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Jahrbuch 2013/2014 | Nave, Klaus-Armin | Neu entdeckte Funktion von Oligodendrozyten im zentralen
Nervensystem
Neu entdeckte Funktion von Oligodendrozyten im zentralen
Nervensystem
Novel function of oligodendrocytes in the central nervous system
Nave, Klaus-Armin
Max-Planck-Institut für experimentelle Medizin, Göttingen
Korrespondierender Autor
E-Mail: [email protected]
Zusammenfassung
Die Myelinisierung neuronaler Axone durch Oligodendrozyten dient der Erhöhung der Leitgeschw indigkeit und
gehört zu den komplexesten Interaktionen von Zellen im zentralen Nervensystem. W issenschaftler des MPI
entdeckten eine neue Funktion der Oligodendrozyten, die Unterstützung des Stoffw echsels von Axonen.
Genetische Experimente in der Maus zeigen, dass es sich dabei um den Transfer von energiereichen
Metaboliten handelt, die von glykolytischen Oligodendrozyten am Axon freigesetzt w erden. Bei erblichen und
erw orbenen Myelinerkrankungen spielt dieser Transfer eine w ichtige Rolle.
Summary
One of the most spectacular interactions of cells in the central nervous system is the myelination of axons by
oligodendrocytes, w hich serves the rapid impulse propagation. Max Planck scientists have discovered a novel
function of oligodendrocytes in the metabolic support of myelinated axons. Genetic evidence suggests that
oligodendrocytes are glycolytic cells that release lactate as an energy-rich metabolite. Loss of this trophic
function of oligodendrocytes may play a critical role in inherited and acquired myelin diseases.
Einleitung
Das Nervensystem ist ein Netzw erk aus Milliarden von Nervenzellen (Neuronen). Diese kommunizieren über
lange Fortsätze (Axone) und die Information w ird in Form von elektrischen Impulsen übertragen, die entlang
der Axone zu w eit entfernten Synapsen auf Zielneuronen gelangen. Myelin, eine mehrlagige Membran, isoliert
das Axon elektrisch und erhöht damit seine Leitgeschw indigkeit auf bis zu 100 Meter pro Sekunde [1]. Myelin
w ird von hochspezialisierten Gliazellen, den Oligodendrozyten, gebildet, die ihre eigene Zellmembran spiralig
um jew eils kurze Abschnitte des Axons w ickeln – diese Umw icklung bildet dann die kompakte Struktur der
Myelinscheide [2].
Die Myelinscheiden können bis zu einem halben Millimeter lang w erden und noch deutlich länger im peripheren
Nervensystem, w o eine vergleichbare Aufgabe von den sog. Schw annzellen übernommen w ird. Zw ischen den
einzelnen
myelinisierten
Segmenten
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bleiben
"Ranvier'sche
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Schnürringe"
offen, an
denen
elektrische
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Aktionspotenziale entstehen. Die Myelinisierung langer Axone durch Oligodendrozyten erlaubt es dem Gehirn,
sehr viel schneller zu arbeiten und gleichzeitig eine sehr kompakte Bauw eise zu behalten. Ohne Myelinisierung
w äre die Leistung des menschlichen Gehirns nicht denkbar. Ein Großteil der myelinisierten Axone erkennt man
als "w eiße Substanz" unterhalb der Großhirnrinde (Cortex), die etw a 50 Prozent des menschlichen Gehirns
ausmacht [1]. Störungen der Myelinisierung führen zu schw ersten Entw icklungsstörungen (Leukodystrophien)
und zur Beeinträchtigung w esentlicher motorischer, sensorischer und kognitiver Fähigkeiten. Krankheiten, die
das Myelin in der w eißen Substanz angreifen, können auch später erw orben w erden, w ie zum Beispiel die
Multiple Sklerose. Die Erforschung der Biologie des Myelins ist auch vom W unsch geprägt, entsprechende
neurologische und psychiatrische Krankheiten besser zu verstehen.
Lange Axone und Myelin entstehen durch extreme zelluläre Spezialisierung
Allein aufgrund der Länge ihrer Axone sind die Neurone extrem spezialisierte Zellen. Ein typisches Neuron
misst nur 15 Mikrometer im Durchmesser, aber sein nur ein Mikrometer starkes Axon kann einen Meter lang
sein, d. h. w eit mehr als 99 Prozent des Zellvolumens sind im Axon lokalisiert – und damit in w eiter Entfernung
vom Zellkörper, in dem fortw ährend die genetische Information ausgelesen w ird. Da aber neuronale
Informationsübertragungen am Ende des Axons geschehen, muss das Neuron über diese Entfernung
Synapsen mit Proteinen beliefern.
Die elektrischen Signale des Axons sow ie die Transportvorgänge innerhalb der Axone kosten Energie. Diese
muss aus der Verbrennung energiereicher Substanzen (z. B. Glukose) gew onnen w erden, die dem Gehirn über
den Kreislauf zufließen. Schon kurzzeitige Energiedefizite können zum Funktionsverlust eines Axons führen.
Lange Axone sind deshalb eine Art "Flaschenhals" für die Funktion des Nervensystems.
In allen Entw icklungsstufen des Gehirns sind Axone mit Gliazellen assoziiert. Zw ar gab es die Vermutung, dass
Gliazellen die Neurone irgendw ie "unterstützen", aber die zugrunde liegenden Mechanismen w aren kaum
bekannt
[3].
Die
Myelinisierung
Oligodendrozyten
und
Erregungsleitung
myelinisierter
von
Schw annzellen
Axone
Axonen
(in
w ar
praktisch
peripheren
gehört
die
Nerven). Die
sogar
zu
den
einzige
gesicherte
"saltatorische",
Funktion
also
bestverstandenen
von
sprunghafte
Konzepten
der
Neurophysiologie. Aber der genaue Ablauf der Myelinisierung – die vielleicht spektakulärste Interaktion von
zw ei Zellen im Nervensystem überhaupt – w ar bis vor kurzem unverstanden. Arbeiten in der Gruppe von
Mikael Simons am MPI für experimentelle Medizin haben jetzt durch die Kombination verschiedener licht- und
elektronenmikroskopischer Techniken in unterschiedlichen Systemen (Fisch, Maus und Zellkultur) diesen
spiraligen Wachstumsvorgang der Oligodendrozytenfortsätze bis ins Detail aufklären können [2]. Dabei ist die
Myelinbildung essenziell an eine hohe Konzentration von zellulärem Cholesterin geknüpft [4].
Die Myelinscheide des Axons stellt aber nicht nur eine elektrische, sondern auch eine effiziente physische
Isolierung dar. Die axonale Oberfläche ist über 99 Prozent von Myelin abgedeckt. Deshalb ist es nicht leicht
verständlich, w ie etw a die Energiegew innung eines myelinisierten Axons aufrechterhalten w ird, w enn der
Zustrom von Metaboliten durch das Myelin selbst ausgebremst w ird [3].
Oligodendrozyten produzieren mehr als Myelin
Myelin ist eine mehrlagige kompakte Struktur, die aus der oligodendroglialen Zellmembran hervorgeht, aber
daneben gibt es ein Netzw erk von Kanälen aus nicht kompaktem Myelin, das die Myelinscheide begleitet und
eine Fortsetzung des Zytosols der Oligodendrozyten darstellt [3]. Es handelt sich dabei um die gleichen
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Kanäle, die in der Entw icklung den erforderlichen Transport von Membranvesikeln zur Wachstumszone des
Myelins an der Spitze des Gliazellfortsatzes ermöglichen, der sich spiralig um das Axon verlängert [2]. Diese
Beobachtungen w urden erst durch Methoden der Hochdruck-Kryopräparation von myelinisierten Nerven
möglich. Mit dieser Methode lassen sich die meisten Artefakte einer chemischen Fixierung und konventionellen
Probeneinbettung vermeiden, unter anderem der Kollaps dieses ausgedehnten Systems zytosolischer Kanäle
im Myelin [2; 3].
A bb. 1: O ligode ndrozyte n m ye linisie re n Ax one – hie r im
Q ue rschnitt ge ze ichne t – und ve rfüge n übe r Monoca rbox yla tTra nsporte r (MC T1) für die Ve rsorgung von Ax one n m it
Glyk olyse produk te n.
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[9]
Durch die zytosolischen Kanäle des Myelins, die auch im adulten Nervensystem zum Teil w eiter bestehen,
bleibt die Oligodendrozyte metabolisch mit dem Innenraum der Myelinscheide, der inneren Lippe verbunden,
der dem Axon eng
anliegt. Dort kommt es
zum Übertritt von Metaboliten aus
dem Zytosol der
Oligodendrozyten in das Lumen des Axons. An dieser Stelle w urden mit Hilfe immun-elektronenmikroskopischer
Techniken
zum
Beispiel
Monocarboxylat-Transporter
(MCT)
lokalisiert,
die
dem
Austausch
von
Glykolyseprodukten, etw a der Milchsäure (Laktat), dienen.
Tatsächlich haben die W issenschaftler um Klaus-Armin Nave in den letzten Jahren eine Modellvorstellung
entw ickelt, nach der Oligodendrozyten über zytosolische Kanäle myelinisierte Axone mit energiereichen
Metaboliten versorgen können [3]. Sie gehen davon aus, dass die myelinisierenden Gliazellen aus dem
Extrazellularraum Glukose aufnehmen, die z. B. über die Bluthirnschranke und Astrozyten dorthin gelangt ist.
Glukose kann allerdings nicht direkt an das Axon w eitergegeben w erden, sondern w ird zunächst durch
oligodendrogliale Enzyme zerlegt (Glykolyse). Die dabei entstehende Milchsäure diffundiert durch die
zytosolischen Kanäle bis an das Axon heran und gelangt durch die Monocarboxylat-Transporter in das Axon
hinein, in dem die eigentliche Energiegew innung (ATP) durch neuronale Mitochondrien erfolgt.
Der Übertritt von Milchsäure aus der Oligodendrozyte in das myelinisierte Axon ist technisch nur schw er
nachzuw eisen, da es sich um Distanzen im Nanometerbereich handelt und die Metaboliten nicht markiert
gemacht w erden können. Die Göttinger W issenschaftler konnten aber diesen Mechanismus mit Hilfe eines
genetischen Tricks indirekt darstellen. Dazu w urden Mausmutanten erzeugt, in denen Oligodendrozyten
selektiv die Fähigkeit verloren haben, die bei der Glykolyse entstehende Milchsäure in eigenen Mitochondrien
zur Energiegew innung zu nutzen (Inaktivierung des COX10-Gens). Überraschenderw eise sind diese Mäuse mit
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ihren mutanten Oligodendrozyten völlig unauffällig und langlebig, w as den Schluss nahelegt, dass die reifen
Oligodendrozyten ohnehin keinen großen Bedarf an mitochondrialer Energiegew innung haben, sondern ihren
Energiebedarf in Form von ATP aus der Glykolyse selbst beziehen können. Dafür müssen sie aber in der Lage
sein, die entstandene Milchsäure abzugeben, w as durch Diffusion in die myelinisierten Axone geschieht. Wenn
man experimentell die w eitere Verarbeitung dieser Milchsäure im Gehirn blockiert, w as z. B. durch die Gabe
von bestimmten Anästhetika (Isofluran) der Fall ist, dann erhöht sich der Milchsäurespiegel im Gehirn. Dieser
kann durch Methoden der Protonen-Magnetresonanzspektroskopie (3 H-MRS) relativ genau bestimmt w erden
und liegt unter den Bedingungen einer solchen Anästhesie bei den Mausmutanten des COX10-Gens fast
doppelt so hoch w ie in Tieren ohne Mutation [5]. W ird das Anästhetikum daraufhin gew echselt und die
unspezifische Hemmung der mitochondrialen Atmung fällt w eg, sinkt der messbare Milchsäurespiegel innerhalb
w eniger Minuten in allen Gehirnen auf nicht nachw eisbare Konzentrationen herab, und zw ar unabhängig vom
Genotyp der Tiere (Abb. 1).
Das bedeutet, dass die fortw ährend in Oligodendrozyten entstehende Milchsäure sehr schnell in den
Mitochondrien derjenigen Zellen, die mit Oligodendrozyten metabolisch gekoppelt sind, abgebaut w ird. Dies
sind zumindest teilw eise die myelinisierten Axone, w ie experimentell an isolierten Präparaten des optischen
Nervs gezeigt w urde [5]. Damit w urde eine völlig neuartige Funktion von Oligodendrozyten im zentralen
Nervensystem sehr w ahrscheinlich, nämlich die der direkten metabolischen Unterstützung von elektrisch
aktiven Axonen. Die Bedeutung dieses Systems für die Funktion und das physische Überleben der
myelinisierten Axone im Gehirn w urde in der Arbeitsgruppe von Jeff Rothstein (Baltimore) auch genetisch
bestätigt. Heterozygote Mausmutanten, denen eine Kopie des Gens für den Laktat-Transporter MCT1 fehlt und
die deshalb 50 Prozent w eniger Laktat an Axone abgeben können, entw ickeln zunehmend axonale Schäden
und Degeneration [6]. Diese Neuropathologie erinnert dabei stark an die früheren Befunde im Mausmodell
einer
Leukodystrophie
des
Menschen
(Pelizaeus-Merzbacher
Krankheit),
bei
der
sekundär
axonale
Schw ellungen auftraten und Degenerationen von Axonen zu einem unheilbar progressiven Krankheitsverlauf
führten [7; 8].
Literaturhinweise
[1] Nave, K.-A.
Myelination and support of axonal integrity by glia
Nature 468, 244-252 (2010)
[2] Snaidero, N.; Möbius, W.; Czopka, T.; Hekking, L.H.P.; Mathisen, C.; Verkleij, D.; Goebbels, S.; Edgar,
J.; Merkler, D.; Lyons, D. A.; Nave, K.-A.; Simons, M.
Myelin membrane wrapping of CNS axons by PI(3,4,5)P3-dependent polarized growth at the inner
tongue
Cell 156, 277–290 (2014)
[3] Nave, K.-A.
Myelination and the trophic support of long axons
Nature Review s Neuroscience 11, 275-283 (2010)
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[4] Saher,G.; Brugger, B.; Lappe-Siefke, C.; Möbius, W.; Tozawa ,R.; Wehr, M. C.; Wieland, F.; Ishibashi,
S.; Nave, K.-A.
High cholesterol level is essential for myelin membrane growth
Nature Neuroscience 8, 468-475 (2005)
[5] Fünfschilling, U.; Supplie, L. M.; Mahad, D.; Boretius, S.; Saab, A. S.; Edgar, J.; Brinkmann, B. G.;
Kassmann, C. M.; Tzvetanova, I. D.; Möbius, W.; Diaz, F.; Meijer, D.; Suter, U.; Hamprecht, B.; Sereda, M.
W.; Moraes, C. T.; Frahm, J.; Goebbels, S., Nave, K.-A.
Glycolytic oligodendrocytes maintain myelin and long-term axonal integrity
Nature 485, 517-521 (2012)
[6] Lee, Y . et al.
Oligodendroglia metabolically support axons and contribute to neurodegeneration
Nature 487, 443-448 (2012)
[7] Griffiths, I.; Klugmann, M.; Anderson, T.; Y ool, D.; Thomson, C.; Schwab, M. H.; Schneider, A.;
Zimmermann, F.; McCulloch, M.; Nadon, N.; Nave, K.-A.
Axonal swellings and degeneration in mice lacking the major proteolipid of myelin
Science 280, 1610-1613 (1998)
[8] Saher, G.; Rudolphi, F.; Corthals, K.; Ruhwedel, T.; Schmidt, K. F.; Löwel, S.; Dibaj, P.; Barrette, B.;
Möbius, W.; Nave, K.-A.
Therapy of Pelizaeus-Merzbacher disease in mice by feeding a cholesterol-enriched diet
Nature Medicine 18, 1130-1135 (2012)
[9] Saab, A.; Tzvetanova, I.; Nave, K.-A.
The role of myelin and oligodendrocytes in axonal energy metabolism
Current Opinion in Neurobiology 23, 1065-1072 (2013)
© 2014 Max-Planck-Gesellschaft
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