Innere Medizin - Schilddrüsenknoten

Vorlesung Innere Medizin / Endokrinologie
27. Mai 2011
Schilddrüsenerkrankungen
Schilddrüsenknoten
Matthias Schott
Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie
Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
Epidemiologie ‐ Knotenstruma
~17.000 Neuerkrankungen/Jahr in USA, 10.000 in Europa,
3.000 in Deutschland (entspricht ~30 Fälle pro 1 Mio Einwohner)
Diagnostische Möglichkeiten
• Anamnese
• Untersuchung
• Sonographie
• Labordiagnostik
• Szintigraphie
• Feinnadelpunktion
• Röntgen‐Thorax
• Trachea‐Zielaufnahme
• Computertomographie ...
Ultraschallkriterien
Beurteilung:
• Echotextur
• Begrenzung
• Kalzifikation
• Knotenanzahl • Grösse
• Durchblutung
• Lymphknoten
Farbduplex‐Sonographie
Typ 0:
kein sichtbarer
Blutfluß
Typ 3:
wie Typ 2 + wenig
intranodulärer Blutfluß
Typ 1:
geringer intranodulärer Blutfluß
Typ 2:
Ausgeprägter
zirkulärer Blutfluß
Typ 4:
ausgeprägter intranodulärer
Blutfluß mit und ohne a‐v‐Fistel
Feinnadel‐Aspirationsbiopsie
Schilddrüsenkarzinome
Arten:
• differenzierte Schilddrüsenkarzinome
papilläres Schilddrüsen‐Ca
follikuläres Schilddrüsen‐Ca
• entdifferenziertes /
anaplastisches Schilddrüsen‐Ca
• medulläres Schilddrüsen‐Ca
Differenzierte Schilddrüsenkarzinome
Therapie
Operation:
• Hemithyreoidektomie bei pT1a‐Stadium ausreichend
• ansonsten komplette Thyreoidektomie
nachfolgend Radiojodtherapie:
• Zerstörung von Resttumorzellen
• mit Ausnahmen von pT1a‐Tumoren
TSH‐suppressive Therapie mit L‐Thyroxin:
• mit Ausnahmen von pT1a‐Tumoren
Assoziation zwischen TSH‐Spiegel und kardiovaskulärem & Fraktur‐Risiko
Kardiovaskuläre Erkrankungen
relatives Riskiko (log)
•
•
•
•
0.001 0.01
0.1
1
10
TSH
Osteoporotische Frakturen
Retrospektive Analyse (1993 – 2001)
schottische Studie
N = 17.684 Personen
Hazard Ratio:
• >TSH‐Wert
• <TSH‐Wert
CV
1.95
1.37
Fraktur
1.83
2.02
CV: kardiovaskuläres Risiko
Fraktur: osteoporotische Fraktur
• für niedrig normale TSH‐Werte kein
erhöhtes Risiko nachgewiesen
0.001 0.01
0.1
1
10
TSH
Flynn RW et al., JCEM 2009
Prinzipielle Therapieoptionen beim
Metastasierten entdifferenzierten SD‐Ca
(Ent‐)Differenzierte Schilddrüsenkarzinome •
•
•
•
Frage nach der Radiojod‐Speicherung
Redifferenzierung prinzipiell möglich
Chemotherapie bei rasch progredienten Tumoren
Multikinase‐Inhibitor‐Therapien (Sorafenib)
Prognose der metastasierten
(ent‐)differenzierten Schilddrüsenkarzinome
Gesamtüberleben
Gesamtüberleben
in Abhängigkeit der Histologie
Gesamtüberleben
in Abhängigkeit der Metastasierung
Haq M et al., Clin Endocrinol 2005
Redifferenzierungstherapie bei
fortgeschrittenen Schilddrüsenkarzinomen
Patientin: G., I. *26.01.1939
Diagnose: follikuläres SD-Ca (02/04)
Z.n. 4 x RJT
CT: multiple Lungenmetastasen
I-131-Teilbereich vom 25.07.08, 48 h n. Appl. Von
3700MBq I-131-NaI; Sicht von anterior
Quelle: Dr. H. Hautzel; Forschungszentrum Jülich
Redifferenzierungstherapie bei
fortgeschrittenen Schilddrüsenkarzinomen
Patientin: G., I. *26.01.1939
Redifferenzierungstherapie mit Roaccutan über 6 Wochen
I-131-Ganzkörper / Teilbereich vom 11.05.09, 72 h n. Appl. von 3700MBq I-131-NaI
Quelle: Dr. H. Hautzel;
Forschungszentrum Jülich
Chemotherapie bei entdifferenzierten
Schilddrüsenkarzinomen
Therapieart
Protokoll
Dosis
Tag
Monotherapie
Doxorubicin
Doxorubicin
75mg/m2
15mg/m2
d1; Wdhl.d22
d1; Wdhl.d8
Komb.-therapie
Doxorubicin
Cisplatin
60mg/m2
40mg/m2
d1; Wdhl.d22-29
d1; Wdhl.d22-29
Monotherapie
Paclitaxel
120-140mg/m2
kont.96h; Wdhl.d22
Komb.-therapie
Paclitaxel
Gemcitabine
90mg/m2
1000mg/m2
d1,8; Wdhl.d22
d1,8; Wdhl.d22
Ansprechraten gering (ca. 10 – 20%)
Multikinaseinhibitoren zur Therapie von entdifferenzierten Schilddrüsenkarzinomen
MTK-Typ
Ziel
Imatinib
Sunitinib
AMG 706
Sorafenib
Vatalanib
Pazopanib
Vandetanib
XL184
etc.
KIT, PDGF, BCR-ABL
KIT, PDGF, VEGF1-3, FLT3, RET
KIT, PDGF, VEGF1-3, FLT3, RET
KIT, PDGF, VEGF1-3, Raf, B-Raf …
KIT, PDGF, VEGF2, EGF, FLT3 …
KIT, PDGF, VEGF1-3
RET, VEGFR, EGFR
KIT, VEGF2, RET, MET
Motesanib Diphosphate beim
metastasiertem differenzierten SD‐Ca
Maximale prozentuale Veränderung der Summe
aller längsten Tumordurchmesser
(RECIST Kriterien)
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)
mediane Zeit für PR: 15 Wochen; durable SD (mind.) 24 Wochen in 35%
Sherman SI, N Engl J Med 2008
Sorafenib beim metastasierten
differenzierten & medullären SD‐Ca
Patient, 60 Jahre, FTC, 16 Wochen Sorafenib
Patientin, 59 Jahre, PTC, 33 Wochen Sorafenib
Gupta-Abramson al., J Clin Oncol 2008
Typische Nebenwirkungen von
vielen Multikinaseinhibitoren (Sorafenib) Gesichtserythem (15%)
Hand-Fuß-Hautreaktion (19%)
papulöses & vesikulöses Exanthem (bis 28%)
Medulläres Schilddrüsenkarzinom
Charakteristika
• gehört zur Gruppe der neuroendokrinen Tumore:
wie z.B. Karzinoid‐Tumore, Phäochromozytom, Nebenschildrüsen‐Ca’s etc.
• stammt von den C‐Zellen der Schilddrüse ab
• sezerniert das Polypeptidhormon Calcitonin
Calcitonin
1
5
10
15
20
25
30
32
Cys-Gly-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Met-Leu-Gly-Thr-Tyr-Thr-Gln-Asp-Phe-Asn-Lys-Phe-His-Thr-Phe-Pro-Gln-Thr-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Ala-Pro-NH2
Medulläres
Schilddrüsenkarzinom
Normale Schilddrüse
Chromogranin A
CalcitoninFärbung
(MTC)
Calciumablagerungen
CalcitoninFärbung
(MTC)
MTC
CalcitoninFärbung
(MTC)
Medulläres Schilddrüsenkarzinom
Einteilung & Pathogenese
Medulläres Schilddrüsenkarzinom
sporadisch
(~50%)
RET-Proto-Onkogen
hereditär
(~50%)
familiäres medulläres
Schilddrüsen‐Ca
multiple endokrine
Neoplasie
Eng, C. N Engl J Med 1996;335:943-951
MEN2:
MTC
Phäochromozytom
Primärer Hyperparathyreoidismus
Calcitonin‐Bestimmung
SD-Knoten
Calcitonin
normal
> 10 pg/ml
Pentagastrin-Test
> 100 pg/ml
30 – 100 pg/ml
MTC
WDH
RET+
Diagnostik
Totale TE
Empfehlung der Deutschen
Gesellschaft für
Endokrinologie (DGE)
Prinzipielle Therapieoptionen beim
medullären Schilddrüsenkarzinomen
einzig kurative Therapieoption:
• Chirurgische Therapie
alternativ:
• Chemotherapie
• Multikinase‐Inhibitoren
• Nuklearmedizinische Therapieverfahren
• Immuntherapien
Calcitonin‐ und CEA‐Verdopplungszeiten
beim medullären Schilddrüsenkarzinom
kumulatives Überleben
kumulatives Überleben
CEA
kumul.Rezidivfreies Überleben
Meijer JAA et al.,
Clin Endocrinol
2010
Calcitonin
kumul.Rezidivfreies Überleben
Metaanalyse
von Calcitoninund CEAVerdopplungszeiten
Vandetanib (Zactima®) beim metastasierten
medullären Schilddrüsenkarzinom
•
•
•
•
•
•
inhibiert RET, VEGFR, EGFR
Phase II Studie
n = 30 Patienten
progrediente, hereditäre MTC
Vandetanib 300 mg/d p.o.
6/20 Patienten mit PR (20%)
(Median 10,2 Monate)
• 16/20 Patienten mit SD (53%)
(Median >24 Monate)
• insgesamt: 73% Ansprechen
Wells, S. A. et al. J Clin Oncol 2010
Transgenes Tumormausmodell für das
medulläre Schilddrüsenkarzinom (MTC)
RET-Proto-Onkogen
Ret/Cal-Maus
10
609, 611,
616, 620
MEN-2A,
famil. MTC
11
634
MEN-2A,
famil. MTC
13
768
famil. MTC
14
804
famil. MTC
16
918
MEN-2B
Michiels FM et al., PNAS 1997
Histologie (Calcitonin-Färbung)
Ret/Cal-Maus (6 Monate alt)
C57BL/6 (6 Monate alt)
Ösophagus
Ösophagus
Trachea
Trachea
Zelltherapie mit Calcitonin als Antigen im
transgenen MTC‐Tiermodell
Tetramer‐Analysen
% Tetramer-positive
+
CD8 T Zellen
5
>6%
4
3
Tumor‐Infiltrate mit
CD8+ T‐Zellen
Calcitonin-immun.
Ret/Cal-Maus
anti-CD8
2
anti-calcitonin
1
0
T1
T2
T3
anti-CD8
40x
Zytotoxizitäts‐Assay
(Cr 51 Freisetzung)
Prozent spezifische Lyse
Calcitonin-im m unis. Mäuse
100
Kontrollprotein-im m unis. Mäuse
Kontollprotein-immunis. Ret/Cal-Maus
80
anti-calcitonin
anti-CD8
60
40
20
**
40x
0
50:1
50:1
5:1
5:1
Effektor- / Tumorzell-Verhältnis
Papewalis C … Schott M, Clin Canc Res 2008
Zelltherapie im transgenes Tiermodell für
das medulläre Schilddrüsenkarzinom
Tumorgröße (um)
200000
-74,3%
150000
(p < 0.0001)
100000
50000
0
Kontrollprotein
Calcitonin
Serum-Calcitonin-Spiegel
(pg/ml)
Tumorgröße
Tumorgröße
Serum‐Calcitonin‐
6
Spiegel
5
(p = 0.019)
4
3
2
1
Kontrollprotein
Calcitonin
Messung der Tumorgröße (Leica QWin V3)
Papewalis C …Schott M, Clin Canc Res 2008
Zelluläre Immuntherapie bei MTC‐Patienten
Klinische Verlaufsbeobachtung
300
17500
250
15000
Serum
CEA (ug/l)
Serum CEA [µg/l]
Serum Serum
Calcitonin
(pg/ml)
Calcitonin [pg/ml]
20000
12500
10000
-71,8%
7500
5000
2500
2000
1500
200
150
Patient 1
Patient 2
Patient 3
Patient 4
Patient 5
Patient 6
Patient 7
100
50
50
-69,7%
35
1000
20
500
300
200
100
0
0
2
2
4
4
6
6
8
8
10
10
12
12
Monate
vor Therapiebeginn
14
14
16
16
18
18
20
20
5
5
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Monate
13 Monate nach Therapiebeginn
Vorlesung Innere Medizin / Endokrinologie
26. Mai 2011
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !
Vorlesungsmaterial:
www.uniklinik‐duesseldorf/endokrinologie
bei Rückfragen:
[email protected]‐duesseldorf.de