Parp-1 und DNA Ligase 1 oder 3, aber nicht XRCC1 werden für die

Ausgabe Mai 2014
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Parp-1 und DNA Ligase 1 oder 3, aber nicht XRCC1 werden für
die Backup Endverknüpfung benötigt
Strahleninduzierte Doppelstrangbrüche (DSB) können, falls nicht oder falsch
repariert, zu Chromosomenaberrationen, wie auch zu Mutationen und
genomischer Instabilität, die die Entstehung von Krebs bewirken können,
führen. Studien haben gezeigt, dass Säugetierzellen DNA DSBs in allen Phasen
des Zellzyklus überwiegend durch DNA-PK abhängige nicht homologe
Endverknüpfung (D-NHEJ) reparieren. Die Homologe Rekombinationsreparatur
(HRR) hingegen ist nur während der S- und G2-Phase des Zellzyklus aktiv, wenn
Schwesterchromatide zur Verfügung stehen. Darüber hinaus verfügt die Zelle
über einen dritten, aber fehlerhaften Reparaturweg. Er funktioniert in allen
Phasen des Zellzyklus, jedoch verstärkt in der G2-Phase, und dient generell als
Backup (B-NHEJ) für D-NHEJ. B-NHEJ ist vor allem an der Bildung von
Chromosomen Translokationen, Auslöser bösartiger Veränderungen, beteiligt.
In einem gerade publizierten Artikel aus dem Institut für Medizinische
Strahlenbiologie wurden die Mechanismen der Bildung von Translokationen
untersucht. Hierzu wurden Wildtyp Zellen und Zellen mit defekten in D-NHEJ
und HRR in der G2-Phase, nach Bestrahlung mit klinisch relevanten Dosen (1Gy)
analysiert. Die Experimente zeigen, dass Zellen mit Defekten in D-NHEJ oder
HRR, für die Reparatur von strahleninduzierten DSBs, B-NHEJ einsetzten. Dies
führt jedoch zu einem starken Anstieg von Chromosomen Translokationen.
PARP-1, sowie auch Ligase 1 und 3 konnten als Faktoren identifiziert werden, die
an der Bildung von Chromosomen Translokationen beteiligt sind. Desweiteren
kann XRCC1 die Funktion von Ligase 3 in diesem Bildungprozess verstärken, ist
dafür jedoch nicht zwingend notwendig. Besonders beachtlich ist auch eine
Verbindung zwischen B-NHEJ und DNA Endresektion in der Bildung von
Chromosomen Translokationen, wie auch zwischen B-NHEJ und des G2
Checkpoints. Diese Beobachtungen werfen neues Licht in das Verständnis der
Bildung chromosomaler Aberrationen und erklären die gelegentliche Nutzung
von HRR Faktoren, den Gebrauch von Mikrohomologie und die verstärkte
Nutzung in der G2-Phase. Nicht zuletzt tragen diese Erkenntnisse zum
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Verständnis der Wirkungsmechanismen von PARP Inhibitoren, die immer
intensiver in der Klinik eingesetzt werden, bei.
Soni A, Siemann M, Grabos M, Murmann T, Pantelias G, Iliakis G: Requirement for Parp1 and DNA ligases 1 or 3
but not of XRCC1 in chromosomal translocation formation by backup end joining. Nucleic Acid Research [Epub
ahead of print]
KIR2DL3+NKG2A - NK Zellen schützen vor einer produktiven
HCV Infektion
Patienten mit intravenösem Drogenabusus („people who inject drugs “, PWID)
stellen eine Hauptrisikogruppe für Hepatitis-C-Virusinfektionen dar. In
Deutschland sind etwa 70% aller PWID Anti-HCV positiv und nur 30% zeigen
keine serologischen Marker einer Infektion. Grund für die hohe HCV
Durchseuchung in diesem Kollektiv ist der häufige gemeinsame Gebrauch von
Injektionsutensilien durch mehrere Personen. Dieses Risikoverhalten verbunden
mit einem hohen Übertragungsrisiko für HCV wird zum Teil auch in PWID
beobachtet, die keine diagnostischen Marker für eine HCV-Infektion entwickeln.
Genetische Assoziationsstudien lieferten Hinweise, dass natürliche Killerzellen
(NK-Zellen) möglicherweise einen „schützenden“ Effekt vor einer HCV-Infektion
vermitteln. Patienten, die homozygot für das Gen des NK-Zellrezeptors KIR2DL3
und seinen Liganden HLA-C1 sind, haben eine erhöhte Wahrscheinlichkeit, die
HCV-Replikation
immunologisch
zu
kontrollieren.
Allerdings
blieb
der
funktionelle Mechanismus bisher ungeklärt.
In einer Kooperation zwischen der Virologie, den Rheinischen Kliniken, der
Hepatologie und der Transfusionsmedizin wurde die Funktion von NK-Zellen in
PWID genauer untersucht. Dabei zeigte sich, dass Anti-HCV negative PWID im
Vergleich zu chronisch infizierten und im Vergleich zu gesunden Spendern
vermehrt KIR2DL3+NKG2A- NK Zellen tragen. Eine inverse Korrelation zwischen
den inhibitorischen NK Zellrezeptoren KIR2DL3 und NKG2A deutete darauf hin,
dass möglicherweise nicht KIR2DL3 selbst funktionell bedeutsam für den Schutz
vor eine HCV Infektion ist, sondern als Marker für geringe NKG2A Expression
gedeutet werden kann. Die biologische Relevanz von NKG2A im Kontext einer
Hepatitis C wurde durch die Beobachtung einer erhöhten Transkription des
Liganden HLA-E in Leberbiopsien chronisch HCV infizierter Patienten
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unterstrichen. Die Studie zeigt weiter, dass NK Zellen chronisch HCV infizierter
PWID effektiv durch die Anwesenheit von HLA-E gehemmt werden, wohingegen
NK Zellen von Anti-HCV negativen PWIDs keine Hemmung durch HLA-E
erfahren. Der protektive Effekt von KIR2DL3+NKG2A- NK Zellen in Anti-HCV
negativen PWID lässt sich folglich durch fehlende HLA-E-vermittelte Hemmung
und damit erhöhte Interferon-γ-Produktion in der frühen Infektionsphase
erklären.
Thoens C, Berger C, Trippler M, Siemann H, Lutterbeck M, Broering R, Schlaak J, Heinemann FM, Heinold A,
Nattermann J, Scherbaum N, Alter G, Timm J: KIR2DL3+NKG2A- Natural Killer Cells are Associated with
Protection from Productive Hepatitis C Virus Infection in People who Inject Drugs. J Hepatol [Epub ahead of
print]
Preise und Auszeichnungen
Prof. Raimund Erbel (Direktor der Klinik für Kardiologie) wurde mit dem Simon
Dack Award des „Journal oft the American College of Cardiology“ für seine
hervorragende gutachterliche Tätigkeit ausgezeichnet
Frau Sinem Karaterzi ( Klinik für Kinderheilkunde II) wurde für ihren Vortrag
„Non-immunological effects of different immunosupressive agents on
cytoskeleletal stability of human podocytes“ im Rahmen der 45. Jahrestagung
der Gesellschaft für Pädiatrische Nephrologie und der Arbeitsgruppe für
pädiatrische Nephrologie der Tschechischen Pädiatrischen Gesellschaft mit dem
„Young Investigator Award fort the Best Abstract and Oral Presentation“ geehrt.
Weitere ausgewählte Publikationen
Kobe C, Kuhnert G, Kahraman D, Haverkamp H, Eich HT, Franke M, Persigehl T,
[…] Bockisch A, et al.: Assessment of Tumor Size Reduction Improves Outcome
Prediction of Positron Emission Tomography/Computed Tomography After
Chemotherapy in Advanced-Stage Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol [Epub
ahead of print]
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Mahabadi AA, Geisel MH, Lehmann N, Lammerding C, Kälsch H, Bauer M,
Moebus S, Jöckel KH, Erbel R, Möhlenkamp S: Association of computed
tomography-derived left atrial size with major cardiovascular events in the
general population: The Heinz Nixdorf Recall Study. Int J Cardiol [Epub ahead of
print]
Frey UH, Muehlschlegel JD, Ochterbeck C, Fox AA, Shernan SK, Collard CD,
Lichtner P, Peters J, Body S: GNAS Gene Variants Affect β-blocker-related Survival
after Coronary Artery Bypass Grafting. Anesthesiology 120(5):1109
Boyacioğlu R, Schulz J, Müller NC, Koopmans PJ, Barth M, Norris DG: Whole
brain, high resolution multiband spin-echo EPI fMRI at 7T: A comparison with
gradient-echo EPI using a color-word Stroop task. Neuroimage [Epub ahead of
print]
Joedicke JJ, Zelinskyy G, Dittmer U, Hasenkrug KJ: CD8+ T Cells Are Essential for
Controlling Acute Friend Retrovirus Infection in C57BL/6 Mice. J Virol 88(9):5200
Mirzaa GM, Parry DA, Fry AE, Giamanco KA, Schwartzentruber J, Vanstone M, […]
Wieczorek D, et al.: De novo CCND2 mutations leading to stabilization of cyclin
D2 cause megalencephaly-polymicrogyria-polydactyly-hydrocephalus syndrome.
Nat Genet 46(5):510
Veranstaltungen im Mai
13.05.2014, 12:00 Uhr c.t.
Dienstagsseminar
Prof. Katarina Le Blanc (University of Stockholm)
“Bringing the Mesenchymal Stem Cells into the Clinic”
Hörsaal der Verwaltung – Verwaltungsgebäude 2. OG
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27.05.2014, 12:00 Uhr c.t.
Dienstagsseminar
Prof. Fabio Cicerci (Mailand)
“Haploidentical transplantation: 20 years experience at San Raffaele Hosptital”
Hörsaal der Verwaltung – Verwaltungsgebäude 2. OG
03.06.2014
Dienstagsseminar
Prof. Cormac Taylor (University College Dublin)
“Regulation of inflammatory signaling pathways by hypoxia”
Hörsaal der Verwaltung – Verwaltungsgebäude 2. OG