Das Endocannabinoid-System - Johannes Gutenberg

Das Endocannabinoid-System:
Modulator von synaptischer Plastizität
und Verhalten
Beat Lutz
Institut fü
für Physiologische Chemie & Pathobiochemie
Johannes GutenbergGutenberg-Universitä
Universität Mainz
Mainz
Mainz, 27. April 2007
Cannabinoide und deren
Wirkungen
1964
H
OH
H
O
Δ9-Tetrahydrocannabinol
Seit Jahrhunderten bekannt:
Extrakte aus der Hanfplanze Cannabis sativa
beeinflussen viele Prozesse im Organismus
1
• Gibt es körpereigene Proteine, die THC binden ?
• Gibt es körpereigene Cannabinoide ?
Cannabinoid-Rezeptoren, Endocannabinoide
1
1990: CB1-Rezeptor
1993: CB2-Rezeptor
7-TransmembranRezeptoren
1
M
L
L
CB1
E
CB2
1992
O
N
H
Anandamid
OH
Lipide
1995
360
472
OH
O
O
OH
2-Arachidonoyl-Glycerin
2
Expression der Cannabinoid-Rezeptoren
CB1
• Cortex, Hippocampus
• Nucleus Accumbens
• Basalganglia
• Hypothalamus
• Cerebellum
• Rückenmark
• Spinalganglia
• Enterisches Nervensystem
• Sensorische Endigungen
im Magen-Darm-Trakt
mRNA
• Fettzellen
• Leberzellen
• Pankreas
Im Embryo:
Blastozysten, Zentralnervensystem
CB2
• Immunzellen, Neuronen im Hirnstamm
Endocannabinoide als Signalmoleküle
Ausschüttung
EXTRAZELLULÄR
EC
Reiz
Aufnahme
EC
MembranVorläufer
2+
Ca
CB1
ECT
+
Abbau
EC
INTRAZELLULÄR
3
Aktivierung von CB1-Rezeptoren
Cannabinoide
CB1
Gi/o
-
Adenylatcyclase
↓ cAMP
↑ Kaliumkanäle
+
K+
-
Ca2+
↓ Kalziumkanäle
► Verminderung der Erregbarkeit der Neuronen
Eigenschaften der Endocannabinoide:
Signalmoleküle
• wirken als Modulatoren von intrazellulären Signalketten
(Calcium, Kalium, cAMP, Kinasen, Transkriptionsfaktoren)
• wirken lokal (Æ Hormon)
autokrin
und/oder
parakrin
4
• wirken als retrograde Neurotransmitter im Nervensystem,
und unterdrücken die Ausschüttung von « klassischen »
Neurotransmittern.
Wilson und Nicoll, Nature 2001;411:974
Endocannabinoide als Neurotransmitter
PRÄ-SYNAPTISCH
Aktionspotential
Ca2+
GABA/Glu
CB1
Retrograde Unterdrückung
der NeurotransmitterAuschüttung
EC
POST-SYNAPTISCH
Reiz
EC
Ca
2+
5
Die vielfältigen Funktionen
des EndocannabinoidSystems
Modellsysteme zum Studium des EC-Systems
(A) Pharmakologische Blockade
der CB1-Rezeptoren
in Nagern und Mensch
N
HN
O
N
CB1-Rezeptor-Antagonist:
SR141716
(= Rimonabant)
N
Cl
Cl
Cl
Rinaldi-Carmona et al, FEBS Lett 1994;350:240-4
(B) Genetische Inaktivierung des CB1-Rezeptors in der Maus
• Verhaltensanalysen
• Molekulare Analysen
Zimmer et al, PNAS 1999;96:5780-5;
Ledent et al, Science 1999;283:401-4;
Marsicano et al, Nature 2002;418:530-4
6
Das Endocannabinoid-System ist ein
vielseitiges Signalsystem im Körper
aktiviert um ...
zu entspannen
Reduktion von Schmerz und Körpertemperatur
zu ruhen
Reduktion der Bewegungsaktivität
zu habituieren
Modulation der Gedächtnisverarbeitung
zu schützen
Reduktion der neuronalen Aktivität
zu essen
Induktion des Essens, Aufbau von Energiereserven (Fett),
Verstärkung des Belohnungsverhaltens
7
Das Endocannabinoid-System
und das Angstgedächtnis
Sensitivierung
d0
CSn
dx
+/+
-/-
CB1-defiziente Mäuse
Ton
Schock
8
d1
d6
% Erstarren (/20s)
75
** **
**
*
50
** **
**
+/+ (15)
** **
**
**
**
** ** **
-/- (10)
25
0
60
120
180
0
60
120
180 [sec]
Ton
Schock
Æ CB1 Rezeptoren spielen eine generelle Rolle
bei der Erholung von aversiven Ereignissen.
(Kamprath, Marsicano, Tang, Monory, Lutz & Wotjak, J Neurosci 2006)
Kritischer Bereich
der Endocannabinoid-Funktion
Wildtyp
CB1 Defizienz
75
50
Endocannabinoid-System
25
0
Angstantwort
Angstanwort
75
50
25
0
Schock Intensität
Schock Intensität
(Kamprath et al. submitted)
9
Modulation des Endocannabinoid-Systems
75
Wildtyp
50
Endocannabinoid-System
25
Angstantwort
Angstantwort
75
Moduliert
50
Verstärktes
25
Endocannabinoid-System
0
0
Schock Intensität
Schock Intensität
Experiment:
Verstärkung der Aktivität des EC-Systems durch Hemmung
des Endocannabinoid-Abbaus
Keine Angst,
wir haben
Endocannabinoide !
10
Welches ist der Zusammenhang zwischen
der Aktivierung der CB1-Rezeptoren
und der Reduktion der Angst ?
Präsenz der CB1-Rezeptoren auf
zwei gegensätzlichen Neuronentypen
CB1-Rezeptoren
in Neuronen,
die Glutamat ausschütten
(anregender
Neurotransmitter)
CA1
CA3
CB1-Rezeptoren
in Neuronen,
die GABA ausschütten
(hemmender
Neurotransmitter)
Marsicano G & Lutz B,
EJN 11:4213 (1999)
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CB1 als Hemmer der Neurotransmission
Hemmung
anregender
Synapsen
Hemmung
hemmender
Synapsen
Dank an ...
in Mainz:
Krisztina Monory
Giovanni Marsicano (now in Bordeaux)
Fabricio Moreira
Federico Massa
Sodikdjon Kodirov
Martin Häring
Giacomo Mancini
Michel Steiner
Frauke Steindel
Nadine Kaiser
• Verhalten (München):
Carsten Wotjak, Kornelia Kamprath, Wolfgang Jacob, Rudolph Marsch,
Michel Steiner (Max-Planck-Institut für Psychiatrie, München)
• Cre mouse lines:
Klaus Nave (Göttingen),
Marc Ekker (Toronto), John Rubenstein (UCSF)
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