Genetik der hypertrophischen Kardiomyopathie
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Genetik der hypertrophischen Kardiomyopathie Meder B, Katus HA, Rottbauer W Journal für Kardiologie - Austrian Journal of Cardiology 2009; 16 (7-8), 274-278 Homepage: www.kup.at/kardiologie Online-Datenbank mit Autoren- und Stichwortsuche Offizielles Organ des Österreichischen Herzfonds Member of the ESC-Editors’ Club Member of the Indexed in EMBASE/Excerpta Medica/Scopus P . b . b . 0 2 Z 0 3 1 1 0 5 M , V e r l a g s p o s t a m t : www.kup.at/kardiologie 3 0 0 2 P u r k e r s d o r f , E r s c h e i n u n g s o r t : 3 0 0 3 G a b l i t z Medizintechnik Neues aus der Medizintechnik Medizintechnik Jetzt in 1 Minute Früh­ erkennung der PAVK: boso ABI­system 100 PAVK – Die unterschätzte Krankheit Die periphere arterielle Verschlusskrank­ heit (PAVK) ist weitaus gefährlicher und verbreiteter als vielfach angenommen. Die getABI­Studie [1] zeigt, dass 20 % der > 60­Jährigen eine PAVK­Prävalenz aufweisen. Die PAVK wird oft zu spät diagnostiziert. Das liegt vor allem da­ ran, dass die Betroffenen lange Zeit be­ schwerdefrei sind und eine entsprechen­ de Untersuchung daher meist erst in akuten Verdachtsfällen erfolgt. Mit dem Knöchel­Arm­Index („ankle­brachial index“ [ABI]) ist die Diagnose einer PAVK durchführbar. Der Knöchel­Arm­ Index (ABI) ist ein wesentlicher Marker zur Vorhersage von Herzinfarkt, Schlag­ anfall und Mortalität. PAVK­Früherkennung mit dem boso ABI­system 100: Ein Gewinn für alle. Eine präzise und schnelle, vaskulär orientierte Erstuntersuchung. Der entscheidende Wert für die Dia­ gnose der PAVK ist der Knöchel­Arm­ Index („ankle­brachial index“ [ABI]). Das boso ABI­system 100 ermittelt die­ sen Wert zeitgleich und oszillometrisch an allen 4 Extremitäten. Die eigentliche Messung dauert dabei nur ca. 1 Minu­ te. Ein ABI­Wert < 0,9 weist im Ver­ gleich mit dem Angiogramm als Gold­ standard mit einer Sensitivität von bis zu 95 % auf eine PAVK hin und schließt umgekehrt die Erkrankung mit nahezu 100 % Spezifität bei gesunden Perso­ nen aus. Das boso ABI­system 100 wurde wei­ terentwickelt und ist jetzt optional mit der Messung der Pulswellenge­ schwindigkeit ausgestattet. Optional ist das boso ABI­system 100 ab sofort auch mit der Möglichkeit zur Messung der Pulswellengeschwindig­ keit (ba) verfügbar. Mit der Messung der Pulswellengeschwindigkeit („pulse wave velocity“ [PWV]) kann eine arteri­ elle Gefäßsteifigkeit diagnostiziert wer­ den. Die Steifigkeit der arteriellen Ge­ fäße nimmt mit einer fortschreitenden Arteriosklerose zu, was sich durch eine Erhöhung der Pulswellengeschwindig­ keit darstellt. PWV und ABI­Wert er­ möglichen eine noch fundiertere Risi­ kostratifizierung von kardiovaskulären Ereignissen. Literatur: 1. http://www.getabi.de Weitere Informationen: Boso GmbH und Co. KG Dr. Rudolf Mad A-1200 Wien Handelskai 94–96/23. OG E-Mail: [email protected] Genetik der HCM Genetik der hypertrophischen Kardiomyopathie B. Meder, H. A. Katus, W. Rottbauer Kurzfassung: Die hypertrophische Kardiomyopathie (HCM) ist die erste Kardiomyopathie, bei der eine genetische Ursache nachgewiesen werden konnte. Es sind inzwischen mehr als 400 weitere krankheitsverursachende Mutationen in 19 unterschiedlichen, für Sarkomerbestandteile kodierenden Genen identifiziert worden. Hierbei sind am häufigsten die Gene der „β-Myosin heavy chain“ (MYH7), des „Myosin binding protein C“ (MYBPC3) und des kardialen Troponin T (TNNT2) betroffen. Die klinische Präsentation der HCM kann äußerst variabel sein. Die Ausprägung der Erkrankung und phänotypische Besonderheiten sind dabei zum Teil durch die zugrundeliegende Mutation erklärbar. Jedoch besteht nicht immer eine eindeutige Genotyp-Phänotyp-Korrelation, was durch den Einfluss von äußeren Umweltfaktoren und durch den genetischen Hintergrund („modifier genes“) erklärt wird. Die derzeit gängige Methode zur genetischen Diagnostik von HCM-Patienten und deren Fami- lienangehörigen ist die bidirektionale Sequenzierung der bekannten Krankheitsgene. Die Entscheidung zur genetischen Testung und die Mitteilung von Testergebnissen sollten dabei immer im Rahmen einer humangenetischen und kardiologischen Beratung stattfinden. Bei Nachweis bestimmter Mutationen in den Genen MYH7, TNNI3 und TNNT2 muss von einem potenziell malignen Verlauf ausgegangen werden. Abstract: Genetics of Hypertrophic Cardiomyopathy. Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is the first cardiomyopathy in which a genetic cause could be identified. Subsequent molecular genetic studies have defined HCM as a disease of the sarcomere, which can be caused by over 400 mutations in 19 sarcomeric or sarcomere-associated proteins. Most mutations reside within the “β-Myosin heavy chain” (MYH7), “Myosin binding protein C” (MYBPC3) and “cardiac Troponin T” (TNNT2) genes. Klinik der hypertrophischen Kardiomyopathie Die hypertrophische Kardiomyopathie (HCM) ist eine primäre Erkrankung des Myokards, bei der eine meist asymmetrische Verdickung des linken Ventrikels beobachtet werden kann. Pathohistologisch handelt es sich um eine Volumenzunahme des einzelnen Kardiomyozyten im Sinne einer Hypertrophie und nicht um eine Anzahlvermehrung von Zellen (Hyperplasie). Hierbei ist entscheidend, dass die kardiale Hypertrophie nicht durch eine vermehrte Beanspruchung, wie zum Beispiel durch langjährige unbehandelte arterielle Hypertonie, ausgeprägte sportliche Betätigung oder Herzklappenvitien induziert wurde. Die Prävalenz der HCM wird mit ca. 20–40 pro 100.000 Einwohner angegeben [1]. Sie ist damit die zweithäufigste Kardiomyopathieform nach der dilatativen Kardiomyopathie. Die klinische Manifestation der HCM ist erstaunlich variabel, was nicht nur den Zeitpunkt des Auftretens erster Symptome, sondern insbesondere auch die vom Patienten geschilderte Symptomatik betrifft. In diesem Zusammenhang ist mitentscheidend, ob es sich um eine HCM ohne Ausflusstraktobstruktion handelt (hypertrophisch nicht-obstruktive Kardiomyopathie, HNCM; ca. 75 % der Fälle) oder ob eine obstruktive Komponente nachweisbar ist (hypertrophisch obstruktive Kardio- Eingelangt am 31. Juli 2008; angenommen am 13. August 2008. Aus der Abteilung Innere Medizin III, Kardiologie, Angiologie und Pulmologie, Universitätsklinik Heidelberg, Deutschland Korrespondenzadresse: Dr. med. Wolfgang Rottbauer, Abteilung Innere Medizin III, Kardiologie, Angiologie und Pulmologie, Universitätsklinik Heidelberg, Im Neuenheimer Feld 410, D-69120 Heidelberg, Deutschland; E-Mail: [email protected] 274 Phenotypic characteristics, disease manifestation and progression can vary significantly between HCM patients, however these differences can not be explained solely by the underlying gene mutation. In most HCM cases an exact genotype-phenotype correlation is missing, outlining that besides the disease causing gene defect other factors, such as environmental factors and the genetic background (modifier genes) considerably modify manifestation and progression of HCM. Today, genetic testing of HCM patients and their relatives is usually carried out by bi-directional sequencing of the known disease genes. Genetic testing and counselling of patients and their families should be conducted by a team of human geneticists and cardiologists. If distinct high-risk mutations in MYH7, TNNI3 and TNNT2 are identified in HCM patients, a potentially malignant disease course must be expected. J Kardiol 2009; 16: 274–8. myopathie, HOCM; ca. 25 % der Fälle). Anfänglich meist unspezifische Beschwerden wie Unwohlsein und Leistungsmangel können sich zu Zeichen verminderten kardialen Auswurfs, Angina pectoris und Dyspnoe bzw. Arrhythmie mit Palpitationen, Schwindel und (Prä-)Synkope verschlechtern. Nicht selten treten HCM-assoziierte maligne Rhythmusereignisse als Erstmanifestation der Erkrankung auf und stellen die häufigste Ursache für den plötzlichen Herztod bei unter 35-Jährigen dar [2, 3]. Bildgebende Verfahren wie die Echokardiographie (Abb. 1) und Magnetresonanztomographie in Kombination mit dem 12-Kanal-EKG stellen die wichtigsten apparativen Untersuchungsmethoden bei der Diagnostik einer HCM dar. Bei Nachweis einer HCM-Erkrankung kann mit diesen Untersuchungsverfahren ein einfaches Screening von Angehörigen des Indexpatienten durchgeführt werden. Hierbei werden, wie in Tabelle 1 dargestellt, entweder ein Hauptkriterium oder zwei echokardiographische Nebenkriterien bzw. ein echokardiographisches und zwei elektrokardiographische Nebenkriterien gefordert. Mittels einer invasiven Herzkatheterdiagnostik können direkt hämodynamische Parameter bestimmt und durch eine linksventrikuläre Myokardbiopsie eine histologische Sicherung herbeigeführt werden. In dieser ist eine Hypertrophie und ein Dysarray von Kardiomyozyten und Myofillamenten und eine interstitielle Fibrose typischerweise zu finden [5]. Genetik Die HCM ist die erste Kardiomyopathie, bei der eine genetische Ursache belegt werden konnte. Die 1990 identifizierte Genmutation in der Myosin-schwere-Kette und in der Folge fortschreitende Aufklärung der Genetik weiterer familiärer HCM-Fälle zeigte, dass es sich um eine Erkrankung des J KARDIOL 2009; 16 (7–8) For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH. Genetik der HCM Abbildung 1: Echokardiographie eines Patienten mit HOCM. (A) Parasternale lange Achse: Das linksventrikuläre Myokard ist septal betont, konzentrisch massiv hypertrophiert (Septumdicke ca. 26 mm). (B) Apikaler Dreikammerblick: Partielle Obstruktion des LVOT mit einem dopplersonographisch gemessenen Ruhegradienten von ca. 130 mmHg. (C) Das SAMPhänomen des anterioren Mitralsegels führte bei diesem Patienten zu einer mittelgradigen Mitralklappeninsuffizienz (MI) (D). LA = linkes Atrium; LV = linker Ventrikel; * = LVOT, AV = Aortenklappe; MV = Mitralklappe; SAM = „systolic anterior motion“. Sarkomers bzw. Sarkomer-interagierender Proteine handelt [6–8]. Sarkomere bestehen aus Bündeln dünner, dicker und elastischer Myofilamente und sind die funktionelle Grundlage der myozytären Kontraktilität. Die molekularen Abläufe, welche letztlich zur Myokardhypertrophie führen, sind noch unvollständig verstanden. Es wird angenommen, dass Hypertrophie-induzierende Genprogramme einerseits durch eine gestörte Ca2+-Homöostase und andererseits durch eine Störung der myofilamentären Kraftgenerierung mit ineffizientem Gebrauch von ATP aktiviert werden [6, 9, 10]. Wie angedeutet, handelt es sich bei der HCM um eine multigene Erkrankung, bei der insgesamt über 400 krankheitsverursachende Mutationen in 19 verschiedenen Genen (Tab. 2) identifiziert werden konnten [5, 6, 11, 12]. Die bislang größte Anzahl an Mutationen wurde in dicken Filamentproteinen nachgewiesen. In den für den aktiven Kontraktionsablauf verantwortlichen Sarkomerbestandteilen „α- und β-Myosin heavy chain“ (MYH6; MYH7) und den regulatorischen „Myosin light chain 2 und -3“ finden sich insgesamt mehr als 300 unterschiedliche Mutationen, welche die Ausbildung einer HCM verursachen können. Weiterhin sind Mutationen im kardialen „Myosin binding protein C“ (MYBPC3) sehr häufig, gefolgt von Mutationen in kardialen Troponinen (TNNT2; TNNI3; TNNC1). Der Vererbungsmodus ist hierbei in der überwiegenden Anzahl autosomal-dominant, selten rezessiv bzw. mitochondrial. Wird die Diagnose HCM bei einem Patienten gestellt (Indexpatient), sollten aufgrund des Vererbungsmodus weitere Fälle von HCM-Erkrankungen in der zugehörigen Familie ausgeschlossen werden. Hierzu ist eine sorgfältige Familienanamnese und Stammbaumerstellung unabdingbar (beispielhafter Stammbaum siehe Abb. 2). Eine identifizierte Indexmutation einer solchen HCM-Familie ist oft als „private Mutation“ anzusehen, dass heißt, sie ist innerhalb dieser Familie entstanden und für diese spezifisch. Fälle nicht-familiärer HCM sind meist auf Spontanmutationen ebenfalls in einem der in Tabelle 2 dargestellten Gene begründet. Genotyp-Phänotyp-Korrelation Eine wichtige Voraussetzung für ein gezieltes klinisches Management von HCM-Patienten mit identifizierter Genmutation wäre eine ausreichend hohe Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp. Interessanterweise zeigen einige HCM-Familien bestimmte phänotypische Besonderheiten. Zu diesen zählen zum Beispiel das Ausmaß und Lokalisation der J KARDIOL 2009; 16 (7–8) 275 Genetik der HCM Tabelle 1: Diagnosekriterien für ein Screening von Angehörigen bei bekannter familiärer HCM. Nach [4]. Tabelle 2: HCM-Krankheitsgene Protein Gen Häufigkeit bei HCM β-Myosin heavy chain α-Myosin heavy chain Cardiac myosin binding protein C Cardiac troponin T Cardiac troponin I Cardiac troponin C α-Tropomyosin Essential myosin light chain 3 Regulatory myosin light chain 2 Cardiac α-Actin 1 Titin Muscle LIM protein LIM binding domain 3 Telethonin Vinculin α-Actinin 2 Phospholamban Myozenin 2 Junctophilin 2 MYH7 MYH6 MYBPC3 TNNT2 TNNI3 TNNC1 TPM1 MYL3 MYL2 ACTC TTN CSRP3 LDB3 TCAP VCL ACTN2 PLN MYOZ2 JPH2 25–50 % Selten 20–40 % 3–20 % 5% Selten 0,5–5 % < 0,5 % 2,5–5 % Selten Selten Selten Selten Selten Selten Selten Selten Selten Selten Konventionelle Echokardiographiekriterien Major: Minor: – MWT > 13 mm – MWT = 13 mm Europäische Echokardiographiekriterien Major: Minor: – MWT ≥ 13 mm anteroseptal oder posterior – MWT ≥ 15 mm posteroseptal, lateral oder ausgeprägtes SAM – MWT ≥ 12 mm anteroseptal oder posterior – MWT ≥ 14 mm posteroseptal, lateral oder moderates SAM Konventionelle EKG-Kriterien Major: Minor: – – – – – – – – Abnorme Q-Zacken ≥ 2 Ableitungen T-Wellen-Inversion ≥ 2 Ableitungen LV-Hypertrophiezeichen Schenkelblock Linksatriale Vergrößerung (P in V1) PR-Intervall < 120 ms Niedervoltage kleine Q-Zacken ≥ 2 Ableitungen Europäische EKG-Kriterien Major: Minor: – – – – – – Abnormale Q-Zacken ≥ 2 Ableitungen T-Wellen-Inversion ≥ 2 Ableitungen LV-Hypertrophiezeichen Tiefe S-Zacke in Ableitung V2 Repolarisationsstörungen Schenkelblock MWT = myocardial wall thickness; SAM = systolic anterior motion Hypertrophie, das Alter bei Auftreten der Erkrankung, die Neigung zu Arrhythmien und die Gesamtprognose. So findet sich bei TNNT2- und MYBPC3-Mutationen häufig eine milde Myokardhypertrophie, jedoch sind gerade bei TNNT2 gehäuft Fälle von malignen Rhythmusstörungen beobachtet worden, was die Prognose im Gegensatz zu MYBPC3-Mutationsträgern verschlechtert [14–17]. Die Mutation Arg663His im MYH7-Gen führt auffallend häufig zu Vorhofflimmern, bei Mutationen von TNNI3 und ACTC finden sich oftmals atypische, unter anderem apikale Myokardhypertrophieformen. Neben diesen Beispielen einer relativ guten Prädiktion des Phänotyps aufgrund der jeweiligen Genmutation ist die Relation von Genotyp und Phänotyp bei der Mehrzahl der bekannten Mutationen variabel. Dies führte zu der Vermutung, dass äußere Umweltfaktoren ebenso wie weitere „innere Faktoren“ einen wichtigen Einfluss auf die Erkrankung nehmen müssen. Eine mögliche Erklärung für einen außergewöhnlich schweren Krankheitsverlauf könnte die Existenz zweier HCM-Mutationen in einem Gen („double heterozygosity“) bzw. mehrerer Mutationen in verschiedenen HCM-Genen („compound heterozygosity“) sein. Eine solche Kombination von HCMMutationen, aber auch das Vorliegen von Mutation im homozygoten Status, wurde in verschiedenen HCM-Kollektiven mit bereits identifizierter Indexmutation in 3–5 % der nachträglich untersuchten Patienten festgestellt [18, 19]. 276 J KARDIOL 2009; 16 (7–8) Abbildung 2: Stammbaum einer HCM-Familie mit MYBPC3-Mutation. Die Symbole bezeichnen das Geschlecht (Quadrat: männlich; Kreis: weiblich), die Diagnose HCM (schwarz: erkrankt; weiß: gesund) und den genetischen Status („+“ = Nachweis der Indexmutation; „–“ = Nachweis der Wildtyp-Sequenz). Mod. nach Rottbauer et al. [13]. Eine wichtige Rolle in der Ausprägung der Erkrankung wird aber auch dem genetischen Hintergrund bzw. sogenannten „modifier genes“ zugeschrieben. So kann das Vorhandensein von Mutationen bzw. Polymorphismen in „Nicht-HCMGenen“ die Ausprägung und den Verlauf einer solchen mit beeinflussen. Eine besondere Rolle scheint hierbei das ReninAngiotensin-Aldosteron-System (RAAS) zu spielen. So wurde in unabhängigen Studien an größeren HCM-Kollektiven mit MYBPC3- und MYH7-Mutationen ein Zusammenhang zwischen linksventrikulärer Myokarddicke und dem „Angiotensin converting enzyme“ (ACE) Genotyp nachgewiesen [20, 21]. Dieser als pro-LVH (pro-LV-Hypertrophie) bezeichnete Effekt wurde auch für andere Polymorphismen im RAAS gefunden (unter anderem in Angiotensinogen, Angiotensin-II-Rezeptor Typ I, Chymase-A und Aldosteronsynthase) [22]. Für die weitere Identifizierung und Aufklärung des Einflusses von „modifier genes“ stellen genomweite Assoziationsstudien (GWAS) einen neuen, innovativen Ansatz dar. Bei dieser Technologie wird mithilfe sogenannter SNP-Chips („single nucleotide polymorphism“) eine parallele Genotypisierung Genetik der HCM Tabelle 3: Risikofaktoren für den plötzlichen Herztod HCMErkrankter [4] Abbildung 3: Chromatogramm einer DNA-Sequenzierung von MYBPC3. Nachweis einer heterozygoten SpliceDonor-Mutation von MYBPC3 (IVS24 + 1G > A) einer HCM-Familie. Der betroffene Patient hat insgesamt eine benigne Verlaufsform der Erkrankung. tausender Polymorphismen in Erkrankten und Kontrollindividuen vorgenommen und mittels Bioinformationsmethoden ausgewertet. Hierdurch kann eine ggf. vorliegende Assoziation eines bestimmten SNP mit der Ausprägung der Erkrankung identifiziert und das relative Risiko für die untersuchten Parameter bei Trägern dieses SNP im Vergleich zu Kontrollindividuen kalkuliert werden. HCM-imitierende Erkrankungen Auch bei Erfüllung der nicht-invasiven Diagnosekriterien einer HCM und Vorliegen eines klassischen Vererbungsmodus innerhalb einer Familie kann durch eine histologische Diagnostik eine typische HCM unter Umständen ausgeschlossen werden. In diesen Fällen von HCM-imitierenden Erkrankungen liegt histologisch meist eine Speichererkrankung des Myokards vor. Durch die genetische Aufklärung dieser Fälle konnten kausale Mutationen unter anderem in der Gamma 2-Untereinheit der AMP-aktivierten Proteinkinase (PRKAG2; 7q35-q36), dem „Lysosomal-associated membrane protein-2“ (LAMP2; Xq24) und der alpha-Galaktosidase A (GLA; Xq22) gefunden werden. Mutationen im LAMP2-Gen verursachen das X-chromosomal dominant oder rezessiv vererbte Danon-Syndrom, welches mit linksventrikulärer Hypertrophie und Leitungsanomalien, insbesondere Präexzitation im Sinne eines WolffParkinson-White-Syndroms, einhergeht. Histologisch ist die Erkrankung gut von einer HCM zu unterscheiden, jedoch konnten mehrere retrospektive Untersuchungen an Patienten mit ursprünglich diagnostizierter HCM das Vorliegen eines Danon-Syndroms bei 1–4 % der nachträglich genotypisierten Patienten belegen [23–25]. Mutationen der alpha-Galaktosidase A können zum sogenannten Morbus Fabry führen [26]. Durch einen gestörten lysosomalen Abbau von Globotriaosylceramiden kommt es zu Ablagerungen in Herz, Niere, Gefäßsystem, peripheren Nerven und ZNS. Aufgrund der X-chromosomal rezessiven Vererbung sind vor allem Männer betroffen. Allerdings erkranken auch Frauen mit einer sehr variablen Krankheitsausprägung, abhängig von der verbleibenden Enzymaktivität. Die Erstmanifestation besteht nicht selten in einer akuten Fabry-Krise, welche durch stärkste Schmerzepisoden in Füßen, Händen und oftmals dem gesamten Körper gekennzeichnet ist. Ferner können Amyloidosen mit kardialer Beteiligung zu einer ausgeprägten Myokardverdickung führen, wofür Ablagerungen pathologischer Proteine unterschiedlichen Major Minor – Vorangegangenes Kammerflimmern – Ventrikuläre Tachykardien – Familienanamnese für plötzlichen Herztod – Synkopen – MWT ≥ 30 mm – Blutdruckabfall unter Belastung – Hochrisiko-Mutation: MYH7 (R403Q, R453C, R719W), TNNI3 (A157V + S199N), TNNT2 (R92Q, E160del) – Vorhofflimmern – Ausflusstraktobstruktion – Ausgesprochene sportliche Betätigung MWT = myocardial wall thickness Ursprungs verantwortlich sind. So führen Mutationen im Transthyretin (TTR) zu Ablagerungen des veränderten Proteins in verschiedenen Geweben und damit zu einer progressiven peripheren und vegetativen Neuropathie, ZNS-Veränderungen, Glaskörperaffektion und Kardiomyopathie [27]. Eine kombinierte Transplantation der Leber als Quelle des Amyloids und Herzens aufgrund der Organschädigung sind häufig die letzte Therapieoption. Genetische Diagnostik Wie dargestellt ist die Mehrzahl der HCM-Fälle auf Mutationen in einem oder mehreren der 19 bekannten Krankheitsgene zurückzuführen. Eine genetische Diagnosestellung bei HCMPatienten ist daher heute möglich. Die derzeit etablierteste Methode ist die bidirektionale Gensequenzierung der bekannten HCM-Kandidatengene. Erste kommerzielle Angebote umfassen definierte „Gene-Panels“ für die Sequenzierung von HCM-Patienten mit einer erfolgreichen Mutationsdetektion in 55–70 % der Fälle. Dabei betragen die Kosten für die genetische Diagnostik eines Patienten bei kommerziellen Anbietern noch mehrere 1000 Euro, was einer klinischen Routinediagnostik entgegensteht. Bei familiären Fällen mit bereits identifizierter Indexmutation ist hingegen ein spezifischer und kostengünstiger Nachweis dieser Mutation rational und empfehlenswert (Beispiel in Abb. 3). Die Kosten bei kommerziellen Anbietern betragen hierfür ca. 100–200 Euro. Neben der Diagnosesicherung und dem Ausschluss von HCM-imitierenden Erkrankungen ist vor allem die Identifikation von Mutationen, die als prognostisch ungünstig bzw. maligne gelten, von Bedeutung. So wurde für Mutationen in der „Myosin heavy chain-7“ (R403Q, R453C und R719W), Troponin-I3 (A157V + S199N) und Troponin-T2 (R92Q, E160del) ein deutlich erhöhtes Risiko für den plötzlichen Herztod festgestellt [14, 15, 28]. Bei diesen Fällen mit teilweise rascher Krankheitsprogression scheint es angezeigt, sowohl den Patienten als auch klinisch unauffällige Mutationsträger in der Familie engmaschig durch klinische und echokardiographische Kontrollen zu überwachen. Direkte therapeutische Entscheidungen aufgrund einer genetischen Diagnose, wie zum Beispiel die präventive Implantation eines Defibrillators, sind derzeit noch nicht evidenzbasiert, sollten jedoch bei Zusammentreffen mehrerer Risikofaktoren individuell diskutiert werden (Risikofaktoren der HCM siehe Tab. 3). J KARDIOL 2009; 16 (7–8) 277 Genetik der HCM Fazit Die HCM ist eine genetische Herzmuskelerkrankung, bei der definierte Mutationen die Mehrzahl der Krankheitsfälle erklären können. Daher ist eine genetische Testung von erkrankten Patienten und erstgradigen Angehörigen sinnvoll. Die Verfahren beruhen hierbei, wie dargestellt, vor allem auf direkten DNA-Sequenzierungsverfahren der bekannten HCM-Gene bei bisher genetisch ungesicherter Diagnose und direkter Sequenzierung des betroffenen Gens/Exons von Familienmitgliedern bei bekannter Indexmutation. Eine weitere Verfeinerung und Verfügbarkeit existierender Testmethoden lässt zukünftig eine genetische Testung aller HCM-Patienten rational erscheinen. Die Entscheidung zur genetischen Testung von Patienten und Familienangehörigen und die Mitteilung von Testergebnissen sollten dabei immer im Rahmen einer humangenetischen und kardiologischen Beratung stattfinden. Durch die hohe Heterogenität des jeweiligen Krankheitsverlaufes, unter anderem durch äußere Umwelteinflüsse und durch „modifier genes“, basiert das klinische Management trotz nachgewiesener Mutation meist auf einer individuellen Entscheidung. Bei Nachweis bestimmter Risikomutationen in den Genen der „Myosin heavy chain-7“, Troponin-I und Troponin-T muss ein potenziell maligner Verlauf postuliert werden. Durch weitere Studien zur Aufklärung genetischer Ursachen und „modifiern“ der HCM und deren Krankheitsverläufen ist eine noch bessere Prädiktion des individuellen klinischen Verlaufs (Genotyp-Phänotyp-Korrelation) zu erwarten. Literatur: 1. Maron BJ, Gardin JM, Flack JM, Gidding SS, Kurosaki TT, Bild DE. Prevalence of hypertrophic cardiomyopathy in a general population of young adults. Echocardiographic analysis of 4111 subjects in the CARDIA Study. Coronary Artery Risk Development in (Young) Adults. Circulation 1995; 92: 785–9. 2. 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