J. R. Siewert M. Rothmund V. Schumpelick Praxis der
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J. R. Siewert M. Rothmund V. Schumpelick Praxis der Viszeralchirurgie Endokrine Chirurgie J. R. Siewert M. Rothmund V. Schumpelick (Herausgeber) Praxis der Viszeralchirurgie Endokrine Chirurgie M. Rothmund (Bandherausgeber) 2. Auflage Mit 426 zum Teil farbigen Abbildungen und 100 Tabellen 123 Prof. Dr. med. Dr. h.c. Volker Schumpelick Universitätsklinik und Poliklinik Medizinische Fakultät der RWTH Pauwelsstr. 30 52057 Aachen Prof. Dr. med. Dr. h.c. Jörg Rüdiger Siewert Chirurgische Klinik und Poliklinik Technische Universität München Klinikum rechts der Isar Ismaninger Str. 22 81657 München Prof. Dr. med. Matthias Rothmund Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH Standort Marburg Klinik für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie Baldinger Straße 35043 Marburg ISBN 978-3-540-22717-5 Springer Medizin Verlag Heidelberg Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.ddb.de abrufbar. Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Springer Medizin Verlag springer.com © Springer Medizin Verlag Heidelberg 2007 Printed in Germany Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutzgesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Planung: Dr. Fritz Kraemer, Heidelberg Projektmanagement: Willi Bischoff, Heidelberg Design: deblik Berlin Copy-Editing: Ursula Illig, Stockdorf Satz und Reproduktion der Abbildungen: Fotosatz-Service Köhler GmbH, Würzburg SPIN: 10826979 Gedruckt auf säurefreiem Papier 106/2111/BF – 5 4 3 2 1 0 V Vorwort Nach sieben Jahren erscheint jetzt die zweite Auflage der »Endokrinen Chirurgie« als 3. Band der »Praxis der Viszeralchirurgie«. In dieser zweiten Auflage kamen neue Autoren und neue Kapitel hinzu. Alle Kapitel wurden aktuell überarbeitet. Soweit neue Autoren gewonnen werden konnten, wurden die Kapitel völlig neu geschrieben. Ergänzt wurde der Band durch Kapitel, die in der ersten Auflage fehlten, wie z. B. das Kapitel über neuroendokrine Tumoren des Bronchialsystems, über das von Hippel-Lindau-Syndrom oder die Neurofibromatose. Zahlreiche Tabellen und Abbildungen wurden aktualisiert, ebenso die Literaturverzeichnisse. Somit wurden die Fortschritte, die in den letzten Jahren gemacht wurden, in den zweiten Band eingebracht, wie z. B. die Entwicklung in der minimal-invasiven Chirurgie von Schilddrüse, Nebenschilddrüsen, Nebenniere und endokrinem Pankreas. Berücksichtigt wurden aber auch neuere diagnostische Methoden, sowohl im Bereich der Labordiagnostik als auch bei bildgebenden Verfahren. Der Band soll dazu beitragen, das Wissen von Kollegen, die auf dem Weg zum Viszeralchirurgen oder zur Viszeralchirurgin sind oder diese Qualifikation schon erreicht haben, zu vermehren und ihr Interesse an dem so faszinierenden Gebiet der endokrinen Chirurgie zu wecken oder zu vertiefen. Ich danke meinen Mitarbeitern Dr. Fendrich, Dr. Hoffmann, Dr. Karakas, Priv.-Doz. Dr. Langer und Dr. Waldmann für ihre Hilfe bei der Durchsicht der Korrekturfahnen, vor allem aber Prof. Dr. D. K. Bartsch, für seinen unermüdlichen Einsatz als Redakteur und Frau Sawetzki für die wie immer perfekte Sekretariatsarbeit. Gedankt sei auch Herrn Dr. Kraemer und Herrn Bischoff vom SpringerVerlag, die die Entstehung der zweiten Auflage von Anfang an begleiteten und erfolgreich abschlossen. Ich wünsche den Leserinnen und Lesern, dass sie einen maximalen Gewinn beim Lesen dieses Bandes haben und gelegentlich auch Freude. Marburg im Frühjahr 2007 M. Rothmund Vorwort der 1. Auflage Die endokrine Chirurgie ist ein Teil der Viszeralchirugie und befaßt sich mit der operativen Behandlung von Erkrankungen der Schilddrüse, der Nebenschilddrüsen, der Nebennieren und des endokrinen Pankreas. Natürlich ist die endokrine Chirugie im Grunde viel weiter zu fassen. Neurochirurgen betreiben endokrine Chirurgie, Urologen oder Gynäkologen ebenfalls, wenn sie Tumoren der Hypophyse oder endokrin beeinflußbare Tumoren wie Prostata- oder Mammakarzinome behandeln. Die Therapie des letztgenannten Tumors liegt daher auch in den meisten westlichen Industrieländern in der Hand von Chirurgen, die endokrine Chirurgie betreiben. In Deutschland gibt es berufspolitische Abgrenzungsprobleme zu den Urologen (Nebennierentumoren) und den Hals-Nasen-Ohren-Ärzten (Schilddrüse). Solche Probleme können formal durch Abstimmung der Weiterbildungsordnungen der verschiedenen Gebiete oder durch Absprachen zwischen den Fachgesellschaften gelöst werden. Der Patientenstrom vor Ort wird jedoch nur durch Qualität gelenkt. Die Patienten werden dorthin gehen, wo Wissen um Pathogenese, Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie der einschlägigen Erkrankungen vorliegt und wo die operative Therapie auf hohem Niveau stattfindet. Wissen und Qualität hängen dabei nicht vom Umfeld ab. Der gut belesene, in der Indikationsstellung erfahrene und technisch versierte Operateur am kleineren Krankenhaus kann die gleiche Qualität und Expertise haben wie der endokrin-chirurgische Spezialist an einem universitären Zentrum. Er muß auch gleiches Niveau bieten, da zumindest Schilddrüsenoperationen zu den vier häufigsten Eingriffen in der Viszeralchirurgie gehören und fast an jeder chirurgischen Klinik vorgenommen werden. Dieses Buch soll Viszeralchirurgen und solchen, die es werden wollen, aber auch allen anderen Chirurgen, die ein spezifisches Interesse an der endokrinen Chirurgie haben, ermöglichen, Wissen zu aquirieren und zu vertiefen. Es ist gelungen, die kompetentesten Autoren aus den entsprechenden Zentren Deutschlands und dem benachbarten Ausland für die jeweiligen Beiträge zu gewinnen. Die Kapitel sind so abgefaßt, daß ein Chirurg vor einer schwierigen diagnostischen oder therapeutischen Entscheidung alle Informationen erhält, die ihm helfen, seine Entscheidung auf eine rationale Basis zu stellen. Neben Chirurgen soll der Band auch Endokrinologen, Nuklearmediziner und andere Ärzte ansprechen, die sich mit endokrinen Tumoren und Funktionsstörungen endokriner Organe befassen. Der Text gibt auch Anregung für bisher nicht endokrin interessierte Kollegen, sich dieses spezielle Feld der Viszeralchirurgie zu erschließen. Für die Herausgeber und die meisten Autoren ist die endokrine Chirurgie eine faszinierende Tätigkeit. Abgesehen von einem besonderen operativ-technischen Anspruch ist das ein Feld, das bei gelegentlich laviertem klinischen Krankheitsbild und komplizierten Zusammenhängen der Pathophysiologie von Hormonen und hormoneller Interaktion, eine besondere intellektuelle Herausforderung gegenüber anderen Teilen der Chirurgie darstellt. Nur das Verständnis der zugrundeliegenden Erkrankungen und aller ihrer Aspekte ermöglicht eine richtige Indikationsstellung und gute operative Ergebnisse. Ich bin vielen Menschen im Zusammenhang mit der Fertigung dieses Bandes verpflichtet: zunächst meinem Lehrer, der mich in die Welt der endokrinen Tumoren eingeführt hat, vor allem aber den Autoren, die sich bei aller sonstigen Belastung bereit erklärt haben, ihr Wissen niederzuschreiben, wie auch den Mitarbeitern der Klinik für Allgemeinchirurgie der Philipps-Universität Marburg, die mir die Freiräume verschafft haben, die zur Erstellung dieses Buches nötig waren. Besonderen Dank verdient Frau Dr. A. Heinz vom Springer-Verlag, die die Entstehung des Buches aufmerksam begleitet und vorangetrieben hat, Frau M. Litterer von Pro Edit, die für die Herstellung verantwortlich war, sowie Frau U. Sawetzki, Marburg, die die umfangreichen Sekretariatsarbeiten routiniert und mit Übersicht erledigte. Marburg, im Frühjahr 2000 M. Rothmund VII Inhaltsverzeichnis 1 1.1 1.2 1.3 1.3.1 1.3.2 1.3.3 1.4 1.4.1 1.4.2 1.5 1.5.1 1.5.2 1.5.3 1.5.4 1.5.5 1.5.6 1.5.7 1.5.8 1.6 1.7 1.8 1.8.1 1.8.2 1.8.3 1.8.4 1.8.5 1.8.6 1.8.7 1.8.8 1.8.9 1.9 2 Hypophyse und Hypothalamus G. Brabant, M. Buchfelder Physiologie von Hypophyse und Hypothalamus Epidemiologie und Pathogenese von Hypophysentumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Allgemeine Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ophthalmologische Diagnostik bei suprasellären Prozessen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bildgebende Diagnosik bei raumfordernden Prozessen im Sellabereich . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik hormoninaktiver Tumoren . . . . . . . . . . Diagnostik von Unterfunktionszuständen . . . . . Hypophysenvorderlappeninsuffizienz . . . . . . . . . . Diabetes insipidus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik von Überfunktionszuständen . . . . . Übersekretion von GH: Akromegalie und Gigantismus Übersekretion von Prolaktin: Hyperprolaktinämie und Prolaktinome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Übersekretion von ACTH: Morbus Cushing . . . . . . . Übersekretion von ACTH: Nelson-Syndrom . . . . . . . Übersekretion von LH oder FSH: Gonadotropinproduzierende Adenome . . . . . . . . . . . . . . . . . . Übersekretion von TSH: inappropriate Sekretion von TSH und Thyreotropinome . . . . . . . . . . . . . . . Kraniopharyngeome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Seltene Tumoren im Sellabereich und Entzündungen 2 4 5 2.1.5 2.1.6 2.1.7 2.1.8 2.1.9 2.1.10 2.2 5 6 7 8 8 9 10 10 11 12 13 2.2.1 2.2.2 2.2.3 2.2.4 2.2.5 2.2.6 2.2.7 2.3 Pathologie der nichtneoplastischen Schilddrüsenerkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3.1 2.3.2 Euthyreote Struma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Thyreoiditis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Epidemiologie der Schilddrüsenerkrankungen . . Struma und Schilddrüsenknoten . . . . . . . . . . . . . Schilddrüsenautonomie und jodinduzierte Hyperthyreose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Schilddrüsenkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Morbus Basedow und Autoimmunthyreoiditis . . . . . Diagnostik der Schilddrüsenerkrankungen . . . . Funktionsuntersuchungen der Schilddrüse . . . . . . . Bildgebende Verfahren und invasive Diagnostik . . . Euthyreote Knotenstruma . . . . . . . . . . . . . . . . Rationelle Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Medikamentöse Prophylaxe und Therapie . . . . . . . Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prophylaxe und Therapie des Rezidivs . . . . . . . . . . Hyperthyreose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Autonomien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Immunthyreopathie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Jodinduzierte Hyperthyreose . . . . . . . . . . . . . . . Benigne Schilddrüsentumoren . . . . . . . . . . . . Pathologie der Schilddrüsenadenome . . . . . . . . . . Diagnostisches Vorgehen bei solitärem oder dominantem Knoten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Maligne Schilddrüsentumoren . . . . . . . . . . . . . Pathologie der Schilddrüsenkarzinome . . . . . . . . . Differenzierte Schilddrüsenkarzinome . . . . . . . . . . Medulläre Schilddrüsenkarzinome . . . . . . . . . . . . Undifferenzierte Schilddrüsenkarzinome . . . . . . . . Nichtepitheliale Schilddrüsentumoren und Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Thyreoiditis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Akute Thyreoiditis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Subakute Thyreoiditis (de Quervain) . . . . . . . . . . . Autoimmunthyreoiditis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sonderformen der Thyreoiditis . . . . . . . . . . . . . . Perineoplastische Thyreoiditis . . . . . . . . . . . . . . . Die chirurgische Therapie der Thyreoiditis . . . . . . . 2.4 13 13 14 14 2.4.1 2.4.2 2.4.3 2.4.4 Therapie der Hypophysenvorderlappeninsuffizienz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 Therapie des Diabetes insipidus . . . . . . . . . . . . 15 Therapie von Hypophysenadenomen . . . . . . . . 16 2.5 Operative Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie von Akromegalie und Gigantismus . . . . . . Therapie von Prolaktinomen . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie des Morbus Cushing . . . . . . . . . . . . . . . Therapie des Nelson-Syndroms . . . . . . . . . . . . . . Therapie der inappropriaten Sekretion von TSH . . . . Therapie der hormoninaktiven Hypophysenadenome Therapie der Kraniopharyngeome . . . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6.1 2.6.2 2.6.3 2.6.4 16 18 18 19 20 21 22 22 22 22 22 2.1 Schilddrüse K.-M. Derwahl, M. Dietlein, C. Dotzenrath, H. Dralle, J. Farahati, J. Feldkamp, C.D. Gerharz, O. Gimm, P. Goretzki, M. Gotthardt, A.E. Heufelder, L.C. Hofbauer, M. Hofmann, M. Hüfner, K. Joseph, M. Kalinowski, A. Machens, K. Mann, C. Reiners, M. Rothmund, J. Rüschoff, B. Saller, W.A. Scherbaum, H. Schicha, M. Schott, K.-M. Schulte, P.-M. Schumm-Draeger, C. Spitzweg, A. Zielke Pathophysiologie der Schilddrüse . . . . . . . . . . 27 2.1.1 2.1.2 2.1.3 2.1.4 Embryologie, Anatomie und Histologie Jodstoffwechsel . . . . . . . . . . . . . . . Synthese der Schilddrüsenhormone . . Freisetzung der Schilddrüsenhormone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 27 27 28 Transport der Schilddrüsenhormone . . . . . . . . . . . Hypothalamisch-hypophysäre Steuerung . . . . . . . . Pathophysiologie der Struma . . . . . . . . . . . . . . . Pathophysiologie des benignen Schilddrüsenknotens Pathophysiologie des Schilddrüsenkarzinoms . . . . . Pathophysiologie des Morbus Basedow . . . . . . . . . Chirurgische Anatomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Embryologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Topographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Arterielle Blutversorgung . . . . . . . . . . . . . . . . . . Venöser Abfluss . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Innervation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lagebeziehung der Schilddrüse zu den Nebenschilddrüsen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lymphabfluss der Schilddrüse und die Strukturen des Trigonum caroticum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.5.1 2.5.2 2.6 2.7 2.7.1 2.7.2 2.7.3 2.8 2.8.1 2.8.2 2.9 2.9.1 2.9.2 2.9.3 2.9.4 2.9.5 2.10 2.10.1 2.10.2 2.10.3 2.10.4 2.10.5 2.10.6 28 28 29 29 30 31 33 33 33 34 34 35 35 36 37 37 38 40 40 41 41 41 42 42 43 59 60 63 67 75 79 79 92 112 117 117 119 123 123 131 149 161 165 172 172 173 174 176 176 177 VIII Inhaltsverzeichnis 3 Nebenschilddrüsen B. Allolio, A. Bergenfelz, E. Blind, Th. Clerici, M. Dietel, C. Franzius, M. Gotthardt, B. Niederle, E. Ritz, M. Rothmund, T. Schilling, H.J. Wagner, D. Weismann, A. Zielke Pathophysiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.1 3.1.1 3.1.2 3.1.3 3.1.4 3.1.5 3.1.6 3.1.7 3.1.8 3.1.9 3.2 3.2.1 3.2.2 3.2.3 3.3 3.3.1 3.3.2 3.3.3 3.3.4 3.3.5 3.3.6 3.3.7 3.3.8 3.3.9 3.3.10 3.3.11 3.3.12 3.3.13 3.4 3.4.1 3.4.2 3.4.3 3.4.4 3.4.5 3.4.6 3.4.7 3.5 3.5.1 3.5.2 3.5.3 3.5.4 3.5.5 3.5.6 3.6 3.6.1 3.6.2 3.6.3 3.6.4 3.6.5 3.6.6 Regulation des Kalziumhaushaltes . . . . . . . . . . . . Parathormon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Regulation der Parathormonsekretion . . . . . . . . . . 1,25-Dihydroxy-Vitamin-D3-Hormon . . . . . . . . . . . Kalzitonin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »Parathormon-related«-Protein . . . . . . . . . . . . . . Einteilung der Kalziumstoffwechselstörungen . . . . . Formen des Hyperparathyreoidismus . . . . . . . . . . Familiäre hypokalzurische Hyperkalzämie . . . . . . . Chirurgische Anatomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Entwicklungsgeschichte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Makroskopische Anatomie der normalen Nebenschilddrüsen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Makroskopische Pathologie der Nebenschilddrüsen . Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Regulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Historie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Entwicklungsgeschichte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Makroskopische Anatomie . . . . . . . . . . . . . . . . . Topographie und Lagevariationen . . . . . . . . . . . . Mikroskopische Anatomie . . . . . . . . . . . . . . . . . Funktionelle Mikroskopie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Systematik des Hyperparathyreoidismus . . . . . . . . Pathologie des primären Hyperparathyreoidismus . . Primäre Nebenschilddrüsenhyperplasie . . . . . . . . . Pathologie des sekundären Hyperparathyreoidismus Weitere Nebenschilddrüsenläsionen . . . . . . . . . . . Kooperation zwischen Chirurg und Pathologe bei der operativen Therapie des Hyperparathyreoidismus . . Primärer Hyperparathyreoidismus . . . . . . . . . . Epidemiologie und Klinik . . . . . . . . . . . . . . . . . . Labordiagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lokalisationsdiagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik und Therapie des persistierenden und rezidivierenden Hyperparathyreoidismus . . . . . Nichtoperative Therapieoptionen . . . . . . . . . . . . . Nebenschilddrüsenkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . Sekundärer Hyperparathyreoidismus . . . . . . . . Pathophysiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Epidemiologie und klinische Symptomatik . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Konservative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie des rezidivierenden und persistierenden sekundären Hyperparathyreoidismus . . . . . . . . . . Hypoparathyreoidismus . . . . . . . . . . . . . . . . . Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ätiologie und Inzidenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathophysiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 183 183 183 184 184 184 184 184 185 186 187 187 188 192 194 194 194 194 195 195 195 196 197 199 203 205 206 206 209 209 212 215 228 246 253 255 257 257 259 260 262 266 273 276 276 276 277 277 278 279 4.1 Nebennieren B. Allolio, P.J. Barth, F. Beuschlein, H. Dralle, O. Gimm, K.J. Klose, H. Lehnert, A. Machens, R. Moll, C. Nies, M. Reincke, N. Reisch, M. Rothmund, J. Waldmann, O. Zwermann Pathophysiologie der Nebenniere . . . . . . . . . . 282 4.1.1 4.1.2 Nebennierenrinde . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nebennierenmark . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.2 Chirurgische Anatomie, konventionelle und minimalinvasive Zugänge zur Nebenniere . . . . 4.2.1 4.2.2 4.2.3 4.2.4 Anatomie . . . . . . . . Lagebeziehungen . . . Gefäßversorgung . . . Chirurgische Zugänge 4.3 4.3.1 4.3.2 4.3.3 4.3.4 4.3.5 4.3.6 4.3.7 4.3.8 4.3.9 4.3.10 4.4 4.4.1 4.4.2 4.4.3 4.4.4 4.4.5 4.4.6 4.4.7 4.4.8 4.5 4.5.1 4.5.2 4.6 4.6.1 4.6.2 4.6.3 4.6.4 4.6.5 282 293 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 296 296 296 297 297 304 304 305 306 306 307 309 312 312 315 316 318 318 323 336 344 347 . . . . . . . . . . . . Folgeerscheinung der Adrenalektomie . . Diagnostik der Unterfunktion . . . . . . . . . . Therapie der Unterfunktion . . . . . . . . . . . . Primäre Unterfunktion der Nebennieren . Epidemiologie und Klinik . . . . . . . . . . . . . Pathogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 354 356 362 370 370 371 371 371 372 373 373 374 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathologie der Nebenniere . . . . . . Nebennierenentzündungen . . . . . . . Kreislaufstörungen . . . . . . . . . . . . . Nebennierenzysten . . . . . . . . . . . . . Nebennierenrindenhyperplasien . . . . Nebennierenrindenadenome . . . . . . Nebennierenrindenkarzinome . . . . . . Myelolipom . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumoren des Nebennierenmarkes . . . Seltene primäre Nebennierentumoren Metastasen in der Nebenniere . . . . . . Nebennierentumoren . . . . . . . . . . Funktionsdiagnostik . . . . . . . . . . . . Bildgebende Verfahren . . . . . . . . . . Phäochromozytom . . . . . . . . . . . . . Primärer Hyperaldosteronismus . . . . . Adrenales Cushing-Syndrom . . . . . . . Adrenalektomie beim Morbus Cushing (hypophysäres Cushing-Syndrom) . . . Das Inzidentalom und seltene Tumoren Adrenokortikales Karzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . IX Inhaltsverzeichnis 5 5.1 5.1.1 5.1.2 5.2 5.2.1 5.2.2 5.3 5.3.1 5.3.2 5.3.3 5.3.4 5.3.5 5.3.6 5.3.7 5.3.8 5.3.9 5.4 5.4.1 5.4.2 5.4.3 5.4.4 Endokrine Tumoren des gastroenteropankreatischen Systems H. Ahlman, R. Arnold, D.K. Bartsch, V. Fendrich, P.H. Kann, G. Klöppel, K.J. Klose, P. Langer, M. Rothmund, S. Schaefer, B. Simon, B. Stinner, H.J. Wagner, B. Wiedenmann Pathophysiologie der endokrinen Zellen des gastroenteropankreatischen Systems . . . . . . . . Regulatorische Peptide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathophysiologie der endokrinen Zellen . . . . . . . . Chirurgische Anatomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Exploration und Resektion des Pankreaskopfes . . . . Exploration und Resektion von Pankreaskorpusund -schwanz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Histologie, Nomenklatur und Pathologie . . . . . Hyperplastische Veränderungen des diffusen neuroendokrinen Zellsystems des Gastrointestinaltrakts . . Endokrine Tumoren des Gastrointestinaltraktes . . . . Nesidioblastose des Pankreas bei persistierender Hypoglykämie mit Hyperinsulinismus (PHH) . . . . . . Tumoren des endokrinen Pankreas . . . . . . . . . . . . Insulinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Gastrinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . VIPom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Glukagonom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sonstige Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neuroendokrine Tumoren des Pankreas . . . . . . Insulinome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Duodenale und pankreatische Gastrinome . . . . . . . Nichtfunktionelle neuroendokrine Pankreastumoren Seltene neuroendokrine Pankreastumoren . . . . . . . 5.5 Neuroendokrine Tumoren des Magen-DarmTraktes (Karzinoidtumoren) . . . . . . . . . . . . . . . 5.5.1 5.5.2 5.5.3 5.5.4 Funktionsdiagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bildgebende Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neuroendokrine Tumoren des Magens . . . . . . . . Neuroendokrine Tumoren (»Karzinoide«) des Dünnund Dickdarms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie von Lebermetastasen neuroendokriner Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.5.5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 385 386 394 396 398 398 399 399 400 403 403 423 431 439 457 . 466 480 480 480 480 481 Epidemiologie . . . . . Klassifikation . . . . . . Klinische Symptomatik Diagnostik . . . . . . . . . . . . 384 384 . 5.6.1 5.6.2 5.6.3 5.6.4 . . . . 378 378 380 382 382 . . . . Multiple endokrine Neoplasien D.K. Bartsch, H. Dralle, V. Fendrich, O. Gimm, N. Habbe, W. Höppner, P. Langer, A. Machens, H. Rieder, M. Rothmund MEN-1-Syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 486 486 . . . . . . . . . . 490 492 497 499 499 . . . . . . . Neurofibromatose (Morbus Recklinghausen) . Klinische Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Phäochromozytom bei NF1 . . . . . . . . . . . . . . . . Neuroendokrine Tumoren des Duodenums und des Pankreas bei NF1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 504 507 513 516 517 518 519 520 520 521 . 521 Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 525 6.1.1 6.1.2 443 443 443 453 Neuroendokrine Tumoren des Bronchialsystems . . . . 6.1 . . . 5.6 . . . . 6 6.1.3 6.1.4 6.2 6.2.1 6.2.2 6.2.3 6.2.4 6.3 6.3.1 6.3.2 6.3.3 6.4 6.4.1 6.4.2 6.4.3 Klinische Symptomatik, Diagnostik und Screening Molekulargenetik und molekulargenetische Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neuroendokrine Tumoren des Thymus . . . . . . . MEN-2-Syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatik, Diagnostik und Screening Molekulargenetik und molekulargenetische Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Humangenetische Beratung . . . . . . . . . . . . . . von-Hippel-Lindau-Syndrom . . . . . . . . . . . . Phäochromozytom beim VHL-Syndrom . . . . . . . Pankreaserkrankungen beim VHL-Syndrom . . . . Screening . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Autorenverzeichnis Ahlman, H., Prof. Dr. med. Buchfelder, M., Prof. Dr. med. Fendrich, V., Dr. med. Endocrine Unit Department of Surgery Sahlgrenska Sjukhuset S-41345 Göteborg Schweden Universitätsklinik Erlangen Klinik für Neurochirurgie Schwabachanlage 6 91054 Erlangen Philipps-Universität Marburg Klinik für Visceral-, Thorax- und Gefäßchirurgie Baldingerstr. 35033 Marburg Clerici, Th., Dr. med. Allolio, B., Prof. Dr. med. Kantonspital Klinik für Chirurgie Rorschacherstr. CH-9007 St. Gallen Schweiz Franzius, C., Priv.-Doz. Dr. med. Universitätsklinikum Würzburg Medizinische Klinik und Poliklinik I Josef-Schneider-Str. 2 97080 Würzburg Arnold, R., Prof. Dr. med. Derwahl, K.-M., Prof. Dr. med. Gerharz, C. D., Prof. Dr. med. Wittelsbacherstr. 6 80469 München St. Hedwig-Krankenhaus Berlin Klinik für Innere Medizin Grosse Hamburger Str. 5–11 10115 Berlin Evangelisches Krankenhaus Bethesda Pathologisches Institut Heerstr. 219 47053 Duisburg Dietel, M., Prof. Dr. med. Gimm, O., Priv.-Doz. Dr. med. Humboldt-Universität Berlin der Charité Institut für Pathologie Schumannstr. 20–21 10117 Berlin Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Klinikum Kröllwitz Ernst-Grube-Str. 40 6120 Halle Dietlein M., Priv.-Doz. Dr. med. Goretzki, P. E., Prof. Dr. med. Klinikum der Universität zu Köln Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Joseph-Stelzmann-Str. 9 50924 Köln Städtische Kliniken Neuss Lukaskrankenhaus GmbH Preussenstr. 84 41464 Neuss Dotzenrath, C., Frau Prof. Dr. med. Gotthardt, M., Priv.-Doz. Dr. med. Kliniken St. Antonius GmbH 2. Chirurgische Klinik Vogelsangstr. 106 42107 Wuppertal Universitair Medisch Centrum St. Radboud Nucleaire Geneeskunde Postbus 9101 NL-6500 Nijmegen Niederlande Barth, P.J., Prof. Dr. med. Philipps-Universität Marburg Institut für Pathologie Baldingerstr. 35043 Marburg Bartsch, D.K., Prof. Dr. med. Städtische Kliniken Bielefeld Klinik für Allgemein- u. Visceralchirurgie Teutoburger Str. 50 33604 Bielefeld Bergenfelz, A., Docent Dept. of Surgery Lund University Hospital S-22185 Lund Sweden Beuschlein, F., Prof. Dr. med. Klinikum der Universität München Klinikum Innenstadt Ziemssenstr. 1 80336 München Blind E., Priv.-Doz. Dr. med. European Medicines Agency 7 Westferry Circus Canary Wharf London E14 4HB United Kingdom Universtitäsklinikum Münster Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Albert-Schweitzer-Straße 33 48149 Münster Dralle, H., Prof. Dr. med. Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Klinikum Kröllwitz Ernst-Grube-Str. 40 6120 Halle Farahati J., Priv.-Doz. Dr. med. Evangelisches Bethesda-Krankenhaus Klinik für Nuklearmedizin Bocholder Str. 11–13 45355 Essen Habbe, N., Dr. med. Philipps-Universität Marburg Klinik für Visceral, Thorax- und Gefäßchirurgie Baldingerstr. 35043 Marburg Heufelder, A.E., Prof. Dr. med. Elisenstr. 3a 80335 München Brabant, G., Prof. Dr. med. Dept. of Endocrinology Christie Hospital University of Manchester Manchester M20 4BX UK Feldkamp, J., Priv.-Doz. Dr. med. Hofbauer, L.C., Priv.-Doz. Dr. med. Städtische Kliniken Bielefeld Allgemeine Innere Medizin Teutoburger Str. 50 33604 Bielefeld Philipps-Universität Marburg Klinik für Innere Medizin Baldingerstr. 35043 Marburg XI Autorenverzeichnis Hofmann M., Dr. med. Machens, A., Priv.-Doz. Dr. med. Ritz, E., Prof. Dr. med. Klinikum Kassel Pathologisches Institut Mönchebergstr. 41–43 34125 Kassel Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Gefäßchirurgie Ernst-Grube-Str. 40 6120 Halle Universitätsklinikum Heidelberg Reha-Zentrum für chronisch Nierenkranke Bergheimer Str. 56 a 69115 Heidelberg Höppner W., Prof. Dr. med. Universität Hamburg Bioglobe GmbH Grandweg 64 22529 Hamburg Rothmund, M., Prof. Dr. med. Mann, K., Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Essen Klinik für Endokrinologie Hufelandstr. 55 45122 Essen Philipps-Universität Marburg Klinik für Visceral, Thorax und Gefäßchirurgie Baldingerstr. 35043 Marburg Georg-August-Universität Göttingen Abteilung Gastroenterologie und Endokrinologie Robert-Koch-Str. 40 37075 Göttingen Moll R., Prof. Dr. med. Rüschoff, J., Prof. Dr. med. Philipps-Universität Marburg Institut für Pathologie Baldingerstr. 35043 Marburg Klinikum Kassel Pathologisches Institut Mönchebergstr. 41 - 43 34125 Kassel Joseph, K., Prof. Dr. med. Niederle, B., Prof. Dr. med. Saller, B., Dr. med. Am Kornacker 51 35041 Marburg Universitätsklinik Wien Klinik für Allgemeinchirurgie Währinger Gürtel 18–20 A-1090 Wien Österreich Universitätsklinikum Essen Klinik für Endokrinologie Hufelandstr. 55 45122 Essen Hüfner, M., Prof. Dr. med. Kalinowski, M., Priv.-Doz. Dr. med. Philipps-Universität Marburg Zentrum für Radiologie Baldingerstr. 35043 Marburg Kann, P.H., Prof. Dr. med. Philipps-Universität Marburg Klinik für Innere Medizin Baldingerstr. 35043 Marburg Klöppel, G., Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Institut für Pathologie Michaelisstr.11 24105 Kiel Klose, K.J., Prof. Dr. med. Philipps-Universität Marburg Zentrum für Radiologie Baldingerstr. 35043 Marburg Langer P., Priv.-Doz. Dr. med. Philipps-Universität Marburg Klinik für Visceral, Thorax- und Gefäßchirurgie Baldingerstr. 35043 Marburg Lehnert, H., Prof. Dr. med. Universtitätsklinikum Magdeburg Zentrum für Innere Medizin Leipzigerstr. 44 39120 Magdeburg Schaefer, S., Dr. med. Nies, C., Prof. Dr. med. Marienhospital Osnabrück Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie Johannisfreiheit 2–4 49074 Osnabrück Philipps-Universität Marburg Klinik für Innere Medizin Baldingerstr. 35043 Marburg Scherbaum, W.A., Prof. Dr. med. Reincke, M., Prof. Dr. med. Klinik der Universität München Klinikum Innenstadt Ziemssenstr. 1 80336 München Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie Moorenstr. 5 40225 Düsseldorf Reiners, C., Prof. Dr. med. Schicha, H., Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Würzburg Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Josef-Schneider-Str. 2 97080 Würzburg Klinikum der Universität zu Köln Klinik für Nuklearmedizin Joseph-Stelzmann-Str. 9 50924 Köln Reisch, N., Dr. med. Schilling, T., Priv.-Doz. Dr. med. Klinik der Universität München Klinikum Innenstadt Ziemssenstr. 1 80336 München Universitätsklinikum Heidelberg Innere Medizin I Im Neuenheimer Feld 410 69120 Heidelberg Rieder, H., Dr. med. Schott, M., Priv.-Doz. Dr. med. Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Institut für Humangenetik und Anthropologie Universitätsstraße 1 40225 Düsseldorf Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie Moorenstr. 5 40225 Düsseldorf XII Autorenverzeichnis Schulte, K.-M., Priv.-Doz. Dr. med. Stinner, B., Prof. Dr. med. Wiedenmann B., Prof. Dr. med. Hon. Senior Lecturer King‘s College Hospital Denmark Hill London SE 5, 9RS United Kingdom Elbe-Klinik Stade Allgemein- und Thoraxchirurgie Bremervörderstr. 111 21682 Stade Virchow-Klinikum der Charité Medizinische Klinik Schwerpunkt Hepatologie und Gastroenterologie Augustenburger Platz 1 13353 Berlin Wagner, H.J., Prof. Dr. med. Schumm-Draeger, P.-M., Frau Prof. Dr. med. Städtisches Krankenhaus München Bogenhausen Abteilung für Endokrinologie, Diabetologie und Angiologie Englschalkinger Str. 77 81925 München Simon B., Frau Prof. Dr. med. Vizepräsidentin der Philipps-Universität Marburg Biegenstr. 10 35037 Marburg Spitzweg, C., Frau Priv.-Doz. Dr. med. Univ.-Klinikum Großhadern Medizinische Klinik II Marchioninistr. 15 81377 München Vivantes-Klinikum im Friedrichshain Klinik für Radiologie Landsberger Allee 49 10249 Berlin Waldmann J., Dr. med. Philipps-Universität Marburg Klinik für Visceral-, Thorax- und Gefäßchirurgie Baldingerstr. 35033 Marburg Weismann, D., Dr. med. Universitätsklinikum Würzburg Medizinische Klinik und Poliklinik I Josef-Schneider-Str. 2 97080 Würzburg Zielke, A., Prof. Dr. med. Klinikum Offenbach Allgemein-, Viszeral- und Thoraxchirurgie Starkenburger Ring 66 63069 Offenbach Zwermann, O., Dr. med. Klinik der Universität München Klinikum Innenstadt Ziemssenstr.1 80336 München 1 1 Hypophyse und Hypothalamus G. Brabant, M. Buchfelder 1.1 Physiologie von Hypophyse und Hypothalamus –2 1.2 Epidemiologie und Pathogenese von Hypophysentumoren 1.3 Allgemeine Diagnostik –4 –5 1.3.1 Ophthalmologische Diagnostik bei suprasellären Prozessen – 5 1.3.2 Bildgebende Diagnosik bei raumfordernden Prozessen im Sellabereich – 6 1.3.3 Diagnostik hormoninaktiver Tumoren – 7 1.4 Diagnostik von Unterfunktionszuständen –8 1.4.1 Hypophysenvorderlappeninsuffizienz – 8 1.4.2 Diabetes insipidus – 9 1.5 Diagnostik von Überfunktionszuständen – 10 1.5.1 1.5.2 1.5.3 1.5.4 1.5.5 1.5.6 Übersekretion von GH: Akromegalie und Gigantismus – 10 Übersekretion von Prolaktin: Hyperprolaktinämie und Prolaktinome – 11 Übersekretion von ACTH: Morbus Cushing – 12 Übersekretion von ACTH: Nelson-Syndrom – 13 Übersekretion von LH oder FSH: Gonadotropin-produzierende Adenome – 13 Übersekretion von TSH: inappropriate Sekretion von TSH und Thyreotropinome – 13 1.5.7 Kraniopharyngeome – 14 1.5.8 Seltene Tumoren im Sellabereich und Entzündungen – 14 1.6 Therapie der Hypophysenvorderlappeninsuffizienz – 14 1.7 Therapie des Diabetes insipidus 1.8 Therapie von Hypophysenadenomen – 16 1.8.1 1.8.2 1.8.3 1.8.4 1.8.5 1.8.6 1.8.7 1.8.8 1.8.9 Operative Verfahren – 16 Radiotherapie – 18 Therapie von Akromegalie und Gigantismus – 18 Therapie von Prolaktinomen – 19 Therapie des Morbus Cushing – 20 Therapie des Nelson-Syndroms – 21 Therapie der inappropriaten Sekretion von TSH – 22 Therapie der hormoninaktiven Hypophysenadenome – 22 Therapie der Kraniopharyngeome – 22 1.9 Nachsorge Literatur – 22 – 22 – 15 2 1 Kapitel 1 · Hypophyse und Hypothalamus ) ) Durch die Verbreitung sensitiver Nachweisverfahren für Hypophysenhormone ist die Diagnostik hypophysär-hypothalamischer Erkrankungen verfeinert, deren Differenzialdiagnostik verbessert und die Effizienz der verschiedenen Therapieverfahren quantifizierbar geworden. Moderne mikrochirurgische Operationsmethoden erlauben die selektive Resektion von Hypophysengeschwülsten und damit die Beseitigung raumfordernder Effekte und exzessiver Hormonproduktion unter Erhaltung der normalen hypophysären Partialfunktionen. Dabei hat der transsphenoidale Zugangsweg, über den bis zu 90% dieser Operationen erfolgen können, besondere Bedeutung. Dagegen können lediglich Prolaktin-produzierende Tumoren medikamentös kurativ therapiert werden. Alle hormonellen Defektsyndrome können bedarfsgerecht substituiert werden, wobei wiederum neben klinischen Daten wiederholte Hormonbestimmungen dazu beitragen, möglichst physiologische Verhältnisse wiederherzustellen. 1.1 Physiologie von Hypophyse und Hypothalamus Die Hypophyse, in der Sella turcica des Os sphenoidale gelegen, ist das zentrale Steuerorgan endokriner Regulation. Entwicklungsgeschichtlich besteht sie aus 2 Anteilen: dem Hypophysenvorderlappen, einer Ausstülpung der Rathke-Tasche der embryonalen Mundhöhle, und dem Hypophysenhinterlappen, in den Axone zweier weitgehend unabhängiger, im N. supraopticus und N. paraventricularis liegender Kernareale projizieren. Aus diesen Axonen ist auch der Hypophysenstiel zusammengesetzt. Zwei Hormone, ADH/Vasopressin bzw. Oxytozin, werden aus dem Hypophysenhinterlappen, der Neurohypophyse, freigesetzt. ADH/Vasopressin kontrolliert über osmotische Stimuli im Durstzentrum die Wasserkonservierung, während Oxytozin Milchbildung und Uteruskontraktion regelt. Im Gegensatz zur direkten neuronalen Steuerung des Hypophysenhinterlappens wird die Funktion des Vorderlappens humoral auf dem Blutweg über das Portalgefäßsystem kontrolliert. Hypothalamische Peptidhormone stimulieren (Releasing-Hormone) oder inhibieren (Inhibiting-Hormone) nach Freisetzung aus der Eminentia mediana in das Portalvenengeflecht die sekretorische Aktivität der Zellen des Hypophysenvorderlappens. Die Durchblutung der Adenohypophyse ist mit 0,8 ml/g/min außerordentlich hoch. In . Abb. 1.1 ist die hierarchische Kontrolle der Sekretion der verschiedenen Hormone der Hypophyse zusammengefasst, in . Tab. 1.1 deren biologische Wirkung. Thyreotropes Hormon. Das thyreotrope Hormon (TSH; MW 30 kd) steuert Funktion und Proliferation der Schilddrüse. Seine Synthese und Freisetzung wird hypothalamisch und durch die negative Rückkopplung von Schilddrüsenhormonen gesteuert. Im N. periventricularis des Hypothalamus gebildetes Thyreotropin-releasing-Hormon (TRH) stimuliert nicht nur Synthese und Freisetzung, sondern erhöht auch die biologische Aktivität von TSH durch seinen Einfluss auf die Glykosylierung des Hormons. TSH besteht aus 2 Untereinheiten. Die α-Untereinheit ist identisch zu der anderer hypophysärer Hormone, wie luteinisierendem Hormon (LH) oder follikelstimulierendem Hormon (FSH), während die β-Untereinheit spezifisch für das Hormon . Abb. 1.1. Hierarchische Struktur des hypothalamisch-hypophysären Systems (nicht im Text erklärte Abkürzungen: RH Releasing-Hormon; IH Inhibiting-Hormon; HVL Hypophysenvorderlappen; HHL Hypophysenhinterlappen; MSH Melanozytenstimulierendes Hormon; ST Somatoskatin) ist. α- und β-Untereinheiten werden auf unterschiedlichen Chromosomen kodiert. Beide Untereinheiten werden intrazellulär zusammengesetzt, wobei erst eine ausgeprägte Glykosylierung die Bioaktivität des Hormons ermöglicht. Hypothalamisch freigesetztes Somatostatin und Dopamin hemmen Biosynthese und Sekretion von TSH und können durch Schilddrüsenhormone stimuliert werden. Schilddrüsenhormone hemmen zusätzlich hypothalamisch die TRH-Biosynthese und -Sekretion. Hypophysär wirken sie direkt inhibitorisch, wobei das Prohormon Thyroxin hypothalamisch wie hypophysär in das eigentlich regulatorisch aktive Trijodthyronin (T3) umgewandelt werden muss. Hypophysär wird dies enzymatisch durch die Typ-II-Dejodase, hypothalamisch durch eine andere Form des Enzyms, die TypIII-Dejodase, bewerkstelligt. TSH wird mit einem zirkadianen Sekretionsmuster freigesetzt, das aus kurzen Sekretionspulsen von ca. 30–60 min Dauer aufgebaut wird. Während des Anstiegs zum nächtlichen Sekretionsgipfel gegen 2.00 Uhr nachts folgen diese pulsatilen Sekretionsaktivitäten, die eine Amplitude von 30–50% der Basalsekretion haben, in kürzerer Folge und verschmelzen zum Anstieg des Basalspiegels. Gonadotropine. Auch die Gonadotropine, LH und FSH, weisen eine ausgeprägte Sekretionsdynamik auf. Hier findet sich allerdings nur in der Pubertät eine zirkadiane Rhythmik mit nächtlichem Anstieg, während beim Erwachsenen isolierte Sekretionspulse in ca. 2-stündigem Abstand auftreten. Im Gegensatz zu LH, dessen Pulsamplitude ein Vielfaches der basalen Sekretion ausmacht, sind die FSH-Pulse mit ca. 100% der Basalsekretion deutlich niedriger. Beide Gonadotropine (MW ca. 30 kd) haben mit TSH die α-Untereinheit gemeinsam. Ähnlich dem TSH ist die Glykosylierung von α- wie β-Kette auch hier für die Bioaktivität der Hormone an Hoden und Ovar entscheidend. Die β-Untereinheit definiert die Spezifität des Hormons für die Rezeptoren. Bei der Frau stimuliert LH die Produktion von Androgenen durch die Thekazellen des Ovars. FSH steigert das Wachstum und die Aromataseaktivität der Granulosazellen des Ovars, die Androgene in Östrogene umwandeln können und ihrerseits auf die Thekazellen zur Induktion des Eisprungs rückwirken. Unter dem Einfluss von FSH wird ein potenter Inhibitor der hypophysären FSH-Sekretion, Inhibin, in den Granulosazellen gebildet. 1 3 1.1 · Physiologie von Hypophyse und Hypothalamus . Tab. 1.1. Hormone der Adenohypophyse: Interaktion mit anderen Hormonen, Symptome bei Funktionsstörungen, Tests (nicht im Text erklärte Abkürzungen: GABA gamma Aminobuttersäure; SIADH Syndrom der adäquaten ADH-Sekretion; MCL Metoclopramid; AVP Arginin Vasopressin) Hormon Hypothalamische ReleasingHormone Hypothalamische InhibitingHormone Rückkoppelnde Hormone Klinische Symptome bei Überfunktion Klinische Symptome bei Unterfunktion Stimulationstests Thyreotropin (TSH) mU/l TRH Somatostatin, Dopamin Thyroxin, Trijodthyronin Hyperthyreose, Struma Hypothyreose TRH-Test Luteotropin (LH) U/l GnRH Testosteron, Östradiol Gonadeninsuffizienz Gonadeninsuffizienz GnRH-Test, Clomiphentest, Naloxontest, wenige Indikationen Follikelstimulierendes Hormon (FSH) U/l GnRH Inhibin, Activin, Follistatin, Testosteron, Östradiol Gonadeninsuffizienz Gonadeninsuffizienz GnRH-Test Prolaktin ng/ml TRH, PRF, Serotonin, VIP, PHM Dopamin, GAP, GABA GH ng/ml GHRH, GHRP Somatostatin IGF-1 Akromegalie Hohes kardiovaskuläres Risiko, Lipidveränderungen, Muskelschwäche GHRH, Argininhydrochlorid-, Insulinhypoglykämietest, Kombination mit Pyridostigmin ACTH pg/ml CRF, AVP, synergistische Aktion, Zytokine (z. B. TNF-α, IL-1, IL-6) α2-Katecholamine, GABA, Kortisol Kortisol via Typ-II-(Typ-I-) Glukokortikoidrezeptoren CushingSyndrom Morbus Addison CRH, AVP, Insulinhypoglykämietest, Dexamethasonsuppressionstest Plasmaosmolalität SIADH Diabetes insipidus Durstversuch ADH TRH-, MCL-Test = unspezifisch Galaktorrhö, gonadale Insuffizienz Beim Mann fördert LH in erster Linie die Testosteronproduktion der Leydig-Zellen. Im Zusammenspiel mit Testosteron induziert FSH die Spermatogenese in den Tubuli seminiferi. Durch FSH wird Inhibin aus den Sertoli-Zellen des Hodens freigesetzt, das seinerseits die hypophysäre FSH-Sekretion hemmt. LH wie FSH stehen beim Mann unter einer negativ rückkoppelnden Kontrolle durch Androgene. Bei der Frau ist die negative Wirkung von Östrogenen auf die Gonadotropinsekretion abhängig von der Konzentration. Beide Gonadotropine werden durch ein hypothalamisches Releasing-Hormon, das Dekapeptid Gonadotropin-releasingHormon (GnRH, LHRH, LRH), stimuliert. GnRH bindet an hochaffine Rezeptoren auf den gonadotropen Zellen und ist zentral für die pulsatile Freisetzung der Gonadotropine verantwortlich. GnRH wird pulsatil von den GnRH-Neuronen in der Eminentia mediana abgegeben. Die Kinetik der Sekretionsantwort, wie die Inaktivierung durch Desensitivierung, ist für beide Gonadotropine unterschiedlich und determiniert die duale Regulation beispielsweise während des Menstruationszyklus. Die Sexualsteroide Östradiol und Progesteron beeinflussen die Frequenz der hypothalamischen GnRH-Freisetzung differenziell, ein Phänomen, das Teil der positiven Rückkopplung zum Zeitpunkt des Eisprungs ist. Prolaktin. Prolaktin wird in den mammotropen Zellen der Hypo- physe gebildet und weist eine ausgeprägte Pulsatilität auf, mit Amplituden bis zum 10-fachen der basalen Sekretion. In der Regel liegt es als 23 kd großes Protein vor. Neben seiner namensgebenden Wirkung auf die Laktation beeinflusst Prolaktin die gonadalen Funktionen bei Mann und Frau. Im Gegensatz zu allen anderen hypophysären Hormonen steht Prolaktin unter einer chronisch inhibitorischen Wirkung durch den Hypothalamus. Wichtigster hypothalamischer Inhibitor ist Dopamin, das über spezifische Dopamin-D2-Rezeptoren Synthese und Sekretion von Prolaktin reduziert. TRH und ein kürzlich charakterisierter Prolaktin-releasing-Faktor, PRF, stimulieren die Freisetzung von Prolaktin. Wachstumshormon. Viele der mammotropen Zellen des Hypophysenvorderlappens sind bihormonal (somatomammotrope Zellen) und produzieren ein weiteres Hormon, Wachstumshormon (GH, Somatotropin), das auch von ausschließlich somato- 4 1 Kapitel 1 · Hypophyse und Hypothalamus tropen Zellen sezerniert wird. GH wird vorwiegend als 191 Aminosäuren großes Polypeptidhormon (22 kd), aber auch als Splice-Variante mit 20 kd sezerniert. GH entfaltet seine Wirkung über spezifische Rezeptoren in der Peripherie und stimuliert als wichtigstes Zielhormon den Insulin-like-growth-Faktor-(IGF-)1, vorwiegend aus der Leber. Eine lösliche Form seines Rezeptors wirkt als Bindungsprotein. GH weist eine ausgeprägte Pulsatilität auf, mit Anstiegen in den Pulsen um einen Faktor 100 gegenüber dem an der unteren Nachweisgrenze meßbaren Basalspiegel. Pulse treten nachts während des Schlafs, nahrungsabhängig, aktivitätsabhängig, aber auch spontan auf. GH wird hypothalamisch durch stimulierende Peptide wie GHRH (»growth hormone releasing hormone«), aber auch durch GHRP (growth hormone releasing peptide), ein Peptid, das die Wirkung von GHRH verstärkt, freigesetzt. Hypothalamisch freigesetztes Somatostatin ist der stärkste Inhibitor der GHSekretion. Namensgebend ist die wachstumsstimulierende Wirkung des Hormons. Erst in jüngster Zeit sind die physiologischen Wirkungen von GH beim Erwachsenen besser charakterisiert worden. GH ändert die Körperzusammensetzung, indem es die Muskelmasse aufbaut und die Fettdepots über seine lipolytische Wirkung verringert. Diese Effekte verbessern zusammen mit einem direkten positiven kardialen Einfluss die körperliche Leistungsfähigkeit unter einer Therapie mit Wachstumshormon. Adrenokortikotropes Hormon. ACTH, ein aus 39 Aminosäuren bestehendes Peptid, wird nach enzymatischer Abspaltung aus einem Vorläuferprotein, Proopiomelanocortin (POMC), von den adrenokortikotropen Zellen sezerniert. Neben ACTH werden β-Endorphin und MSH aus POMC abgespalten. Auch ACTH wird pulsatil mit einem nächtlichen Sekretionsgipfel zwischen 3.00 und 4.00 Uhr ausgeschüttet. ACTH-Pulse können aber auch spontan zu allen Zeiten während des Tages auftreten, wobei allerdings eine zirkadiane Rhythmik niedrigere mittlere ACTH-Spiegel in den Abendstunden erwarten lässt. Die Sekretion von ACTH steht unter hypothalamischer Kontrolle durch ein stimulierendes Releasing-Hormon, CRH. Neben CRH wirkt Arginin-Vasopressin (AVP) als potenter ACTHStimulator. Komponenten eines aktivierten Immunsystems, wie die Zytokine Interleukin 1 und 6 (IL-1; IL-6) sowie TNF-α, zeigen über ihre ACTH-freisetzende Wirkung die enge Verbindung des Immunsystems mit der adrenokortikotropen Achse auf. Auch psychischer Stress oder depressive Verstimmungen können diese Achse stimulieren. ACTH setzt aus der Nebennierenrinde Glukokortikoide, Mineralokortikoide und Androgene frei. Während die Mineralokortikoide unter einer zusätzlichen Kontrolle durch das Renin-Angiotensin-System stehen, wird Kortisol als wichtigstes Glukokortikoid physiologischerweise eng mit der ACTH-Sekretion gekoppelt ausgeschüttet. Kortisol entfaltet seine Wirkung in der Peripherie vorwiegend über eine Aktivierung von Typ-II-Glukokortikoidrezeptoren. Zu seinen Wirkungen gehört die Steuerung des Protein-, Kohlenhydrat-, Lipid- und Nukleinsäurestoffwechsels. Glukokortikoide wirken entzündungshemmend und die daraus abgeleitete Suppression von Zytokinen ist Teil eines negativen Feedbacks von Glukokortikoiden auf die ACTH-Freisetzung. Entscheidend für eine physiologische negative Rückkopplung von Glukokortikoiden auf die ACTH-Sekretion ist allerdings die Aktivierung sowohl hypothalamischer als auch hypophysärer Glukokortikoidrezeptoren. 1.2 Epidemiologie und Pathogenese von Hypophysentumoren Eine Fehlfunktion der Hypophyse kann durch primär hypophysäre Störungen oder durch eine Alteration des Regelkreises mit Veränderungen in den übergeordneten hypothalamischen Zentren oder in der Rückkopplung durch die peripheren Zielhormone bedingt sein. Primär hypophysäre Erkrankungen gliedern sich in lokale Störungen mit Bildung eines gutartigen oder selten eines malignen Tumors, die von den unterschiedlichen Zelltypen der Adenohypophyse ausgehen und nicht notwendigerweise zu einer Alteration der Funktion führen müssen. Ist die Hormonproduktion der Tumorzellen erhalten, kommt es zu spezifischen Krankheitsbildern, die durch den Exzess der jeweiligen hormonellen Achse gekennzeichnet sind. Ein Tumor ohne spezifische Hormonsekretion führt durch Druck auf das umliegende normale Hypophysengewebe zu einer Insuffizienz der normalen hypophysären Steuerung, wenn eine entsprechende Tumorgröße erreicht ist. Alle hormonbildenden Zellen des Hypophysenvorderlappens können tumorös entarten. Obwohl ca. 50% der Zellen der Adenohypophyse Wachstumshormon (GH) produzieren, sind GH-produzierende Hypophysentumoren nicht die häufigste Form eines hormonproduzierenden Hypophysentumors, sondern Prolaktin-(PRL-)produzierende Tumoren, die von laktotropen Zellen (ca. 15% aller Zellen der Adenohypophyse) abstammen. Als Erklärung dieser Diskrepanz konnte gezeigt werden, dass eine Vielzahl der mammotropen GH-produzierenden Zellen bihormonale somatomammotrope Zellen sind, die nach tumoröser Entartung lediglich PRL produzieren. Wesentlich seltener sind ACTH-bildende kortikotrope Zellen (ca. 15–20%), die Gonadotropine LH und FSH bildende gonadotrope Zellen (ca. 10%) und TSH-produzierende, thyreotrope Zellen (ca. 5%). Histologisch eindeutig hypophysäre Tumorzellen, die immunhistochemisch keine nachweisbaren Hormone bilden, werden als Nullzellen bezeichnet. Tumoren der Neurohypophyse sind Raritäten. Wie in . Tab. 1.1 und . Abb. 1.1 schematisch dargestellt, stehen die hormonbildenden Zellen der Adenohypophyse unter einer dualen Kontrolle hypothalamischer Faktoren und peripherer Zielparameter. Die Steuerung der normalen Funktion des Hypophysenlappens ist für jede Partialfunktion durch eine komplexe Interaktion von stimulierenden und inhibierenden hypothalamischen Hormonen – sog. Releasing- und InhibitingHormonen – gekennzeichnet und wird durch die negative Rückkopplung der peripheren Zielhormone auf hypothalamische wie hypophysäre Zentren moduliert. Die Pathogenese von Funktionsstörungen der Hypophyse wie von Hypophysentumoren ist nur für einzelne Subgruppen besser aufgeklärt. In jüngster Zeit konnte eine Reihe von selektiven Ausfällen als Mutationen in Genen wie HESX1, PROP1, PIT-1 oder LHX3/4 identifiziert werden, die für die Hormone einzelner Hypophysenpartialfunktionen bzw. deren Untereinheiten kodieren. So konnten Mutationen der β-Untereinheit von LH wie von FSH für Ausfälle der gonadalen Achse verantwortlich gemacht werden. Ähnlich findet sich eine Mutation der β-TSHUntereinheit als Ursache einer zentralen Hypothyreose. Mutationen des Transkriptionsfaktors Pit-1 führen zu einer Fehlanlage der Hypophyse mit Ausfall von GH, TSH und Prolaktin, während eine Mutation von Prop-1 zusätzlich zu einem Ausfall von LH und FSH führt. Mutationen von Ptx1, einem Transkriptionsfak- 5 1.3 · Allgemeine Diagnostik tor für das POMC-Gen, ziehen einen Ausfall der adrenokortikotropen Achse nach sich. Eine DAX-1-Mutation ist Ursache einer seltenen adrenalen Hypoplasie mit einem Ausfall der Proopiomelanokortin-Sekretion. In der Entwicklung einiger GH-produzierender Tumoren sind Mutationen des gsp-Onkogens nachgewiesen worden. Dem MEN-I-Syndrom, das mit Hypophysentumoren assoziiert ist, liegt am ehesten eine Mutation eines Tumorsuppressorgens, des Menin-Gens auf Chromosom 11q13, zugrunde. Vor allem bei invasiv wachsenden Hypophysentumoren scheint die Inaktivierung eines weiteren Tumorsuppressorgens nm23 eine wesentliche Rolle zu spielen. Als Wachstumsfaktor ist die Familie der Fibroblastenwachstumsfaktoren (FGF), insbesondere FGF2 und FGF4, für die Genese der Hypophysentumoren von Bedeutung. Besonders häufig finden sich Veränderungen von FGF4 bei Prolaktin-produzierenden Adenomen. Auch ein anderer wachstumsassoziierter Faktor, TGFα (»transforming growth factor«), wird bei Prolaktinomen überexprimiert gefunden. Exogene Faktoren, die die Entstehung eines Hypophysentumors begünstigen, sind nicht bekannt. Das Wachstum der Tumoren ist vom histologischen Typ weitgehend unabhängig und unterliegt keiner Gesetzmäßigkeit. Etwa 1/3 der Tumoren wächst invasiv und durchsetzt vorgegebene Gewebsspalten der Kapsel, des Sellaknochens oder des Subarachnoidalraumes. Die anderen 2/3 wachsen expansiv verdrängend. Ca. 8–10% aller Hirntumoren sind Hypophysentumoren. Ihre Einteilung erfolgt nach unterschiedlichen Kriterien wie der Größe des Tumors, seiner Ausdehnung, seiner endokrinen Aktivität, der Histologie bzw. der Immunhistochemie. Mögliche Klassifikationen der Tumoren sind in der folgenden Übersicht zusammengestellt. Klinische Symptomatik bei Hypophyseninsuffizienz 5 Somatotrope Achse – Im Kindesalter: Minderwuchs – Im Erwachsenenalter: Fettstoffwechselstörungen, Arteriosklerose, Adipositas, Leistungsdefizit, Muskelschwäche 5 Gonadotrope Achse – Beim Kind: Ausbleiben der Pubertät – Bei der Frau: Oligo-, Amenorrhö, Infertilität, Atrophie der Brust – Beim Mann: Libido- und Potenzstörungen, Infertilität, Testesatrophie – Bei beiden Geschlechtern: bleiche Haut, Verlust der Sekundärbehaarung 5 Adrenokortikotrope Achse: Adynamie, Gewichtsverlust, Übelkeit, Erbrechen, Hypoglykämie, Hypotonie 5 Thyreotrope Achse: Kälteintoleranz, trockene, schuppige Haut, Gewichtszunahme, Obstipation, Myxödem 1.3 Allgemeine Diagnostik 1.3.1 Ophthalmologische Diagnostik bei suprasellären Prozessen Aufgrund der räumlichen Nähe des Chiasma opticum und der Hypophyse kommt es bei suprasellär wachsenden Tumoren häufig zu einer Kompression der Sehbahn im Bereich des Chiasma opticum oder des Tractus opticus. Sehstörungen äußern sich in einer Einschränkung des Gesichtsfeldes bzw. in einer Optikusatrophie. Augenmuskelparesen sind dagegen selten. Meist bitemporale Ausfälle des Gesichtsfeldes sind die häufigsten Zeichen Klassifikationen von Hypophysenadenomen 5 Größe – <10 mm: Mikroadenom – >10 mm: Makroadenom – >40 mm: Riesenadenom 5 Ausdehnung – Intrasellär – Parasellär – Suprasellär – Retrosellär – Subfrontal – Sphenoidal 5 Hormonaktivität – Endokrin inaktiv – Endokrin aktiv – Prolaktin-produzierend – hGH-produzierend – TSH-produzierend – LH-/FSH-produzierend – ACTH-produzierend – Mischtyp Die Differenzialdiagnose von Hypophysentumoren muss insbesondere hypothalamische Störungen mit in die möglichen Ursachen einbeziehen (7 Kap. 1.4). 1 . Abb. 1.2. Intraselläres Mikroadenom der Hypophyse als umschriebene, weniger signalintense intraselläre Zone (T1-gewichtetes MR in koronarer Schnittführung) 6 Kapitel 1 · Hypophyse und Hypothalamus 1 . Abb. 1.3a,b. Intra- und supraselläres Makroadenom der Hypophyse vor (a) und nach (b) transsphenoidaler Operation (jeweils T1-gewichtete MR in koronarer und sagittaler Schnittführung) solch tumorbedingter Schädigung und können durch Perimetrie objektiviert werden. Meist fällt zunächst der obere temporale Quadrant aus. In der klinischen Untersuchungssituation lassen sich stärkere Einschränkungen des Gesichtsfeldes sogar fingerperimetrisch abschätzen. 1.3.2 Bildgebende Diagnosik bei raumfordernden Prozessen im Sellabereich Das zurzeit beste Verfahren zum Nachweis oder Ausschluss von raumfordernden Prozessen im Bereich der Sella turcica ist die Kernspintomographie. Insbesondere T1-gewichtete Sequenzen in dünner Schichtung bilden die topographischen Verhältnisse realitätsgerecht ab und helfen, besonders sensitiv Mikro- und Makroadenome darzustellen. Intraselläre Mikroadenome stellen sich dabei als weniger signalintense, umschriebene Zonen dar (. Abb. 1.2), während Makroadenome meist in den Aufnahmen ohne Kontrastmittel im Vergleich zum benachbarten Hirnstamm nahezu isointens sind, aber deutlich paramagnetisches Kontrastmittel aufnehmen (. Abb. 1.3a). Sie können aber beispielsweise nach zystischer Umwandlung primär hypo- oder beispielsweise nach Einblutung hyperintens sein oder auch gemischte Signalintensitäten haben. Größere Tumoren werden auch durch die Computertomographie zuverlässig abgebildet. Verkalkungen, die bei manchen 7 1.3 · Allgemeine Diagnostik 1 . Abb. 1.4. Supraselläres, zystisches Kraniopharyngeom als ausschließlich extrasellärer Tumor bei normal großer Sella turcica (T1-gewichtete MR in sagittaler Schnittführung) . Abb. 1.5. Lymphozytäre Hypophysitis als intra- und suprasellärer raumfordernder Prozess (T1-gewichtete MR in sagittaler Schnittführung); der verdickte Hypophysenstiel reichert Gadolinium an Sellatumoren (z. B. Kraniopharyngeomen) häufig auftreten, werden im CT sogar sensitiver nachgewiesen. Der Wert der konventionellen Schädelübersichtsaufnahme nimmt immer mehr ab, weil sie nur indirekt eine Vergrößerung der Sella turcica anzeigt, aber den Tumor nicht direkt abbilden kann. Eine Angiographie der Hirngefäße ist heute nur noch sehr selten zur präoperativen Planung notwendig, weil Gefäßschlingen in den Sellabereich oder die Keilbeinhöhle bereits durch das Kernspintomogramm zuverlässig erfasst werden. Vor Reoperationen sollte aber zum Ausschluss iatrogener Läsionen intrakranieller Arterien durch den Ersteingriff sicherheitshalber angiographiert werden. Die Kernspintomographie erlaubt auch die postoperative Beurteilung der Radikalität der Tumorentfernung (. Abb. 1.3b) und die Differenzialdiagnose raumfordernder Prozesse im Sellabereich (. Abb. 1.4 und 1.5). des raumfordernden Prozesses im Schädelinneren, wie Sehstörungen oder Kopfschmerzen, auf. Letztere treten erst auf, wenn eine meningeale Reizung vorliegt oder es durch die Größe des Tumors oder durch eine Blockade der Liquorzirkulation durch Kompression der Foramina Monroi zu Hirndrucksymptomatik kommt. Werden durch supraselläres Wachstum das Chiasma opticum oder die Nn. optici komprimiert, können, wie oben beschrieben, Sehstörungen auftreten. Bei Kompression der Hirnnerven III, IV und VI durch laterales Tumorwachstum, also paraselläre Ausdehnung, kommt es zu charakteristischen Störungen der Augenmotilität mit Auftreten einer Ptose, Mydriasis und von Doppelbildern. Sehr selten tritt eine Rhinoliquorrhö als klinisches Erstsymptom auf. Bedingt durch ein Hypophysenvorderlappenadenom fällt typischerweise als erste der Hypophysenpartialfunktionen die somatotrope Achse aus, gefolgt von der gonadotropen Achse. Diese beiden Partialfunktionen sind insgesamt auch am häufigsten betroffen. Ein Ausfall der adrenokortikotropen und zuletzt der thyreotropen Hypophysenachse ist deutlich seltener. Lediglich bei einer Immunhypophysitis als Ursache eines Hypophysentumors kann es zu Ausfällen einzelner hypophysärer Partialfunktionen kommen. In diesen Fällen ist es auch möglich, dass isoliert die thyreotrope oder kortikotrope Achse in Assoziation mit einem bildgebend nachweisbaren Tumor der Hypophyse ausfällt, während andere Achsen, wie die somatotrope oder gonadotrope, intakt bleiben. Eine Immunhypophysitis ist gegenwärtig schwer präoperativ zu beweisen. Symptome durch Alterationen der Hypophysenpartialfunktionen manifestieren sich durch die klinischen Zeichen einer Wachstumsstörung und ein Ausbleiben bzw. eine Verzögerung der Pubertät beim Kind, einen sekundären Hypogonadismus beim Erwachsenen, eine sekundäre Hypothyreose und eine sekundäre Nebenniereninsuffizienz. Eine Beeinträchtigung des Hypophysenhinterlappens mit Manifestation eines Diabetes insipidus ist bei hormoninaktiven Hypophysenadenomen selten. 1.3.3 Diagnostik hormoninaktiver Tumoren Histologie. Histologisch liegt hier meist ein Nullzelladenom der Hypophyse vor, das klinisch wie laborchemisch keine Zeichen einer Hormonmehrsekretion aufweist. Immunhistochemisch ist in der Regel kein eindeutiger Nachweis hypophysärer Hormone möglich. Gelegentlich lassen sich immunhistochemisch scheinbar hormonell inaktive Hypophysentumoren einer bestimmten Zellspezies zuordnen, ohne dass eine Mehrsekretion des Hormons in der Zirkulation nachweisbar ist (»silent secretor«). Klinische Symptomatik. Die klinische Symptomatik hängt im Wesentlichen von der funktionellen Beeinflussung der Hypophysenachsen durch den Tumor ab. Die Größe des Tumors spielt nicht immer die entscheidende Rolle, da auch sehr große Tumoren lange Zeit klinisch asymptomatisch bleiben können. Kommt es nicht zur Diagnose im Rahmen einer Hypophysenunterfunktion, so fallen hormoninaktive Hypophysentumoren erst durch Zeichen 1 8 Kapitel 1 · Hypophyse und Hypothalamus 1.4 Diagnostik von Unterfunktionszuständen 1.4.1 Hypophysenvorderlappeninsuffizienz Differenzialdiagnose. In der folgenden Übersicht ist die Differenzialdiagnose einer Hypophyseninsuffizienz bei Vorliegen eines raumfordernden Prozesses im Sellabereich zusammengestellt. Differenzialdiagnose der Hypophysentumoren 5 Hypophysenadenome – Primäre Hypophysenkarzinome 5 Ontogenetische Zellresttumoren – Kraniopharyngeome – Epidermoide – Chordome – Lipome 5 Zysten und Fehlbildungen – Zysten der Rathke-Tasche – Kolloidzysten – Arachnoidalzysten – Empty-Sella-Syndrom – Echinokokkuszysten 5 Primitive Keimzelltumoren – Teratome – Germinome – Dysgerminome – Dermoide 5 Granulomatöse Erkrankungen – Langerhans-Zellhistiozytose – Sarkoidose – Abszesse – Tuberkulome – Hypophysitis 5 Gliome – Astrozytome – Ependymome – Oligodendrogliome 5 Vaskuläre Prozesse – Aneurysmen – Hämangiome – Blutungen 5 Pseudotumor cerebri 5 Meningiome 5 Metastasen 5 Enchondrome Zur Überprüfung der Hypophysenpartialfunktionen werden die peripheren Zielhormone von Nebenniere, Schilddrüse und Gonaden, aber auch die stimulierenden Hormone aus dem Hypophysenvorderlappen bestimmt (. Tab. 1.2). Frauen mit regelmäßigen, spontanen Zyklusblutungen müssen nicht laborchemisch in Bezug auf ihre gonadotrope Partialfunktion untersucht werden. Unter hormoneller Kontrazeption oder unter Östrogensubstitution ist eine sinnvolle Abklärung der gonadotropen Funktion nicht möglich. Prolaktin und IGF-1 als peripher wirksamer Metabolit des Wachstumshormons, das selbst als pulsatil sezerniertes Hormon . Tab. 1.2. Laborparameter zur Überprüfung der Hypophysenachsen Achse Hypophysenhormon Periphere Hormone Somatotrope Achse hGH IGF-1, IGFBP-3 Gonadotrope Achse LH,FSH Östradiol, Testosteron Thyreotrope Achse TSH T3, T4, bzw. fT3, fT4 Kortikotrope Achse ACTH Kortisol, (DHEAS), 24 h-Urin: Kortisol Mammotrope Achse Prolaktin großen Schwankungen ausgesetzt ist, gehören zur Routinediagnostik. IGF-1 wie auch das GH-abhängige Bindungsprotein von IGF-1, IGFBP-3, können allerdings nicht mit Sicherheit einen GH-Mangel ausschließen und sind insbesondere vom Entwicklungsstatus abhängig. Sie müssen vielfach durch Stimulationstests (Insulinhypoglykämie-, GHRH- und/oder Argininhydrochloridtest) ergänzt werden. Hier werden zunehmend Kombinationstests (GHRH + Argininhydrochlorid) eingesetzt, die eine bessere Differenzierung einer Insuffizienz der Achse erlauben. Cave Wie beim hGH müssen auch bei der Messung von ACTH die tageszeitliche Pulsatilität sowie die starke Temperaturempfindlichkeit nach der Blutentnahme Beachtung finden. Die Entwicklung sensitiver Verfahren zur Messung hypophysärer Hormone und ihrer peripheren Zielparameter erlaubt in vielen Fällen eine Einordnung der Regelkreise aus den Basalhormonspiegeln. Allerdings führt die ausgeprägte Pulsatilität einzelner hypophysärer Hormone dazu, dass eine Diagnostik aus Einzelproben allein nicht möglich ist. Hier kann die Bestimmung peripherer Zielparameter mit wenig ausgeprägter Pulsatilität, wie beispielsweise die Messung von IGF-1 und seinem Bindungsprotein IGFBP-3 bei Sekretionsstörungen von GH, eine deutliche Verbesserung der Genauigkeit erbringen. Wesentliche Voraussetzung für eine korrekte Einschätzung des Regelkreises ist die Berücksichtigung interferierender Therapiemodalitäten. So ist beispielsweise eine Überprüfung der gonadalen Achse unter der Einnahme von Antikontrazeptiva nicht möglich, ein häufiger, kostentreibender Fehler in der Diagnostik. Bei Überfunktionszuständen lässt sich durch die Gabe von physiologischen Inhibitoren der jeweiligen Achse im Rahmen von Suppressionstests die Ursache eines Hormonexzesses besser eingrenzen. Umgekehrt werden Stimulationstests eingesetzt, um eine Insuffizienz einzelner hypophysärer Achsen besser zu definieren und um Hinweise auf die Lokalisation der Störung zu erhalten. Ein hormonelles Defizit wird der hypothalamischen Ebene zugeschrieben, wenn im Test nach hypothalamischer Aktivierung eine entsprechende Hormonantwort ausbleibt. Dagegen spricht ein Ausbleiben der Antwort bei 9 1.4 · Diagnostik von Unterfunktionszuständen direkter hypophysärer Stimulation für eine primär hypophysäre Ursache. Unverändert hat der Insulinhypoglykämietest eine wichtige Bedeutung in der Überprüfung der hypothalamischen Funktionen, auch wenn selten schwerwiegende Nebenwirkungen wie zerebrale Krampfanfälle eine genaue Beachtung der Kontraindikationen und eine enge Überwachung der Patienten erforderlich machen. Hier werden 0,15 IE Insulin/kg KG (nach Operationen im Bereich von Hypothalamus und Hypophyse 0,1 IE/kg KG) injiziert. Für die Definition der meisten Formen einer hypothalamisch-hypophysären Insuffizienz auch unter den Bedingungen einer Substitutionstherapie ist allerdings die Bestimmung der basalen Hormonspiegel ausreichend. Die Trennschärfe der Aussage solcher Tests wird durch die Variabilität der Basalsekretion weiter deutlich eingeschränkt. Dies hat dazu geführt, dass diese Stimulationstests nur noch selten, beispielsweise zur Bestimmung der endogenen Wachstumshormonreserve bei Patienten mit einer Schädigung der somatotropen Achse vor einer möglichen Substitutionstherapie gefordert werden. Ähnlich führt der Argininhydrochloridinfusionstest (0,5 g/kg KG) durch Hemmung der hypothalamischen Somatostatinfreisetzung zur Steigerung der GH-Sekretion und kann daher als Funktionstest der Wachstumshormonreserve eingesetzt werden. Die Stimulation der hypophysären Reserve hat ein breiteres Anwendungsspektrum, obwohl bis auf spezielle Fragestellungen zumeist auf Stimulationstests verzichtet werden kann. Für die endokrinologische Funktionsdiagnostik zur Überprüfung der Hypophysenfunktion stehen die in . Tab. 1.3 zusammengefassten Verfahren zur Verfügung. Die Stimulation von TSH durch TRH in einem TRH-Test ist vorwiegend bei Patienten mit hypophysären Störungen, aber auch bei einer Autonomie der Schilddrüse aufgehoben (TSHAnstieg weniger als 2,5 mU/l 30 min nach 200 µg TRH i.v.). Auch ein hypothalamischer Ausfall kann zu einem negativen TRHTest führen. In Einzelfällen ist jedoch bei hypothalamisch-hypophysären Störungen ein positiver Ausfall des Tests möglich, wenn eine geringe basale TSH-Synthese noch zur Bildung von TSHSekretgranula führt. 1 Die Stimulation von Prolaktin über TRH oder Metoclopramid ist wegen der geringen Reproduzierbarkeit und fehlenden praktischen Bedeutung außerhalb von Studiensituationen verlassen worden. Ähnliches gilt für die Stimulation von Gonadotropinen durch GnRH. Hier wurde in der Vergangenheit vergeblich versucht, die Antwort von LH oder FSH zur Differenzierung einer konstitutionellen Pubertätsverzögerung im Sinne einer Pubertas tarda von hypothalamischen Störungen, wie z. B. einem Kallmann-Syndrom, einzusetzen. Von klinisch praktischer Bedeutung ist dagegen unverändert der Einsatz von CRH zur Stimulation der ACTH-Sekretion. Bei hypophysären Formen des Cushing-Syndroms kommt es nach 100 µg CRH langsam i.v., wie bei Normalpersonen, zu einer maximalen Stimulation von ACTH. Dieser Test eignet sich insbesondere in Kombination mit einer seitengetrennten Blutabnahme aus dem Sinus petrosus inferior, wobei ein Venenkatheter zentral in diesen vorgeschoben wird, zur Lokalisationsdiagnostik eines ACTH-produzierenden Hypophysentumors und zur sicheren Abgrenzung gegenüber einer paraneoplastischen ACTHProduktion. In letzterem Fall steigt ACTH nicht oder nur gering an, und es ist kein Konzentrationsunterschied zwischen den peripheren und den zentral abgenommenen Proben erkennbar. 1.4.2 Diabetes insipidus Grundlagen. Eine Hypophysenhinterlappeninsuffizienz ist selten und tritt meist idiopathisch oder im Gefolge von hypothalamischen Prozessen auf. Da ADH/Vasopressin auch von der Eminentia mediana sezerniert wird, findet sich selten ein permanenter Diabetes insipidus, selbst in der Folge ausgedehnter Hypophysenoperationen. Basis des Krankheitsbildes ist ein Mangel in Synthese oder Sekretion des antidiuretischen Hormons (ADH). Fehlt ADH, kann der Urin nicht konzentriert werden. Es folgt eine ausgeprägte Polyurie und daraus resultierend eine zwanghafte Polydipsie. Die möglichen Ursachen eines Diabetes insipidus sind in der folgenden Übersicht zusammengestellt. . Tab. 1.3. Endokrinologische Funktionsdiagnostik der hypothalamisch-hypophysären Funktion Testverfahren Untersuchte Achse Pathologische Befunde Interpretation Sicherheit der Interpretation Insulinhypoglykämie (0,15 IE/kg KG) GH GH-Insuffizienz Abfall des BZ auf <als 50% der Ausgangs-werte, Anstieg von GH <3 µg/l = Ausfall Goldstandard, aber eingeschränkte Reproduzierbarkeit Argininhydrochlorid (0,5 g/kg KG) GH GH-Insuffizienz Anstieg von GH <3 µg/l = Ausfall Eingeschränkte Reproduzierbarkeit GHRH (200 µg) GH GH-Insuffizienz Anstieg von GH <3 µg/l = Ausfall Eingeschränkte Reproduzierbarkeit GHRH + Argininhydrochlorid GH GH-Insuffizienz Anstieg von GH <3 µg/l = Ausfall Reproduzierbarkeit noch nicht ausreichend geprüft CRH (200 µg) ACTH Morbus Addison; Cushing-Syndrom Anstieg von GH <0,5 ng/ml = Ausfall 10 1 Kapitel 1 · Hypophyse und Hypothalamus Diagnostik von Überfunktionszuständen 1.5 Ursachen eines Diabetes insipidus 5 Idiopathisch 5 Neurochirurgische Operation 5 Tumoren – Kraniopharyngeome, Germinome – Metastasierende Bronchial-, Lungen-, Mammakarzinome, Lymphome – Langerhans-Zell-Histiozytose, Sarkoidose 5 Entzündlich: Hypophysitis, Meningitis, Enzephalitis 5 Traumatisch 5 Vaskulär: Hämatom, Hirntod 5 Immunologisch 5 Familiär: autosomal-dominant vererbt 1.5.1 Übersekretion von GH: Akromegalie und Gigantismus Grundlagen. Bei der Akromegalie liegt eine pathologische Überproduktion von Wachstumshormon (GH) im Erwachsenenalter vor. Ursächlich liegt dem fast immer ein Adenom somatotroper oder somatomammotroper (mit gleichzeitiger Hyperprolaktinämie) Hypophysenzellen zugrunde. Männer und Frauen sind ungefähr gleich häufig betroffen. Der Manifestationsgipfel liegt im 3. bis 4. Lebensjahrzehnt. Differenzialdiagnose. Differenzialdiagnostisch muss neben klo- Klinische Untersuchung. Wie oben bereits diskutiert, erfolgt die Diagnosestellung über die Messung der Urinausscheidung über 24 h. Im Spontanurin und zugehörigen Serum sollte die Osmolalität bestimmt werden. Eine typische Konstellation aus hoher Serum- und niedriger Urinosmolalität, verbunden mit einem erniedrigten Serumnatriumspiegel, ist verdächtig auf das Vorliegen eines Diabetes insipidus. Ebenso wichtig ist eine genaue Anamnese: So kann z. B. bei fehlender Nykturie und fehlendem nächtlichem Durstgefühl eine psychogene Polydipsie postuliert werden. Kann anhand dieser Bestimmung keine eindeutige Diagnose gestellt werden, sollte ein Durstversuch unter stationären Bedingungen durchgeführt werden. Differenzialdiagnose. Differenzialdiagnostisch muss an eine Hyperglykämie, eine Hyperkalzämie, eine polyurische Nierenerkrankung, einen renalen Diabetes insipidus, eine iatrogene Überwässerung oder eine psychogene Polydipsie gedacht werden. Diagnostik. Nach Erstdiagnose eines Diabetes insipidus sollte eine Kernspintomographie der Sellaregion mit der Frage nach einem raumfordernden oder entzündlichen Prozess erfolgen. Bei Verdacht auf eine Insuffizienz des Hypophysenhinterlappens kann zur Diagnosesicherung ein Durstversuch eingesetzt werden. Nach Stoppen der Flüssigkeitszufuhr über Nacht oder bis maximal 18 h kommt es zu einer Gewichtsabnahme von 1–2 kg. Die Osmolalität im Urin steigt nicht an, während sich die im Serum deutlich erhöht. Die Konstellation aus Serum- und Urinosmolalität gibt allerdings zumeist eindeutige Ergebnisse, sodass ein Durstversuch nur in wenigen, unklaren Fällen indiziert ist. nal hypophysär entstandenen Tumoren an eine Reihe seltener Ursachen gedacht werden, die in der folgenden Übersicht zusammengefasst sind. Ursachen einer vermehrten Wachstumshormonproduktion 5 Vermehrte GHRH-Produktion – Hypophysäre, hypothalamische Gangliozytome – Karzinoide, z. B. Pankreas, Bronchus – Inselzelltumoren – Kleinzelliges Bronchialkarzinom – Selten: Nebennierenadenom 5 Vermehrte GH-Produktion – Hypophysentumor – Somatotrop – Somatomammotrop – Plurihormonal – Ektoper Hypophysentumor – Ektope hGH-Produktion Klinische Symptomatik. Die Symptome einer Akromegalie sind aus den Wirkungen von GH bzw. seines Zielhormons, des vorwiegend hepatisch gebildeten Insulin-like-growth-Faktors (IGF-1), abzuleiten und in der folgenden Übersicht zusammengefasst. Leitsymptome der Akromegalie (nach Häufigkeit des Auftretens) 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 Vergrößerung der Akren Exzessives Schwitzen Pathologische Glukosetoleranz Knochenschmerzen Schlafapnoe Hypertonus Karpaltunnelsyndrom Hypertrichosis Muskelschwäche Manifester Diabetes mellitus Die körperlichen Veränderungen zeigen sich v.a. in einer Verdickung des subkutanen Bindegewebes mit Vergrößerung von Händen, Füßen, tiefen Hautfalten; in einer Vergrößerung von 11 1.5 · Diagnostik von Überfunktionszuständen 1 b a Zunge, Nase und Ohren (. Abb. 1.6), im Wachstum der Knochendicke mit Verdickungen und Verbiegungen der Röhrenknochen, in Knochen- und Gelenkschmerzen, Veränderungen der Stimmlage, Entstehung eines Karpaltunnelsyndroms sowie vermehrtem Schwitzen. Zudem liegen häufig Bluthochdruck und pathologische Glukosetoleranz bis hin zum Diabetes mellitus vor. Im Rahmen der Organomegalie findet man häufig eine Struma, eine Schilddrüsenautonomie sowie vermehrte gastrointestinale Tumoren, v.a. Kolonpolypen, die in bis zu 7% der Fälle maligne entarten. Diagnostik. Die allgemeine Anamnese entspricht der bei den hormoninaktiven Hypophysentumoren, wobei zusätzlich die o.g. Symptome der Wachstumshormonmehrsekretion gezielt abgeklärt werden sollten. Da GH pulsatil ausgeschüttet wird, unterliegen einmalige Messungen starken Schwankungen und eignen sich nicht zur Diagnosefindung bei Verdacht auf eine Akromegalie. Der IGF-1Spiegel unterliegt keinen tageszeitlichen Schwankungen und ist damit z.Z. der beste Parameter in der Diagnostik einer Akromegalie zusammen mit dem GH-abhängigen Bindungsprotein 3 (IGFBP-3). Beweisend für das Vorliegen einer Akromegalie gilt die pathologische orale Glukosetoleranztestung nach einer Glukosebelastung von 75 g nach 12-stündigem Fasten (s. oben). Darunter sinkt bei Gesunden der GH-Spiegel unter 1 µg/ml ab. Bei Patienten mit einer autonomen Wachstumshormonproduktion lassen sich die GH-Spiegel nicht supprimieren. Sie steigen in einigen Fällen sogar paradox an. Zusätzlich werden, wie oben beschrieben, die anderen Hypophysenpartialfunktionen getestet. Da auch die Akromegalie im Rahmen einer multiplen endokrinen Neoplasie Typ 1 (MEN 1) auftreten kann, sollten die zugehörigen Krankheitsbilder (Hyperparathyreoidismus, Insuli- . Abb. 1.6a,b. Phänotypischer Aspekt eines Patienten mit Akromegalie a Vergrößerung der Gesichtszüge b Vergrößerung der Hände und Finger (im Vergleich: Hand eines Gesunden rechts) nom und Gastrinom) bedacht und gezielt nach einer möglichen familiären Belastung gefahndet werden. Bei initial unauffälligem Befund ist eine regelmäßige anamnestische und klinische Verlaufskontrolle ausreichend. Die Kernspintomographie gilt auch bei der bildgebenden Diagnostik der Akromegalie als der »Goldstandard« zur Beurteilung der Ausdehnung, Lage und Größe des Tumors. 1.5.2 Übersekretion von Prolaktin: Hyperprolaktinämie und Prolaktinome Grundlagen. Die häufigste Form endokrin aktiver Tumoren sind mit ca. 40–50% aller Tumoren die von laktotropen Zellen ausgehenden Prolaktinome. Frauen sind doppelt so häufig betroffen wie Männer. Der Diagnosegipfel des Prolaktinoms liegt im 3. Lebensjahrzehnt. Prolaktinome sind Prolaktin-sezernierende, immunhistochemisch Prolaktin-positive Adenome des Hypophysenvorderlappens. Weniger als 1% der Prolaktinome sind primär maligne. Differenzialdiagnose. Die Diagnose eines Prolaktinoms stützt sich auf den Nachweis eines intrahypophysären Tumors. Insbesondere wenn kein Tumor nachweisbar ist, muss differenzialdiagnostisch bedacht werden, dass eine Hyperprolaktinämie durch eine Vielfalt anderer Ursachen zustande kommen kann. Durch Kompression des Hypophysenstiels und Hemmung der physiologischen Inhibitoren der Prolaktinsekretion wird eine Begleithyperprolaktinämie oder Enthemmungshyperprolaktinämie ausgelöst. In seltenen Fällen findet sich als Zufallsbefund 12 1 Kapitel 1 · Hypophyse und Hypothalamus ein erhöhter Prolaktinspiegel aufgrund eines biochemisch veränderten Prolaktins, das biologisch inaktiv ist, aber mit verminderter Halbwertszeit eliminiert wird (Makroprolaktinämie). Insbesondere dann, wenn weder klinische Symptome für einen Prolaktinexzess vorhanden sind noch ein Hypophysentumor nachweisbar ist, sollte diese seltene Variante ausgeschlossen werden. Wichtigster physiologischer Hemmer der Prolaktinsekretion ist Dopamin, sodass jede Hemmung der Dopaminwirkung, z. B. durch Medikamente, zu einer Hyperprolaktinämie führt. Östrogene können die Prolaktinspiegel stimulieren. Dies führt physiologischerweise zu höheren Spiegeln, z. B. in der Pubertät und während einer Schwangerschaft. Als Stresshormon ist der Prolaktinspiegel unter körperlicher Belastung oder im Rahmen einer inadäquaten Blutentnahme erhöht. Die folgende Übersicht enthält eine Aufzählung der vielfältigen Ursachen einer Hyperprolaktinämie. Insbesondere muss zusätzlich zur allgemeinen und speziellen endokrinologischen Anamnese, einschließlich der Regelanamnese bei der Frau, noch eine detaillierte Medikamentenanamnese erfolgen. Übersicht über die Differenzialdiagnosen der Hyperprolaktinämie 5 Supraselläre Tumoren, die die hypothalamische Dopaminsekretion senken 5 Stressbedingt (physischer oder psychischer Stress) 5 Medikamente: Östrogene, Methyldopa, Cimetidin, Sulpirid, MAO-Hemmer, Prostaglandine, Reserpin, Neuroleptika, trizyklische Antidepressiva, Metoclopramid, Cyproheptatidin, Opiate, Verapamil 5 Hypothyreosen 5 Schwangerschaft (östrogenvermittelt) 5 Chronische Niereninsuffizienz 5 Leberinsuffizienz 5 Neuronale Stimulation, z. B. nach Manipulation der Mammae 5 Idiopathische Hyperprolaktinämie >100 ng/ml sind in der Regel beweisend für das Vorliegen eines Prolaktinoms. In der weiteren laborchemischen Aufarbeitung ist die Überprüfung der anderen hypophysären Achsen obligat. Liegen Symptome bzw. Hinweise aus der Familienanamnese auf ein MEN-1-Syndrom vor, so sollten zusätzliche Hormone (iPTH, Gastrin) abgenommen und nach Aufklärung und Einwilligung eine molekulare Diagnostik zum Nachweis einer Meninmutation vorgenommen werden. Sind erhöhte Prolaktinspiegel bestätigt, müssen immer mittels Kernspintomographie Größe und Ausdehnung eines möglichen Hypophysentumors beurteilt werden. 1.5.3 Übersekretion von ACTH: Morbus Cushing Grundlagen. Beim Morbus Cushing liegt ein endogener Hyper- kortisolismus infolge einer ACTH-Mehrproduktion vor. Die Inzidenz liegt bei etwa 1:100.000. Frauen sind im Verhältnis 4:1 deutlich häufiger betroffen als Männer. Bevorzugt tritt der Morbus Cushing in der 2. bis 5. Lebensdekade auf. In 80% der Fälle handelt es sich um einen ACTH-produzierenden Hypophysentumor und in ca. 20% um eine ektope ACTH-Produktion durch Bronchialkarzinome, Bronchialkarzinoide, Pankreaskarzinome, C-Zellkarzinome, Thymome, Phäochromozytome, ovarielle Karzinome bzw. eine ektope CRH-Produktion durch ähnliche Tumoren. Klinische Symptomatik. Das klinische Bild wird geprägt durch Gewichtszunahme mit stammbetonter Fettsucht, Büffelnacken und Mondgesicht (. Abb. 1.7). Die Extremitäten sind infolge Klinische Symptomatik. Leitsymptom einer Hyperprolaktinämie ist bei der Frau eine primäre oder sekundäre Amenorrhö bzw. Fertilitätsstörungen, bedingt durch Anovulation. Eine Galaktorrhö tritt häufig auf, ist aber kein obligates Symptom. Zeichen eines Östrogenmangels können auf die Diagnose eines Prolaktinoms hinweisen (Verstimmungszustände, Depressionen, verminderte vaginale Sekretion, Osteoporose). Beim Mann finden sich fast immer eine Einschränkung der Potenz und ein Libidoverlust. Zusätzlich kann eine Infertilität auftreten. Eine Galaktorrhö beim Mann ist selten, allerdings scheint die Brust oft vergrößert zu sein. Diagnostik. Die klinische Untersuchung sollte nach der Blutentnahme erfolgen, um eine durch Manipulation der Mammae induzierte untersuchungsbedingte Prolaktinerhöhung zu vermeiden. Die körperliche Untersuchung fokussiert auf die Symptome eines Hypogonadismus und auf eine spontane bzw. druckinduzierte Galaktorrhö. Der Nachweis einer Hyperprolaktinämie/eines Prolaktinoms erfolgt durch eine möglichst stressfreie Blutentnahme für Prolaktin (30 min nach Legen einer Verweilkanüle). Prolaktinspiegel von . Abb. 1.7. Phänotypischer Aspekt einer Patientin mit Morbus Cushing 13 1.5 · Diagnostik von Überfunktionszuständen einer Muskelatrophie dünn und kraftlos. Als Hautzeichen finden sich Striae rubrae distensae vorwiegend im Bereich der Flanken, Oberarme und Oberschenkel, eine vermehrte Aknebildung, zum Teil mit Superinfektionen, und ein Hirsutismus. Die Haut wird pergamentartig dünn und neigt zu Spontanhämatomen. Bluthochdruck und Störungen im Glukosestoffwechsel sind häufige Begleiterscheinungen bis hin zu einem Diabetes mellitus. Auch psychiatrische Symptome im Sinne von Depressionen, emotionaler Labilität und Psychosen sind nicht selten. In der Regel leiten die charakteristischen klinischen Stigmata bei der körperlichen Untersuchung zur Diagnose eines CushingSyndroms. In einzelnen Fällen kann allerdings die Symptomatik außerordentlich diskret sein und lediglich einem Hypertonus o. ä. entsprechen. Funktionsdiagnostik. Der sichere Ausschluss eines Morbus Cushing gelingt durch einen Dexamethasonhemmtest. Ist nach abendlicher Gabe von Dexamethason (2 mg um 22.00 Uhr) am nächsten Morgen der Serumkortisolspiegel unter 2 µg/dl supprimiert, liegt sicher kein Cushing-Syndrom vor. Dadurch lässt sich eine funktionelle Hypersekretion (Stress, Depressionen etc.) am zuverlässigsten von einem möglichen ACTH-produzierenden Tumor trennen. Als Suchmethode wird oft auch die Bestimmung der 24-h-Urinkortisolausscheidung eingesetzt. Handelt es sich um einen ACTH-abhängigen Hyperkortisolismus, so lassen sich durch einen hochdosierten Dexamethasonhemmtest ACTH, Serumkortisol sowie die Urinkortisolausscheidung nur bei hypophysären Formen supprimieren. Dagegen bleibt bei ektoper ACTH-Sekretion ein erhöhter Spiegel erhalten. Man verabreicht dabei entweder 2 mg Dexamethason alle 6 h über 48 h oder gibt 8 mg um 22.00 Uhr und bestimmt den Kortisolspiegel am folgenden Morgen. Bei adrenalen Formen ist ACTH primär supprimiert, und eine zusätzliche Dexamethasongabe ist nicht in der Lage, die Kortisolsekretion zu senken. Wird bei Patienten mit einem Morbus Cushing ein CRHTest durchgeführt, kommt es in über 90% der Fälle, wie bei Normalpersonen, zu einem kräftigen Anstieg von ACTH und Kortisol. Bei ektoper ACTH-Produktion und Cushing-Syndrom bleibt dieser Anstieg aus. Der Metapirontest wird schon wegen der fehlenden Verfügbarkeit der Substanz in Deutschland nur selten angewandt. Er zielt auf die Ausschaltung der hypophysären Rückkopplung durch endogene Steroide. Wie bereits oben ausgeführt, ist durch einen Sinus-petrosusKatheter die Möglichkeit gegeben, einen Morbus Cushing von einer ektopen ACTH-Sekretion zu unterscheiden. Bildgebende Diagnostik. Da die hypophysäre Mehrsekretion zu einer Hyperplasie beider Nebennieren führt, sollte flankierend eine Ultraschalluntersuchung mit genauer Beurteilung der Nebennierenregionen durchgeführt werden. Zur Beurteilung der Hypophyse eignet sich am besten die Kernspintomographie. Therapie. Therapie der ersten Wahl ist die operative Entfernung des Hypophysenadenoms (7 Kap. 1.8). Bleibt nach dem operativen Vorgehen ein Hyperkortisolismus bestehen, muss eine bilaterale Adrenalektomie diskutiert werden. 1 Nachsorge. Die Nachsorge nach hypophysärem Cushing ent- spricht im Wesentlichen der anderer Hypophysentumoren. Postoperativ tritt bei erfolgreicher Entfernung eine Monate bis Jahre anhaltende sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz auf, die eine Hydrokortisonsubstitutionstherapie notwendig macht. 1.5.4 Übersekretion von ACTH: Nelson-Syndrom Persistiert ein Hyperkortisolismus nach einer transsphenoidalen Operation an der Hypophyse, so wird üblicherweise eine bilaterale Adrenalektomie durchgeführt. Dadurch steigt schon bald der basale ACTH-Spiegel im Serum deutlich über die üblichen zirkadian schwankenden Normwerte auf »Postadrenalektomiewerte« an. Bei etwa 20–40% dieser Patienten kommt es, gelegentlich schon nach wenigen Monaten, üblicherweise aber erst nach Jahren, zu einer progressiven Hyperpigmentierung, ansteigenden ACTH-Spiegeln und dem radiologischen Nachweis eines an Größe zunehmenden Hypophysenadenoms. Die durch diese klassische Symptomtrias gekennzeichneten ACTH-sezernierenden Tumoren sind oft sehr aggressiv wachsende Hypophysenadenome, die weitere, intensive Therapiemaßnahmen notwendig machen. 1.5.5 Übersekretion von LH oder FSH: Gonadotropin-produzierende Adenome Glykoprotein-produzierende Adenome sezernieren LH, FSH, TSH und/oder die α-Subunit. Gonadotrope Adenome fallen meist nicht im Rahmen einer Hormonmehrsekretion, sondern durch Raumforderungszeichen auf und werden erst postoperativ immunhistochemisch als solche diagnostiziert, insbesondere bei postmenopausalen Frauen, da bei diesen physiologischerweise ein hypergonadotroper Hypogonadismus vorliegt. Bei der Seltenheit dieser Tumoren gibt es keine spezifische medikamentöse Therapie. Sie werden klinisch wie hormoninaktive Tumoren nachgesorgt. In Abhängigkeit von der Größe des Tumors wird eine transphenoidale, selten eine transkraniene Resektion durchgeführt. Persistiert postoperativ eine relevante Hormonsekretion, besteht bei verbliebenem Resttumor die Möglichkeit einer Radiotherapie, oder es kann eine medikamentöse Therapie mit Dopaminagonisten, Somatostatinanaloga oder mit lang wirksamen LHRH-Antagonisten durchgeführt werden. 1.5.6 Übersekretion von TSH: inappropriate Sekretion von TSH und Thyreotropinome Thyreotrope Adenome sind mit einer Inzidenz von <1% aller Adenome noch viel seltener. Klinisch zeigen sie das Bild einer Hyperthyreose, meist zusammen mit Raumforderungszeichen durch den Hypophysentumor. Differenzialdiagnostisch muss in der Abklärung inappropriat erhöhter TSH-Spiegel an eine hypophysäre Verlaufsform des Refetoff-Syndroms gedacht werden. Bei dieser auf einer Mutation des T3-Rezeptors beruhenden Störung kann nach Ausschluss von Testinstabilitäten über die Bestimmung der α-Subunit im Serum sowie durch den TSH-Anstieg im TRH-Test eine Abgrenzung gegenüber Thyreotropinomen erreicht werden. 14 1 Kapitel 1 · Hypophyse und Hypothalamus 1.5.7 Kraniopharyngeome Kraniopharyngeome sind Geschwülste, die sowohl vom basalen Hypothalamus, dem Hypophysenstiel als auch dem intrasellären Raum ihren Ursprung nehmen können. Sie sind durch die oft vorliegende Kombination eines soliden Tumors, einer Zyste und eines verkalkten Tumoranteils charakterisiert (. Abb. 1.4). Im Gegensatz zu Hypophysenadenomen manifestieren sich Kraniopharyngeome nicht selten schon im Kindes- und Jugendalter durch Minderwuchs, Sehstörungen und Kopfschmerzen. Häufig ist hierbei schon präoperativ ein Diabetes insipidus zu finden. . Tab. 1.4. Substitutionstherapie bei Hypophysenvorderlappeninsuffizienz Ausgefallene Achse Hormonsubstitution Dosierung Kortikotrope Achse Hydrokortison 20 mg/Tag, p.o. Kortisonacetat 25 mg/Tag, p.o. (2/3 morgens, 1/3 mittags oder abends) In Stresszuständen: 2- bis 3-fache Dosis Bei Elektrolytverschiebungen oder Hypotonie: Fludrokortison 0,1–0,3 mg/Tag, p.o. Thyreotrope Achse L-Thyroxin Ca. 2 μg/kg KG/Tag, p.o. (30 min vor dem Frühstück) Gonadotrope Achse Frau: Östrogen/ Gestagen Individuelle Therapie (7 Text) Mann: Testosteron 5 Testosteronenantat: 250 mg alle 3–4 Wochen, i.m. 5 Testosteronundecanoat: 2- bis 3-mal 40 mg/Tag p.o. 5 Testosteronpflaster: z. B. 10–15 mg/Tag, skrotal Rekombinantes humanes Wachstumshormon 1–1,5 IE/Tag, s.c. (nach IGF-1 Wert) 1.5.8 Seltene Tumoren im Sellabereich und Entzündungen Neben den relativ häufigen Hypophysenadenomen und den schon viel selteneren Kraniopharyngeomen gibt es noch eine Reihe wesentlich seltenerer raumfordernder Prozesse im Sellabereich (7 Übersicht »Differenzialdiagnose der Hypophysentumoren«). Supraselläre Meningiome sind typischerweiser bei Frauen im mittleren Lebensalter zu finden. Der Tumor geht vom Planum sphenoidale aus, wo er eine Hyperostose bedingt. Die Sella turcica selbst ist meist in Form und Größe normal. Endokrine Störungen sind, wenn man von einer Hyperprolaktinämie absieht, die Ausnahme. Auch optiko hypothalamische Gliome verursachen nur selten Störungen hypophysärer Partialfunktionen. Sind diese Geschwülste, die histologisch meist pilozytische Astrozytome (nach der WHO-Klassifizierung Grad I) sind, auf das Chiasma opticum beschränkt, verursachen sie nur unsystematische Sehstörungen. Bei hypothalamischer Ausdehung können alle hypothalamischen Syndrome vorkommen. Chordome, Chondrome und Mukozelen gehen von der Schädelbasis aus. Ektope Keimzelltumoren können suprasellär und im Bereich der Pinealisregion auftreten. Auch bei nur geringer Größe, kaum radiologisch nachweisbar, können sie schon ausgeprägte Störungen aller hypophysären Funktionen inklusive Diabetes insipidus verursachen. Der Nachweis spezifischer Marker (α-Fetoprotein, β-hCG und plazentare alkalische Phosphatase) in Serum und Liquor gelingt zwar nicht immer, erleichtert aber, falls vorhanden, die Differenzialdiagnose. 1.6 Therapie der Hypophysenvorderlappeninsuffizienz Adrenokortikotrope Achse. Als Substitutionstherapie bei einem partiellen oder kompletten Ausfall der adrenokortikotropen Achse ist eine Substitution mit einem Glukokortikoid (z. B. Hydrocortison Hoechst oder Cortison Ciba) in der in . Tabelle 1.4 angegebenen Dosierung ausreichend. Nebenwirkungen im Sinne eines Cushing-Syndroms werden bei diesen physiologischen Dosen nicht berichtet, jedoch finden sich in der neuen Literatur Hinweise, dass die hier empfohlene Dosierung über der physiologischen Hormonproduktion liegt. Nebenwirkungen am Knochen werden in der Langzeitbehandlung diskutiert. Die Dosis sollte sich daher nach den individuellen Bedürfnissen des Patienten richten und muss vom Patienten angepasst werden. Dies betrifft insbesondere die Dosiserhöhung in Stresssituationen, wie bei sportlichen Aktivitäten oder bei Infekten. Wenn Operationen anstehen, muss die Hydrokortisondosis perioperativ auf eine Somatotrope Achse parenterale Gabe umgestellt und in der Folgezeit bis zum Abklingen des Operationsstresses verdoppelt bis verdreifacht werden. Patienten sollten immer einen Notfallausweis mit sich tragen. Wir rezeptieren unseren Patienten Hydrokortison in Form von Suppositorien à 200 mg, damit das Medikament auch bei Übelkeit und Erbrechen verfügbar ist und der Patient sich durch Selbstmedikation helfen kann, eine Addison-Krise zu vermeiden. Die Überwachung der Therapie erfolgt über die Anamnese und die klinischen Aspekte des Patienten. Thyreotrope Achse. Die thyreotrope Achse ist als Faustregel mit 2 µg/kg KG L-Thyroxin täglich ausreichend substituiert. Der Patient muss darauf hingewiesen werden, dass die Tabletten nüchtern 30 min vor dem Frühstück einzunehmen sind. Die Steuerung der Therapie erfolgt über die Bestimmung der peripheren Schilddrüsenhormone im Blut. Viele Medikamente, aber auch die Vermehrung von Bindungsproteinen in der Schwangerschaft haben einen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Schilddrüsenhormonen. Die Substitutionsdosis muss ggf. angepasst werden. Die Messung von TSH ist bei sekundärer Hypothyreose nicht aussagekräftig, die Anpassung der Therapie richtet sich in diesen Fällen nach den peripheren Hormonen, insbesondere nach den freien Schilddrüsenhormonen. 15 1.7 · Therapie des Diabetes insipidus Gonadotrope Achse. Die Substitution der gonadotropen Achse bei der Frau ist vergleichbar der in der Postmenopause. Insbesondere zur Osteoporose- und Arterioskleroseprophylaxe sollte eine Therapie mit konjugierten Östrogenen (oral oder transdermal) durchgeführt werden. Bei nicht hysterektomierten Frauen muss zum Schutz der Uterusschleimhaut in regelmäßigen Abständen eine Gestagen-induzierte Abbruchblutung erfolgen. Wegen der enormen Anzahl der mittlerweise zur Verfügung stehenden Präparate wird hier keines exemplarisch aufgeführt. Erwähnenswert ist aber, dass neben der oralen Gabe Östrogen-Gestagen-Kombinationspräparate zur transdermalen Applikation bzw. Gelpräparationen zur topischen Anwendung der Einzelkomponenten auf dem Markt sind. Beim Mann ist die Standardtherapie zum Erreichen möglichst gleichmäßiger Plasmatestosteronspiegel die Substitution mit 250 mg Testosteronenantat (Testoviron Depot ) alle 3–4 Wochen i.m. Seit kurzem ist eine weitere i.m. zu verabreichende Form von Testosteronundecanoat (Nebido) erhältlich, die nach initialer Aufsättigung (erneute Applikation nach 6 Wochen) ein Applikationsintervall von 3 Monaten möglich macht. Das oral wirksame Testosteronundecanoat (Andriol, . Tabelle 1.4) muss zur besseren Resorbierbarkeit mit den Mahlzeiten eingenommen werden. Nachteilig ist, dass die erforderlichen Serumkonzentrationen in der Regel nicht erreicht werden, sodass diese Therapie eher ihren Platz bei bestehender Restfunktion der gonadalen Achse hat. Wenn eine intramuskuläre Injektion, z. B. wegen Markumarisierung, nicht möglich ist, kann Testosteron transdermal appliziert werden. Hierzu stehen Testosteronpräparationen zur Verfügung (Androtop, Testogel, Testim), die täglich auf die Körperhaut aufgebracht werden und physiologische Testosteronspiegel aufbauen. Dagegen sind Skrotalpflaster nicht mehr sicher verfügbar. Auch das Pflaster muss täglich vom Patienten neu appliziert werden. Insbesondere bei den Präparationen, die als Gel oder Creme auf die Haut aufgebracht werden, muss der Patient hinsichtlich der Übertragung auf den Partner bei Hautkontakt aufgeklärt werden. Die individuelle Dosierung der einzelnen Präparate richtet sich sowohl nach der Anamnese (Wohlbefinden, Leistungsfähigkeit, Potenz, Libido, Änderungen im Behaarungsmuster) als auch nach Testosteronbestimmungen am Ende eines Therapieintervalls. Bei Frauen wie Männern im gebär- bzw. zeugungsfähigen Alter wird bis zum Auftreten von Kinderwunsch die Substitutionstherapie mit den jeweiligen Sexualhormonen nach dem oben diskutierten Schema durchgeführt. Liegt dagegen Kinderwunsch vor, wird diese Therapie durch eine Behandlung mit hCG/hMG (1000–2500 IE hCG 2mal/Woche; 150 IE hMG 3mal/Woche) s.c. oder i.m. ersetzt oder bei primär hypothalamischer Störung alternativ eine Therapie mit pulsatiler GnRH-Applikation mittels Pumpe durchgeführt. Unter einer solchen Behandlung kann bei intakten Gonaden in einem hohen Prozentsatz nicht nur die Synthese und Sekretion von Sexualsteroiden normalisiert, sondern auch eine Fertilität erreicht werden. Die Behandlungsdauer liegt beim Mann aufgrund der langen Reifungszeit von Spermien bei mindestens 3 Monaten. Somatotrope Achse. Seit einiger Zeit steht bei Wachstumshor- monmangel rekombinantes humanes Wachstumshormon zur Substitutionstherapie zur Verfügung. Über die Folgen der Langzeitsubstitution beim Erwachsenen gibt es bislang keine Daten, sodass eine solche nur unter engmaschiger Kontrolle in spezialisierten Zentren erfolgen sollte. 1 Indikationen für eine GH-Substitution sind ein absoluter GH-Mangel (IGF <5er Perzentile) oder ein relativer GH-Mangel (IGF-1>5er und <10er Perzentile), der in mindestens 2 pathologischen Stimulationstests bestätigt wurde. Der Wachstumshormonmangel im Erwachsenenalter ist meist Folge von Hypophysenoperationen, kraniellen Traumen oder Infektionen bzw. eines Sheehan-Syndroms. Die Therapie wird mit 0,5 IE Wachstumshormon/Tag subkutan begonnen. Um möglichst physiologisch zu therapieren, wird die Dosis kurz vor dem Schlafengehen gegeben. Alle 4 Wochen erfolgt eine Kontrolle des IGF-1-Wertes. Die Dosis wird so lange um 0,4 IE/Tag gesteigert, bis der IGF-1-Wert im altersentsprechenden Normbereich liegt. Weitere Kontrollen erfolgen alle 3 Monate. Die Nebenwirkungen dieser Therapie und die Kontraindikationen für eine derartige Behandlung sind in den folgenden Übersichten zusammengefasst. Nebenwirkungen der Substitutionstherapie mit Wachstumshormon 5 5 5 5 5 5 5 5 Flüssigkeitsretention mit Ödembildung Karpaltunnelsyndrom Pathologische Glukosetoleranz Muskelkater Knochen-, Gelenkschmerzen Arterielle Hypertonie Kopfschmerz Entwicklung von Nävi Kontraindikationen der Substitutionstherapie mit Wachstumshormon 5 Absolute Kontraindikation – Zustand nach Operation eines malignen Hirntumors – Vorliegende maligne Grunderkrankung – Diabetes mellitus – Rest- oder Rezidivtumor eines Hypophysentumors oder anderer benigner Hirntumoren – Schwangerschaft 5 Relative Kontraindikation – Arterieller Hypertonus – Hyperprolaktinämie – Hypophysenoperation vor <6 Monaten – Koronare Herzkrankheit – Kolonpolypen – Epileptische Erkrankungen 1.7 Therapie des Diabetes insipidus Die Therapie des Diabetes insipidus besteht im Ersatz des fehlenden ADH durch Desmopressin (DDAVP, Minirin). Die erhältlichen Medikamente und deren Dosierungen sind in . Tabelle 1.5 aufgelistet. Ziel der Therapie ist eine Normalisierung der Urinausscheidung und damit der Trinkmenge. Um eine ungestörte Nachtruhe zu ermöglichen, wird die erste Dosis des jeweiligen Medikamentes abends appliziert. Wird eine zusätzliche Dosis notwendig, erfolgt die Gabe am Morgen. Mit Ausnahme der Tablettenform müssen alle in der Tabelle aufgeführten Präparate im Kühlschrank gelagert werden, da es sonst zu einem 16 1 Kapitel 1 · Hypophyse und Hypothalamus . Tab. 1.5. Medikamente zur Therapie des Diabetes insipidus Präparat Handelsname Dosierung Applikation Desmopressin Minirin mit Rhinyle 0,25 ml = 25 µg 1–2/Tag, pernasal Desmopressin Minirin parenteral 1 Ampulle = 4 µg 1- bis 2-mal/Tag 1/4–1 Ampulle i.v., i.m., s.c. Desmopressin Minirin oral 100 µg 200 µg 2- bis 3-mal/Tag 1–2 Tbl. Arginin-Vasopressin Pitressin Tannat 1 Ampulle = 5 IE 1/Tag bis 1/alle 3 Tage i.m., s.c. Arginin-Vasopressin Pitressin 1 Ampulle = 20 IE 1 ml verdünnt in 100 ml NaCl als Kurzinfusion Wirkungsverlust der Substanzen kommt. Gerade deswegen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Patienten, die z. B. länger und in wärmere Länder verreisen, kurzfristig auf die oralen Medikamente einzustellen. Ebenso gut einsetzbar sind diese, wenn die Resorption über die Nasenschleimhaut gestört ist, z. B. bei starkem Schnupfen oder Operationen im Nasenbereich. Zu Beginn einer Therapie sollte der Patient eine regelmäßige Gewichtskontrolle durchführen, um rechtzeitig Wassereinlagerungen zu erkennen. Ebenso ist die Kontrolle der Trinkmenge unter Zuhilfenahme eines Trinkprotokolls empfehlenswert. Am Anfang erfolgen zudem wöchentliche Bestimmungen der Serum- und Urinosmolalität und des Serumnatriums. Nach Normalisierung der Urinausscheidung werden die Kontrollintervalle auf 3–6 Monate verlängert. Die idiopathische Form des DI muss lebenslang therapiert werden, bei postoperativen oder traumatischen Formen kann gelegentlich ein Auslassversuch indiziert sein. 1.8 Therapie von Hypophysenadenomen 1.8.1 Operative Verfahren Aus der Vielzahl historisch bedeutsamer operativer Zugänge zur Sellaregion, die ja nahezu in der Mitte des Schädelinneren liegt, haben sich im wesentlichen 2 Zugänge erhalten, über die heute mit den mikrochirurgischen Operationstechniken fast alle Hypophysenadenome operativ angegangen werden können. 1.8.1.1 Transsphenoidale Operation Die normale Hypophyse und daher auch alle primär intrasellär entwickelten Tumoren können am günstigsten über einen transsphenoidalen Zugangsweg operativ erreicht werden. Diese Operation kann in verschiedenen Lagerungen durchgeführt werden. Im Vergleich häufig verwendet wird die schon von Cushing angegebene Lagerungstechnik. Der Patient liegt auf dem Rücken, wobei der Chirurg hinter dem Kopf des Patienten steht; ebenso eine halb sitzende Lagerung des Patienten, wobei der Kopf mit einer Mayfield-Klemme fixiert wird und der Chirurg sitzen und seine Arme aufstützen kann. Generell werden dabei eine mikrochirurgische Operationstechnik und eine intraoperative Bildwandlerkontrolle benutzt. Man geht entweder über einen kleinen Schleimhautschnitt im Vestibulum oris (sublabial) oder an der Haut-SchleimhautGrenze im Cavum nasi (perinasal) paraseptal in einem Schleimhauttunnel zur Keilbeinhöhle vor. Die Präparation erfolgt einseitig oder beidseitig paraseptal möglichst unter Belassung des knorpeligen Nasenseptums. Das knöcherne Nasenseptum wird teilweise reseziert. Die Mittellinienorientierung wird durch das Vomer gewährleistet. Nach Eröffnung der Keilbeinhöhle und Ausräumen der Schleimhaut wird der Sellaboden mit dem Mikrobohrer oder der Stanze eröffnet. Bei unvollständiger Pneumatisierung der Keilbeinhöhle muss der dorsale Anteil der Sella turcica mit dem Diamantbohrer aus dem Clivusbereich herausgefräst werden, um eine gute Übersicht über den gesamten intrasellären Raum zu ermöglichen. Nach Schlitzen der basalen Dura wird das Adenom im intrasellären Raum entfernt, wobei sich unter Verwendung des Operationsmikroskops das meist weichere und weißlichere Tumorgewebe mit großer Sicherheit von der normalen festeren und gelblicheren Hypophyse differenzieren lässt. Bei kleinen intrasellären Adenomen von wenigen Millimetern Durchmesser, die in das normale Hypophysengewebe eingebettet sind, muss die Hypophyse genau sektioniert werden, damit nicht Teile des unregelmäßig konfigurierten Adenoms verbleiben. Bei größeren Adenomen wird zunächst durch Tumorentfernung mit der Kürette und Fasszange der intraselläre Raum dekomprimiert. Dabei ist das normale Hypophysengewebe üblicherweise in die Sellaperipherie verlagert, am häufigsten in den dorsalen Sellabereich oder in den Bereich des Diaphragma sellae. Wesentlich für die komplette Entfernung größerer Adenome ist ein radikales Abtragen des Sellabodens zwischen beiden Sini cavernosi. Das meist weiche, extraselläre Tumorgewebe wird dann in den durch Tumorentfernung frei gewordenen intrasellären Raum verlagert und kann auch so unter Sicht entfernt werden. Eine gute Kontrolle über die Radikalität der Tumorentfernung bietet das Herabsinken des zuvor angehobenen Diaphragma sellae in den intrasellären Bereich, das dann als arachnoidale Blase übersehen werden kann. Nach Tumorentfernung wird der Freilegungsbereich mit einem autologen Transplantat, z. B. Fascia lata aus dem Oberschenkel, unter Anwendung von Humanfibrinkleber abgedeckt. Bei kleineren intrasellären Geschwülsten, die allseits von normalem Hypophysengewebe umgeben sind, genügt auch das Abdecken mit Kollagenvlies oder Fibrinschwämmchen, wenn es intraoperativ nicht zu Liquorfluss gekommen ist. 6 17 1.8 · Therapie von Hypophysenadenomen Für die Dauer eines Tages verbleibt eine Nasentamponade, die die reponierte Nasenscheidewand fixieren und Blutungen aus der Nase vermeiden helfen soll. Der postoperative stationäre Aufenthalt liegt etwa im Bereich von einer Woche. 1 Bei einer Tumorlokalisation im 3. Ventrikel kann durch die Eröffnung der Lamina terminalis Tumorgewebe auch aus dem 3. Ventrikel entfernt werden. Wesentlich ist bei dieser Operation auch die Identifizierung und bewusste Erhaltung des fast immer nach laterodorsal verlagerten Hypophysenstiels. Diese Operation ist bei allen primär intrasellär entwickelten Tumoren indiziert, aber auch bei all denjenigen, die sich symmetrisch nach suprasellär ausgedehnt haben, wobei wesentlich ist, dass eine entsprechend große Verbindung zur erweiterten Sella turcica besteht. Entsprechend der Erfahrung kann man über 90% aller Hypophysentumoren auf diesem Weg operativ angehen. Die selektive Adenomektomie, d. h. die Entfernung eines intrasellären Tumors mit Beseitigung eines Hormonexzesses unter Erhaltung der übrigen hypophysären Funktionen, ist praktisch nur auf diesem Wege möglich. Als Mikroadenome bezeichnet man Tumoren von unter 10 mm Durchmesser. 1.8.1.3 Andere Operationsverfahren Wenn große, weit nach suprasellär ausgedehnte Hypophysentumoren über eine Kompression der Foramina Monroi zu Liquorabflussstörungen aus den Seitenventrikeln führen, kommt es zu einem Verschlusshydrozephalus. Dieser führt akut oder verzögert zu einer Hirndrucksymptomatik, die die Implantation eines liquorableitenden Ventilsystems notwendig macht. Hierbei kommt eine ventrikuloatriale oder ventrikuloperitoneale Ableitung in Frage, wobei verschiedene Ventilsysteme zur Auswahl stehen. Wesentlich ist bei einem Verschlusshydrozephalus, dass bilateral aus beiden Seitenventrikeln gleichmäßig Liquor abgeleitet wird. 1.8.1.2 Transkranielle Operation Wenn aufgrund der Ausdehnung des Tumors Kontraindikationen zu einer transsphenoidalen Operation bestehen, d. h., wenn große Hypophysenadenome asymmetrisch in den intrakraniellen Raum hinein oder primär extrasellär entwickelt sind, müssen sie auf transkraniell-intraduralem Weg operiert werden. Das betrifft Geschwülste, die zwar aus der Sella herauswachsen, aber vornehmlich subfrontal, retrosellär, parasellär oder in den 3. Ventrikel hinein entwickelt sind. Insbesondere ist auch eine relativ enge Sellaeingangsebene oder sogar eine normal große Sella turcica bei Vorliegen eines großen suprasellären Tumors eine Kontraindikation für eine transsphenoidale Operation. Die transkranielle Operation ist auch bei allen übrigen Geschwülsten im Sellabereich indiziert, die über den transsphenoidalen Zugang nicht erreicht werden können. Am häufigsten verwendet wird ein pterionaler Zugang über eine kleine, basal angelegte, frontotemporale Trepanation. 1.8.1.4 Komplikationen Die möglichen Komplikationen der transsphenoidalen Operation sind in der folgenden Übersicht zusammengestellt. Man verwendet üblicherweise einen bogenförmigen Hautschnitt an der Stirn-Haar-Grenze und geht über die nichtdominante Seite vor. Der Keilbeinsporn wird abgefräst, um die Hirntraktion möglichst gering zu halten. Platz wird auch durch das Absaugen von Liquor aus den basalen Zisternen geschaffen. Frontal- und Temporallappen können dann mit flexiblen selbsthaltenden Spateln zurückgehalten werden, ohne dass wesentlicher Druck auf das Gehirn ausgeübt wird. Damit wird unter dem Operationsmikroskop ein guter Einblick auf den suprasellären Tumor und die angrenzenden anatomischen Strukturen gewährleistet. Man kann entweder zwischen beiden Nn. optici oder zwischen dem ipsilateralen N. opticus und der A. carotis vorgehen. Nach Inzision der »Tumorkapsel« und zunächst intrakapsulärer Tumorverkleinerung mit Fasszange und Kürette wird die Geschwulst anschließend mit ihrer Kapsel von den angrenzenden anatomischen Strukturen freipräpariert und entfernt. Die basale Arachnoidea wird dabei möglichst wenig koaguliert, sondern abgeschoben. Wesentlich ist nämlich die Erhaltung der kleinen, vom Circulus arteriosus Willisii zum Hypothalamus und Chiasma ziehenden Gefäßchen. 6 Komplikationen der transsphenoidalen Operation 5 Infektionen – Meningitis – Intrakranieller Abszess – Sinusitis 5 Nasale Liquorfistel 5 Hypothalamische Störungen – Direkte Läsion des Hypothalamus – Sekundär durch Ischämie oder Hämatom 5 Verschlechterung der Hypophysenfunktion – Diabetes insipidus – Hypophysenvorderlappeninsuffizienz 5 Sehverschlechterung – Durch Läsion des Sehnerven oder des Chiasma opticum – Sekundär durch Ischämie oder Hämatom – Doppelbilder 5 Vaskuläre Komplikationen – Aneurysmaruptur – Verletzung der A. carotis – Karotis-Sinus-cavernosus-Fistel – Vasospasmus 5 Hämatome – Komplikationen von seiten des nasalen Zugangs – Septumperforation – Sattelnasendeformität – Mukozele der Keilbeinhöhle – Hypästhesie im Bereich der Schneidezähne – Orbitabodenfraktur – Nasenbluten 5 Verschiedenes – Hydrozephalus – Pneumozephalus – Hemiparese – Anosmie – Veränderung des mentalen Status 18 1 Kapitel 1 · Hypophyse und Hypothalamus Die meisten dieser Störungen sind durch eine adäquate operative Technik vermeidbar. Eine genaue präoperative Untersuchung des Patienten, die auch die Gefäßsituation darstellt, ein vorsichtiger Umgang mit dem Tumorgewebe, der die Integrität der normalen anatomischen Strukturen bewahrt, und eine subtile Blutstillung sind Voraussetzungen, um die angeführten möglichen Störungen zu vermeiden. Wenn diese Voraussetzungen gegeben sind, ist die transsphenoidale Operation wohl der sicherste und komplikationsärmste intrakranielle neurochirurgische Eingriff. Ernsthafte Komplikationen wie Rhinoliquorrhö, Meningitis oder eine bleibende substitutionsbedürftige Verschlechterung hypophysärer Partialfunktionen treten in großen Serien geübter Operateure in weniger als 1% der Fälle auf. Auch die Mortalität des Eingriffs liegt deutlich unter 1%. Mit Ausnahme der Komplikationen von Seiten des nasalen Zugangs hat die obige Übersicht auch Gültigkeit für die transkranielle Operation. Hier kommen allerdings die Komplikationsmöglichkeiten einer Trepanation hinzu, wie Knochendeckelinfektion, epidurales Hämatom und Liquorkissen. Die vaskulären Strukturen und die Sehbahn sind durch die Notwendigkeit der direkten Manipulation in etwas höherem Maße der Gefahr einer mechanischen Läsion ausgesetzt. bestrahlung bei entsprechender computergesteuerter Therapieplanung bei einer starren Fixierung des Kopfes verwendet und als »radiosurgery« bezeichnet. Es werden dabei in einer Sitzung Dosen von 12–15 Gy appliziert. Das Zielvolumen ist in seiner Größe aber beschränkt, was die Anwendung des Verfahrens relativiert. Durch diese Technologie lässt sich eine sehr genaue Begrenzung des bestrahlten Zielvolumens durch den steilen Strahlendosisabfall erreichen, sodass insbesondere kleine Hypophysenadenome oder kleine Resttumoren nach einer vorangegangenen Operation sehr effektiv behandelt werden können. 1.8.2 Radiotherapie 1.8.3 Therapie von Akromegalie und Gigantismus Konventionelle externe Megavolttherapie. Die konventionelle fraktionelle Radiotherapie ist die bei Hypophysentumoren am häufigsten angewandte Form der Bestrahlungsbehandlung. Sie kann primär oder postoperativ angewendet werden, wenn nach einer Operation noch Tumorreste radiologisch nachgewiesen sind oder Hinweise für eine persistierende Übersekretion hypophysärer Hormone vorliegen. Als Strahlenquellen werden überwiegend schnelle Elektronen im Megavoltbereich (6–20 MeV) aus einem Linearbeschleuniger oder Kobalt-60 verwendet. Es wird am Therapiesimulator eine Mehrfeldtechnik ausgewählt, die auch asymmetrisch konfigurierte Tumoren vollständig in das Zielvolumen einbezieht. Man verwendet üblicherweise eine Gesamtherddosis von 45–55 Gy, die über 4–5 Wochen fraktioniert in Einzeldosen von jeweils 1,8–2,0 Gy appliziert wird. Dabei wird besonders auf die Strahlensensibilität der Sehbahn Rücksicht genommen, die höhere Dosen und eine weniger schonende Fraktionierung schlecht verträgt. Die Sehnerven, das Chiasma opticum und Anteile der normalen Hypophyse sind ja immer im Strahlenfeld eingeschlossen. Unter dieser Therapie ist langfristig eine Verschlechterung hypophysärer Partialfunktionen zu erwarten, da die Feldgrößen relativ großzügig gewählt werden müssen und so der Hypothalamus praktisch immer in das Strahlenfeld miteinbezogen wird. Eine nennenswerte Belastung des Gesamtorganismus tritt bei dieser Art der Strahlentherapie aber nicht ein, sodass sie fast immer ambulant durchgeführt werden kann. 1.8.3.1 Operative Therapie Die operative Behandlung ist die allgemein akzeptierte primäre Therapie Wachstumshormon-produzierender Hypophysenadenome. Sie ist meist auf transsphenoidalem Wege möglich. Die Operationsindikation ist durch die erhebliche Morbidität und Einschränkung der Lebenserwartung durch die Wachstumshormonübersekretion gegeben. Bei den üblicherweise bei diesem Krankheitsbild vorliegenden großen Nasenlöchern wird überwiegend pernasal-paraseptal vorgegangen und eine radikale, aber selektive Adenomektomie angestrebt. Die Normalisierungsquote der Wachstumshormonsekretion wird heute nach den Kriterien der Acromegaly Consensus Conference beurteilt. Man strebt eine Suppression von Wachstumshormon unter 1 µg/ml während eines oralen Glukosetoleranztests sowie eine Normalisierung von IGF-1 an. Operateure mit besonderer Expertise erreichen bei Mikroadenomen in zwischen 80 und 90% der Fälle eine Normalisierung der Wachstumshormonsekretion. Die Normalisierungsquote der Wachstumshormonsekretion ist insbesondere von der Tumorgröße, der Höhe der präoperativen basalen Wachstumshormonspiegel und einer möglichen invasiven Wachstumstendenz des Tumors in die angrenzenden Strukturen, den Sinus cavernosus oder die Keilbeinhöhle, abhängig. Für eine Verlaufsbeobachtung ist die wiederholte Prüfung der Wachstumshormonsekretion der sensitivste Parameter. Wenn es durch die Operation allein nicht zu einer Normalisierung der Wachstumshormonsekretion kommt, sollte man insbesondere bei kleinen intrasellären Tumoren einen erneuten operativen Eingriff in Betracht ziehen. Man geht heute davon aus, dass der wiederholte Nachweis von basalen Wachstumshormonspiegeln über 2,5 ng/ml die Notwendigkeit einer weiteren Therapie nach sich zieht, bis es zur dauernden Normalisierung der Wachstumshormonsekretion gekommen ist. Fokussierte Radiotherapie. In jüngerer Zeit bietet sich als Alternative zur externen Megavolttherapie eine fokussierte Radiotherapie als stereotaktisch gesteuerte Konvergenzbestrahlung an, wobei das sog. Gamma-Knife, das eine Kobaltstrahlenquelle benützt, und das LINAC-System, das einen Linearbeschleuniger als Strahlenquelle verwendet, konkurrierende, aber im Hinblick auf die Effektivität der Therapie als gleichwertig einzustufende Verfahren sind. Diese Bestrahlung wird üblicherweise als Einzeit- Implantation von Radioisotopen. Die Implantation von Radio- isotopen in einen Tumor spielt heute, insbesondere als Primärtherapie, keine so große Rolle mehr wie in früheren Zeiten. Vor allem die Einführung von Yttrium-Seeds unter Röntgenkontrolle hatte eine nicht unerhebliche Verbreitung bei soliden Tumoren gefunden. Nicht unerwähnt bleiben soll auch die Verwendung von Kolloiden zur intrakavitären Radiotherapie von zystischen Geschwülsten, wie z. B. von Kraniopharyngeomen. Das Radioisotop wird dabei über eine stereotaktische Punktion des zystischen Tumoranteils nach Aspiration des Zysteninhalts eingebracht. 19 1.8 · Therapie von Hypophysenadenomen 1.8.3.2 Megavoltradiotherapie Die externe Megavoltradiotherapie ist zweifelsohne ein effektives Behandlungsverfahren, führt aber nicht wie die Operation akut, d. h. innerhalb von Stunden, sondern verzögert über Jahre hinweg zu einem langsam progredienten Abfall der Wachstumshormonübersekretion. Die Radiotherapie kommt auch als primäre Therapiemaßnahme in Betracht, wenn Kontraindikationen für einen operativen Eingriff bestehen. 1.8.3.3 Medikamentöse Therapie Als Alternative bietet sich hier die funktionelle Inhibition der Wachstumshormonsekretion durch Somatostatinanaloga an, die wegen der kurzen Halbwertszeit mehrmals täglich subkutan injiziert werden müssen. Retardpräparate (Sandostatin LAR, Somatuline Autogel) setzen nach einmaliger Injektion alle 2–4 Wochen aus den Depots das Somatostatinanalogon frei, sodass ein kontinuierlicher effektiver Wirkspiegel in den Körperflüssigkeiten aufrechterhalten wird. Als Nebenwirkungen dieser Therapie sind vorübergehende Durchfälle zu erwarten. Langfristig kommt es in vielen Fällen zur Bildung von Gallensteinen. Eine Störung der Glukosetoleranz kann bei einzelnen Patienten die Therapie unmöglich machen. Die Therapie ist funktionell wirksam und in der Regel nicht tumorizid, d. h. dass es nach dem Absetzen des Somatostatinanalogons auch nach längerer Zeit der Behandlung schon bald wieder zu einer pathologischen Wachstumshormonsekretion kommt. Eine Normalisierung der Wachstumshormonsekretion durch alleinige medikamentöse Maßnahmen erreicht man bei 50–70% der Patienten. Begleitend zur suppressiven Wirkung auf die Wachstumshormonübersekretion kommt es in vielen Fällen auch zu einer Reduktion des Tumorvolumens, die aber meist nur geringfügig ausgeprägt ist. Neue Somatostatinanaloga (z. B. SOM230) haben über die Aktivierung weiterer Subformen des Somatostatinrezeptors eine größere Effektivität und werden gegenwärtig hinsichtlich ihrer klinischen Anwendbarkeit in Zulassungsstudien geprüft. Ein anderer Ansatz zur medikamentösen Kontrolle der Wachstumshormonsekretion ist die Gabe eines biochemisch veränderten Wachstumshormons, das an den GH-Rezeptor bindet, aber nicht biologisch aktiv ist. Durch die subkutane Gabe dieses Präparats, dessen Halbwertszeit durch eine Peglysilierung verlängert wurde, wird erreicht, dass die endogen erhöhten GHKonzentrationen nicht zur Bildung von IGF-1 führen und damit IGF-1 fast immer normalisiert wird. Durch dieses therapeutische Prinzip lassen sich alle Symptome der Akromegalie verbessern oder normalisieren. Allerdings wirkt diese Therapie nicht gegen den Hypophysentumor selbst, wobei gegenwärtig noch unklar ist, ob unter dieser Behandlung eine Größenzunahme des Hypophysenadenoms induziert werden kann. Die Therapie ist bei postoperativer Persistenz einer Akromegalie, insbesondere auch bei unzureichender Wirkung von Somatostatinanalogen indiziert. Ein engmaschiges Monitoring der Tumorgröße mit wiederholten Kernspintomographien ist deshalb anzuraten. Die Dosierung der s.c. zu applizierenden Substanz (Pegvisomant) erfolgt einschleichend. Insbesondere muss im Verlauf die Leberfunktion geprüft werden, da in Einzelfällen Leberenzymerhöhungen beobachtet werden. Eine nennenswerte, mit der Wirkung von Dopaminagonisten bei Prolaktinomen vergleichbare Tumorschrumpfung ist im Krankengut der neurochirurgischen Klinik der Universität Erlangen-Nürnberg nur bei 2 von 73 Patienten beobachtet worden, 1 die 2–6 Monate vor einer Operation mit Somatostatinanaloga behandelt wurden. Von Neurochirurgen wird diskutiert, dass die Somatostatintherapie, wenn sie mindestens 2 Monate vor einer Operation eines Hypophysenadenoms bei Akromegalie durchgeführt wird, die Konsistenz des Tumors günstig beeinflussen kann. Vom subjektiven Eindruck her wird das Adenom als weißlicher und weicher beschrieben, sodass es besser vom normalen Hypophysenvorderlappen differenziert und schonender entfernt werden kann. Histologische Untersuchungen resezierten Tumorgewebes haben jedoch keine nennenswerten strukturellen Unterschiede bei vorbehandelten und unbehandelten akromegalen Patienten dokumentieren können. Verlaufskontrolle. Um das Ansprechen auf die medikamentöse Therapie zu überprüfen, werden die Sekretionsdynamik von GH im oralen Glukosetoleranztest bzw. die IGF-1-Werte zu Beginn 2-wöchentlich überprüft. Bei Erreichen der Höchstdosis oder Normalisierung der IGF-1-Werte erfolgen weitere Kontrollen in 3- bis 6-monatigen Abständen. Eine Kontrolle des Kernspintomogramms wird erstmals 3– 6 Monate nach Aufnahme der Therapie durchgeführt, um zu beurteilen, ob es zu einer Tumorverkleinerung gekommen ist. Weitere Kontrollen erfolgen dann in Abhängigkeit von Tumorgröße und Operation in 6- bis 12-monatigen Abständen. Ebenso müssen die Hypophysenfunktionen regelmäßig getestet werden, und auch bei der Akromegalie ist die augenärztliche Untersuchung nicht entbehrlich. 1.8.4 Therapie von Prolaktinomen 1.8.4.1 Medikamentöse Therapie Hier stehen, im Gegensatz zu den anderen hormonaktiven und den hormoninaktiven Hypophysenadenomen, mit den mittlerweile zahlreichen dopaminagonistisch wirkenden Substanzen Medikamente zur Verfügung, die sowohl funktionell die Prolaktinsekretion der Tumorzellen hemmen als auch die Tumorgröße bei Mikro- und Makroprolaktinomen reduzieren können. Die Primärtherapie von Prolaktinomen ist meist eine medikamentöse Behandlung. Bei Mikroprolaktinomen entsteht die Frage nach einer entsprechenden Therapie meist mit dem Problem eines unerfüllten Kinderwunsches bei jungen Frauen. In der Mehrzahl der Fälle kann das Therapieziel der Schwangerschaft bzw. das Wiedereinsetzen von regelmäßigen Periodenblutungen und das Sistieren einer Galaktorrhö durch die medikamentöse Therapie erreicht werden. Bromocriptin ist das am längsten in der klinischen Praxis verwendete Präparat, mit dem es auch die umfangreichsten Erfahrungen gibt. Auch eine jahrelange Therapie mit Bromocriptin führt nicht zu Keimschädigungen einer späteren Schwangerschaft. Die Dosis der Dopaminagonisten ist so weit zu steigern, bis eine stabile Normoprolaktinämie erreicht wird. Dabei hat sich eine einschleichende Dosissteigerung bewährt. Wegen der kurzen Halbwertszeit müssen Präparate der 1. Generation, wie Bromocriptin (Pravidel, Kirim) und Dopergin (Lisurid), mindestens
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