2011_6 - Biopharmazie III - schlehen
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Entfernung aus dem Körper (Elimination) • über Niere (renal) – Filtration in den Nieren (mit Refiltration) – lediglich Moleküle mit ca. Molekulargewicht <10.000 Da – eiweißgebundene Wirkstoffe werden physiologisch kaum filtriert, bei pathologischen Zuständen jedoch schon • über Gallensekret (biliär) – Exkretion mit Galle – ab Molekulargewicht >500 Da • über Lunge (pulmonal) – expiratorische Eliminierung – flüchtige Substanzen wie inhalative Narkotika • sonstige Wege – Darmschleimhaut, Schweiß, Muttermilch, Speichel Entfernung aus dem Körper über die Niere • „renale Clearance“ (Bestimmung mit Kreatinin) • Physiologische Kenngröße GFR: Glomeruläre Filtrationsrate – – – – Menge an gefiltertem Blutvolumen je Zeiteinheit abhängig von Körperoberfläche abhängig von Nierendurchblutung etwa 1/5 des Plasmadurchflusses der Niere; • ~125ml/min bei 1-70jährigen • wie verhalten sich Kreatinin im Serum und GFR bei Niereninsuffizienz? 1 Entfernung aus dem Körper über die Niere • Kreatinin-blinder Bereich – Kreatinin im Serum steigt erst bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz merklich an renale Eliminierung wird daher oft überschätzt! Entfernung aus dem Körper über die Niere • Dialyse – neben Nierentransplantation einzige Möglichkeit der Therapie einer behandlungspflichtigen Niereninsuffizienz – Notwendigkeit der Dialyse durch Anstieg der Konzentration harnpflichtiger Substanzen im Blut unterstreicht Wichtigkeit des Eliminationsvorganges im menschlichen Körper Dosis vieler Arzneimittel muss bei Dialyse-Patienten sorgfältig angepasst werden 2 Entfernung aus dem Körper über die Leber • „hepatische Clearance“ • vorrangige Aufgabe der Leber: Metabolisierung von Wirkstoffen (s.o.) • aber auch: Eliminierung durch Filtration von Wirkstoffen durch Leberzellen in Galle • Beeinträchtigung durch Leberfunktionsstörungen und Leberversagen (akut oder chronisch) • enterohepatischer Kreislauf Entfernung aus dem Körper über die Leber • enterohepatischer Kreislauf 3 Entfernung aus dem Körper (Elimination) Halbwertszeit • Halbwertszeit t1/2 4 Halbwertszeit • Halbwertszeit t1/2: Zeitspanne, in der die Konzentration eines Wirkstoffes im Serum um die Hälfte abnimmt t1/2 cmax c1/2 Halbwertszeit • Halbwertszeit t1/2: Zeitspanne, in der die Konzentration eines Wirkstoffes im Serum um die Hälfte abnimmt • Beispiel für Halbwertszeiten : – Adrenalin: ~1-2min – Insulin: ~5min – Penicillin G: ~40min – Paracetamol: ~3h – Bromazepam: ~12h – Dalbavancin: ~8,5 Tage – Fluoxetin: 3-20 Tage 5 Halbwertszeit • Halbwertszeit hat an sich mit Wirkdauer nichts zu tun! Wirkstoff kann aus Blut schon verschwunden sein, kann aber Wirkung am Wirkort noch längst entfalten • Wirkstoffe mit kurzer Halbwertszeit: - häufigere Dosierung nötig • Wirkstoffe mit langer Halbwertszeit: - seltenere Dosierung nötig - möglicher „overhang“, bspw. bei Einschlaf-Mitteln: Wirkung teilweise noch weit über gewollte Dauer hinaus (Patient wacht morgens auf und ist noch träge) Halbwertszeit • Bsp. ehemalige Schlafmittel „Barbiturate“ – Phenobarbital (Luminal®): 1912 auf den Markt eingeführtes Schlafmittel – weit verbreitet als solches, daher zufällig anti-epileptische Wirksamkeit erkannt, die vorher unbekannt war – aber: versehentliche und absichtliche Überdosierung mit tödlichem Ausgang möglich ursächlich: Halbwertszeit von ~3d, Einnahme bei Betroffenen oft jedoch täglich abends; starke sedierende Wirksamkeit der Substanz 6 Halbwertszeit Komet, Raumschiff und Selbstmord Im November 1996 veröffentlichte der Amateurastronom Chuck Shramek ein Foto des Kometen Hale-Bopp, auf dem direkt neben dem Kometen ein leuchtendes Objekt zu sehen war, das er als viermal so groß wie die Erde einschätzte - Astronomen identifizierten es später als einen Fixstern. Shramek informierte den an Grenzwissenschaften interessierten Radio-Moderator Art Bell. In dessen Sendung erklärte der Politikwissenschaftler Courtney Brown, die Hellseher, die er in seinem Farsight Institute untersuchte, hätten das Objekt als Raumschiff voller Außerirdischer erkannt. Das Raumschiff sollte sich angeblich hinter dem Kometen befinden. Das war für die Mitglieder der Sekte Heaven‘s Gate das erwartete Zeichen. Sie rechneten damit, nun von den Außerirdischen an Bord genommen und in eine „höhere Entwicklungsstufe“ überführt zu werden. Dazu mussten sie ihre Körper zurücklassen. In Vorbereitung auf ihren Suizid tranken sie Zitronensaft, um ihre Körper rituell zu reinigen. Sie glaubten auch, ihr Suizid werde zum Wachstum des Internets beitragen (die Mitglieder der Sekte arbeiteten als Webdesigner). Die 39 Körper der Anhänger von Heaven's Gate wurden am 26. März 1997 in ihrer Villa in der Gemeinde Rancho Santa Fe (nördlich San Diego, Kalifornien) gefunden. Der Tod war nach Einnahme von Phenobarbital, gemischt mit Apfelsaft und Wodka, eingetreten. Nach ihrem Tod wurde in den Medien ein Video gezeigt, in dem die Körper in Etagenbetten liegend zu sehen waren, komplett schwarz gekleidet, von den Knien bis zum Scheitel ordentlich zugedeckt mit purpurroten Decken und beschuht mit einheitlichen neuen Nike-Turnschuhen. Alle hatten auch Gepäck und Geld als „Leihgebühr“ für ihre Körper, die sie als „Container“ für ihre Ufonen-Seelen betrachteten. Halbwertszeit • neuartigere „gute“ Schlafmittel ?? 7 Exkurs: Schlafmittel Exkurs: Schlafmittel 8 Exkurs: Schlafmittel Exkurs: Schlafmittel 9 Exkurs: Schlafmittel Kumulation • Kumulation: Anreicherung von Wirkstoff im Blut, der schneller wieder verabreicht und aufgenommen wird, als er vorher ausgeschieden wurde 10 Kumulation • Wirkstoff erreicht jedoch irgendwann Schwellenwert (steady-state) ab dem Gleichgewicht zwischen Ausscheidung und Wiederaufnahme erreicht wird Kumulation • Zeit bis zum Erreichen des steady-state: ~ 5 Halbwertszeiten eines Wirkstoffes 11 Kumulation • Umgehung der notwendigen ~5 Halbwertszeiten: Initialdosis (loading dose) für schnellen Wirkeintritt Kumulation • Beispiele für Substanzen, die zu Therapiebeginn kurzzeitig hochdosiert gegeben werden und dosisreduziert weitergeführt werden: • Digitoxin • Plavix 12 Kumulation Kumulation von Wirkstoffen stellt Grund für typische Medikamenten-Vergiftungen dar! Kumulation • Toxische Kumulation aus v.a. 2 Gründen: – zu häufige Einnahme eines Wirkstoffes – verlangsamte Ausscheidung des Wirkstoffes durch • physiologische – Alterung und • pathologische – akute Nierenerkrankungen, akutes Leberversagen Minderungen der Effektivität der Eliminationsorgane 13 Zusammenfassung Pharmakokinetik am Beispiel Pharmakokinetik im Alter • Resorption im wesentlichen unverändert (Absorption ↓ von Fe2+, Ca2+, Vitamin B1) • verschobenes Flüssigkeitsgleichgewicht • oft verringerte Albuminkonzentration (bedingt durch typische Mangelernährung) • GFR ↓ (zusätzliche renale Belastungen wie Dehydratation, Herzinsuffizienz, Harnstauung) 14 Pharmakokinetik in der Stillzeit • Ausscheidung von v.a. fettlöslichen Arzneistoffen auch über Muttermilch • ggf. notwendiges Abstillen oder Stillpause (wie lange ist Stillpause vonnöten?) • alternative Arzneistoff-Wahl wenn möglich! • „strenge“ Indikationsstellung! Pharmakokinetik in der Schwangerschaft • gastrointestinale Motilität ↓ ( Aufnahmemenge ↑ oder ↓?) • Gesamtkörperwasser ↑ • Körperfettanteil ↑ • Proteinbindung ↓ • renaler Blutfluss ↑ 50-80% • GFR ↑ 40-50% 15 Pharmakodynamik Pharmakodynamik • wie wird Körper durch Wirkstoff beeinflusst? • wie stark und wo genau wird Körper dabei beeinflusst? 16 Pharmakodynamik • Wirkstoff muss vor Wirkungsentfaltung an seinen Wirkort gelangen (Pharmakokinetik) • verschiedene Wirkstoffe greifen dann unterschiedliche Wirkorte in unterschiedlicher Wirkdauer mit unterschiedlichem Effekt an • gut: schlecht: therapeutischer Effekt toxischer Effekt Pharmakodynamik • Spezifität des Wirkortes? Johnson&Johnson 2010 17 Pharmakodynamik • Wirkung eines Wirkstoffes – Rezeptor-Ligand-Modell („Schlüssel-Schloss-Prinzip“) • Rezeptor: Bindungsstelle für körpereigene Substanzen und körperfremde Wirkstoffe aus Arzneimitteln (gibt es für jedes Schloss einen körpereigenen Schlüssel?) • Ligand: Bindungspartner eines Rezeptoren Pharmakodynamik • Effekt eines Wirkstoffes – Agonismus • Kopplung eines Liganden an einen Rezeptor führt zur Wirkungsauslösung – Antagonismus • Kopplung eines Liganden an einen Rezeptor führt zu keiner Wirkung • Besetzung des Rezeptors für einige Zeit • verhindert Möglichkeit der Wirkungsauslösung durch einen Agonisten 18 Pharmakodynamik • Agonist / Antagonist Pharmakodynamik • Beispiel beta-Rezeptor 19 Pharmakodynamik • Effekt eines Wirkstoffes – Agonismus • Wirkung am Rezeptor wird durch Agonisten ausgelöst • Dosiserhöhung Wirkungsverstärkung meist möglich oft gewichtsbezogene Dosierung von Arzneimitteln besser: Dosierung nach Körperoberfläche (KOF) Pharmakodynamik • Effekt eines Wirkstoffes – verschiedene Arten des Antagonismus • reversibel: – Antagonist bindet am gleichen Rezeptor wie Agonist – Konkurrenz um diesen „Rezeptorplatz“ – abhängig von Konzentration beider Wirkstoffe Agonist & Antagonist können sich gegenseitig verdrängen • nicht-reversibel: – Antagonist bindet am gleichen Rezeptor wie Agonist – keine Konkurrenz, dauerhafte Blockade durch Antagonist – unabhängig von Konzentration beider Wirkstoffe Agonist & Antagonist können sich nicht verdrängen 20 Pharmakodynamik • reversibler Antagonismus: Pharmakodynamik • nicht-reversibler Antagonismus: 21 Pharmakodynamik • Beispiele von „Betablockern“: Metoprolol (Beloc®, Beloc ZOK®) Nebivolol (Nebilet®) Carvedilol (Dilatrend®) Atenolol (Tenormin®) Propranolol (Obsidan®) Timolol (Arutimol®) Pharmakodynamik • Beispiele von „Betablockern“: Metoprolol (Beloc®, Beloc ZOK®) Nebivolol (Nebilet®) Carvedilol (Dilatrend®) Atenolol (Tenormin®) Propranolol (Obsidan®) Timolol (Arutimol®) gemeinsame Wirkstoffendung „-(o)lol“ 22 Pharmakodynamik • „Blocker“ (Beta-Blocker) • „Hemmer“ (ACE-Hemmer) • „Antagonisten“ (AT2-Antagonisten) • … bedeuten nichts durchweg negatives, sondern beschreiben nur den hemmenden Effekt eines Wirkstoffes Wirkung kann sehr positiv und gewollt sein Pharmakodynamik • Bsp. Therapieschema Herzinsuffizienz 23 Pharmakodynamik • reversibler/nicht-reversibler Antagonismus: Problem Kreislaufreaktivierung mit Adrenalin bei Patienten unter laufender Betablocker-Therapie? Verdrängung des Betablockers theoretisch durch entsprechend höhere Adrenalin-Mengen möglich, wenn jedoch Versagen beobachtet wird: „[…] Ein Sonderfall sind Patienten, die Betablocker einnehmen; hier kann bei Erfolglosigkeit von Adrenalin eine Therapie mit Glukagon (1-2 mg i.m. alle 5 Minuten – oder i.v.) hilfreich sein. […]“ http://www.luftrettung-hamburg.de Pharmakodynamik Deutsche Ärztezeitung, 16.09.2009 24 Pharmakodynamik • Effekt eines Wirkstoffes – verschiedene Arten des Antagonismus • funktionell: – zwei Wirkstoffe lösen an über jeweils einen anderen Mechanismus gegenläufige Wirkungen aus Acetylcholin (parasympathisch): Bronchienverengung Noradrenalin (sympathisch): Bronchienerweiterung Pharmakodynamik Acetylcholin (parasympathisch): Bronchienverengung Noradrenalin (sympathisch): Bronchienerweiterung 25 Pharmakodynamik Acetylcholin (parasympathisch): Bronchienverengung Noradrenalin (sympathisch): Bronchienerweiterung Pharmakodynamik Acetylcholin (parasympathisch): Bronchienverengung Noradrenalin (sympathisch): Bronchienerweiterung 26 Pharmakodynamik • Effekt eines Wirkstoffes – verschiedene Arten des Antagonismus • chemisch: – Inaktivierung zweier Wirkstoffe durch Reaktion miteinander und gegenseitige Auslöschung » Heparin (Anion) + Protamin (Kation) » Antikörper + Antigen (immunologischer Antagonismus, Achtung bei Simultanimpfung!) © wissenmedia GmbH Pharmakodynamik • Agonismus/Antagonismus am Beispiel Brustkrebs 27 Pharmakodynamik • Wirkdauer eines Wirkstoffes am Rezeptor – abhängig von Bindung des Wirkstoffes an Rezeptor – bei verdrängbaren Wirkstoffen: • bis Wirkstoff sich von allein ablöst • bis Wirkstoff von Gegenspieler verdrängt wird • bis Wirkstoff abgebaut wird – bei unverdrängbaren Wirkstoffen: • bis Wirkstoff sich von allein ablöst • bis Wirkstoff abgebaut wird • nicht mit Halbwertszeit zu verwechseln!! Nebenwirkungen / Unerwünschte Arzneimittelwirkungen http://www.gift.de 28 Nebenwirkungen / Unerwünschte Arzneimittelwirkungen • Therapeutische Breite – Dosisbereich, in dem ein Wirkstoff „minimal therapeutisch wirksam“ bis „gerade noch nicht toxisch wirksam“ ist – Unterschreiten der Wirksamkeitsgrenze keine ausreichende Wirkung – Überschreiten der Toxizitätsgrenze Überdosierung IST EINE GERINGE THERAPEUTISCHE BREITE ODER EINE GROSSE THERAPEUTISCHE BREITE BEI WIRKSTOFFEN BESSER FÜR DIE THERAPIE? Nebenwirkungen / Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Paracelsus: „Sola dosis facit venenum.“ („Allein die Dosis macht das Gift.“) 29 Nebenwirkungen / Unerwünschte Arzneimittelwirkungen • Mangelnde Spezifität des Wirkortes – Wirkstoff wirkt nicht nur an gewünschtem Wirkort, sondern aufgrund seiner Wirkweise vielerorts – Bsp. Antibiotikum: • soll körperfremde Bakterien eliminieren • bei peroraler Gabe Erreichen hoher Wirkstoffkonzentrationen im Darmbereich • Abtöten auch körpereigener Bakterien, die zur normalen Darmflora gehören und u.a. für Verdauungsvorgänge notwendig sind häufige Nebenwirkung: Darmbeschwerden & Durchfall Nebenwirkungen / Unerwünschte Arzneimittelwirkungen • Allergie – durch Immunsystem ausgelöste Problematik – nicht abhängig von Dosis oder Einwirkdauer – Antigen-Antikörper-Reaktion • externes Antigen: Wirkstoff • interner Antikörper: Immunglobulin (Bluteiweiße) – allergische Reaktion kann erst stattfinden, wenn Antikörper vorhanden sind immer frühestens bei Zweitkontakt mit Wirkstoff – unterschiedliche Ausprägungen einer Allergie • wichtigste: Kontaktekzem, anaphylaktische Reaktion 30 Nebenwirkungen / Unerwünschte Arzneimittelwirkungen • Allergie – typisch: Arzneimittelexanthem (Hautausschlag) bei Penicillinen, anderen Antibiotika, Antiepileptika, „leichten“ Schmerzmitteln, Lokalanästhetika Nebenwirkungen / Unerwünschte Arzneimittelwirkungen • Allergie – weniger imposante bis sehr dramatische Verlaufsformen möglich, Allergie niemals unterschätzen! (sog. Stevens-Johnson-Syndrom & Lyell-Syndrom) 31 Nebenwirkungen / Unerwünschte Arzneimittelwirkungen • Allergie – allergisches Kontaktekzem (oft „Kontaktdermatitis“, genauer jedoch: „Kontaktekzem“) • bei Hautkontakt eines Wirkstoffes • nicht ansteckend! • Hervorrufen einer lokalen Entzündung bei Zweitkontakt in Form eines gut sichtbaren Ekzems • Prävention (Meidung des Allergens!) sinnvoller als Therapie (nur symptomatisch möglich) Nebenwirkungen / Unerwünschte Arzneimittelwirkungen • Allergie – allergische Reaktion • beruht auf Wirkungen von Histamin (körpereigener Botenstoff im Nervensystem) im Körper, nachdem dieses durch Kontakt von Antikörpern des Patienten mit Antigen (Wirkstoff) freigesetzt wurde • kann bis zu lebensbedrohlichen Zuständen (anaphylaktischer Schock) führen, die sofort behandlungsbedürftig sind (Schocktherapie!) • Mögliche Wirkverstärker: Betablocker, ACE-Hemmer 32 Nebenwirkungen / Unerwünschte Arzneimittelwirkungen • Allergie – Wirkungen von Histamin ( Schocksymptomatik) Schwangerschaft • Vielzahl mütterlich verabreichter Wirkstoffe erreicht Embryo oder Fötus im Mutterleib • stets Gefahr der Fruchtschädigung! • während gesamter Schwangerschaft strenge Nutzen/Risiko-Abwägung für alle Wirkstoffe • besonders in Frühschwangerschaft starke Anfälligkeit (bis 18. Tag „Alles-oder-Nichts“) • kritischer Einsatz neuer Arzneimittel, da oft keine vorhandenen Daten bei Schwangeren 33 Stillzeit • Übertritt zahlreicher Wirkstoffe mit der Muttermilch in den kindlichen Organismus • vor allem fettlösliche Stoffe (Fettgehalt der Muttermilch 2,5 – 10%!) • potentiell toxische Wirkungen für Säuglinge, auch wenn für Mutter gut verträglich • bei Notwendigkeit der Gabe ggf. vorheriges Abstillen nötig oder aber Ausweichen auf Wirkstoff, der nicht muttermilch-gängig ist (wenn mögliche Alternative vorhanden) Zusammenfassung • vielfältige Vorgänge von Aufnahme eines Wirkstoffes bis hin zum letztendlichen Wirkeintritt • klare Trennung von pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Prozessen (Körper/Wirkstoff-Beziehung und Wirkstoff/Körper-Beziehung) • Komplex-Beispiel: Morphin beim Neugeborenen 34
