ENTZÜNDUNGSMEDIATOREN – Rheumatologische Diagnostik

ENTZÜ
ENTZÜNDUNGSMEDIATOREN –
Rheumatologische Diagnostik
(ENTZÜ
(ENTZÜNDUNGSMECHANISMEN IN BEZUG AUF
RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN)
Univ. Doz. Dr. Werner Kullich
Ludwig Boltzmann Institut
für Rehabilitation interner Erkrankungen, Saalfelden
ENTZÜNDUNG - Historische Perspektiven
• In vivo Modelle dominierten die Entzündungsforschung
in den „Premolekularen Zeiten“ (19. Jh. und Anfang 20. Jh.)
COHNHEIM - Froschzunge - zelluläre u. vaskuläre
Entzündungsvorgänge
METCHNIKOFF - Seesternlarve - Abwehrmechanismen der Leukozyten
• Dann Periode, in der die Entzündung großteils „vergessen“ war
• Ab den frühen 60er Jahren neue Ära durch neue Methoden in
Biochemie, Molekularbiologie, Immunologie, Zellbiologie
• „Produkte“ des Phagozytensystems Was ist gut, was ist schlecht ?
Entzündungsmediatoren, Adhäsionsmoleküle, Chemokine,
spezifische Rezeptoren
• Heute teilweise: „back to in vivo!“
- Transgene Techniken (Knock out/in Mäuse) großer Bedarf an
„traditionellen“ Wissenschaftlern (Morphologen, Pathologen,
Physiologen etc.), die in vivo Ergebnisse interpretieren können
ENTZÜ
ENTZÜNDUNG
Teil 1
ZELLULÄ
ZELLULÄRE KOMPONENTEN
Neutrophile und Eosinophile Granulozyten
Mononucleä
Mononucleäre Phagozyten
Mastzellen und Basophile Granulozyten
Thrombocyten
T-Zellen (CD4/CD8)
B-Zellen
NKNK-Zellen
Fibroblasten
MatrixMatrix-Proteine und Proteoglycane
1
ENTZÜ
ENTZÜNDUNG
Teil 2
ENTZÜ
ENTZÜNDUNGSMEDIATOREN
Immunglobuline
Komplementsystem
BradykininBradykinin-/ KininKinin-System
Akute Phase Proteine
Prostaglandine
Leukotriene
Lipoxine
Phospholipasen
Chemokine
Zytokine
Wachstumsfaktoren
Interferone
Neuropeptide
ENTZÜ
ENTZÜNDUNG
Teil 3
ZELLULÄ
ZELLULÄRE ENTZÜ
ENTZÜNDUNGSMECHANISMEN
Rezeptoren fü
für mikrobielle Produkte
(Scavenger R., Lektine/
Lektine/Collektine)
Collektine)
Selektine
ß-Integrine
ZellZell-Adhä
Adhäsionsmolekü
sionsmoleküle
Signal Transduktion in Lymphozyten
Erkennung mikrobieller Lipide
Chemotaxis und Lymphozytenmigration
Ionenkanä
Ionenkanäle in Leukozyten
Biologie der Phagozytose
O2-Metabolite von Phagozyten
Respiratory Burst
NO als Faktor bei Entzü
Entzündung
Apoptose und Alterung von haematopoietischen Zellen und
Immunzellen
ENTZÜ
ENTZÜNDUNG Teil 4
ENTZÜ
ENTZÜNDUNGSANTWORTEN
Angiogenese
Wundheilung
Modulation der Entzü
Entzündung (Transforming Growth Factor ß)
KLINISCHE KORRELATE – z.B. RA
THERAPEUT. ENTZÜ
ENTZÜNDUNGSMODULATION
z.B. Zytokininhibitoren,
Zytokininhibitoren, LOX/COXLOX/COX-Inhibitoren
2
Entzündungsdefinition
Die
DieEntzündung
Entzündungist
istheute
heuteals
alsdynamischer
dynamischerProzess
Prozess
anzusehen,
anzusehen,welcher
welchersequentiell
sequentielldie
dieStadien
Stadien
Induktionsphase,
Induktionsphase,
akute
ündung mit
Entz
akuteEntzü
Entzündung
mitProduktion
Produktionaller
allerMediatoren
Mediatoren
und
undTerminalphase
Terminalphase(Wiederherstellung)
(Wiederherstellung)durchläuft!
durchläuft!
Jede
JedeEntzündung
Entzündunghat
hatdas
dasZiel:
Ziel:
Heilung
Heilungmit
mitbestmöglicher
bestmöglicherWiederherstellung
Wiederherstellungund
und
Funktionsfähigkeit
von
Geweben
Funktionsfähigkeit von Gewebenund
undOrganen
Organen!!
Probleme
Problemewenn:
wenn:
a)
a)Ausmaß
Ausmaßund
undDauer
Dauerdes
desSchadens
Schadenszu
zugroß,
groß,
b)
b)Autoimmunreaktion
Autoimmunreaktion
Die verschiedenen Phasen einer entzü
entzündlichen Reaktion
Vasoaktive Phase
Komplementaktivierung
Bradykinin - Gerinnung
Mastzellen
Thrombozyten
Granulozyteninfiltrat
Makrophagen Phase
Phagozytose
Makrophageninfiltrat
Lysosomale Fermente, H2O2
Phagozytose, Lyse
Gewebsläsion
Zytokin-Sekretion
Leukozytose
Komplementaktivierung
Heilung
Mediatorproduktion
Hyperämie, Leukozytendiapedese
Granulozyten Phase
Fieber
Akute Phase Proteine
Fibroblastenaktivierung
3
Entzündungsreaktion
Schadenserkennung,
Schadenserkennung,Mediatorabgabe
Mediatorabgabe
(z.B.
(z.B.Bradykinin,
Bradykinin,Histamin,
Histamin,Serotonin,Arachidonsäuremetabolite)
Serotonin,Arachidonsäuremetabolite)
Reaktion
Reaktionder
derMikrozirkulation:
Mikrozirkulation:
Durchblutung
Rötung,
Durchblutung
Rötung,Überwärmung,
Überwärmung,Schwellung
Schwellung
Zellinfiltration
Zellinfiltration
Adhäsionsmoleküle
Adhäsionsmoleküle
Antigenbildung,
Antigenbildung,
Zytokin/Chemokinbildung
Zytokin/Chemokinbildung
Entzü
Entzündungsmechanismen
4
Funktion der Cyclooxygenasen
COX-1 und COX-2
Arachidonsäure
Glucocorticoide
IL-4, IL-10, IL-13
IL-1, TNF-
-
+
COX-1
COX-2
COX-2
(konstitutiv)
(konstitutiv regulierbar)
(induzierbar)
X
X
X
X
X
Konventionelle
NSAR
Magen / Darm
Niere
Thrombozyten
Gefäße
Rückenmark
Niere
Uterus
Wundheilung
Selektiver
COX-2Inhibitor
Entzündung
Schmerz
FDA:
FDA:
Alle
Alle NSAR,
NSAR, unabhängig
unabhängig von
von COX-1
COX-1 // COX-2
COX-2
Selektivität,
Selektivität, können
können bei
bei Langzeiteinnahme
Langzeiteinnahme
zusätzliches
kardiovaskuläres
Risiko
besitzen
zusätzliches kardiovaskuläres Risiko besitzen
Das
DasEnde
Endeder
derCoxibe
Coxibe??
NEIN
NEIN!!
COX-2-Inhibitoren reduzieren
Brustkrebsrisiko
In
Inden
den„Startlöchern“:
„Startlöchern“:
Etoricoxib
Etoricoxib(MK-0663)
(MK-0663)
HARRIS et al., BMC Cancer 2006
NSAR
Relation zu anderen
Risikofaktoren
beachten !
Lumiracoxib
Lumiracoxib(COX
(COX185)
185)-Struktur
Strukturähnlich
ähnlichDiclofenac
Diclofenac
Kardiovaskulä
Kardiovaskuläres Risiko
Risikoerhö
Risikoerhöhung (Wahrscheinlichkeit, OR),
einen Infarkt zu bekommen
NSAR
:
1,77
Rauchen
:
3,91
(2,52 – 6,04) !
Thrombo ASS
:
0,67
HAWKEY et al., Eular 2005
5
PLA2Inhibitoren
Phospholipase A2
Platelet
Activating
Factor
Arachidonsäure
LOX
Entzündung
Chemotaxis
Zellschädigung
COX
Prostaglandine
Enzymfamilie der Phospholipasen A2
(PLA2)
• Schlüsselenzyme der Arachidonsäurekaskade,
Abwehr bakterieller Entzündungen
•
PLA2-Knock out-Mäuse: reagieren auf proinflammatorische Stimuli nicht mit der
Bildung von Prostaglandinen, Leukotrienen und PAF
!
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5
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4
"" 9
Entzü
Entzündungsmediatoren
!
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6
Akute Phase Proteine
Fibrinogen
Haptoglobin
Mehrere Komplementkomponenten
Komponenten des Gerinnungssystems
(z.B. Plasminogen,
Plasminogen, Protein S, etc.)
C-reaktives Protein
Serum Amyloid A
Weitere Akute Phase Reaktanten:
Reaktanten:
Phospholipase A2, Fibronectin,
LPS-binding protein, etc.
Akute Phase Reaktion
Fälschliche Annahme:
dass Akute Phase Reaktionen
auf akute Entzü
Entzündungszustä
ndungszustände
limitiert sind !
Richtig:
Tatsä
Tatsächlich bestehen Akute Phase
Reaktionen in vielen chronischen
Erkrankungen.
ANDERE AKUTE PHASE PHÄ
PHÄNOMENE
Neuroendokrine
Fieber
Anorexie
Schlaf
Hämatopoetisches System
Leukozytose
Thrombozytose
ACDACD-Anä
Anämie
Metabolische Verä
Veränderungen
Gluconeogenese
Lipidstoffwechselverä
Lipidstoffwechselveränderungen
Negative Stickstoff Balance
Osteoporose
Enzymatische,
Enzymatische, morphologische und chemische Verä
Veränderungen
in der Leber
7
Entzü
Entzündungsmediatoren
&
'
Entzündung und Gelenkzerstörung
Zytokine
(IL-1, TNF-α
α,
etc.)
Wachstumsfaktoren
Zell-Zell/
Zell-Matrix
Kontakt
versch. andere
Stimuli
Knorpel- und Knochendestruktion
Matrix Remodelling normal
Knorpelaufbau
' %
-:
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<;</
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#
@
A
7
-##
$
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#
:
/
@
8
Entzü
Entzündung
Überwiegen kataboler Faktoren
%
3
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Abbau
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#
->:
#
"
@
A
7
:
/
$
Matrixmetalloproteinasen
(MMPs)
MMPs)
Zinkhaltige Enzyme (Endopeptidasen
), die Komponenten der extrazellulä
(Endopeptidasen),
extrazellulären
Knorpelmatrix spalten und so wesentlich zum Knorpelabbau beitragen.
5 Subgruppen: Kollagenasen, Gelatinasen,
Gelatinasen, Stromelysine,
Stromelysine,
MembrantypMembrantyp-Metalloproteinasen,
Metalloproteinasen, andere Metalloproteinasen
Aufgaben:
• Bindegewebsstoffwechsel u. Umbau des Gelenkknorpels
• Embryonalentwicklung / Schwangerschaft
• Wundheilung
• Tumorerkrankung (invasives
(invasives Wachstum, Metastasierung
und Vaskularisation)
Vaskularisation)
MMP-Inhibitoren sind interessante Ansätze für die Entwicklung
antirheumatischer und antineoplastischer Pharmaka
Entzü
Entzündungsmediatoren
(
))
*
+
,*
9
Proinflammatorische Zytokine und Chemokine
IL-1,
IL-1,TNF-α,
TNF-α,
IL-6,
IL-6,IL-6,
IL-6,
IL-17,
IL-17,IL-18,
IL-18,
MIP-1α,
MIP-1α,MCP-1
MCP-1
Monozyten
Monozyten//
Makrophagen
Makrophagen
Aktivierung
Aktivierung
FibroblastenFibroblastenproliferation
proliferation
Enzyminduktion
Enzyminduktion
(MMPs)
(MMPs)
Osteoklasten
Osteoklasten
Aktivierung
Aktivierung
PannusPannusbildung
KnorpelKnorpeldestruktion
KnochenKnochenresorption
Entzü
Entzündung
Chemokine
Chemotaxis
Zytokine
Signalproduktion für
+
gerichtete Zellmigration
strukturelle Ähnlichkeit
VADDI et al, 1997
Chemokine
Systematischer Name (neu)
nach ZLOTNIK u. YOSHIE, 2000 und KAY,2003
Alte Nomenklatur
Rezeptor(en)
CXC Chemokine {CXCL 11-16}
CXCL 1-3
CXCL 4
CXCL 5
CXCL 7
CXCL 8
CXCL 10
CXCL 11
GRO α, β, γ
PF-4
ENA-78
NAP-2
IL-8
IP-10
I-TAC
CXCR1, CXCR2
unbekannt
CXCR2
CXCR2
CXCR1, CXCR2
CXCR3
CXCR3
Lymphotactin, SCM-1, ATAC
XCR1
Fraktalkin
CX3CR1
MCP-1
MIP-1α
RANTES
Eotaxin
TARC
ELC, MIP-3b, Exodus-3
MDC, STCP-1
CCR2
CCR1, CCR5
CCR1, CCR3, CCR5
CCR3
CCR4
CCR7
CCR4
C Chemokin {XCL}
XCL 1
CX3C Chemokin
CX3CL 1
CC Chemokine {CCL 11-28}
CCL 2
CCL 3
CCL 5
CCL 11
CCL 17
CCL 19
CCL 22
10
Überblick über die Hauptchemokine bei
verschiedenen Autoimmunerkrankungen
Erkrankung
Chemokine
Diabetes Typ I
Zitate
CXCL12
Dubois-Laforgue et al., 2001
CCL3, CCL5, CXCL10
Cameron et al., 2000; Arimilli et al., 2000
Morbus Basedow
CCL3, CCL4, CCL5
Ashhab et al., 1999; Simchen et al., 2000
Multiple Sklerose
CCL2, CCL5, CXCL10
Iarlori et al., 2000; Franciotta et al., 2001
CCL3, CCL4, CCL5
Rheumatoide
Arthritis
Boven et al., 2000
CCL2, CCL3
Karpus et al., 1995; Kennedy et al., 1998
CCL2, CCL4, CXCL8, CXCL9, CXCL10
Patel et al., 2001; Kraan et al., 2001;
Hayashida et al., 2001
CXCL12
Buckley et al., 2000; Nanki et al., 2000
CXCL12, CXCL13
Shi et al., 2001; Burger et al., 2001
CCL3, CXCL8
Olszewski et al., 2001
CCL2, CXCL10
Sjögren-Syndrom
Patel et al., 2001; Ellingsen et al., 2001
CCL17, CCL18, CCL19, CCL22, CXCL13 Xanthou et al., 2001
CCL3, CCL4, CCL5, CXCL8
Cuello et al., 1998
Systemischer Lupus CCL2, CCL5
Erythematodes
CXCL10
Kaneko et al., 1999
Narumi et al., 2000
Erhöhte
Erhö
Spiegel von
von CC-Chemokinen
CCErhöhte Spiegel
CC-Chemokinen
in
in den
den Gelenken
Gelenken von
von RA-Patienten
RARA-Patienten
gehen
gehen mit
mit dem
dem Einstrom
Einstrom
von
von Monocyten
Monocyten und
und T-Zellen
TT-Zellen
im
im Synovialgewebe
Synovialgewebe einher.
einher.
CHARO
CHAROund
undRANSHOFF;
RANSHOFF;NEJM,
NEJM,2006
2006
Biologische Wirkung der Chemokine bei RA
Proinflammatorische Zytokine (IL-1β, TNF-α)
Chemokine
C-C
β-Familie
MCP-1, MIP-1α + β,
RANTES
• Chemotaxis von TH1-Lymphozyten
und Monozyten
• Monozyten-Adhäsion am Endothel
• Erhalt der Entzündungsprozesse
C-X-C
α-Familie
IL-8, GRO-α, ENA
• Neovascularisation bei RA
• Neutrophilen-Anlockung
• Entzündungsanregung
Entzündungsmechanismen im synovialen Gewebe
11
Wirkung von Chemokinen bei
entzü
entzündlichndlich-rheumatischen Erkrankungen
Chemokine
proinflammatorisch
angiogenetisch
+
+
+
–
–
–
+/ –
+
+
+
–
–
–
+
+
+
+
+
+
unbekannt
unbekannt
unbekannt
CXC Chemokine
CXCL8
CXCL5
CXCL1
CXCL10
CXCL4
CXCL9
CXCL12
(IL(IL-8)
(ENA(ENA-78)
(GRO(GRO-α)
(IP(IP-10)
(PF4)
(MIG)
(SDF(SDF-1)
CC Chemokine
CCL2
CCL3
CCL20
CCL5
(MCP(MCP-1)
(MIP(MIP-1α)
(MIP(MIP-3α)
(RANTES)
+ : Anregung
– : Hemmung
Chemokine und Chemokinrezeptoren bei Rheumatoider Arthritis
SYNOVIALFLÜSSIGKEIT
CXCL1-3,5,8
(GRO, ENA78, IL-8)
T-Lymphozyt
CXCR3
CXCR2
Monozyt
CX3CR1
(100%)
KNORPEL
CCR5
(80%)
TNFα
CC-Chemokine
Chondrozyt
MIP-1α
MCP-1
RANTES
(CCL2,3,5)
IL-1β
CXCChemokine
Fraktalkin
(CX3C-Chemokin)
CXCL10
XC ne
CXCL12 C oki
em IL-8
SDF1
h
C
ENA78
synoviale
Endothelzelle
IP-10
MIG
CXCR4
Synoviainfiltrierende
GROα
CXCL8
(IL-8)
PANNUS
Monozyt
T-Zelle
Angiogenese
TGFβ
IL-15
CXCR3
T-Lymphozyten
CCR5
IL-2R
CCL3 CCL4
CCL5 CCL8
• Einwanderung
• Aktivierung
• Akkumulation
CCR4
Osteoklast
ICAM
GIFN
IL-2
CCL17 (TARC)
KNOCHEN
Derzeit…
Derzeit…
… Forschung nach ChemokinChemokinInhibitoren bzw. ChemokinrezeptorChemokinrezeptorAntagonisten als Antirheumatika !
Bisher hauptsä
hauptsächlich tierexperimentelle
und ZellkulturZellkultur-Studien
12
ChemokinChemokin-Rezeptor Antagonisten in Entwicklung
Stand 05/06
Chemokinrezeptor
Indikation
Status
CCR1
RA
Phase 2
Phase 1
RA
Phase 2b Millenium
Phase 1 Astra Zeneca ; Incyte
CCR2
Firma
Pfizer
MilleniumMillenium-Aventis
Typ 2 Diabetes
Phase 1
Incyte
MS
Phase 2
Phase 1
Merck
Millenium ; Incyte
CCR3
Rhinitis allerg.
allerg. +
Asthma
Phase 2
Cambridge Technology
Glaxo Smith Kline
CCR5
HIV
Phase 3
Phase 2
Pfizer
ScheringSchering-Plough
CXCR1 + CXCR2
COPD
Phase 1
Glaxo Smith Kline
CXCR3
Psoriasis
Phase 2
Amgen
Anemia of Chronic Disease - ACD
Kontroversielle Theorien über die Pathogenese der ACD
HANSEN, 1983: ACD = „A bag of unsolved questions“
questions“
Verbessertes Verstä
Verständnis v. Entzü
Entzündungsmechanismen
und Erythropoese
MEANS u. KRANTZ, 1992: ACD = „A bag of Cytokines“
Cytokines“
KULLICH,
KULLICH, 19911991-2003: Chemokine >>> Erklä
Erklärung
der Anä
Anämiemie-Entstehung bei RA
Pathogenese der Anämie bei RA
Entzündungsmechanismen
Entzündungsmechanismen
bei
beiRA
RA
antiinflammatorisches
Zytokin IL-4
Akute Phase Reaktion
BSG , CRP , SAA
MIP-1α
MIP-1α
IL-8
Adhäsion von
T-Zellen
Chemotaxis , Chemotaxis ,
NeutrophilenAkkumulation
anlockung der Monozyten
entzündungsanregende
Zytokine IL-1, TNF
Osteoklastogenese
+ TGFß
Leukozyteninfiltration,
aktivierte Monozyten/
Makrophagen,
Granulozyten
Laktoferrin
transportiert vermehrt Fe
zu Ferritin in Monozyten
Osteoporose
Blockierung
der CFC
Pteridinstoffwechsel
Hämoglobinbildung in
erythroiden Zellkolonien
Fe durch Phagocytose
vermindert Eisenmangel
sTFR
Hemmung von
Erythropoetin
Interaktion mit
C-C Chemokinrezeptor CCR
Proliferationshemmung haematoProliferationshemmung haematopoetischer erythroiderVorläuferzellen
poetischer erythroiderVorläuferzellen
[BFU-E, CFU-E],
[BFU-E, CFU-E],
ANÄMIE
ANÄMIE
Fe-Aufnahme
13
Zytokine sind zentrale Mediatoren in
der Pathogenese der RA
Immune complexes
bacterial products
IL-1, TNF-α , etc.
Rheumatoid
factors
B cell
IL-1
T cell
HLA--D
Antigenpresenting
cells
B cell or
macrophage
R
Soluble factors
and
Direct
contact
Synoviocytes
Pannus
Articular
cartilage
Macrophage
IL-1 and
TNF-α
α
Chondrocytes
Production of collagenase and other
neutral proteases
Arend WP, et al. Arthritis Rheum. 1990;33:305-315.
Die Balance zwischen Zytokinen und Anti-Zytokinen wird
durch immunologische und nichtimmunologische
Vorgänge beeinflusst
Aggression
Entzündung
geeignetes Milieu
Transformierte
oder denaturierte
DC / TL / MΦ
endogene
Interaktionen
Komponenten
Zytokine
Anti-Zytokine
Gleichgewicht
DC = Dendrit; TL = T-Lymphocyt; MΦ = Monozyt/Makrophage
Zytokin-Inbalance
führt zu Rheumatoider Arthritis
IL-1
TNF-α
IL-6, IL-8
MIP-1α
andere Zytokine
und Chemokine
IL-4
IL-1Ra
lösliche TNF
Rezeptoren
andere Inhibitoren
antiinflammatorisch
proinflammatorisch
IL-1Ra = Interleukin-1 Rezeptor Antagonist
14
CYTOKINES AND CYTOKINE RECEPTORS
Zytokinnetzwerk bei Synovitis
Makrophage
Fibroblast
IL-1
TNF-α
IL-10
IL-1Ra
IL-15
GM-CSF
M-CSF
TNF- α
FGF
IL- 8
IL- 6
GM-CSF
IL-1
TNF-α
Adhäsionsmolekülexpression
HLA-DR
Komplement
Metalloproteinasen
Metalloproteinasen
Prostaglandine
Komplement
Firestein GS. In: Rheumatology. 2nd ed. 1998:5.13.1-5.13.24.
!
"
#
$
endotheliale
Venole
Knochen
Osteoblasten
Pannus
Synovialmembran
IL-1
IL-6
Gelenkkapsel
Einwanderung von
T-Zellen und
Makrophagen
Osteoclasten
Knorpel
IL-1Ra
sIL-1R
sTNF-R
IL-18BP
Neutrophile
TNF
IL-8 IL-12 IL-15 IL-17 IL-18
Proinflammatorische Zytokine
β
IFN-γγ IL-16 TGF-β
Anti-inflammatorische Zytokine
IL-4 IL-10 IL-11 IL-13
ZytokinAntagonisten
Gelenksspalt
Chondrocyten
Knochen
15
Entzü
Entzündungsmechanismen
$
-
./
%+
0,
%
%
#
CD4
APC
TCR
MHC
IL-1
TNF-α
α
IL-6
IL-8
IL-10
TGF-β
β
Perpetuation/
regulation
Inflammation/
joint destruction
Ag
Initiation
$
CD4+
T-cell
T-cell
activation
IL-2
IFN-γγ
TNF-β
β
IL-4
iNOS
B cells
Synoviocytes
Adhesion molecule
activation
Immunoglobulins
Metalloproteinases
Lymphocytes, PMNs,
macrophages
Adapted from Moreland LW, et al. Arthritis Rheum. 1997;40:397-409.
Selektive
costimulatorische Modulatoren
2 Signale fü
für TT-Zellaktivierung nö
nötig:
1)
Signal durch Antigene
2)
Signal durch costimulatorische Molekü
Moleküle
Costimulationsmolekü
Costimulationsmoleküle
z.B. CD28, ICOS, CD40L etc.
16
T-Zell Costimulation
ABATACEPT
BMSBMS-188667
Chimeres Fusionsprotein
Abatacept verhindert die Bindung von Antigen prä
präsentierenden Zellen
zu CD 28 auf der TT-Zelle Hemmung der T-ZellZell-Costimulation
Ohne Costimulation keine Aktivierung und Proliferation der TT-Zellen
(DOUGADOS et.al 2004)
Intravenö
Intravenöse Applikation von Abatacept
Positive Resultate in Phase 33-Studien
(KREMER et al., 2003, 2004; MORELAND et al., 2004)
Alternative bei Nichtansprechen auf MTX
(KREMER et al.,2004)
oder inadä
inadäquatem AntiAnti-TNFTNF-Response (ATTAINATTAIN-Studie 2004)
Entzü
Entzündungsmediatoren
$
-
./
%+
1
%
–
*
17
Beeinflussung der
Entzündungsprozesse/Mediatorbildung durch
Verbindung
Neuroendokrines System - Immunsystem
•
•
•
•
Hypophysär-thyreoidal vermittelte
Immunmodulation
Prolaktin vermittelte Immunmodulation
Gonodal vermittelte Immunmodulation
Adrenal vermittelte Immunmodulation
Prolaktin bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen
•• Stimulator
Stimulatorder
derMakrophagen
Makrophagen
KULLICH
KULLICHund
undKLEIN,1998
KLEIN,1998
KUMAR
KUMARet
etal.,
al.,1997
1997(Maus)
(Maus)
•• Hypoprolaktinämie
Hypoprolaktinämie==Suppression
Suppressionder
der
Makrophagenaktivierung
Makrophagenaktivierung(Mausmodell)
(Mausmodell)
BERNTON,
BERNTON,1988
1988
GAYTAN,
GAYTAN,1997
1997
•• Bei
Beiaktiver
aktiverEntzündung:
Entzündung:
Prolaktin
Prolaktin ,,MIP-1α
MIP-1α ,,Neopterin
Neopterin
••
••
KULLICH
KULLICHund
undKLEIN,
KLEIN,1998
1998
Prolaktin
Prolaktinsteigert
steigertTTHH44Immunantwort
Immunantwort
Laktation
Laktation entzündliche
entzündlicheExazerbation
Exazerbation
BARETT
BARETTet
etal.,
al.,2000
2000
Prolaktin im Tierexperiment ist entzü
entzündungsanregend !
BUSKILA et al., 1991, JARA et al., 1991
Geschlechtshormone Entzü
Entzündung
Vorteil bei Infektabwehr
- bessere Immunantwort
Nachteil bei Autoimmunerkrankungen
entzündliche Autoimmunerkrankungen
Hormonelle Faktoren
:
=3:1
Einfluss auf Ätiologie und Verlauf
entzündlicher Erkrankungen
18
Androgene
•
•
•
Entzü
Entzündlicher Schmerz
Immunsuppressiv
Entzü
Entzündungshemmend
Bei niedrigem Testosteron
hohe Entzündungsaktivität
IGF beeinflusst über
IL-2 das Lymphozytenwachstum
(DINA et al., 2001)
2001)
- IGA-RF
- CD14
KULLICH, 1994
IGF-1
KULLICH u. KLEIN, 1996
TNF
Synthese der Knorpelmatrix
(= Gegenregulation)
verhindert Apoptose bei alten Affen
LOESER u. SHANKER, 2000
2 %
-
%
3
DIAGNOSTIK
=
ZUSAMMENFASSUNG aller Krankheitserscheinungen
an einem Individuum
Ätiologische und pathogenetische Erklärung
Erstellen einer PROGNOSE
Legitimierung der Therapie
19
DIAGNOSTISCHE VERFAHREN IN DER
RHEUMATOLOGIE
Anamnese und klinischer Befund
KlinischKlinisch-chemische Untersuchungen
(BSG, BB,
BB, Elektrophorese,
Elektrophorese, Fe, Hsre.,
Hsre., etc.)
Immunologische und immungenetische Untersuchungen
(z.B. CRP, Komplement, Ig,
Ig, ANA, HLA)
Mikrobiologische und serologische Untersuchungen
(Erregernachweise)
Röntgen, CT, Kernspintomographie
Sonographie
GelenkGelenk- und Knochenszintigraphie
Synoviaanalyse,
Synoviaanalyse, Synovialisbiopsie
Psychosoziale Untersuchungen
Neurologische Untersuchungen
Probleme in der Rheumatologie
dem Ideal der Diagnose zu folgen!
Ätiologie einiger rheumatischer Erkrankungen noch unbekannt
Ein Teil der Diagnosen
- nur von sehr Erfahrenen
- mit sehr speziellen diagnostischen Methoden
Probleme fü
für eindeutige Diagnosen in der Frü
Frühphase rheumatischer
Erkrankungen
Zugleich Merkmale verschiedener Erkrankungen (Overlap
(Overlap--Syndrom)
Syndrom)
Starkes intraintra- und interindividuelles Variieren von Aktivitä
Aktivität, Schwere,
Prognose, somatischer und psychosozialer Randbedingungen
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !
20
Mögliche therapeutische Eingriffe in
Entzü
Entzündungsmechanismen
ZytokinAntagonisten
ChemokinAntagonisten
Phospholipase A2
AK, Rezeptorantagonisten
Zytokine
Chemokine
p38 MAP-KinaseInhibitoren
MMPInhibitoren,
TIMPs
PLA2Inhibitoren
PAF-Antagonisten
Platelet
Activating
Factor
Arachidonsäure
LOX/COXInhibitoren
LOX
Matrixmetalloproteinasen
NFκB
NFκB-Inhibitoren
Entzündung
Chemotaxis
Zellschädigung
ROS
NSAR, COXInhibitoren
Prostaglandine
NO
NOS
SOD
O2
COX
Komplement,
AG-AK-Komplexe
NOS-Inhibitoren
Radical Scavenger
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