv in dieser Studie verfälscht dargestelltes Bild
denkbar.
Ausserdem ist ein Vergleich mit anderen Studien erschwert, da viele Autoren sich mit
Bakteriämien generell und den daraus resultierenden prozentualen Anteilen von z.B. durch
MRSA
verursachte
Bakteriämien
gemessen
an
allen
untersuchten
Bakteriämien
beschäftigen. Wenige Arbeiten befassen sich mit dem prozentualen Anteil von SCCmec-Typ
79
IV MRSA induzierten Bakteriämien gemessen an allen SCCmec-Typ IV MRSA Nachweisen in
einem definierten Zeitraum [31; 36; 51; 79].
In den Studien von Kilic et al. sowie Davis et al. fanden sich Prozentsätze von 87% bzw. 80%
an Haut-, Wund- und Weichteilinfektionen bei allen untersuchten SCCmec-Typ IV MRSA
Isolaten. Bei beiden Studien wurden Besiedelungen nicht berücksichtigt, lediglich Daten von
klinisch manifesten Infektionen flossen in die Auswertung mit ein. In unserer Studie fanden
sich gemessen an allen Isolaten zusammengerechnet 58% Haut-, Wund- und
Weichteilinfektionen, der Prozentsatz steigt auf 79%, wenn man wie in den zitierten Studien
Besiedelungen ausser Acht lässt [31; 79].
Es ist schwierig, eine Aussage über die Anzahl der lediglich mit MRSA besiedelten Patienten
zu machen. Ein Anteil von 26% aller Patienten mit MRSA Nachweis erscheint wenig. Es muss
jedoch
berücksichtigt
werden,
dass
für
genauere
Daten
zur
Feststellung
der
Besiedelungsprävalenz aller Patienten mit SCCmec-Typ IV MRSA prospektiv jeder ins
Krankenhaus aufgenommene Patient auf eine Besiedelung untersucht werden müsste. Der
hierfür erforderliche Aufwand war bei retrospektivem Setting in dieser Studie nicht möglich.
Die 26 Prozent beziehen sich also auf zufällig diagnostizierte Besiedelungen, ausgehend von
der subjektiven Indikationsstellung des ärztlichen Personals.
In dieser Studie wurde SCCmec-Typ IV MRSA 37 mal aus der Nase isoliert, vierunddreißig
MRSA-Patienten wurden mit Mupirocin-Nasensalbe behandelt, von welchen jedoch nur 17
einen positiven Nasenabstrich aufwiesen. Das heißt, dass 20 in der Nase positiv getestete
MRSA-Patienten nicht behandelt wurden, andererseits 17 Patienten mit Mupirocin
Nasensalbe versorgt wurden, obwohl kein Erregernachweis aus der Nase vorlag. Die
Erklärung scheint auf der Hand zu liegen. In dieser Studie befanden sich viele Patienten
lediglich in ambulanter Behandlung, Verlaufskontrollen und Empfehlungen an den
weiterbehandelnden Arzt waren nicht immer dokumentiert und/oder nachvollziehbar.
Beispielsweise wurde eine englische Patientin, welche sich elektiv zu einer Operation in der
Orthopädie vorstellte, nach positivem MRSA-Screening nach Hause entlassen mit der Bitte,
eine präoperative MRSA-Sanierung durchzuführen. Die in England erfolgte Eradikation floss
in diese Studie bei fehlender Akteneinsicht nicht ein, die Patientin stellte sich einige Wochen
später erneut vor, die Abstriche waren negativ. In einem anderen Fall wurde eine Patientin
80
entlassen mit der Bitte an das Pflegeheim, die MRSA-Eradikation durchzuführen. Es ist also
schwierig, eine Aussage zu der wirklich erfolgten Anwendung von Mupirocin Nasensalbe zu
machen.
Die Zahl der trotz negativen Nasenbastrichs mit Mupirocin-Salbe behandelten Patienten
erklärt sich durch die Sanierungsprotokolle der Kliniken. Wird MRSA nachgewiesen, so
erfolgt automatisch die Anwendung von antiseptischen Waschungen, Mupirocin Nasensalbe
und ggf. systemischer Antibiotikatherapie bei klinisch manifester Infektion.
Von den 17 in der Nase positiv getesteten und im Anschluss mit Mupirocinsalbe behandelten
Patienten waren 14 Patienten nach Kontrollabstrichen MRSA-frei. Dies entspricht, allein den
Eradikationserfolg in der Nase betrachtend, einer Erfolgsquote von 82,3 % bei einem
negativen Abstrich und lediglich einer Erfolgsquote von 65%, wenn man nur die Patienten
miteinbezieht, welche nach Eradikationsbehandlung 3 negative Nasenabstriche aufwiesen,
wie es in den Leitlinien vorgegeben ist. Andere Studien zeigen einen Eradikationserfolg von
58% bis 90 %, [159; 160], es gibt allerdings auch Berichte mit einer Erfolgsquote von nur 6%.
[161; 148; 34].
Zu beachten ist, dass in den meisten Studien der Eradikationserfolg insgesamt betrachtet
wird, d.h. die Mupirocin-Nasensalbenbehandlung im Verbund mit antiseptischen
Waschungen und systemischer Antibiotikagabe. Es liegen keine größeren Studien vor,
welche den Eradikationserfolg von MRSA in der Nase mittels Mupirocin-Nasensalbe allein
betrachten. In allen Studien wird auf die Wichtigkeit der Compliance der Patienten und die
Schulung des Pflegepersonals hingewiesen. Die kürzeren Liegezeiten sowie die Überlastung
des Pflegepersonals und die Compliance der Patienten scheinen der Grund für die relativ
niedrige Erfolgsquote der MRSA-Eradikationen zu sein.
Im Zeitraum dieser Studie stieg die Gesamtzahl der Mupirocin Anwendungen zusammen mit
der Anzahl der SCCmec-Typ IV MRSA Nachweise in der Nase. Verwunderlich ist allerdings der
prozentuale Anteil der Behandelten am Patientenkollektiv der in der Nase besiedelten
Patienten. In den Jahren 2002 und 2003 wurden 50% der in der Nase besiedelten Patienten
mit Mupirocinsalbe behandelt, im Jahr 2004 57,1% und im Jahr 2005 lediglich 40 %.
Erklärungsmöglichkeiten gibt es viele. Zum einen ist die Anzahl der Patienten im Kollektiv zu
gering, um statistisch valide Aussagen zu treffen. Zum anderen ist die Dauer des stationären
81
Aufenthaltes der Patienten ein Kriterium zur Entscheidung für eine Eradikationstherapie.
Immer wieder fanden sich in den Patientenunterlagen Verweise mit der Bitte an
Pflegeheime und Hausärzte, eine Eradikationstherapie zu initiieren. Denkbar ist auch die
Unvollständigkeit der Dokumentationsunterlagen, welche dann retrospektiv ein falsches Bild
widerspiegeln. Eine Aussage zu erhöhter Sensibilität des Krankenhauspersonals bezüglich
der Thematik und Durchführung von Eradikationsmassnahmen ist daher in dieser Studie
nicht möglich. Dennoch kommen wir anhand der vorliegenden Daten zu dem Schluss, dass
Mupirocin-Nasensalbe ein effektives Mittel zur Eradikationsbehandlung bei MRSA
Besiedelungen darstellt [3; 134; 117].
Insgesamt wurden 55 Patienten (50,5%) mit einem MRSA-wirksamen Antibiotikum
systemisch behandelt. Bei den übrigen Patienten handelte es sich um Besiedelungen, welche
lediglich mit lokalen Maßnahmen behandelt wurden, oder die mikrobiologischen Ergebnisse
der Abstriche erreichten die Behandlungsverantwortlichen erst nach Entlassung.
Von diesen 55 Patienten war bei 25 Patienten die Eradikation bedingt erfolgreich, d.h. in
mindestens einem Abstrich ließ sich kein MRSA mehr nachweisen (nach Leitlinien sind 3
negative Abstriche an 3 aufeinander folgenden Tagen nötig). Auch hier ist die Interpretation
schwierig, Gründe für mangelnde Information zu evtl. durchgeführten Therapiemaßnahmen
gibt es viele. So wurden Patienten beispielsweise verlegt, sei es in andere Krankenhäuser
oder in Pflegeeinrichtungen, mit der Bitte um Fortführung der Eradikation. Des Weiteren gab
es eine Reihe von Patienten, die bereits nach einem negativen Kontrollabstrich entlassen
wurden, was per definitionem nicht ausreicht, um von einer erfolgreichen Eradikation
zusprechen. Weiter gab es einige Patienten, welche als schwerstkrank eingestuft waren, und
im Verlauf zeitnah verstarben. Bei diesen Patienten wurden ebenfalls keine 3
Kontrollabstriche abgenommen. Außerdem besteht die Möglichkeit, dass Patienten
systemisch therapiert wurden, jedoch bei fehlender Waschung mit antiseptischen
Substanzen und nicht durchgeführter Mupirocin Therapie die Möglichkeit der endogenen
Re-Infektion stets bestand. Die erfolgreiche systemische Eradikation eines Infektionsfokus
mit konsekutiver, endogener Re-Infektion war leider im Rahmen dieser Studie nicht zu
untersuchen.
Sieben
der
mit
systemischen
Antibiotika
therapierten
Patienten
wurden
nicht
Antibiogramm- gerecht behandelt. Bei diesen Patienten zeigt sich, dass es sich entweder nur
82
um Besiedelungen handelte, die Patienten kurze Zeit nach Abstrichabnahme verstarben und
nur empirisch anbehandelt waren, oder sich die Patienten in ambulanter Behandlung
befanden, und eine eventuelle Weiterbehandlung durch einen niedergelassenen Arzt nach
telefonischer Mitteilung des Abstrichbefundes nicht mehr nachvollziehbar war. Das fehlende
Umstellen der systemischen Antibiotikatherapie nach Kenntnis des Antibiogrammes war
insgesamt nur zweimal zu vermuten. Auch hier muss die eventuelle Therapieumstellung bei
fehlender Dokumentation berücksichtigt werden.
Kontrollabstriche, welche eine Aussage zu einer erfolgreichen Therapie erst möglich machen,
lagen bei 58 von 92 Patienten vor. D.h., dass bei 34 Patienten keine Kontrollabstriche
vorlagen. Erklären lässt sich dies zum einen durch die hohe Anzahl der ambulanten Patienten
im Kollektiv, bei denen keine Daten zum weiteren Krankheitsverlauf außerhalb der Uniklinik
Köln vorlagen. Zum anderen verstarben 6 Patienten, bei welchen keine Kontrollabstriche
vorlagen, innerhalb von 2 Wochen nach MRSA-Nachweis, was den Verzicht auf
Kontrollabstriche bei schlechter Gesamtprognose ggf. erklärt. Von diesen 58 Patienten lag
bei 35 Patienten mindestens ein negativer Kontrollabstrich vor. Auch wenn eigentlich 3
negative Abstriche zur Dokumentation einer erfolgreich verlaufenen Eradikation erforderlich
sind, werden die folgenden Schlüsse auf die 35 Patienten bezogen.
Bei diesen 35 Patienten wurden 25mal systemische Antibiotika, 17mal MupirocinNasensalbe und 25 mal adjuvante Maßnahmen (antiseptische Waschungen, Débridement
u.a.) verwendet. Nach den Leitlinien der AWMF sollte eine Eradikation wie folgt geschehen:
Isolierung der Patienten in Einbettzimmer mit Nasszelle, Verwenden von Einwegmaterial
(Kittel, Handschuhe, Haube, Mundschutz), Minimierung des Kontaktes zu außenstehenden
Personen, systemische Antibiotikatherapie (bei alleiniger Besiedelung Verzicht auf
systemische Antibiotika), Applikation von Mupirocin Nasensalbe dreimal täglich über 5 Tage,
tägliche Ganzkörperwäsche oder Ganzkörperbad für 15 Minuten mit Octenisept und
anschließendem Wechsel der Bettwäsche und Kleidung, Desinfektion und Austausch
täglicher Gebrauchsgegenstände, antiseptische Waschung der äußeren Gehörgänge sowie
Mund-Rachen Antiseptik.
Es besteht keine Eradikationspflicht, die Leitlinien sprechen von einem „rechtzeitigen
Informieren der weiterbetreuenden Einrichtung, um Zeit für Vorkehrungen einzuräumen“.
An dem enormen Aufwand, welcher mit einer MRSA-Eradikation einhergeht, wird klar, dass
83
eine MRSA-Eradikation in den meisten Krankenhäusern aus Sicht der verfügbaren
Räumlichkeiten und des Stellenschlüssels bei der in Deutschland bestehenden Inzidenz von
MRSA-positiven Patienten nicht immer durchführbar ist.
Wenn man nun „leitliniengerecht“ die Eradikationsquote der in dieser Studie erfassten
Patienten betrachtet, so lagen lediglich bei 17 Patienten 3 negative Kontrollabstriche nach
Eradikationsbehandlung vor, bei den übrigen 18 Patienten lediglich ein oder zwei negative
Abstriche. Hinzu kommt, dass Abstriche insgesamt gezählt wurden und nicht, wie in den
Leitlinien vorgeschlagen, an drei aufeinander folgenden Tagen. Zusammenfassend lässt sich
sagen, dass eine Aussage zu durchgeführten Eradikationsbehandlungen sowie deren Erfolg
bzw. Misserfolg in dieser Studie anhand der vorliegenden Daten kaum möglich war. Denkbar
wäre eine Überprüfung dieses Sachverhaltes in einer prospektiven Studie oder mit bei
Bekanntwerden des MRSA-Nachweises ausgehändigten Evaluationsbögen.
Prinzipiell scheint das in Deutschland etablierte System der Eradikation, wenn fachgerecht
durchgeführt, ausreichend und effektiv. Essentiell erscheint das frühzeitige Erkennen von
MRSA sowie die sofortige Isolierung und Einleitung der leitliniengerechten Therapie. In
vielen Krankenhäusern gibt es Hygienebeauftragte, das Personal scheint ausreichend
informiert und geschult. Dennoch zeigen sich wenn überhaupt nur geringe Fortschritte in der
Problematik. Anhand unserer Ergebnisse scheinen kurze Liegezeiten, ambulante Patienten
sowie die mangelnde Nachsorge MRSA-positiver Patienten nach Entlassung im Hinblick auf
eine komplette Datenerfassung in dieser retrospektiven Studie problematisch zu sein.
Denkbar wäre wie in Holland eine Isolationsstation für alle aufzunehmenden Patienten, wo
anhand von Screening- Untersuchungen bereits zu Beginn eines Krankenhausaufenthaltes
MRSA positive Patienten identifiziert werden. Um diese Maßnahme auf Notfallpatienten zu
beschränken, könnte man für elektive Eingriffe/Behandlungen im Krankenhaus aktuelle
MRSA-Screening Unterlagen vom Hausarzt verlangen, als Voraussetzung für eine stationäre
Behandlung. All dies ist mit einem enormen Mehrkostenaufwand verbunden und wäre bei
dem Versuch der Durchführung mit einer Diskussion der Zuständigkeiten und Kostenträger
Thema
intensiver
Verhandlungen
und
Diskussionen.
Weiter
scheint
es
nicht
unproblematisch, stationäre Patienten nach erfolgter MRSA Eradikation in die nicht in eine
Eradikation eingeschlossene häusliche Umgebung zu entlassen. Die Vermutung liegt nahe,
dass es in diesem Fall häufiger zu Re-Infektionen oder -Besiedelungen kommen könnte.
84
Zumindest Alten- und Pflegeheime sollten Krankenhaus-ähnliche Standards bezüglich
Screening, Isolation und Eradikation haben sowie den personellen Schlüssel zur ihrer
Durchführung. Bezüglich der Therapie lässt sich nicht sehr viel verbessern, vorhandene
Eradikationspläne und Therapie nach Resistogramm scheinen, wenn genau befolgt, sehr
wirksam.
Bezüglich
der
Dokumentation
scheint
die
Digitalisierung
von
Patientendaten,
Visiteneinträgen und Arztberichten vorteilhaft. Hat ein Patient eine digitale Akte, so sollte
ein nicht zu übersehener Bereich der Frontseite für mikrobiologische Vorbefunde reserviert
sein, ggf. farblich unterlegt. So könnte ein bereits im Vorfeld besiedelter Patient, falls er
bereits einmal im Krankenhaus war, sofort identifiziert werden. Noch besser wäre eine
Speicherung dieser Daten auf der Patientenchipkarte. Dann könnten auch fremde Patienten
beim Erstkontakt im Krankenhaus, bei vorausgegangener MRSA Besiedelung oder Infektion,
sofort erkannt werden.
Das „nicht-erkennen“ von besiedelten/infizierten Patienten wird man natürlich nie ganz
verhindern können, sollte ein Patient im Rahmen eines Notfalls eingeliefert werden, kann
nicht zuerst eine Isolation mit Abstrichserien erfolgen. Die Anzahl dieser Patienten ist
allerdings gering, sodass auf lange Sicht durch ein strafferes Management evtl. Kosten und
Arbeitsaufwand gespart werden könnten.
Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass SCCmec-Typ IV MRSA-Stämme, wie in vielen
anderen Krankenhäusern auch, in der Universitätsklinik Köln als Erreger nosokomialer
Infektionen etabliert sind. Alte Beobachtungen und Vermutungen, welche einen
Zusammenhang der SCCmec-Typ
IV Kassette ausschließlich mit ambulant erworbenen
MRSA-Stämmen vermuteten, sind somit nicht haltbar. Insgesamt erfolgte eine Zunahme von
SCCmec-Typ IV MRSA im beobachteten Zeitraum, insbesondere der MLST-Typen 045, 008
und 022. Alle anderen MLST-Typen waren in ihrer Inzidenz eher rückläufig oder kamen nur
sporadisch vor. Insgesamt lässt sich festhalten, dass auch in Köln eine Tendenz zur
deutschlandweiten Zunahme von SCCmec-Typ IV MRSA feststellbar war.
In den Jahren 1997 bis 2005 wurde keine Epidemie beobachtet, was auf ein gutes internes
Hygiene-Management schließen lässt. Ebenso wenig konnte eine Resistenzzunahme
beobachtet
werden,
alle
Erreger
zeigten
Resistenzphänotypen.
85
die
auch
vom
RKI
beschriebenen
Der Eradikationserfolg war anhand der vorliegenden Daten und aufgrund des retrospektiven
Charakters der Studie eher schlecht zu beurteilen. Wenn man nach Leitlinien-Kriterien
vorgehen würde, und lediglich jene Patienten mit 3 negativen Abstrichen als erfolgreich
therapiert betrachten würde, käme man nur auf sehr geringe Erfolgsraten und würde der
Effektivität eines Eradikationsregimes Unrecht tun. Ursächlich hierfür wäre hauptsächlich ein
Mangel an Daten. Ein Patient, der nach nur einem negativen Abstrich entlassen würde,
würde als nicht erfolgreich therapiert gelten. Für Evaluationen von Eradikationserfolgen
wäre eine prospektive Studie sicher sinnvoller. Fest steht, dass Mupirocin Nasensalbe
effektiv in der Therapie der Nasenbesiedelung mit MRSA ist.
Wie erwartet wurden viele in dieser Studie untersuchten SCCmec-Typ IV MRSA Stämme als
Verursacher von Wund- und Weichteilinfektionen eingestuft. Die Folge ist ein Vorwiegen von
dermatologischen und chirurgischen Patienten am Patientenkollektiv. Insgesamt wurde
SCCmec-Typ IV MRSA jedoch, wenn auch nur vereinzelt, in fast jeder Fachrichtung
nachgewiesen.
Bei retrospektiven Studien ergeben sich unweigerlich methodische Schwierigkeiten, welche
die Verlässlichkeit sowie die Übertragbarkeit der gewonnenen Erkenntnisse beeinflussen.
Begutachtet wird ein abgeschlossener Sachverhalt, welcher nicht unter standardisierten
Bedingungen entstanden ist. Außerdem muss bei retrospektiven Studien zwangsläufig auf
Beobachtungen und Dokumentationen Dritter zurückgegriffen werden, welche ebenfalls
nicht standardisiert sind, und auf deren Art und Umfang kein Einfluss genommen werden
kann. Die dadurch entstehenden Unzulänglichkeiten müssen bei dieser Arbeit stets beachtet
werden. Schwierigkeiten zeigen sich bereits in der Einteilung der MRSA Infektionen in
ambulant erworben, Gesundheitssystem-assoziiert und nosokomial erworben. Ausschlaggebend ist der Zeitpunkt des Krankenhausaufenthaltes, zu welchem der Erregernachweis
erfolgt. Ein Erregernachweis in den ersten 48 Stunden gilt per definitionem als ambulant
erworben, soweit kein Kontakt mit dem Gesundheitssystem im Vorfeld bestand. Unter
Kontakt mit dem Gesundheitssystem wird beispielsweise der Aufenthalt in einem
Pflegeheim oder die Betreuung durch einen häuslichen Pflegedienst verstanden.
Wäre ein Erregernachweis nun erst nach 48 Stunden erfolgt, wäre dies als nosokomial
erworben
einzustufen,
würde
der
Patient
in
einem
Pflegeheim
wohnen,
als
Gesundheitssystem-assoziiert. Es bestehen also zum einen Abhängigkeiten bzgl. des
86
zeitlichen Erregernachweises, und zum anderen Abhängigkeiten von der Vollständigkeit der
Dokumentation. Die Daten aus den Akten und Arztbriefen der Patienten waren nicht immer
einheitlich und vollständig. Dies führt unweigerlich zu Einschränkungen in der Interpretation
und Aussagekraft. Außerdem ist die mikrobiologische Befunderhebung je nach Station und
Fachabteilung sehr unterschiedlich. Die Anordnung zu apparativer und mikrobiologischer
Diagnostik erfolgt nach subjektiven, klinischen Kriterien und nicht standardisiert. So besteht
besonders die Gefahr, inapparente Besiedelungen nicht zu erfassen, da bei fehlender
Symptomatik kein Verdacht geäußert und somit keine Diagnostik zu einem möglichen
Erregernachweis initiiert wurde. Weitere Schwierigkeiten ergaben sich aus der
Dokumentation der klinischen Verläufe. Häufig waren Patientenakten unvollständig,
Arztbriefe oder Informationen zu vorangegangenen Klinikaufenthalten fehlten. Zeitliche
Zusammenhänge zwischen Therapie und Therapieerfolg, evtl. bereits bestehende
Infektionen seit dem letzten Krankenhausaufenthalt und häusliche Situation waren nicht
immer einwandfrei beurteilbar. Hinzu kommt, dass Patienten immer wieder ohne
Kontrollabstriche das Krankenhaus verließen, sei es auf persönlichen Wunsch oder aus
organisatorischen Gründen (Bsp.: „Bitte um weitere Eradikation“ im Arztbrief an den
Hausarzt).
87
5. Zusammenfassung
Methicillin-resistente S. aureus (MRSA) sind seit Jahren als Problemerreger und Verursacher
verschiedenster schwerer Infektionen bekannt. Die zunehmende Resistenzentwicklung auch
gegenüber bisher wirksamen Reserveantibiotika stellt das Gesundheitssystem vor finanzielle
und personelle Herausforderungen.
Genetisch lassen sich MRSA u.a. anhand ihrer SCCmec Cassette unterscheiden. Diese enthält
unter anderem das mecA Gen, welches für das PBP2a (Penicillin Bindeprotein,
verantwortlich für die Methicillin Resistenz von MRSA) kodiert. Die SCCmec-Typen I-III sind
seit längerem in Krankenhäusern als nosokomiale Erreger etabliert. Von dem SCCmec-Typ IV
MRSA nahm man lange Zeit an, er sei für Infektionen ausserhalb des Krankenhauses, sprich
für ambulant erworbene und GSA-Infektionen verantwortlich. Hintergrund hierfür war der
Nachweis von SCCmec-Typ IV MRSA bei Eingeborenen in Australien und Kanada. Des
Weiteren werden MRSA Stämme anhand ihres MLST (Multilocus Sequence Type)
unterschieden. Die MLST basiert auf der Sequenzierung von sogenannten “housekeeping”
Genen. Ungefähr 450-500bp große Fragmente werden je Gen genutzt und mittels
automatischer DNA Sequenzer sequenziert. Dadurch entsteht für jedes Bakterienisolat ein
eigenes Profil, der sequence type (ST).
Obwohl teuer, eignet sich diese Methode
hervorragend zum Vergleich verschiedener Stämme, da die gewonnenen Sequence Types
unverwechselbar sind.
Klinisch wiederum wird in drei Infektionsmodi unterschieden, ambulant erworben, GSA
(Gesundheitsystem-assoziiert) und nosokomial erworben. Bei den beiden ersteren erfolgt
der Nachweis innerhalb der ersten 48 Stunden des Krankenhausaufenthaltes, bei einer
nosokomial erworbenen Infektion erfolgt der Nachweis per definitionem erst mehr als 48
Stunden nach Aufnahme ins Krankenhaus. Zur Einstufung als GSA-Infektion wird der Kontakt
zum Gesundheitssystem in Form von Krankenhausaufenthalten, Pflegeheimen oder
häuslichem Pflegedienst u.a. im letzten Jahr vorausgesetzt.
In diese Arbeit wurden 102 SCCmec-Typ IV MRSA Isolate, welche in den Jahren 1997 bis 2005
konsekutiv im Institut für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene der
Universität zu Köln gesammelt wurden, eingeschlossen. Es sollte untersucht werden, ob ein
Zusammenhang zwischen SCCmec-Typ IV MRSA und dem jeweiligen Infektionsursprung
88
ambulant erworben, GSA und nosokomial erworben besteht. Des Weiteren sollte überprüft
werden, ob SCCmec-Typ IV MRSA-Stämme im genannten Zeitraum als nosokomiale Erreger
in der Universitätsklinik Köln verbreitet und endemisch erfolgreich waren, sprich ein
Wechsel zwischen Infektionsursprung vom ambulanten Umfeld ins Krankenhaus
stattgefunden hat. Außerdem galt das Interesse pvl (Panton-Valentine Leukozidin) -positiven
Stämmen. PVL ist ein porenbildendes Toxin, welches mit besonders schweren Wund- und
Weichteilinfektionen in Verbindung gebracht wird. Zuletzt sollte, soweit möglich, eine
Aussage zur Evaluation der verschiedenen Therapieregimes und den Resistenzen der
jeweiligen Stämme getroffen werden.
Wie bereits in großen Studien gezeigt wurde, sind SCCmec-Typ IV MRSA Stämme häufig
verantwortlich für Wund- und Weichteilinfektionen. Nicht verwunderlich war daher das
Überwiegen chirurgischer und dermatologischer Patienten im Patientenkollektiv. Es
handelte
sich
häufig
um
postoperative
Wundinfektionen
und
superinfizierte
dermatologische Krankheitsbilder. Neununddreißig Prozent der Fälle wurden als
Wundinfektion, 19% als Haut- Weichteilinfekiton eingestuft. Sechsundzwanzig Prozent der
Patienten galten als besiedelt, in 8% der Fälle wurde eine Bakteriämie beobachtet. Die
übrigen 8% wurden als „andere Infektionslokalisationen“ zusammengefasst, es handelte sich
um Pneumonien, Sinusitiden, Harnwegsinfekte und Katheterinfektionen.
Am häufigsten nachgewiesen wurde der MLST-Typ 045, gefolgt von den MLST-Typen 008
und 022. Des Weiteren kamen die MLST-Typen 080, 005, 030, 617, 449, 001, 012 und 97 (in
absteigender Häufigkeit) vor. Ein Anstieg aller Infektionsmodi ambulant erworben, GSA und
nosokomial erworben war zu beobachten, so wie ein Anstieg insgesamt an nachgewiesenen
SCCmec-Typ IV MRSA im beobachteten Zeitraum. Dies legt den Schluss nahe, dass diese
Stämme bereits seit geraumer Zeit im Krankenhaus etabliert sind. Die ursprüngliche These
des ausschließlichen Zusammenhanges von SCCmec-Typ IV MRSA mit einem ambulanten
Infektionsmodus ist daher nicht haltbar. Insgesamt wurden 47% der Isolate als nosokomial
erworben eingestuft, 36% als GSA und 17% als ambulant erworben.
Bezüglich der einzelnen MLST-Typen und Ihrer Infektionsmodi ist es schwierig, bei geringen
Fallzahlen eine valide Aussage zu treffen. Beim MLST-Typ 045 war ein Vorherrschen von
nosokomialen- und GSA Fällen zu beobachten, ambulant erworbene Infektionen wurden
kaum beobachtet. Der MLST-Typ 080 wiederum erwies sich als vorwiegend für ambulant
89
erworbene Infektionen verantwortlich (s.u.). Bei allen übrigen MLST-Typen wurden alle drei
Infektionsmodi mehr oder weniger in gleicher Häufigkeit nachgewiesen.
Alle pvl-positiven Isolate wiesen den MLST-Typ 080 auf, alle waren Fusidinsäure resistent.
Bei diesem MLST-Typ wurde ein Großteil der Isolate als ambulant erworben eingestuft, es
handelte sich um Wund- und Weichteilinfektionen im Rahmen von dermatologischen
Krankheitsbildern. Dies unterstreicht die Bedeutung von pvl-positiven MRSA-Stämmen bei
Wund- und Weichteilinfektionen und die ausgeprägte toxische Wirkung des Panton
Valentine Leukozidin (PVL).
Eine Krankenhaus Epidemie im Sinne einer horizontalen Übertragung eines bestimmten
MLST-Typs wurde nicht beobachtet. Dies spricht für die Effektivität der Isolations-, Therapieund Hygienemaßnahmen in der Universität zu Köln. Die in dieser Studie beobachteten
Resistenz-Phänotypen unterschieden sich im Vergleich nicht von den Resistenzen gleicher
MLST-Typen deutschlandweit.
Bezüglich einer Evaluation des Therapie-Regimes zeigten sich bei retrospektivem Setting
Schwierigkeiten. Fest steht, das bestehende Eradikationspläne mit antibiogrammgerechter
Antibiotikagabe, den vorgegebenen Waschungen sowie Mupirocin Nasensalbe effektive
Mittel zur Bekämpfung gegen MRSA darstellen. Bei nicht immer vollständiger
Dokumentation und vielen ambulanten Patienten ohne weitere Information über den
ambulanten Verlauf waren Aussagen bzgl. der Einhaltung von Eradikationsplänen sowie dem
Eradikationserfolg nicht immer möglich. Nach den vorliegenden Unterlagen war eine
Eradikation bei 35 Patienten nachweislich erfolgreich, d.h. es lag mindestens ein negativer
Kontrollabstrich der zuvor positiven Lokalisation vor. Lediglich bei 17 Patienten lagen die
nach Leitlinien geforderten 3 negativen Abstriche nach Eradikationstherapie vor. Wie bereits
erwähnt,
wäre
eine
prospektive
Studie
Eradikationstherapie sinnvoll.
90
zur
Evaluation
der
Effektivität
einer
6.
Literaturverzeichnis
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Aggett HC, Hennessy TW, Leman R, Hamlin C, Bruden D, Reasonover A, Martinez P,
Butler JC. An outbreak of community-onset methicillin-resistant Staphylococcus
aureus skin infections in southwestern Alaska. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;
24:397-402.
Aires De Sousa M, Miragaia M, Sanches IS, Avila S, Adamson I, Casagrande ST,
Brandileone MC, Palacio R, Dell'Acqua L, Hortal M, Camou T, Rossi A, VelazquezMeza ME, Echaniz-Aviles G, Solorzano-Santos F, Heitmann I, de Lencastre H. Three
year assessment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus clones in Latin
America from 1996 to 1998. J Clin Microbiol. 2001; 39:2197-205.
Alexandrou TJ, Hariprasad SM, Benevento J, Rubin MP, Saidel M, Ksiazek S,
Thompson K, Boonlayangoor S, Mieler WF. Reduction of preoperative conjunctival
bacterial flora with the use of mupirocin nasal ointment. Trans Am Ophthalmol Soc.
2006; 104:196-201.
Almoujahed MO, Johnson LB, Gehring R, Khatib R. Coccidioidal meningitis: incidental
diagnosis 3 y after ventriculo-peritoneal shunt placement for hydrocephalus. Scand J
Infect Dis. 2002; 34:142-3.
Anderson ME, Lefebvre SL, Weese JS. Evaluation of prevalence and risk factors for
methicillin-resistant Staphylococcus aureus colonization in veterinary personnel
attending an international equine veterinary conference. Vet Microbiol. 2008; 129:
410-7.
Ang JY, Ezike E, Asmar BI. Antibacterial resistance, Division of Infectious Diseases,
Children's Hospital of Michigan, Detroit Medical Center, Department of Pediatrics
School of Medicine, Wayne State University
The Indian journal of pediatrics 2004; 71: 229-239.
Aramburu C, Harbarth S, Liassine N, Girard M, Gervaix A, Scherenzel J, Renzi G, Sudre
P. Community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus in Switzerland:
first surveillance report. Euro Surveill. 2006; 11:42-3.
Assadullah S., Kakru DK., Thoker MA., Bhat FA., Hussain N., Shah A.. Emergence of
low level vancomycin resistance in MRSA. Indian J Med Microbiol. 2003 Jul-Sep; 21:
196-8.
Baba T, Takeuchi F, Kuroda M, Yuzawa H, Aoki K, Oguchi A, Nagai Y, Iwama N,Asano
K, Naimi T, Kuroda H, Cui L, Yamamoto K, Hiramatsu K. Genome and virulence
determinants of high virulence community-acquired MRSA. Lancet. 2002; 359: 181927.
Baggett HC, Hennessy TW, Rudolph K, Bruden D, Reasonover A, Parkinson A, Sparks
R, Donlan RM, Martinez P, Mongkolrattanothai K, Butler JC. Community-onset
methicillin-resistant S. aureus associated with antibiotic use and the cytotoxin PVL
during a furunculosis outbreak in rural Alaska. J Infect Dis. 2004; 189: 1565-73.
Beam JW, Buckley B. Community-Acquired Methicillin-Resistant Staphylococcus
aureus: Prevalence and Risk Factors. J Athl Train. 2006 Jul-Sep; 41: 337-40.
Bierbaum G, Fuchs K, Lenz W, Szekat C, Sahl HG. Presence of Staphylococcus aureus
with reduced susceptibility to vancomycin in Germany. Eur J Clin Microbiol Infect Dis
1999; 18: 691-6.
Brown J.W., Grilli A. An emerging superbug: Staphylococcus aureus becomes less
susceptible to vancomycin - Cover Story, Medical Laboratory observer, MLO Med Lab
Obs. 1998; 30: 26-32.
Buckingham SC, McDougal LK, Cathey LD, Comeaux K, Craig AS, Fridkin SK, Tenover
FC. Emergence of community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus
91
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
28a
at a Memphis, Tennessee Children's Hospital. Pediatr Infect Dis J. 2004; 23:619-24.
Campbell KM, Vaughn AF, Russell KL, Smith B, Jimenez DL, Barrozo CP, Minarcik JR,
Crum NF, Ryan MA. Risk factors for community-associated methicillin-resistant
Staphylococcus aureus infections in an outbreak of disease among military trainees
in San Diego, California, in 2002. J Clin Microbiol. 2004 Sep; 42: 4050-3.
Carleton HA, Diep BA, Charlebois ED, Sensabaugh GF, Perdreau-Remington F.
Community-adapted methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA): population
dynamics of an expanding community reservoir of MRSA. J Infect Dis. 2004;
190:1730-8.
Casewell MW. The nose: an underestimated source of Staphylococcus aureus causing
wound infection. J Hosp Infect 1998; 40 Suppl B: S3-11.
Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Community-associated methicillinresistant Staphylococcus aureus infections in Pacific Islanders--Hawaii, 2001-2003.
Morb Mortal Wkly Rep. 2004; 53: 767-70.
Centers for Disease Control and Prevention. 1999. National Nosocomial Infections
Surveillance (NNIS) System report, data summary from January 1990-May 1999, Am.
J. Infect. Control 1999; 27: 520-532.
Centers for Disease Control and Prevention. Staphylococcus aureus resistant to
vancomycin—United States, 2002. Morb. Mortal. Wkly. Rep. 2002; 51: 565-567.
Chambers HF, Archer G, Matsuhashi M. Low-level methicillin resistance in strains of
Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother (United States), 1989; 33:
424-8.
Chambers HF. Community-associated MRSA--resistance and virulence converge.
N Engl J Med. 2005; 352: 1485-7.
Chang FY, MacDonald BB, Peacock JE Jr, Musher DM, Triplett P, Mylotte JM,
O'Donnell A, Wagener MM, Yu VL. A prospective multicenter study of Staphylococcus
aureus bacteremia: incidence of endocarditis, risk factors for mortality, and clinical
impact of methicillin resistance. Medicine (Baltimore). 2003; 82: 322-32.
Chang S, Sievert DM, Hageman JC, Boulton ML, Tenover FC, Downes FP, Shah
S,Rudrik JT, Pupp GR, Brown WJ, Cardo D, Fridkin SK; Vancomycin-Resistant
Staphylococcus aureus Investigative Team. Infection with vancomycin-resistant
Staphylococcus aureus containing the vanA resistance gene. N Engl J Med. 2003; 348:
1342-7.
Charlebois ED, Bangsberg DR, Moss NJ, Moore MR, Moss AR, Chambers HF,
Perdreau-Remington F. Population-based community prevalence of methicillinresistant Staphylococcus aureus in the urban poor of San Francisco. Clin Infect Dis.
2002; 34: 425-33.
Charlebois ED, Perdreau-Remington F, Kreiswirth B, Bangsberg DR, Ciccarone D, Diep
BA, Ng VL, Chansky K, Edlin BR, Chambers HF. Origins of community strains of
methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Clin Infect Dis. 2004; 39: 47-54.
Coombs GW, Pearson JC, O'Brien FG, Murray RJ, Grubb WB, Christiansen KJ.
Methicillin-resistant Staphylococcus aureus clones, Western Australia. Emerg Infect
Dis. 2006; 12: 241-7.
Corso A, Santos Sanches I, Aires de Sousa M, Rossi A, de Lencastre H. Spread of a
methicillin-resistant and multiresistant epidemic clone of Staphylococcus aureus in
Argentina. Microb Drug Resist. 1998; 4:277-88.
Cosgrove SE, Qi Y, Kaye KS, Harbarth S, Karchmer AW, Carmeli Y. The impact of
methicillin resistance in Staphylococcus aureus bacteremia on patient outcomes:
mortality, length of stay, and hospital charges Division of Infectious Diseases, Johns
Hopkins Medical Institutions, The Johns Hopkins Hospital, Baltimore, Maryland
92
29.
29a.
30.
31.
32.
33.
2005; 26: 166-74.
Crisostomo MI, Westh H, Tomasz A, Chung M, Oliveira DC, de Lencastre H. The
evolution of methicillin resistancein Staphylococcus aureus: similarity of genetic
backgrounds in historically early methicillin-susceptible and –resistant isolates and
contemporary epidemic clones. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 9865–9870.
Cuny C, Werner G, Braulke C, Witte W. Diagnostics of staphylococci with special
reference to MRSA. J Lab Med 2002; 26: 165–173.
Davis SL, Perri MB, Donabedian SM, Manierski C, Singh A, Vager D, Haque NZ, Speirs
K, Muder RR, Robinson-Dunn B, Hayden MK, Zervos MJ. Epidemiology and outcomes
of community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection.
J Clin Microbiol. 2007; 45: 1705-11.
Davis SL, Perri MB, Donabedian SM, Manierski C, Singh A, Vager D, Haque NZ, Speirs
K, Muder RR, Robinson-Dunn B, Hayden MK, Zervos MJ. Epidemiology and outcomes
of community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection.
J Clin Microbiol. 2007;45:1705-11.
Davis SL, Rybak MJ, Amjad M, Kaatz GW, McKinnon PS. Characteristics of patients
with healthcare-associated infection due to SCCmec type IV methicillin-resistant
Staphylococcus aureus. Infect Control Hosp Epidemiol. 2006; 27: 1025-31.
Deurenberg RH, Vink C, Oudhuis GJ, Mooij JE, Driessen C, Coppens G, Craeghs J, De
Brauwer E, Lemmen S,Wagenvoort H, Friedrich AW, Scheres J, Stobberingh EE.
Different clonal complexes of methicillin-resistant Staphylococcus aureus are
disseminated in the Euregio-Thine region Antimicrob Agents Chemother. 2005; 49:
4263-71.
33a.
Dissemont J, Korber A, Lehnen M, Grabbe S. Methicillin resistant
Staphylococcus aureus (MRSA) in chronic wounds: therapeutic options and
perspectives. J. Dermatol. Ges. 2005; 3: 256-62.
34.
Doebbeling, B. N., D. L. Breneman, H. C. Neu, R. Aly, B. G. Yangco, H. P. Holley, Jr., R.
J. Marsh, M. A. Pfaller, J. E. McGowan, Jr., B. E. Scully, et al. 1993. Elimination of
Staphylococcus aureus nasal carriage in health care workers: analysis of six clinical
trials with calcium mupirocin ointment. Clin. Infect. Dis. 1993; 17:466-474.
Durand G, Bes M, Meugnier H, Enright MC, Forey F, Liassine N, Wenger A, Kikuchi K,
Lina G, Vandenesch F, Etienne J. Detection of new methicillin-resistant
Staphylococcus aureus clones containing the toxic shock syndrome toxin 1 gene
responsible for hospital- and community-acquired infections in France. J Clin
Microbiol. 2006; 44: 847-53.
Edmond, M. B., S. E. Wallace, D. K. McClish, M. A. Pfaller, R. N. Jones, and R. P.
Wenzel. 1999. Nosocomial bloodstream infections in United States hospitals: a threeyear analysis. Clin. Infect. Dis. 1999; 29: 239-244.
Ellington MJ, Perry C, Ganner M, Warner M, McCormick Smith I, Hill RL, Shallcross L,
Sabersheikh S, Holmes A, Cookson BD, Kearns AM. Clinical and molecular
epidemiology of ciprofloxacin-susceptible MRSA encoding PVL in England and Wales.
Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2009; 28: 1113-21.
Ellis MW, Hospenthal DR, Dooley DP, Gray PJ, Murray CK. Natural history of
community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus colonization and
infection in soldiers. Clin Infect Dis. 2004; 39: 971-9.
Ellis MW, Lewis JS 2nd. Treatment approaches for community-acquired methicillinresistantStaphylococcus aureus infections. Curr Opin Infect Dis. 2005; 18: 496-501.
Enany S, Yaoita E, Yoshida Y, Enany M, Yamamoto T. Molecular characterization of
Panton-Valentine leukocidin-positive community-acquired methicillin-resistant
Staphylococcus aureus isolates in Egypt. Microbiol Res. 2010;165: 152-62.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
93
41.
42.
43.
44.
45.
46.
46a.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
Enayet I, Nazeri A, Johnson LB, Riederer K, Pawlak J, Saravolatz LD. Communityassociated methicillin-resistant Staphylococcus aureus causing chronic pneumonia.
Clin Infect Dis. 2006; 42: 57-60.
Enright MC, Robinson DA, Randle G, Feil EJ, Grundmann H, Spratt BG.
The evolutionary history of methicillinresistant Staphylococcus aureus (MRSA).
Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 7687-92.
Eveillard M, Martin Y, Hidri N, Boussougant Y, Joly-Guillou ML. Carriage of methicillinresistant Staphylococcus aureus among hospital employees: prevalence, duration,
and transmission to households. Infect Control Hosp Epidemiol. 2004; 25: 114-20.
Ferry T, Bes M, Dauwalder O, Meugnier H, Lina G, Forey F, Vandenesch F, Etienne J.
Toxin gene content of the Lyon methicillin-resistant Staphylococcus aureus clone
compared with that of other pandemic clones. J Clin Microbiol. 2006; 44: 2642-4.
Fitzgerald JR, Sturdevant DE, Mackie SM, Gill SR, Musser JM. Evolutionary genomics
of Staphylococcus aureus: insights into the origin of methicillin-resistant strains and
the toxic shock syndrome epidemic. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 8821-26.
Fluit AC, Wielders CL, Verhoef J, Schmitz FJ., Eijkman-Winkler Institute for
Microbiology, University Medical Center, Utrecht, The Netherlands. Epidemiology
and susceptibility of 3,051 Staphylococcus aureus isolates from 25 university
hospitals participating in the European SENTRY study. J Clin Microbiol. 2001; 39:
3727-32.
Fowler VG, Miro JM, Hoen B, Cabell CH, Abrutyn E, Rubinstein E. Staphylococcus
aureus endocarditis: aconsequence of medical progress. JAMA. 2005; 293: 3012-21.
Francis JS, Carroll K. Community-acquired MRSA: a notable adversary. South Med J.
2005; 98: 1061-2.
Francis JS, Doherty MC, Lopatin U, Johnston CP, Sinha G, Ross T, Cai M, Hansel NN,
Perl T, Ticehurst JR, Carroll K, Thomas DL, Nuermberger E, Bartlett JG. Severe
community-onset pneumonia in healthy adults caused by methicillin- resistant
Staphylococcus aureus carrying the Panton-Valentine leukocidin genes.
Clin Infect Dis. 2005; 40: 100-7.
Fridkin S.K., Hageman S., McDougal L.K., Mohammed J., Jarvis W.R., Perl T.M., and
Tenover F.C. Epidemiological and microbiological characterization of infections
caused by Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to vancomycin, United
States, 1997-2001. Clin. Infect. Dis. 2003; 36: 429-39.
Fridkin SK, Hageman JC, Morrison M, Sanza LT, Como-Sabetti K, Jernigan JA,Harriman
K, Harrison LH, Lynfield R, Farley MM; Active Bacterial CoreSurveillance Program of
the Emerging Infections Program Network. Methicillin-resistant Staphylococcus
aureus disease in three communities. N Engl J Med. 2005; 352: 1436-44.
Friedman, N. D., K. S. Kaye, J. E. Stout, S. A. McGarry, S. L. Trivette, J. P. Briggs, W.
Lamm, C. Clark, J. MacFarquhar, A. L. Walton, L. B. Reller, and D. J. Sexton. Health
care-associated bloodstream infections in adults: a reason to change the accepted
definition of community-acquired infections. Ann. Intern. Med. 2002; 137: 791-97.
Gary A. Noskin, MD; Robert J. Rubin, MD; Jerome J. Schentag, PharmD; Jan
Kluytmans, MD, PhD; Edwin C. Hedblom, PharmD; Maartje Smulders, MS, MPH;
Elizabeth Lapetina, AB; Eric Gemmen, MA. The Burden of Staphylococcus aureus
Infectionson Hospitals in the United States. An Analysis of the 2000 and 2001
Nationwide Inpatient Sample Database, Arch Intern Med. 2005; 165:1756-61.
Gauduchon V, Cozon G, Vandenesch F, Genestier AL, Eyssade N, Peyrol S,Etienne J,
Lina G. Neutralization of Staphylococcus aureus Panton Valentine leukocidin by
intravenous immunoglobulin in vitro. J Infect Dis. 2004; 189: 346-53.
Genestier AL, Michallet MC, Prevost G, Bellot G, Chalabreysse L, Peyrol S, Thivolet F,
94
55.
56.
56a.
57.
57a.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
Etienne J, Lina G, Vallette FM, Vandenesch F, Genestier L. Staphylococcus aureus
Panton-Valentine leukocidin directly targets mitochondria and induces Baxindependent apoptosis of human neutrophils. J Clin Invest. 2005; 115: 3117-27.
Gillet Y, Issartel B, Vanhems P, Fournet JC, Lina G, Bes M, Vandenesch F,Piemont Y,
Brousse N, Floret D, Etienne J. Association between Staphylococcus aureus strains
carrying gene for Panton-Valentine leukocidin and highly lethal necrotising
pneumonia in young immunocompetent patients. Lancet. 2002; 359: 753-9.
Gonzalez BE, Martinez-Aguilar G, Hulten KG, Hammerman WA, Coss-Bu J, AvalosMishaan A, Mason EO Jr, Kaplan SL. Severe Staphylococcal sepsis in adolescents in
the era of community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus.
Pediatrics. 2005 Mar; 115: 642-8.
Grundmann H, Aires-de-Sousa M, Boyce J, Tiemersma E. Emergence and resurgence
of meticillin-resistant Staphylococcus aureus as a public-health threat. Centre for
Infectious Diseases Epidemiology, National Institute for Public Health and the
Environment, Bilthoven, The Netherlands. Lancet. 2006; 368: 1866-7.
Hahn H, Miksitis K, Gatermann S. Staphylokokken. In: Falke D., Kaufmann S.h.e.,
Ullmann U. Medizinische Mikrobiologie und Infektiologie 5., vollständig aktualisierte
Auflage pp 187-195.
Hansen D, Patzke PI, Werfel U, Benner D, Brauksiepe A, Popp W. Success of MRSA
eradication in hospital routine: depends on compliance. Infection. 2007; 35:260-4.
Hatib R, Schaffer C, Johnson LB. Staphylococcus aureus in a single positive blood
culture: causes and outcome. Scand J Infect Dis. 2002; 34: 645-7.
Herwaldt LA. Reduction of Staphylococcus aureus nasal carriage and infection in
dialysis patients. J Hosp Infect 1998; 40 Suppl B: S13-23.
Huygens F, Nimmo GR, Schooneveldt J, Munckhof WJ, Giffard PM. Genotyping of
methicillin-resistant Staphylococcus aureus by assaying for the presence of variable
elements associated with mecA. J Clin Microbiol. 2002; 40: 3093-7.
I van Loo, Huijsdens X, Tiemersma E, de Neeling A, van de Sande-Bruinsma N ,
Beaujean D, Voss A , Kluytmans J. Emergence of methicillin-resistant Staphylococcus
aureus of animal origin in humans. Emerg Infect Dis. 2007; 13: 1834-9.
Ito, T., Katayama Y, Asada K, Mori N, Tsutsumimoto K, Tiensasitorn C, Hiramatsu K.
. Structural comparison of three types of staphylococcal cassette chromosome mec
integrated in the chromosome in methicillin-resistant Staphylococcus aureus.
Antimicrob. Agents Chemother. 2001; 45: 1323-1336.
Jackson JM, Emerging infections in dermatology. University of Louisville, Division of
Dermatology, Dermatology Specialists, Louisville, KY 40202, USA. Semin Cutan Med
Surg. 2006; 25: 201-6.
Jahamy H, Ganga R, Al Raiy B, Shemes S, Nagappan V, Sharma M, Riederer K, Khatib R
Staphylococcus aureus skin/soft-tissue infections: the impact of SCCmec type and
Panton-Valentine leukocidin. Department of Medicine, St. John Hospital and Medical
Center, Grosse Pointe Woods, MI 48236, USA. Scand J Infect Dis. 2008; 40:601-6.
Jarraud S, Mougel C, Thioulouse J, Lina G, Meugnier H, Forey F, Nesme X, Etienne J,
Vandenesch F. Relationships between Staphylococcus aureus genetic background,
virulence factors, agr groups (alleles), and human disease. Faculte de Medecine
Laennec, Centre National de Reference des Toxemies a Staphylocoques, 69372 Lyon
Cedex 08, France. Infect Immun. 2002; 70: 631-41.
Johnson LB, Almoujahed MO, Ilg K, Maolood L, Khatib R. Staphylococcus aureus
bacteremia: compliance with standard treatment, long-term outcome and predictors
of relapse. Scand J Infect Dis. 2003; 35: 782-9.
95
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
Johnson LB, Bhan A, Pawlak J, Manzor O, Saravolatz LD. Changing epidemiology of
community-onset methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia.
Infect Control Hosp Epidemiol. 2003; 24: 431-5.
Johnson LB, Bhan A, Pawlak J, Manzor O, Saravolatz LD. Changing epidemiology of
community-onset methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia.
Infect Control Hosp Epidemiol. 2003; 24: 431-5.
Johnson LB, Pasumarthy A, Saravolatz LD. Parvovirus B19 infection presenting with
necrotizing lymphadenitis. Am J Med. 2003; 114: 340-1.
Johnson LB, Saeed S, Pawlak J, Manzor O, Saravolatz LD. Clinical and laboratory
features of community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus: is it
really new? Infect Control Hosp Epidemiol. 2006; 27: 133-8.
Johnson LB, Venugopal AA, Pawlak J, Saravolatz LD. Emergence of communityassociated methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection among patients with
end-stage renal disease. Infect Control Hosp Epidemiol. 2006;27:1057-62.
Kale P, Johnson LB. Second-generation azole antifungal agents. Drugs Today (Barc).
2005; 41: 91-105.
Kao HC, Huang YC, Chiu CH, Chang LY, Lee ZL, Chung PW, Kao FC, Lin TY. Acute
hematogenous osteomyelitis and septic arthritis in children. Department of
Pediatrics, Li-Shin Hospital, Taiwan, ROC. J Microbiol Immunol Infect. 2003; 36: 2605.
Kardén-Lilja M, Ibrahem S, Vuopio-Varkila J, Salmenlinna S, Lyytikäinen O, Siira L,
Virolainen A. Panton-Valentine leukocidin genes and staphylococcal chromosomal
cassette mec types amongst Finnish community-acquired methicillin-resistant
Staphylococcus aureus strains, 1997-1999. Department of Bacterial and
Inflammatory Diseases, National Public Health Institute, Mannerheimintie 166,
00300, Helsinki, Finland, Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2007
Kazakova SV, Hageman JC, Matava M, Srinivasan A, Phelan L, Garfinkel B, Boo T,
McAllister S, Anderson J, Jensen B, Dodson D, Lonsway D, McDougal LK, Arduino M,
Fraser VJ, Killgore G, Tenover FC, Cody S, Jernigan DB. A clone of methicillin-resistant
Staphylococcus aureus among professional football players. N Engl J Med. 2005; 352:
468-75.
Khatib R, Johnson LB, Fakih MG, Riederer K, Khosrovaneh A, Shamse Tabriz
M,Sharma M, Saeed S. Persistence in Staphylococcus aureus bacteremia: incidence,
characteristics of patients and outcome. Scand J Infect Dis. 2006; 38: 7-14.
Khatib R, Riederer K, Saeed S, Johnson LB, Fakih MG, Sharma M, Tabriz MS,
Khosrovaneh A. Time to positivity in Staphylococcus aureus bacteremia: possible
correlation with the source and outcome of infection. Clin Infect Dis. 2005; 41: 594-8.
Khosrovaneh A, Riederer K, Saeed S, Tabriz MS, Shah AR, Hanna MM, Sharma
M,Johnson LB, Fakih MG, Khatib R. Frequency of reduced vancomycin susceptibility
and heterogeneous subpopulation in persistent or recurrent methicillin-resistant
Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis. 2004; 38: 1328-30.
Kilic A, Li H, Stratton CW, Tang YW. Antimicrobial susceptibility patterns and
staphylococcal cassette chromosome mec types of, as well as Panton-Valentine
leukocidin occurrence among, methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolates
from children and adults in middle Tennessee. J Clin Microbiol. 2006 Dec; 44: 443640.
Kilic A, Mert G, Senses Z, Bedir O, Aydogan H, Basustaoglu AC, Appelbaum PC.
Molecular characterization of methicillin-resistant Staphylococcus aureus nasal
isolates from Turkey. Antonie Van Leeuwenhoek. 2008; 94: 615-9.
96
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
92a.
93.
94.
King MD, Humphrey BJ, Wang YF, Kourbatova EV, Ray SM, Blumberg HM.Emergence
of community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus USA 300 clone as
the predominant cause of skin and soft-tissue infections.Emory University School of
Medicine and Grady Memorial Hospital, Atlanta, Georgia 30303, USA. Ann Intern
Med. 2006; 144: 309-17.
Kleinschmidt SL, Munckhof WJ, Nimmo GR. In vitro exposure of communityassociated methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) strains to vancomycin:
does vancomycin resistance occur? Int J Antimicrob Agents. 2006; 27:168-70.
Klevens RM, Morrison MA, Fridkin SK, Reingold A, Petit S, Gershman K, Ray S,
Harrison LH, Lynfield R, Dumyati G, Townes JM, Craig AS, Fosheim G, McDougal LK,
Tenover FC; Active Bacterial Core Surveillance of the Emerging Infections Program
Network. Community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus and
healthcare risk factors. Emerg Infect Dis. 2006; 12:1991-3.
Kluytmans J, van Belkum A, Verbrugh H. Nasal carriage of Staphylococcus aureus:
epidemiology, underlying mechanisms, and associated risks. Clin Microbiol Rev 1997;
10: 505-20.
Kreiswirth B., Kornblum J., Arbeit RD et al. Evidence for a clonal origin of methicillin
resistancein Staphylococcus aureus. Science 1993; 259: 227-30.
Kuo CB, Lin JC, Peng MY, Wang NC, Chang FY. Endocarditis: impact of methicillinresistant Staphylococcus aureus in hemodialysis patients and community-acquired
infection. J Microbiol Immunol Infect. 2007; 40: 317-24.
Larsen AR, Böcher S, Stegger M, Goering R, Pallesen LV, Skov R. Epidemiology of
European community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus clonal
complex 80 type IV strains isolated in Denmark from 1993 to 2004. J Clin Microbiol.
2008; 46: 62-8.
Lee MC, Rios AM, Aten MF, Mejias A, Cavuoti D, McCracken GH Jr, Hardy RD.
Management and outcome of children with skin and soft tissue abscesses caused by
community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Pediatr Infect Dis J.
2004; 23:123-7.
Leitlinien zur Hygiene in Klinik und Praxis, AWMF Leitlinien Register, Nr. 029/019,
Entwicklungsstufe 1+IDA, Zitierbare Quellen: Hygiene in Klinik und Praxis, 3. Auflage,
mhp-Verlag, Wiesbaden 2004, S. 121ff.
Lescure FX, Locher G, Eveillard M, Biendo M, Van Agt S, Le Loup G, Douadi Y, Ganry
O, Vandenesch F, Eb F, Schmit JL, Etienne J. Community-acquired infection with
healthcare-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus: the role of home
nursing care. Infect Control Hosp Epidemiol. 2006; 27: 1213-8.
Leski T, Oliveira D, Trzcinski K, Sanches IS, Aires de Sousa M, HryniewiczW, de
Lencastre H. Clonal distribution of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in
Poland. J Clin Microbiol. 1998; 36:3532-9.
Liassine N, Auckenthaler R, Descombes MC, Bes M, Vandenesch F, Etienne J.
Community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolated in
Switzerland contains the Panton-Valentine leukocidin or exfoliative toxin genes.
J Clin Microbiol. 2004; 42: 825-8.
Littlejohn TG, Paulsen IT, Gillespie MT et al. Subsrate specifity and energetics of
antiseptic and disinfectant resistance in Staphylococcus aureus. FEMS Microbiol Lett
1992; 95:259.
Lowy FD, Aiello AE, Bhat M, Johnson-Lawrence VD, Lee MH, Burrell E, Wright LN,
Vasquez G, Larson EL. Staphylococcus aureus colonization and infection in New York
State prisons. J Infect Dis. 2007; 196: 911-8.
Lowy FD. Antimicrobial resistance: the example of Staphylococcus aureus.
97
J Clin Invest 2003; 111: 1265-73.
Mainous AG 3rd, Hueston WJ, Everett CJ, Diaz VA. Nasal carriage of Staphylococcus
aureus and methicillin-resistant S. aureus in the United States, 2001-2002. Ann Fam
Med. 2006; 4: 132-7.
96.
Maree CL, Daum RS, Boyle-Vavra S, Matayoshi K, Miller LG. Community-associated
methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolates causing healthcare-associated
infections. Emerg Infect Dis. 2007; 13: 236-42.
97.
Mathews WC, Caperna JC, Barber RE, Torriani FJ, Miller LG, May S, McCutchan JA.
Incidence of and risk factors for clinically significant methicillin-resistant
Staphylococcus aureus infection in a cohort of HIV-infected adults. J Acquir Immune
Defic Syndr. 2005; 40: 155-60.
98.
McDonald M, Dougall A, Holt D, Huygens F, Oppedisano F, Giffard PM, InmanBamber J, Stephens AJ, Towers R, Carapetis JR, Currie BJ. Use of a single-nucleotide
polymorphism genotyping system to demonstrate the unique epidemiology of
methicillin-resistant Staphylococcus aureus in remote aboriginal communities.
Menzies School of Health Research, P.O. Box 41096, Casuarina, 0811 Northern
Territory, Australia, J Clin Microbiol. 2006; 44: 3720-7.
99.
Miller LG, Perdreau-Remington F, Bayer AS, Diep B, Tan N, Bharadwa K, Tsui J,
Perlroth J, Shay A, Tagudar G, Ibebuogu U, Spellberg B. Clinical and epidemiologic
characteristics cannot distinguish community-associated methicillin-resistant
Staphylococcus aureus infection from methicillin-susceptible S. aureus infection: a
prospective investigation. Clin Infect Dis. 2007; 44: 471-82.
100.
Miller LG, Perdreau-Remington F, Rieg G, Mehdi S, Perlroth J, Bayer AS, Tang AW,
Phung TO, Spellberg B. Necrotizing fasciitis caused by community-associated
methicillin-resistant Staphylococcus aureus in Los Angeles. N Engl J Med. 2005; 352:
1445-53.
101.
Miller LG, Spellberg B. Spider bites and infections caused by community-associated
methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Surg Infect (Larchmt). 2004 ;5:321-2.
102.
Miller LG, Spellberg B. Treatment of community-associated methicillin-resistant
Staphylococcus aureus skin and soft tissue infections with drainage but no antibiotic
therapy. Pediatr Infect Dis J. 2004; 23:795.
103.
Mims C, Dockrell H.M., Goering R.V., Roitt I., Wakelin D., Zuckerman M.. In:
Medizinische Mikrobiologie, Infektiologie, 1. Deutsche Auflage, pp 133-147
104.
Moore CL, Hingwe A, Donabedian SM, Perri MB, Davis SL, Haque NZ, Reyes K, Vager
D, Zervos MJ. Comparative evaluation of epidemiology and outcomes of methicillin-resistant
StaphyloStaphylococcus aureus (MRSA) USA300 infections causing community- and
healthcare-associated infections. Int J Antimicrob Agents. 2009.
105.
Moran GJ, Krishnadasan A, Gorwitz RJ, Fosheim GE, McDougal LK, Carey RB, Talan
DA; EMERGEncy ID Net Study Group. Methicillin-resistant S. aureus infections among
patients in the emergency departmentN Engl J Med. 2006; 355:2154.
95.
106.
107.
108.
Moroney SM, Heller LC, Arbuckle J, Talavera M, Widen RH. Staphylococcal cassette
chromosome mec and Panton-Valentine leukocidin characterization of methicillinresistant Staphylococcus aureus clones. Esoteric Testing, Department of Pathology,
Tampa General Hospital, P.O. Box 1289, Tampa, Florida 33601, USA. J Clin Microbiol.
2007; 45: 1019-21.
Moubareck C, Meziane-Cherif D, Courvalin P, Périchon B. VanA-type Staphylococcus
aureus VRSA-7 is Partially Dependent on Vancomycin for Growth. Institut Pasteur,
Unité des Agents Antibactériens, Centre National de Référence de la Résistance aux
Antibiotiques, 75724 Paris Cedex 15, France.
Munckhof WJ, Kleinschmidt SL, Schooneveldt JM. Inducible clindamycin resistance in
98
109.
110.
111.
112.
113.
114.
115.
116.
117.
118.
119.
120.
121.
122.
erythromycin-resistant, non-multiresistant, methicillin-resistant Staphylococcus
aureus. Pathology. 2004; 36: 373-4.
Munckhof WJ, Kleinschmidt SL, Turnidge JD. Resistance development in communityacquired strains of methicillin-resistant Staphylococcus aureus: an in vitro study.
Int J Antimicrob Agents. 2004; 24: 605-8.
Munckhof WJ, Schooneveldt J, Coombs GW, Hoare J, Nimmo GR. Emergence of
community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA) infection in
Queensland, Australia. Int J Infect Dis. 2003; 7:259-64.
Murray RJ, Lim TT, Pearson JC, Grubb WB, Lum GD. Community-onset methicillinresistant Staphylococcus aureus bacteremia in Northern Australia. Int J Infect Dis.
2004; 8: 275-83.
Musser JM, Kapur V. Clonal analysis of methicillin-resistant Staphylococcus aureus
strains from intercontinental sources: association of the mec gene with divergent
phylogenetic lineages implies dissemination by horizontal transfer and
recombination. J Clin Microbiol 1992; 30: 2058-63.
Naimi TS, LeDell KH, Como-Sabetti K, Borchardt SM, Boxrud DJ, Etienne J, Johnson SK,
Vandenesch F, Fridkin S, O'Boyle C, Danila RN, Lynfield R. Comparison of communityand health care-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection.
JAMA. 2003; 290: 2976-84.
Ofner-Agostini M, Simor AE, Mulvey M, Bryce E, Loeb M, McGeer A, Kiss A, Paton
SMethicillin-resistant Staphylococcus aureus in Canadian aboriginal people.
Canadian Nosocomial Infection Surveillance Program, Health Canada.Centre for
Infectious Disease Prevention and Control, Public Health Agency of Canada, Ottawa,
Ontario, Canada.Infect Control Hosp Epidemiol. 2006; 27: 204-7.
Okuma, K., K. Iwakawa, J. D. Turnidge, W. B. Grubb, J. M. Bell, F. G. O'Brien, G. W.
Coombs, J. W. Pearman, F. C. Tenover, M. Kapi, C. Tiensasitorn, T. Ito, and K.
Hiramatsu. Dissemination of new methicillin-resistant Staphylococcus aureus clones
in the community. J. Clin. Microbiol. 2002; 40: 4289-4294.
Pan ES, Diep BA, Carleton HA, Charlebois ED, Sensabaugh GF, Haller BL, PerdreauRemington F. Increasing prevalence of methicillin-resistant Staphylococcus aureus
infection in California jails. Clin Infect Dis. 2003 15; 37: 1384-8.
Perl TM, Cullen JJ, Wenzel RP, Zimmerman MB, Pfaller MA, Sheppard D, Twombley J,
French PP, Herwaldt LA; Mupirocin And The Risk Of Staphylococcus Aureus Study
Team. Intranasal mupirocin to prevent postoperative Staphylococcus aureus
infections. N Engl J Med. 2002 13; 346: 1871-7.
Perl TM. Prevention of Staphylococcus aureus infections among surgical patients:
beyond traditional perioperative prophylaxis. Department of Hospital Epidemiology
and Infection Control, 425 Osler, The Johns Hopkins Hospital, 600 North Wolfe
Street, Baltimore, MD 21287, USA. Surgery. 2003; 134: 10-7.
Peters G, Pulverer G, Köhler W, Eggers H.J., Fleischer B., Marre R, Pfister H
Die Familie der Micrococcae, In: Medizinische Mikrobiologie, pp 250-257.
Ramdani-Bouguessa N, Bes M, Meugnier H, Forey F, Reverdy ME, Lina G, Vandenesch
F, Tazir M, Etienne J. Detection of methicillin-resistant Staphylococcus aureus strains
resistant to multiple antibiotics and carrying the Panton-Valentine leukocidin genes
in an Algiers hospital. Antimicrob Agents Chemother. 2006; 50: 1083-5.
Reiss MA. Toxic shock syndrome. Prim. Care Update Ob Gyns 7 (3): 85-90, 2000.
Roberts JC, Gulino SP, Peak KK, Luna VA, Sanderson R. Fatal necrotizing pneumonia
due to a Panton-Valentine leukocidin positive community-associated methicillinsensitive Staphylococcus aureus and Influenza co-infection: a case report. Ann Clin
Microbiol Antimicrob. 2008; 7: 5.
99
123.
124.
125.
126.
127.
128.
128a.
128b.
129.
130.
130a.
131.
132.
133.
Robinson DA, Enright MC. Multilocus sequence typing and the evolution of
methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Clin Microbiol Infect. 2004;10:92-7.
Robinson DA, Kearns AM, Holmes A, Morrison D, Grundmann H, Edwards G, O'Brien
FG, Tenover FC, McDougal LK, Monk AB, Enright MC. Re-emergence of early
pandemic Staphylococcus aureus as a community-acquired meticillin-resistant clone.
Lancet. 2005; 365: 1256-8.
Rossney AS, Shore AC, Morgan PM, Fitzgibbon MM, O'connell B, Coleman DC.
The Emergence and Importation of Diverse Genotypes of MRSA Harboring the
Panton-Valentine Leukocidin Gene pvl Reveals that pvl is a Poor Marker for
Community-Acquired MRSA in Ireland. National MRSA Reference Laboratory, St.
James's Hospital, James's St., Dublin 8, Ireland; Department of Clinical Microbiology,
University of Dublin, Trinity College; Microbiology Research Unit, Division of Oral
Biosciences, Dublin Dental School and Hospital, University of Dublin, Trinity College,
Dublin 2, Ireland. J Clin Microbiol. 2007 Jun 20.
Safdar N, Maki DG. The commonality of risk factors for nosocomial colonization and
infection with antimicrobial-resistant Staphylococcus aureus, enterococcus, gramnegative bacilli, Clostridium difficile, and Candida. Ann Intern Med 136: 834-44,
2002.
Saïd Salim B, Mathema B, Braughton K, Davis S, Sinsimer D, Eisner W, Likhoshvay Y,
Deleo FR, Kreiswirth BN. Differential distribution and expression of Panton-Valentine
leucocidin among community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus
strains. TB Center, Public Health Research Institute, 225 Warren Street, Newark, NJ,
07103, USA. J Clin Microbiol. 2005 Jul; 43: 3373-9.
Said-Salim, B., Mathema B, and Kreiswirth BN. Community-acquired methicillinresistant Staphylococcus aureus: an emerging pathogen. Infect. Control Hosp.
Epidemiol. 2003; 24: 451-455.
Semon D, Movva MR, Smith TF et al. Plasmid-determined bleomycin resistance in
Staphylococcus aureus. Plasmid 1987; 17: 46-53.
Shaw WV, Brenner DG, LeGrice SFJ et al. Chloramphenicol acetyltransferase gene of
staphylococcal plasmid pC221 FEBS Lett 1985; 179: 101-6.
Shorr AF, Tabak YP, Gupta V, Johannes RS, Liu LZ, Kollef MH. Morbidity and cost
burden of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in early onset ventilatorassociated pneumonia. Pulmonary and Critical Care Medicine Service, Washington
Hospital Center, Washington, District of Columbia, US. Crit Care. 2006; 10: 97.
Simor AE, Ofner-Agostini M, Bryce E, Green K, McGeer A, Mulvey M, Paton S;
Canadian Nosocomial Infection Surveillance Program, Health Canada.The evolution
of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in Canadian hospitals: 5 years of
national surveillance. CMAJ. 2001; 165: 21-6.
Sloot N, Siebert J, Höffler U. Eradication of MRSA from carriers by means of wholebody washing with an antiseptic in combination with mupirocin nasal ointment.
Zentralbl Hyg Umweltmed. 1999; 202: 513-23.
Soriano A, Martinez J, Mensa J, Anta M, Soriano E. Pathogenic significance of
methicillin resistance for patients with Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect
Dis. 2000; 30: 368-73.
Steinbrecher E, Sohr, D; A. Nassauer, A; Daschner, F, Rüden R, Gastmeier, P
Die häufigsten Erreger bei Intensivpatienten mit nosokomialen Infektionen
Ergebnisse des Krankenhaus-Infektions-Surveillance-Systems (KISS). Chirurg. 2002;
73: 76-82.
Stijn I. Blot, RN, MSc; Koenraad H. Vandewoude, MD; Eric A. Hoste, MD; Francis A.
Colardyn, MD , Outcome and Attributable Mortality in Critically Ill Patients With
100
134.
135.
136.
137.
138.
139.
140.
141.
142.
143.
144.
145.
146.
Bacteremia
Involving
Methicillin-Susceptible
and
Methicillin-Resistant
Staphylococcus aureus , Arch Intern Med. 2002; 162: 2229-35.
Takahashi S, Minami K, Ogawa M, Miyamoto H, Ikemura K, Shigematsu A, Taniguchi
H. The preventive effects of mupirocin against nasotracheal intubation-related
bacterial carriage.Anesth Analg. 2003; 97: 222-5.
Tenover FC, Biddle JW, Lancaster MV. Increasing resistance to vancomycin and other
glycopeptides in Staphylococcus aureus. Emerg Infect Dis 7, 2007; 7:327-32.
Tenover FC, Gaynes, R.P. The Epidemiology of Staphylococcus Infections. In: Fischetti
VA NR, Ferretti JJ, Portnoy DA, and Rood JI, ed. Gram-Positive Pathogens.
Washington, D.C: ASM Press, 2000; 414-421.
Tenover FC, McDougal LK, Goering RV, Killgore G, Projan SJ, Patel JB, Dunman PM.
Characterization of a strain of community-associated methicillin-resistant
Staphylococcus aureus widely disseminated in the United States. J Clin Microbiol.
2006 Jan; 44:108-18.
Tiemersma EW, Bronzwaer SL, Lyytikainen O, Degener JE, Schrijnemakers P,
Bruinsma N, Monen J, Witte W, Grundman H; European Antimicrobial Resistance
Surveillance System Participants. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in
Europe, 1999-2002. Emerg Infect Dis. 2004; 10:1627-34.
Vandenesch F, Etienne J. How to prevent transmission of MRSA in the open
community? Euro Surveill. 2004 ; 9: 5.
Vandenesch F, Naimi T, Enright MC, Lina G, Nimmo GR, Heffernan H, Liassine N, Bes
M, Greenland T, Reverdy ME, Etienne J. Community-acquired methicillin-resistant
Staphylococcus aureus carrying Panton-Valentine leukocidin genes: worldwide
emergence. Emerg Infect Dis. 2003; 9: 978-84.
Vayalumkal JV, Whittingham H, Vanderkooi O, Stewart TE, Low DE, Mulvey M,
McGeer A.Necrotizing pneumonia and septic shock: suspecting CA-MRSA in patients
presenting to Canadian emergency departments.Department of Pediatrics, Division
of Infectious Diseases, Alberta Children's Hospital, University of Calgary, Calgary,
Alberta, Canada. CJEM. 2007; 9: 300-3.
Velazquez-Meza ME, Aires de Sousa M, Echaniz-Aviles G, Solorzano-Santos F,
Miranda-Novales G, Silva-Sanchez J, de Lencastre H. Surveillance of methicillinresistant Staphylococcus aureus in a pediatric hospital in Mexico City during a 7-year
period (1997 to 2003): clonal evolution and impact of infection control. J Clin
Microbiol. 2004; 42: 3877-80.
von Eiff C, Becker K, Machka K, Stammer H, Peters G. Nasal carriage as a source of
Staphylococcus aureus bacteremia. Study Group. N Engl J Med 2001; 344: 11-6.
Wagenlehner FM, Naber KG, Bambl E, Raab U, Wagenlehner C, Kahlau D, Höller C,
Witte W, Weidner W, Lehn N, Harbarth S, Linde HJ. Management of a large
healthcare-associated outbreak of Panton-Valentine leucocidin-positive meticillinresistant Staphylococcus aureus in Germany. J Hosp Infect. 2007;67: 114-20.
Weese JS, Lefebvre SL. Risk factors for methicillin-resistant Staphylococcus aureus
colonization in horses admitted to a veterinary teaching hospital. Can Vet J. 2007; 48:
921-6.
Weigel LM, Clewell DB, Gill SR, Clark NC, McDougal LK, Flannagan SE, Kolonay JF,
Shetty J, Killgore GE, Tenover FC. Genetic analysis of a high-level vancomycinresistant isolate of Staphylococcus aureusDivision of Healthcare Quality Promotion,
Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA 30333, USA.
Science. 2003; 302:1488.
101
146a.
147.
148.
149.
150.
151.
152.
153.
154.
155.
155a.
156.
157.
158.
Weisblum B. Inducible resistance to macrolides, lincosamides and streptogramin
type B antibiotics: the resistance phenotype, ist biological diversity and structural
elements thatregulate expression-a review. J Antimicrob Chemother, 1985; suppl A.
63-90.
Wenzel RP, Perl TM. The significance of nasal carriage of Staphylococcus aureus and
the incidence of postoperative wound infection. Department of Internal Medicine,
College of Medicine, University of Iowa, Iowa City 52242, USA. J Hosp Infect. 1995;
31: 13-24.
Wertheim HF, Verveer J, Boelens HA, van Belkum A, Verbrugh HA, Vos MC.
Effect of mupirocin treatment on nasal, pharyngeal, and perineal carriage of
Staphylococcus aureus in healthy adults. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:
1465-7.
Wertheim HF, Vos MC, Ott A, Voss A, Kluytmans JA, Vandenbroucke-Grauls CM,
Meester MH, van Keulen PH, Verbrugh HA. Mupirocin prophylaxis against
nosocomial Staphylococcus aureus infections in nonsurgical patients: a randomized
study. Ann Intern Med 140, 2004; 140: 419-25.
Whitener CJ, Park SY, Browne FA, Parent LJ, Julian K, Bozdogan B, Appelbaum PC,
Chaitram J, Weigel LM, Jernigan J, McDougal LK, Tenover FC, Fridkin SK.
Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus in the absence of vancomycin
exposure. Clin Infect Dis. 2004; 38: 1049-55.
Witte W, Braulke C, Cuny C, Strommenger B, Werner G, Heuck D, Jappe U, Wendt C,
Linde HJ, Harmsen D. Emergence of methicillin-resistant Staphylococcus aureus with
Panton-Valentine leukocidin genes in central Europe. Eur J Clin Microbiol Infect Dis.
2005; 24: 1-5.
Witte W, Strommenger B, Cuny C, Heuck D, Nuebel U. Methicillin-resistant
Staphylococcus aureus containing the Panton-Valentine leucocidin gene in Germany
in 2005 and 2006. J Antimicrob Chemother. 2007; 60: 1258-63.
Woolley KL, Kelly RF, Fazakerley J, Williams NJ, Nuttall TJ, McEwan NA. Reduced in
vitro adherence of Staphylococcus species to feline corneocytes compared to canine
and human corneocytes. Vet Dermatol. 2008; 19: 1-6.
Yamasaki O, Kaneko J, Morizane S, Akiyama H, Arata J, Narita S, Chiba J,Kamio Y,
Iwatsuki K. The association between Staphylococcus aureus strains carrying pantonvalentine leukocidin genes and the development of deep-seated follicular infection.
Clin Infect Dis. 2005; 40: 381-5.
Young DM, Harris HW, Charlebois ED, Chambers H, Campbell A, Perdreau-Remington
F, Lee C, Mankani M, Mackersie R, Schecter WP. An epidemic of methicillin-resistant
Staphylococcus aureus soft tissue infections among medically underserved patients.
Arch Surg. 2004; 139: 947-51.
Young H, Skurray RA, Amyes SGB. Plasmid-mediated trimethoprim-resistance in
Staphylococcusaureus. Biochem J 1987; 243: 309-12.
Zimakoff J, Bangsgaard Pedersen F, Bergen L, Baagø-Nielsen J, Daldorph B, Espersen
F, Gahrn Hansen B, Høiby N, Jepsen OB, Joffe P, Kolmos HJ, Klausen M, Kristoffersen
K, Ladefoged J, Olesen-Larsen S, Rosdahl VT, Scheibel J, Storm B, Tofte-Jensen P
Staphylococcus aureus carriage and infections among patients in four haemo- and
peritoneal-dialysis centres in Denmark. The Danish Study Group of Peritonitis in
Dialysis (DASPID). J Hosp Infect. 1996; 33:289-300.
Zinderman CE, Conner B, Malakooti MA, LaMar JE, Armstrong A, Bohnker BK.
Community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus among military
recruits. Emerg Infect Dis. 2004; 10: 941-4.
Fung SK, Louie M, Simor AE. Combined topical and oral antimicrobial therapy for the
102
eradication of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) colonization in
hospitalized patients. Can J Infect Dis. 2002; 13: 287-92.
103
7.
Lebenslauf
Name
Lucas Frhr. Heereman von Zuydtwyck
Geburtsdatum
29.09.1981
Geburtsort
Köln
Familienstand
verheiratet, 3 Kinder
Staatsangehörigkeit
deutsch
Eltern
Birgitta und Nikolaus Frhr. Heereman von Zuydtwyck
Geschwister
Johannes Frhr. Heereman von Zuydtwyck
Schulbildung
1988-1992
Grundschule Geilenkirchnerstraße, Köln
1992-1998
Apostelgymnasium Köln
1998-2000
Rockwell College boarding school, Irland
Studium
2002-2008
Aufnahme des Studiums der Humanmedizin an der Universität
Köln
2004
Ärztliche Vorprüfung
2005-2006
Auslandsjahr mit dem ERASMUS Programm in Valencia,
Spanien
2007-2008
Praktisches Jahr in den Krankenhäusern Holweide und
Kinderklinik Amsterdamerstraße
2008
Staatsexamen an der Universität zu Köln
Seit 08/08
Assistenzarzt der Inneren Medizin am EVK Weyertal, Köln
Köln, den 27.04.2010
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