Bisher unbekannter Abbauweg für beschädigte Membranproteine

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Bisher unbekannter Abbauweg für beschädigte
Membranproteine entschlüsselt
Die Spaltung von Proteinen durch Proteasen ist eine so genannte hydrolytische Reaktion,
die Wassermoleküle benötigt und normalerweise nur im wässrigen Milieu stattfindet. Die
von Dr. Marius Lemberg und seinem Team entdeckte Protease ist überraschenderweise
jedoch in Zellmembranen lokalisiert und dort aktiv, also in einem lipophilen Milieu, in dem
wasserverbrauchende Reaktionen eigentlich nicht ablaufen können. Die Heidelberger
Wissenschaftler konnten nun zeigen, dass diese ungewöhnliche Protease bereits innerhalb
der Membran beschädigte Proteine erkennt und abbaut. Die Forschungsergebnisse wurden
als Online-Artikel in „Molecular Cell" veröffentlicht.
In höheren Zellen verbleiben fehlgefaltete Membranproteine im Endoplasmatischen Retikulum (ER). Das
mikroskopische Bild zeigt ein beschädigtes Membranprotein (grün) und ein ER-Protein (rot). Wo beide Proteine
gemeinsam vorkommen, ergibt sich eine gelbe Färbung. © ZMBH
Zu Beginn ihrer Untersuchungen an dieser besonderen Protease hatten die Forscher um Dr.
Lemberg mit Hilfe von computergestützten Analysen vorhergesagt, dass dieses Enzym aktiv
sein würde. In diesem Zusammenhang war jedoch vollkommen unklar, welche Moleküle von
dieser Protease gespalten werden. „Das vorhandene Wissen über Verwandte aus der
sogenannten Rhomboid-Proteasefamilie konnte uns bei dieser Frage nicht weiterhelfen", sagt
Dr. Lemberg. Anders als alle anderen Rhomboid-Proteasen, die bisher untersucht wurden,
befindet sich die neu entdeckte Protease im Endoplasmatischen Retikulum (ER), das heißt an
dem Ort der Zelle, an dem neue Membranproteine durch die an das ER gebundenen
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Ribosomen synthetisiert werden.
Der Durchbruch gelang den Wissenschaftlern durch die Beobachtung, dass die RhomboidProtease im ER zunehmend dann benötigt wird, wenn zellulärer Stress durch die Fehlfaltung
von Proteinen entsteht. Proteine werden als lange Ketten von Aminosäuren hergestellt, die sich
korrekt in eine dreidimensionale Struktur falten müssen, damit sie ihre Funktion erfüllen
können. Insbesondere wenn sie sich anhäufen, können falsch gefaltete Proteine Zellen stark
beschädigen und sind beispielsweise verantwortlich für die Entstehung von Erkrankungen wie
Alzheimer und Parkinson .
Rhomboid-Protease arbeitet mit Molekülen des ERAD-Abbauweges
zusammen
Die Rhomboid-Protease, die im ER vorkommt (blau), spaltet das fehlgefaltete Membranprotein (grün) innerhalb der
Membran. Anschließend werden die Bestandteile ins Zytosol transportiert und dort durch das Ubiquitin-ProteasomSystem weiter abgebaut. © ZMBH
"Wir konnten mit unseren Untersuchungen nachweisen, dass die Rhomboid-Protease im
Endoplasmatischen Retikulum missgefaltete Membranproteine innerhalb ihrer
Membranverankerung spaltet", sagt Dr. Lemberg. Dadurch werden die fehlerhaften Proteine
aus dem Membranverband gelöst und durch einen rückwärts gewandten (retrograden)
Transport zurück ins Cytoplasma transportiert. Dort werden sie durch das nachgeschaltete
Ubiquitin-Proteasom-System abgebaut. Dieser Abbauweg wird als ER-assoziierte Degradation
(ERAD) bezeichnet, ein in der Evolution hoch konservatives System. Dr. Lemberg und seine
Mitarbeiter konnten zeigen, dass die Rhomboid-Protease des ER direkt mit Molekülen des
ERAD-Abbauweges zusammenarbeitet, um das fehlerhafte Protein zu beseitigen. Diese neuen
Erkenntnisse bieten nach den Worten des Heidelberger Wissenschaftlers nun die Grundlage für
ein molekulares Verständnis davon, wie für Membranproteine, die einen Großteil der zellulären
Proteine ausmachen, der Abbau eingeleitet werden kann, ohne dass es zu wechselseitigen
Behinderungen durch benachbarte Proteine kommt.
Die Nachwuchsgruppe von Dr. Lemberg ist Teil der DKFZ-ZMBH-Allianz - der strategischen
Zusammenarbeit des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) und des Zentrums für
Molekulare Biologie der Universität Heidelberg - und gehört auch dem interdisziplinären
„Netzwerk AlternsfoRschung" (NAR) der Ruperto Carola an. Die Gruppe wird von der BadenWürttemberg Stiftung gefördert.
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Pressemitteilung
23.07.2012
Quelle: Universität Heidelberg (13.07.2012)
Weitere Informationen
Originalveröffentlichung:
Lina Fleig, Nina Bergbold, Priyanka Sahasrabudhe, Beate Geiger, Lejla Kaltak, Marius K. Lemberg: UbiquitinDependent Intramembrane Rhomboid Protease Promotes ERAD of Membrane Proteins. Mol. Cell (July 12,
2012), doi: 10.1016/j.molcel.2012.06.008
Dr. Marius Lemberg
Zentrum für Molekulare Biologie der Universität Heidelberg
DKFZ-ZMBH-Allianz
Tel.: 06221/ 54 - 58 89
E-Mail: m.lemberg(at)zmbh-heidelberg.de
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