Innere Medizin - Schilddrüsenknoten
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Vorlesung Innere Medizin / Endokrinologie 27. Mai 2011 Schilddrüsenerkrankungen Schilddrüsenknoten Matthias Schott Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Epidemiologie ‐ Knotenstruma ~17.000 Neuerkrankungen/Jahr in USA, 10.000 in Europa, 3.000 in Deutschland (entspricht ~30 Fälle pro 1 Mio Einwohner) Diagnostische Möglichkeiten • Anamnese • Untersuchung • Sonographie • Labordiagnostik • Szintigraphie • Feinnadelpunktion • Röntgen‐Thorax • Trachea‐Zielaufnahme • Computertomographie ... Ultraschallkriterien Beurteilung: • Echotextur • Begrenzung • Kalzifikation • Knotenanzahl • Grösse • Durchblutung • Lymphknoten Farbduplex‐Sonographie Typ 0: kein sichtbarer Blutfluß Typ 3: wie Typ 2 + wenig intranodulärer Blutfluß Typ 1: geringer intranodulärer Blutfluß Typ 2: Ausgeprägter zirkulärer Blutfluß Typ 4: ausgeprägter intranodulärer Blutfluß mit und ohne a‐v‐Fistel Feinnadel‐Aspirationsbiopsie Schilddrüsenkarzinome Arten: • differenzierte Schilddrüsenkarzinome papilläres Schilddrüsen‐Ca follikuläres Schilddrüsen‐Ca • entdifferenziertes / anaplastisches Schilddrüsen‐Ca • medulläres Schilddrüsen‐Ca Differenzierte Schilddrüsenkarzinome Therapie Operation: • Hemithyreoidektomie bei pT1a‐Stadium ausreichend • ansonsten komplette Thyreoidektomie nachfolgend Radiojodtherapie: • Zerstörung von Resttumorzellen • mit Ausnahmen von pT1a‐Tumoren TSH‐suppressive Therapie mit L‐Thyroxin: • mit Ausnahmen von pT1a‐Tumoren Assoziation zwischen TSH‐Spiegel und kardiovaskulärem & Fraktur‐Risiko Kardiovaskuläre Erkrankungen relatives Riskiko (log) • • • • 0.001 0.01 0.1 1 10 TSH Osteoporotische Frakturen Retrospektive Analyse (1993 – 2001) schottische Studie N = 17.684 Personen Hazard Ratio: • >TSH‐Wert • <TSH‐Wert CV 1.95 1.37 Fraktur 1.83 2.02 CV: kardiovaskuläres Risiko Fraktur: osteoporotische Fraktur • für niedrig normale TSH‐Werte kein erhöhtes Risiko nachgewiesen 0.001 0.01 0.1 1 10 TSH Flynn RW et al., JCEM 2009 Prinzipielle Therapieoptionen beim Metastasierten entdifferenzierten SD‐Ca (Ent‐)Differenzierte Schilddrüsenkarzinome • • • • Frage nach der Radiojod‐Speicherung Redifferenzierung prinzipiell möglich Chemotherapie bei rasch progredienten Tumoren Multikinase‐Inhibitor‐Therapien (Sorafenib) Prognose der metastasierten (ent‐)differenzierten Schilddrüsenkarzinome Gesamtüberleben Gesamtüberleben in Abhängigkeit der Histologie Gesamtüberleben in Abhängigkeit der Metastasierung Haq M et al., Clin Endocrinol 2005 Redifferenzierungstherapie bei fortgeschrittenen Schilddrüsenkarzinomen Patientin: G., I. *26.01.1939 Diagnose: follikuläres SD-Ca (02/04) Z.n. 4 x RJT CT: multiple Lungenmetastasen I-131-Teilbereich vom 25.07.08, 48 h n. Appl. Von 3700MBq I-131-NaI; Sicht von anterior Quelle: Dr. H. Hautzel; Forschungszentrum Jülich Redifferenzierungstherapie bei fortgeschrittenen Schilddrüsenkarzinomen Patientin: G., I. *26.01.1939 Redifferenzierungstherapie mit Roaccutan über 6 Wochen I-131-Ganzkörper / Teilbereich vom 11.05.09, 72 h n. Appl. von 3700MBq I-131-NaI Quelle: Dr. H. Hautzel; Forschungszentrum Jülich Chemotherapie bei entdifferenzierten Schilddrüsenkarzinomen Therapieart Protokoll Dosis Tag Monotherapie Doxorubicin Doxorubicin 75mg/m2 15mg/m2 d1; Wdhl.d22 d1; Wdhl.d8 Komb.-therapie Doxorubicin Cisplatin 60mg/m2 40mg/m2 d1; Wdhl.d22-29 d1; Wdhl.d22-29 Monotherapie Paclitaxel 120-140mg/m2 kont.96h; Wdhl.d22 Komb.-therapie Paclitaxel Gemcitabine 90mg/m2 1000mg/m2 d1,8; Wdhl.d22 d1,8; Wdhl.d22 Ansprechraten gering (ca. 10 – 20%) Multikinaseinhibitoren zur Therapie von entdifferenzierten Schilddrüsenkarzinomen MTK-Typ Ziel Imatinib Sunitinib AMG 706 Sorafenib Vatalanib Pazopanib Vandetanib XL184 etc. KIT, PDGF, BCR-ABL KIT, PDGF, VEGF1-3, FLT3, RET KIT, PDGF, VEGF1-3, FLT3, RET KIT, PDGF, VEGF1-3, Raf, B-Raf … KIT, PDGF, VEGF2, EGF, FLT3 … KIT, PDGF, VEGF1-3 RET, VEGFR, EGFR KIT, VEGF2, RET, MET Motesanib Diphosphate beim metastasiertem differenzierten SD‐Ca Maximale prozentuale Veränderung der Summe aller längsten Tumordurchmesser (RECIST Kriterien) (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) mediane Zeit für PR: 15 Wochen; durable SD (mind.) 24 Wochen in 35% Sherman SI, N Engl J Med 2008 Sorafenib beim metastasierten differenzierten & medullären SD‐Ca Patient, 60 Jahre, FTC, 16 Wochen Sorafenib Patientin, 59 Jahre, PTC, 33 Wochen Sorafenib Gupta-Abramson al., J Clin Oncol 2008 Typische Nebenwirkungen von vielen Multikinaseinhibitoren (Sorafenib) Gesichtserythem (15%) Hand-Fuß-Hautreaktion (19%) papulöses & vesikulöses Exanthem (bis 28%) Medulläres Schilddrüsenkarzinom Charakteristika • gehört zur Gruppe der neuroendokrinen Tumore: wie z.B. Karzinoid‐Tumore, Phäochromozytom, Nebenschildrüsen‐Ca’s etc. • stammt von den C‐Zellen der Schilddrüse ab • sezerniert das Polypeptidhormon Calcitonin Calcitonin 1 5 10 15 20 25 30 32 Cys-Gly-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Met-Leu-Gly-Thr-Tyr-Thr-Gln-Asp-Phe-Asn-Lys-Phe-His-Thr-Phe-Pro-Gln-Thr-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Ala-Pro-NH2 Medulläres Schilddrüsenkarzinom Normale Schilddrüse Chromogranin A CalcitoninFärbung (MTC) Calciumablagerungen CalcitoninFärbung (MTC) MTC CalcitoninFärbung (MTC) Medulläres Schilddrüsenkarzinom Einteilung & Pathogenese Medulläres Schilddrüsenkarzinom sporadisch (~50%) RET-Proto-Onkogen hereditär (~50%) familiäres medulläres Schilddrüsen‐Ca multiple endokrine Neoplasie Eng, C. N Engl J Med 1996;335:943-951 MEN2: MTC Phäochromozytom Primärer Hyperparathyreoidismus Calcitonin‐Bestimmung SD-Knoten Calcitonin normal > 10 pg/ml Pentagastrin-Test > 100 pg/ml 30 – 100 pg/ml MTC WDH RET+ Diagnostik Totale TE Empfehlung der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie (DGE) Prinzipielle Therapieoptionen beim medullären Schilddrüsenkarzinomen einzig kurative Therapieoption: • Chirurgische Therapie alternativ: • Chemotherapie • Multikinase‐Inhibitoren • Nuklearmedizinische Therapieverfahren • Immuntherapien Calcitonin‐ und CEA‐Verdopplungszeiten beim medullären Schilddrüsenkarzinom kumulatives Überleben kumulatives Überleben CEA kumul.Rezidivfreies Überleben Meijer JAA et al., Clin Endocrinol 2010 Calcitonin kumul.Rezidivfreies Überleben Metaanalyse von Calcitoninund CEAVerdopplungszeiten Vandetanib (Zactima®) beim metastasierten medullären Schilddrüsenkarzinom • • • • • • inhibiert RET, VEGFR, EGFR Phase II Studie n = 30 Patienten progrediente, hereditäre MTC Vandetanib 300 mg/d p.o. 6/20 Patienten mit PR (20%) (Median 10,2 Monate) • 16/20 Patienten mit SD (53%) (Median >24 Monate) • insgesamt: 73% Ansprechen Wells, S. A. et al. J Clin Oncol 2010 Transgenes Tumormausmodell für das medulläre Schilddrüsenkarzinom (MTC) RET-Proto-Onkogen Ret/Cal-Maus 10 609, 611, 616, 620 MEN-2A, famil. MTC 11 634 MEN-2A, famil. MTC 13 768 famil. MTC 14 804 famil. MTC 16 918 MEN-2B Michiels FM et al., PNAS 1997 Histologie (Calcitonin-Färbung) Ret/Cal-Maus (6 Monate alt) C57BL/6 (6 Monate alt) Ösophagus Ösophagus Trachea Trachea Zelltherapie mit Calcitonin als Antigen im transgenen MTC‐Tiermodell Tetramer‐Analysen % Tetramer-positive + CD8 T Zellen 5 >6% 4 3 Tumor‐Infiltrate mit CD8+ T‐Zellen Calcitonin-immun. Ret/Cal-Maus anti-CD8 2 anti-calcitonin 1 0 T1 T2 T3 anti-CD8 40x Zytotoxizitäts‐Assay (Cr 51 Freisetzung) Prozent spezifische Lyse Calcitonin-im m unis. Mäuse 100 Kontrollprotein-im m unis. Mäuse Kontollprotein-immunis. Ret/Cal-Maus 80 anti-calcitonin anti-CD8 60 40 20 ** 40x 0 50:1 50:1 5:1 5:1 Effektor- / Tumorzell-Verhältnis Papewalis C … Schott M, Clin Canc Res 2008 Zelltherapie im transgenes Tiermodell für das medulläre Schilddrüsenkarzinom Tumorgröße (um) 200000 -74,3% 150000 (p < 0.0001) 100000 50000 0 Kontrollprotein Calcitonin Serum-Calcitonin-Spiegel (pg/ml) Tumorgröße Tumorgröße Serum‐Calcitonin‐ 6 Spiegel 5 (p = 0.019) 4 3 2 1 Kontrollprotein Calcitonin Messung der Tumorgröße (Leica QWin V3) Papewalis C …Schott M, Clin Canc Res 2008 Zelluläre Immuntherapie bei MTC‐Patienten Klinische Verlaufsbeobachtung 300 17500 250 15000 Serum CEA (ug/l) Serum CEA [µg/l] Serum Serum Calcitonin (pg/ml) Calcitonin [pg/ml] 20000 12500 10000 -71,8% 7500 5000 2500 2000 1500 200 150 Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Patient 5 Patient 6 Patient 7 100 50 50 -69,7% 35 1000 20 500 300 200 100 0 0 2 2 4 4 6 6 8 8 10 10 12 12 Monate vor Therapiebeginn 14 14 16 16 18 18 20 20 5 5 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Monate 13 Monate nach Therapiebeginn Vorlesung Innere Medizin / Endokrinologie 26. Mai 2011 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit ! Vorlesungsmaterial: www.uniklinik‐duesseldorf/endokrinologie bei Rückfragen: [email protected]‐duesseldorf.de
