• wie wird Körper durch Wirkstoff beeinflusst? • wie stark und wo

Pharmakodynamik
Pharmakodynamik
• wie wird Körper durch
Wirkstoff beeinflusst?
• wie stark und wo genau wird
Körper dabei beeinflusst?
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Pharmakodynamik
• Wirkstoff muss vor Wirkungsentfaltung an
seinen Wirkort gelangen
• verschiedene Wirkstoffe greifen dann
unterschiedliche Wirkorte in
unterschiedlicher Wirkdauer mit
unterschiedlichem Effekt an
• therapeutische Wirkung muss von toxischer
Wirkung unterschieden werden
Pharmakodynamik
• Wirkort eines Wirkstoffes
– Rezeptor-Ligand-Modell
(„Schlüssel-Schloss-Prinzip“)
• Rezeptor:
Bindungsstelle für körpereigene Substanzen und
körperfremde Wirkstoffe aus Arzneimitteln
(gibt es für jeden Rezeptor eine
körpereigene bindende Substanz?)
• Ligand:
Bindungspartner eines Rezeptoren
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Pharmakodynamik
• Effekt eines Wirkstoffes
– Agonismus
• Kopplung eines Liganden an einen Rezeptor führt zur
Wirkungsauslösung
– Antagonismus
• Besetzung eines Rezeptors durch einen Wirkstoff
ohne Wirkung
– Affinität
• Stärke des Bestrebens eines Wirkstoffes (sowohl
Agonist als auch Antagonist), an einen bestimmten
Rezeptor zu binden
Pharmakodynamik
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Pharmakodynamik
• Effekt eines Wirkstoffes
– Agonismus
• Wirkung am Rezeptor wird durch Agonisten ausgelöst
• Wirkungsverstärkung durch Dosiserhöhung möglich
 oft gewichtsbezogene Dosierung von Arzneimitteln
 besser noch:
Dosierung nach Körperoberfläche (Berechnung?)
• Dosierung eines Wirkstoffes charakterisiert durch
effektive Dosis 50 (ED50) und letale Dosis 50 (LD50)
50% der Probanden
(Tiere) zeigen
gewünschten Effekt
50% der Probanden
(Tiere) versterben
Pharmakodynamik
• Effekt eines Wirkstoffes
– verschiedene Arten des Antagonismus
• reversibel:
– Antagonist bindet am gleichen Rezeptor wie Agonist und
konkurriert um dessen Bindungsplätze
– abhängig von Konzentration beider Wirkstoffe!
 Agonist & Antagonist können sich gegenseitig verdrängen
• nicht-reversibel:
– Antagonist bindet am gleichen Rezeptor wie Agonist und
blockiert diesen dauerhaft, konzentrationsunabhängig!
 Agonist & Antagonist können sich nicht verdrängen
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Pharmakodynamik
• reversibler Antagonismus:
Pharmakodynamik
• nicht-reversibler Antagonismus:
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Pharmakodynamik
• reversibler/nicht-reversibler Antagonismus:
 Problem Kreislaufreaktivierung mit Adrenalin
bei Patienten unter laufender Beta-Blockade?
Verdrängung des Betablockers theoretisch durch
entsprechend höhere Adrenalin-Mengen möglich,
wenn jedoch Versagen beobachtet wird:
„[…] Ein Sonderfall sind Patienten, die Betablocker
einnehmen; hier kann bei Erfolglosigkeit von
Adrenalin eine Therapie mit Glukagon (1-2 mg i.m.
alle 5 Minuten – oder i.v.) hilfreich sein. […]“
http://www.luftrettung-hamburg.de
Pharmakodynamik
Deutsche Ärztezeitung, 16.09.2009
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Pharmakodynamik
• Effekt eines Wirkstoffes
– verschiedene Arten des Antagonismus
• funktionell:
– zwei Wirkstoffe lösen an Wirkort über jeweils einen
anderen Mechanismus gegenläufige Wirkungen aus
» Acetylcholin (parasympathisch):
Bronchienverengung
» Noradrenalin (sympathisch):
Bronchienerweiterung
Pharmakodynamik
• Effekt eines Wirkstoffes
– verschiedene Arten des Antagonismus
• chemisch:
– Inaktivierung zweier Wirkstoffe durch Reaktion
miteinander und gegenseitige Auslöschung
» Heparin (Anion) + Protamin (Kation)
» Antikörper + Antigen
(immunologischer Antagonismus,
Achtung bei Simultanimpfung!)
© wissenmedia GmbH
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Pharmakodynamik
• Agonismus/Antagonismus am Beispiel Brustkrebs
Pharmakodynamik
• Wirkdauer eines Wirkstoffes am Rezeptor
– abhängig von Affinität des Liganden zum Rezeptor
– bei verdrängbaren Wirkstoffen:
• bis Wirkstoff sich von allein ablöst
• bis Wirkstoff von Gegenspieler verdrängt wird
• bis Wirkstoff abgebaut wird
– bei unverdrängbaren Wirkstoffen:
• bis Wirkstoff sich von allein ablöst
• bis Wirkstoff abgebaut wird
• nie mit Halbwertszeit verwechseln!!
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Placebo-Effekt
• Placebo = Scheinmedikament ohne Wirkstoff
• Wirkung beruht auf psychologischer
Beeinflussung des Patienten
• Notwendigkeit nach wie vor bei Prüfung der
vergleichsweisen Wirksamkeit eines Wirkstoffs
• Achtung:
auch gegenteiliger Nocebo-Effekt möglich!
(Schädigung eines Patienten durch Gabe einer
Placebo-Arzneiform)
27.10.2009
„Nocebo“
- Hospitalisierung wegen hypotensiver Synkope
- keine therapeutische Besserung mit blutdrucksteigernden Maßnahmen
- Anamnese: Studienteilnehmer für Antidepressivum,
jedoch Mitglied der Placebo-Gruppe
- Patient erfährt, dass er nur Placebo bekommen hat (“Entblindung”)...
- ...und genest spontan und beschwerdefrei...
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Nebenwirkungen / Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
• Definition nach §4 AMG
[…]
(13) Nebenwirkungen sind die beim bestimmungsgemäßen
Gebrauch eines Arzneimittels auftretenden schädlichen
unbeabsichtigten Reaktionen. Schwerwiegende
Nebenwirkungen sind Nebenwirkungen, die tödlich oder
lebensbedrohend sind, eine stationäre Behandlung oder
Verlängerung einer stationären Behandlung erforderlich
machen, zu bleibender oder schwerwiegender
Behinderung, Invalidität, kongenitalen Anomalien oder
Geburtsfehlern führen; für Arzneimittel, die zur
Anwendung bei Tieren bestimmt sind, sind schwerwiegend
auch Nebenwirkungen, die ständig auftretende oder lang
anhaltende Symptome hervorrufen. Unerwartete
Nebenwirkungen sind Nebenwirkungen, deren Art, Ausmaß
oder Ausgang von der Packungsbeilage des Arzneimittels
abweichen. Die Sätze 1 bis 3 gelten auch für die als Folge
von Wechselwirkungen auftretenden Nebenwirkungen.
[…]
Nebenwirkungen / Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Gustav Kuschinsky:
„Wenn behauptet wird, dass eine
Substanz keine Nebenwirkung zeigt,
so besteht oftmals der Verdacht, dass
sie auch keine Hauptwirkung hat.“
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Nebenwirkungen / Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
• Häufigkeiten von unerwünschten
Arzneimittelwirkungen im Beipackzettel
– sehr häufig: > 10 %
– häufig: 1 - 10 %
– gelegentlich: 0,1 - 1 %
– selten: 0,01 - 0,1 %
– sehr selten: < 0,01 %, auch Einzelfälle
• Fachinfo Champix
Nebenwirkungen / Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
• Überdosierung
– Zieldosis eines
Wirkstoffes im
Organismus muss
innerhalb der
„Therapeutischen Breite“
liegen
• Therapeutische Breite:
Dosisbereich, in dem ein
Wirkstoff „minimal
therapeutisch wirksam“ bis
„gerade noch nicht toxisch
wirksam“ ist
– Überschreiten der
Toxizitätsgrenze
 Überdosierung
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Nebenwirkungen / Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Paracelsus:
„Sola dosis facit venenum.“
(„Allein die Dosis macht das Gift.“)
Nebenwirkungen / Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
• Abhängigkeit
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Nebenwirkungen / Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
• Mangelnde Spezifität des Wirkortes
– Wirkstoff wirkt nicht nur an gewünschtem Wirkort,
sondern aufgrund seiner Wirkweise vielerorts
– Bsp. Antibiotikum:
• soll körperfremde Bakterien eliminieren
• bei peroraler Gabe Erreichen hoher
Wirkstoffkonzentrationen im Darmbereich
• Abtöten auch körpereigener Bakterien, die zur
normalen Darmflora gehören und u.a. für
Verdauungsvorgänge notwendig sind
 häufige Nebenwirkung: Darmbeschwerden & Durchfall
Nebenwirkungen / Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
• Allergie
– durch Immunsystem ausgelöste Problematik
– nicht abhängig von Dosis oder Einwirkdauer
– Antigen-Antikörper-Reaktion
• externes Antigen:
Wirkstoff
• interner Antikörper: Immunglobulin (Bluteiweiße)
– allergische Reaktion kann erst stattfinden,
wenn Antikörper vorhanden sind
 immer frühestens bei Zweitkontakt mit Wirkstoff
– unterschiedliche Ausprägungen einer Allergie
• wichtigste: Kontaktekzem, anaphylaktische Reaktion
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Nebenwirkungen / Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
• Allergie
– typisch:
Arzneimittelexanthem
(Hautausschlag)
bei Penicillinen, anderen
Antibiotika, Antiepileptika,
„leichten“ Schmerzmitteln,
Lokalanästhetika
Nebenwirkungen / Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
• Allergie
– weniger imposante bis sehr dramatische Verlaufsformen möglich, Allergie niemals unterschätzen!
(sog. Stevens-Johnson-Syndrom & Lyell-Syndrom)
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Nebenwirkungen / Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
• Allergie
– allergisches Kontaktekzem
(oft „Kontaktdermatitis“, genauer jedoch: „Kontaktekzem“)
• bei Hautkontakt eines Wirkstoffes
• nicht ansteckend!
• Hervorrufen einer lokalen Entzündung bei Zweitkontakt
in Form eines gut sichtbaren Ekzems
• Prävention (Meidung des Allergens!) sinnvoller als
Therapie (nur symptomatisch möglich)
Nebenwirkungen / Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
• Allergie
– anaphylaktische Reaktion
• beruht auf Wirkungen von Histamin
(körpereigener Botenstoff im Nervensystem) im
Körper, nachdem dieses durch Kontakt von Antikörpern
mit Antigen (Wirkstoff) massenhaft freigesetzt wurde
• kann bis zu lebensbedrohlichen Zuständen
(anaphylaktischer Schock) führen, die sofort
behandlungsbedürftig sind (Schocktherapie?)
• Mögliche Wirkverstärker: Betablocker, ACE-Hemmer
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Nebenwirkungen / Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
• Allergie
– Wirkungen von Histamin ( Schocksymptomatik)
Schwangerschaft
• Vielzahl mütterlich verabreichter Wirkstoffe
erreicht Embryo oder Fötus im Mutterleib
• stets Gefahr der Fruchtschädigung!
• während gesamter Schwangerschaft strenge
Nutzen/Risiko-Abwägung für alle Wirkstoffe
• besonders in Frühschwangerschaft starke
Anfälligkeit (bis 18. Tag „Alles-oder-Nichts“)
• kritischer Einsatz neuer Arzneimittel, da oft
keine vorhandenen Daten bei Schwangeren
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Stillzeit
• Übertritt zahlreicher Wirkstoffe mit der
Muttermilch in den kindlichen Organismus
• vor allem fettlösliche Stoffe
(Fettgehalt der Muttermilch 2,5 – 10%!)
• potentiell toxische Wirkungen für Säuglinge,
auch wenn für Mutter gut verträglich
• bei Notwendigkeit der Gabe ggf. vorheriges
Abstillen nötig oder aber Ausweichen auf
Wirkstoff, der nicht muttermilch-gängig ist
(wenn mögliche Alternative vorhanden)
Zusammenfassung
• vielfältige Vorgänge von Aufnahme eines
Wirkstoffes bis hin zum letztendlichen
Wirkeintritt
• klare Trennung von pharmakokinetischen und
pharmakodynamischen Prozessen
(Körper/Wirkstoff-Beziehung und
Wirkstoff/Körper-Beziehung)
• Komplex-Beispiel:
Morphin beim Neugeborenen
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