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Untersuchungen zum Gallium-68-DOTATOC Uptake in
gesundem und pathologisch verändertem
Schilddrüsengewebe
Dissertation
zur Erlangung des akademischen Grades
Dr. med.
an der medizinischen Fakultät
der Universität Leipzig
eingereicht von:
Grit Orschekowski
geboren am 29.11.1984
in Leipzig
angefertigt an:
Der Universität Leipzig
Medizinische Klinik (III) für Endokrinologie und Nephrologie und
Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin
Betreuer:
Prof. Dr. med. Ralf Paschke
Univ.-Prof. Dr. med. Osama Sabri
Dr. med. Thomas Lincke
Beschluss über die Verleihung des Doktorgrades vom: 24. 04. 2012
1
Bibliographische Beschreibung:
Orschekowski, Grit
Untersuchungen zum Gallium-68-DOTATOC Uptake in
gesundem und pathologisch verändertem
Schilddrüsengewebe
Universität Leipzig, Dissertation
Seitenzahl:
74
Literaturangaben:
71
Abbildungen:
28
Tabellen:
17
Anlagen:
Abkürzungsverzeichnis
Literatur- und Quellennachweis
Danksagung und Widmung
Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit
Lebenslauf
Referat:
Im Rahmen der vorliegenden Studie wurde die Somatostatinrezeptordichte in
gesundem
und
pathologisch
positronenemissionstomographisch
mittels
verändertem
Schilddrüsengewebe
Gallium-68-DOTATOC
untersucht.
Insgesamt wurden 165 Patienten in die Studie eingeschlossen und entsprechend
ihres Schilddrüsenbefundes sechs Gruppen zugeordnet. Es konnte gezeigt werden,
dass gesunde Schilddrüsen einen deutlichen Somatostatinrezeptorbesatz in
unterschiedlicher Ausprägung aufweisen. Bei männlichen Individuen war eine im
Mittel höhere thyreoidale Somatostatinrezeptordichte mittels PET nachweisbar als
bei Frauen. Bei den verschiedenen Formen der Schilddrüsenautonomien sowie den
meisten aktiven Hashimoto-Thyreoiditiden zeigte sich ebenfalls eine erhöhte
Somatostatinrezeptordichte.
2
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung ....................................................................................................................... 5
2. Material und Methoden .......................................................................................... 12
2.1
Patienten .................................................................................................................. 12
2.2
Somatostatinrezeptor Darstellung mittels Ga-68-DOTATOC PET .................. 12
2.2.1
2.2.2
2.2.3
2.2.4
2.2.5
2.2.6
2.2.7
2.2.8
2.3
Radiotracer....................................................................................................... 12
Ga-68-Gewinnung ............................................................................................ 13
Untersuchungsablauf ....................................................................................... 14
Schilddrüsenspezifische Auswertung der PET-Scans ...................................... 15
Anamneseerhebung und Aktenauswertung....................................................... 16
Labordiagnostik ............................................................................................... 17
Sonographische Untersuchung der Schilddrüse .............................................. 18
Schilddrüsenszintigraphie ................................................................................ 18
Statistische Auswertung ......................................................................................... 19
3. Ergebnisdarstellung ................................................................................................. 20
3.1
Ga-68-DOTATOC PET: Klassifikation der Patienten entsprechend ihrer
schilddrüsenspezifischen Untersuchung .............................................................. 20
3.2
Datenzusammenstellung der Ga-68-DOTATOC PET Untersuchungen von
07/07 bis 09/08 ......................................................................................................... 22
3.2.1
3.2.2
3.2.3
3.3
Allgemeine Patientendaten ............................................................................... 22
Target-Background-Ratios (TBRs) bei verschiedenen SD-Pathologien .......... 26
Zusammenhang zwischen Schilddrüsenvolumen und TBR-Wert...................... 34
Zusammenfassende Auswertung der Ga-68-DOTATOC PET Untersuchungen
von 09/06 bis 09/08 .................................................................................................. 34
3.3.1
3.3.2
3.3.3
3.3.4
3.3.5
3.3.6
Schilddrüsenspezifische Auswertung................................................................ 35
Allgemeine Patientendaten ............................................................................... 37
Target-Background-Ratios (TBRs) bei verschiedenen SD-Pathologien .......... 39
Intraindividuelle Differenzen bezüglich des schilddrüsenspezifischen Uptakes
bei wiederholten Untersuchungen am selben Patienten .................................. 45
Kontrolluntersuchungen von gesunden Schilddrüsen mit verhältnismäßig
hohen Uptake-Werten ....................................................................................... 47
Prüfung auf Korrelation zwischen der applizierten Ga-68-Aktivität und den
zugehörigen TBR-Werten ................................................................................. 50
3
3.4. Vergleich der ermittelten TBR-Werte bei Ga-68-DOTATOC PET und In-111Octreotidszintigraphie ................................................................................................ 52
4. Schlussfolgerung und Diskussion ........................................................................ 54
4.1
Beurteilung und Diskussion der dargestellten Ergebnisse ................................. 54
4.2
Ausblick über weitere Forschungsansätze ........................................................... 62
5. Zusammenfassung der Arbeit............................................................................... 63
6. Anhang .......................................................................................................................... 65
6.1
Abkürzungsverzeichnis .......................................................................................... 65
6.2
Literaturverzeichnis ............................................................................................... 67
6.3
Danksagung und Widmung ................................................................................... 72
6.4
Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit ................................... 73
6.5
Lebenslauf ............................................................................................................... 74
4
1. Einleitung
Die Somatostatinrezeptor-Positronen-Emissions-Tomographie (SSTR-PET) spielt
eine zunehmende Rolle im Bereich der molekularen Bildgebung (1, 2). Eine spezielle
Form ist das Gallium-68-DOTATOC PET. Hierbei handelt es sich um ein
nuklearmedizinisches Untersuchungsverfahren, mit dessen Hilfe die relative Dichte
von Somatostatinrezeptoren (SSTR) in vivo abgebildet werden kann. Es findet
überwiegend Anwendung in der Diagnostik neuroendokriner Tumoren (NET).
DOTATOC ist eine dem Somatostatin (SST) analoge Peptidverbindung (3, 4, 5). Es
zeigt gute biokinetische Eigenschaften hinsichtlich der Aufspürung SST positiver
Tumoren und Metastasen (6). Die Effekte von SST und seinen Analoga werden
durch die Somatostatinrezeptoren vermittelt.
Derzeit sind fünf Somatostatinrezeptor-Subtypen bekannt (SSTR 1-5). SSTR 2 liegt
dabei infolge differenter Splicingvorgänge in zwei verschiedenen Varianten vor,
SSTR 2A und SSTR 2B (7). Die fünf SSTR Gene sind auf verschiedenen
Chromosomen lokalisiert und sind mit Ausnahme von SSTR 2 intronlos (8).
DOTATOC weist eine besonders hohe Affinität für die SSTR Subtypen 2 und 5 auf,
eine mittlere Affinität bezüglich SSTR 3 und jeweils nur eine geringe Affinität
hinsichtlich der Subtypen SSTR 1 und SSTR 4 (7-13).
Die SSTRs sind Glykoproteine (14) und gehören der Familie der G-Protein
gekoppelten sieben Transmembranrezeptoren an (15, 16).
Eine
Vielzahl
von
gesunden
Geweben
und
Tumoren
exprimieren
Somatostatinrezeptoren (17). Sie spielen eine Schlüsselrolle in der Regulation der
Hormonausschüttung und steuern exo- und endokrine Drüsenfunktionen. Zudem
beeinflussen sie die gastrointestinale Motilität und Sekretion, regulieren das
Schlafverhalten sowie verschiedene kognitive Prozesse und haben Einfluss auf die
Regulation der Zellproliferation (18).
SSTRs findet man beispielsweise im Magen-Darm-Trakt, im Pankreas oder in der
Hypophyse (9). Außerdem konnten SSTRs bereits auf menschlichen Immunzellen,
wie mononuklearen Leukozyten und peripheren Blut-Lymphozyten, nachgewiesen
werden (19). Eine Überexpression der Somatostatinrezeptoren wird vor allem für
5
neuroendokrine Tumore beschrieben. Hierzu gehören Karzinoide, Paragangliome,
Phäochromozytome, medulläre Schilddrüsenkarzinome und endokrine Neoplasien
der Lunge. Auch für Lymphome und Meningeome wird eine erhöhte SSTR-Analoga
Akkumulation beschrieben (20).
Der Vorläufer der Somatostatin-Peptid-Familie wird durch ein einzelnes Gen
verschlüsselt, welches beim Menschen auf Chromosom 3q28 lokalisiert ist.
Die SSTRs werden sowohl durch die beiden natürlichen Liganden, Somatostatin 14
und Somatostatin 28, als auch durch die Bindung von Corticostatin aktiviert (18).
Diese sind gleichermaßen im ZNS und im PNS zu finden (7). Mit Ausnahme von
SSTR 5 weisen die beiden natürlichen Liganden des Somatostatins annähernd
gleiche Affinitäten zu den einzelnen Rezeptor-Subtypen auf. Für SSTR 5 wird
bezüglich SST 28 eine circa zehnfach höhere Affinität in der Literatur beschrieben
(7). Dennoch scheint SST 14 im Vergleich zu SST 28 die bedeutendere Rolle im
Organismus zu spielen (7).
SST wird in den δ-Zellen des Pankreas gebildet. Es ist eine aus 14 Aminosäuren
(AS) aufgebaute Peptidverbindung, die in einer Vielzahl von menschlichen Geweben
nachgewiesen werden kann (21). Die Plasmahalbwertszeit des nativen SST beträgt
zwei
bis
drei
Minuten
(22).
Im
menschlichen
Gehirn
fungiert
SST
als
Neurotransmitter und Neuromodulator und ist in verschiedene kognitive Funktionen
und Bewegungsabläufe involviert (22).
In peripheren Geweben sind die Effekte von SST durch die Unterdrückung von
Funktionen
in
den
Zielzellen
charakterisiert.
Es
bewirkt
eine
verminderte
Gastrinsekretion der G-Zellen des Magens sowie eine reduzierte Insulin- und
Glukagonbereitstellung der pankreatischen Inselzellen (22). Somatostatin greift
zudem hemmend in exokrine Vorgänge, wie die Amylase- und Pepsinogensekretion,
oder die Ausschüttung von Bikarbonat, Pankreasenzym und Gallenflüssigkeit ein.
Weiterhin wirkt es als Immunmodulator (7).
Viele der G-Protein gekoppelten sieben Transmembranrezeptoren, sowie auch einige
der SSTR Subtypen, besitzen die Fähigkeit zur Homo- und Heterodimer-Bildung (11).
Voraussetzung dafür ist, dass sie im Vorfeld durch die Bindung spezifischer Liganden
aktiviert werden.
6
Patel zeigte, dass an der äußeren Zellmembran liegende monomere Rezeptoren
nach Aktivierung zur Homo- und Heterodimer-Bildung befähigt sind (8).
Die Dimerisation von SSTR 2A und SSTR 3, sowie SSTR 1 und SSTR 5 wurde
bereits beschrieben (23, 24). Rocheville weist allerdings darauf hin, dass nicht jede
Kombination der SSTRs untereinander zu einer Heterodimer-Bildung führt. Bei den
neu entstandenen Dimeren konnte eine Veränderung der Rezeptorexpression,
Rezeptorinternalisation,
sowie
der
pharmakologischen
Rezeptoreigenschaften
nachgewiesen werden (24).
Auch die Mitglieder nah verwandter G-Protein gekoppelter Familien oligomerisieren
untereinander. So bildet der Dopamin Rezeptor D2 mit SSTR 5 einen neuen
Rezeptor, welcher sich durch eine gesteigerte funktionelle Aktivität auszeichnet (25).
Auch der μ-Opioid-Rezeptor bildet mit SSTR 2A ein heterodimeres Molekül, welches
veränderte pharmakologische Eigenschaften aufweist (26).
Für die In-vivo-Diagnostik von SSTR exprimierenden Geweben eignet sich die
Gallium-68-DOTATOC PET Untersuchung (3, 4, 5, 27-29). Der verwendete
Radiotracer zeichnet sich durch eine sehr ausgeprägte Affinität zu selbst geringen
SSTR- Expressionsmengen aus (20, 30-32). Daraus ergibt sich eine verhältnismäßig
hohe diagnostische Aussagekraft der Untersuchung (32).
Zu beachten ist dennoch, dass ein unspezifischer Uptake des Radiopharmakons
durch infiltrierende Lymphozyten, sowie peri- und intratumorale Blutgefäße möglich
sein kann. Die Expression von SSTRs auf der Membran von T-Lymphozyten wurde
bereits beschrieben (27, 33).
Neben verschiedenen Organen und Geweben ist auch in Schilddrüsengewebe eine
SSTR-Expression bekannt. Einige Studien haben sich bereits mit einer vermehrten
Radiotracerspeicherung im Fall von unterschiedlichen Schilddrüsenpathologien in
vivo befasst. Eine erhöhte SSTR-Expression wurde in Fällen von Morbus Basedow,
autonomen Adenomen (AA) und Strumen, als Vertreter der benignen Pathologien,
beschrieben (9, 34). Des Weiteren weisen auch maligne Schilddrüsenerkrankungen,
wie das medulläre oder das papilläre Schilddrüsenkarzinom, eine erhöhte SSTAnaloga Speicherung auf (7, 35, 36).
7
Viele
Arbeiten
beschäftigten
sich
bereits
mit
dem
großen
Einfluss
der
Somatostatinrezeptoren auf intrazelluläre Vorgänge. Die verschiedenen SSTRSubtypen werden zum Teil auf der gleichen Zelle exprimiert und sind mit
unterschiedlichen Postrezeptormechanismen gekoppelt (14, 27). Krantic zeigt in
seiner Studie, dass die Aktivierung von SSTR 1–5 zu einer Inhibition der
Adenylatzyklase, vermittelt durch Gα1–3, führt. Gleichermaßen erfolgt eine
Aktivierung der Phopholipase Cβ durch pertussisabhängige und -unabhängige
G-Proteine (7, 27). Außerdem bewirkt eine Stimulation der Rezeptoren eine
Aktivierung von Kalium- und von spannungsabhängigen Kalziumkanälen (7, 27).
SSTRs sind in der Lage, Glutamatrezeptor-Ionenkanäle zu modulieren und auf diese
Weise deren Eigenschaften zu verändern (15).
In die Signalkaskadenwege der SSTRs sind neben den genannten weiterhin
Serin/Threonin-Phophatasten,
Tyrosin-Phosphatasen
und
Kalzium
abhängige
Phosphatasen eingebunden. Zudem vermitteln extrazellulär regulierte Kinasen 1 und
2 (ERK 1 und ERK 2), sowie Natrium-Protonen-Austauscher zusätzliche SSTR
induzierte Effekte an der Zelle (7). Erwähnt wird weiterhin ein Koexpressionssystem
der SSTRs. Dies beinhaltet eine Hochregulation eines SSTR-Subtyps, im Falle der
reduzierten Ausprägung eines anderen SSTR-Subtyps (7, 27).
Die Bedeutung von Somatostatin für die Schilddrüse wurde bereits mehrfach
beschrieben (37, 38). So unterdrückt es die Freisetzung der Schilddrüsenhormone,
reduziert den Thymidin-Einbau in die Ribonukleinsäure (RNA) der Follikelzellen und
hemmt die TSH-stimulierte Adenylatzyklase (AC) in gesundem und pathologisch
verändertem Schilddrüsengewebe. Durch SSTR 1 spezifische Agonisten wird
vermutlich eine Hemmung der Proliferation, Calcitoninsekretion und CalcinogenExpression in parafollikulären C-Zellen herbeigeführt (37). Desweiteren verlangsamt
SST die Tumorproliferation in vitro und zeigt direkte antiproliferative Effekte auf
Zelllinien von papillären und follikulären Schilddrüsenkarzinomen (37, 38). Bei
diesem Effekt bewirkt eine Stimulation des Thyreotropinrezeptors (TSHR) die ACAktivierung, wodurch das zyklische Adenosinmonophosphat (cAMP) ansteigt. Durch
diesen intrazellulären cAMP-Anstieg wird in der Folge die Proteinkinase A (PKA)
sowie die Phosphoinositol-3-Kinase (PI-3-K) aktiviert. Die PKA aktiviert RhoA, was zu
einer Down-Regulation des Zellwächters p27kip1 führt. Desweiteren wird durch die
TSHR- Stimulation ein Anstieg der Zyklin abhängigen Kinase 2 (CDK 2) und eine
8
Erhöhung des Zyklin-E-Levels erreicht. Durch die Beeinflussung dieser beiden
Signalwege und die gleichzeitige Phosphorylierung des Retinoblastom Proteins wird
ein Zellzyklusstopp von der G1 in die S-Phase herbeigeführt (39, 40).
Da SST
den AC/cAMP-Mechanismus
hemmt,
könnte es
als funktioneller
Gegenspieler zum TSH wirken (27, 39). Diskutiert wird zudem, dass die
inhibitorischen Effekte von SST und seinen Analoga durch eine Hemmung der
peritumoralen Angiogenese verursacht werden könnten (41-43).
Eine
besondere
Rolle
scheint
der
Subtyp
SSTR
2
bei
der
Aktivierung
spannungsabhängiger Kalziumkanäle durch SST zu spielen. Es bewirkt einen Abfall
des intrazellulären Kalziumspiegels und eine Hemmung der GH-Sekretion durch SST
(44). In der Folge können starke antiproliferative Effekte auftreten. SST nimmt
weiterhin Einfluss auf die rezeptorvermittelte Exocytose (16, 27).
Florio zeigte, dass SST einen wachstumshemmenden Effekt auf die PCC-13-Zelllinie
besitzt,
indem
es
eine
Aktivierung
der
membranständigen
Phophotyrosin-
Phosphatase induziert (17, 27). Des Weiteren zeigte sich, dass durch SSTR 2 und
SSTR 3 der programmierte Zelltod (Apoptose) durch eine Konzentrationserhöhung
von IGFBP (Insulin like growth factor binding protein) induziert werden kann (27, 45).
Im Gegensatz dazu hemmt TSH die IGFBP-Konzentration (27, 45).
Wachstum und Funktion der Schilddrüse werden hauptsächlich durch Aktivierung
des Thyreotropinrezeptors (TSHR) vermittelt (46). Der TSHR gehört der Familie von
G-Protein gekoppelten Rezeptoren der B-Subklasse an. Er besteht aus zwei
Untereinheiten,
deren
struktureller
Aufbau
ihn
von
anderen
Glykoprotein-
Hormonrezeptoren unterscheidet (47, 48). Zahlreiche Studien belegen für den TSHR
eine Homo- und Heterodimer-Bildung im Schilddrüsengewebe (47-50).
Die
Entwicklung
der
Schilddrüsenfollikelzellen
wird
dominierend
über
das
Zusammenspiel von TSH und IGF 1 gesteuert (40). In der differenzierten
Schilddrüsenkarzinom-Zelllinie FRTL 5 ist SST in der Lage, die durch TSH und IGF 1
vermittelte Zellproliferation zu hemmen. Die antiproliferativen Effekte des SST
werden hier vor allem durch die Subtypen SSTR 2, SSTR 1 und SSTR 5 vermittelt.
Um Einfluss auf das Wachstumsverhalten zu nehmen, benötigt SST allerdings die
Anwesenheit eines positiven Effektors, des TSH. In Abwesenheit von TSH wirkt SST
9
somit nicht wachstumshemmend auf FRTL-5-Zellen. Diese Beobachtungen weisen
auf die sehr enge Verknüpfung der Somatostatin- und der TSH-Signalkaskade hin
(40).
Bisher sind nur wenige Untersuchungen hinsichtlich der SSTR-Expression von
Schilddrüsengewebe in vivo bekannt. Lincke et al. zeigen in ihrer Studie, dass
bestimmte Schilddrüsenerkrankungen, wie die aktive Hashimoto-Thyreoiditis oder
autonome Adenome einen erhöhten Traceruptake aufweisen (28). Des Weiteren wird
über erhöhte In-111-Pentetreotide und Ga-68-DOTATOC Uptake-Werte im Fall von
gesunden
Schilddrüsen
berichtet
(28,
34).
Becker
stellt
weiterhin
einen
Zusammenhang mit dem endemischen Jodmangel her. In dieser Studie wurde das
SST-Analogon 111In-Octreotide verwendet (9). Ein klar erhöhter Traceruptake im
Fall von Jodmangelstrumen konnte gezeigt werden. Druckenthaner et al.
demonstrierten,
das
eine
Mehranreicherung
verschiedener
SST-analoger
Radiopharmazeutika nicht nur bei Schilddrüsenkarzinomen, sondern auch im Fall
von benignen Schilddrüsenerkrankungen gefunden werden kann. Durchgeführt
wurde die Studie mit Somatostatinanaloga, die an F-18, Ga-68 und Tc-99m
gekoppelt waren. Dabei zeigte sich stets, unabhängig vom verwendeten SSTAnalogon, eine hohe Affinität und Selektivität bezüglich des SSTR 2 (38).
Bei der Untersuchung von spezifischer Schilddrüsen-mRNA wiesen Ain et al. eine
Dominanz der Subtypen SSTR 3 und SSTR 5 nach (41). Im Gegensatz dazu zeigten
die Analysen von Druckenthaner eine bevorzugte SSTR 2-Expression in gesundem
menschlichem Schilddrüsengewebe (38). Der beschriebenen Prädominanz des
SSTR 2 im Schilddrüsengewebe wird durch Druckenthaner ein hoher Stellenwert in
der Behandlung thyreoidaler Tumoren in der Zukunft zugeschrieben (38). Pisarrek
konnte in seiner Studie bei der Untersuchung menschlicher Schilddrüsentumore die
Präsenz aller SSTRs, einschließlich der Subtypen SSTR 2A und SSTR 2B,
nachweisen (36). Bei dieser Studie zeigte SSTR 1 eine dominierende Rolle
hinsichtlich der Expression in pathologisch veränderten Schilddrüsengeweben. In
88% der untersuchten Schnittpräparate konnte SSTR 1 spezifische mRNA
nachgewiesen werden (36).
Mögliche
pathophysiologische
Ursachen,
die
bei
der
Entstehung
von
Schilddrüsenadenomen eine Rolle spielen können, werden in der Fachliteratur
10
diskutiert. So stellen Führer et al. eine Verbindung zwischen der Entstehung
toxischer Schilddrüsenadenome und dem familiärem Hyperthyreodismus mit einer
Mutation des humanen TSHR her (51). Krohn beschreibt, dass es durch diese
Mutationen zu unkontrollierten Signalimpulsen des Rezeptors kommt. Eine
überschießende Proliferation des Schilddrüsengewebes sowie eine gesteigerte
Hormonausschüttung sind die Folge (52). Trulzsch et al. fanden bei der Analyse von
75 toxischen Schilddrüsenknoten in 43 Fällen wesentliche Mutationen des aktivierten
TSH-Rezeptors (53).
Die
Somatostatinanaloga
sind
schon
seit
langem
im
diagnostischen
und
therapeutischen klinischen Einsatz. So werden sie beispielsweise genutzt, um die
akute Oesophagusvarizenblutung unterstützend zur endoskopischen Therapie zu
behandeln. Der Grund hierfür liegt in der Reduktion der portalen Hypertension durch
Verminderung der arteriellen Perfusion im Splanchniskusgebiet (54). Die Auswirkung
einer Langzeittherapie mit dem SST-Analogon Sandostatin untersuchte Kohlfürst bei
Patienten mit progressivem Schilddrüsenkrebs und SST-positiven Metastasen. Eine
Stabilisierung des Krebses konnte hierbei nicht beobachtet werden. Alle behandelten
Patienten zeigten unter der Therapie eine Progression des carcinomatösen
Wachstums
(55).
Weitere
wachstumshemmenden
Einsatz
Studien,
die
verschiedener
sich
ebenfalls
SST-analoger
mit
dem
Verbindungen
beschäftigten, kamen zu ähnlichen Ergebnissen (8, 41, 56-58). Folglich bleibt der
gewünschte antiproliferative Effekt der SST-Analoga bezüglich der Therapie von
Schilddrüsenkarzinomen weiterhin umstritten.
Festzuhalten ist, dass es bis zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht möglich ist,
endgültige Aussagen über die SSTR-Expression in Schilddrüsengewebe und ihre
Bedeutung für die Schilddrüse zu treffen (28).
Ziel dieser Arbeit ist es, einen Vergleich des Ga-68-DOTATOC Uptakes im Fall von
gesunden und pathologisch veränderten Schilddrüsen herzustellen. Bezugnehmend
auf die bereits publizierte Studie von Lincke et al. (28) sollen die Ergebnisse in einem
größeren Patientenkollektiv beurteilt und validiert werden. Zur Diskussion stehen die
folgenden Fragen:
11
1. Lassen sich die gefundenen erhöhten Uptake Werte (28) im Fall von Strumen
und/oder knotigen Schilddrüsen im Vergleich zu gesunden Schilddrüsen bei
einem größeren Patientenkollektiv bestätigen?
2. Entwickeln Patienten mit gesunden Schilddrüsen und deutlich erhöhten
Uptake-Werten eine Schilddrüsenpathologie im Verlauf? (kann somit eine
Erklärung der erhöhten Radiotraceruptake Werte vorgenommen werden?)
3. Finden sich weitere Faktoren, die den SSTR-Uptake beeinflussen? Nehmen
das Schilddrüsenvolumen, Patientenalter und Patientengeschlecht, sowie die
Grunderkrankung, oder die eventuelle Einnahme von L-Thyroxin Einfluss auf
den Ga-68-DOTATOC Uptake?
2. Material und Methoden
2.1 Patienten
Eine
Studienteilnahme
kam
nach
Aufklärung
und
schriftlicher
Einverständniserklärung für alle Patienten in Frage, die im Zeitraum von Juli 2007 bis
September 2008 eine Untersuchung mittels Gallium-68-DOTATOC PET aufgrund
eines extrathyreoidalen Tumorleidens erhielten. Zusätzlich wurden alle Patienten
eingeschlossen, die in der von Lincke et al. durchgeführten Studie im Zeitraum von
August 2006 bis Juli 2007 bereits untersucht wurden (27). Insgesamt konnte so das
Patientenkollektiv von ursprünglich 76 Patienten auf 165 Patienten erweitert werden.
2.2 Somatostatinrezeptor Darstellung mittels Ga-68-DOTATOC PET
2.2.1 Radiotracer
Ga-68-DOTATOC
ist
aufgrund
seiner
hervorragenden
pharmakokinetischen
Eigenschaften heute eines der am häufigsten verwendeten radioaktiv markierten
SST-Analoga im Bereich der PET-Bildgebung (31). Durch seine rasche Blutclearance
sowie die günstige Halbwertszeit des zur Radiomarkierung verwendeten Gallium-68
12
von 68 min, wird Ga-68-DOTATOC zu einem idealen Radiotracer für den klinischen
Einsatz (1, 29, 59).
DOTATOC ist eine chemische Verbindung aus Tyrosin3 -Octreotid (TOC) und DOTA
(1,4,7,10-tetra-aza-cyclo-dodecane-N,N´,N´´,N´´´-tetraacetic acid) (28). Wie bereits
erwähnt, ist seine Affinität zu den SSTR-Subtypen 2 und 5 am höchsten (59).
Abb.1) Biochemische Formel von DOTATOC (29)
2.2.2 Ga-68-Gewinnung
Die radiochemische Herstellung von Ga-68-DOTATOC erfolgt vor Ort in der
anwendenden Einrichtung. Für seine Herstellung wird ein Chemotrade Ga-68 / Ge-68
Generator des Herstellers Cyclotron Co. Ltd. Obinsk, Russland verwendet (29, 60).
Dies ist ein Generator chromatographischen Typs, bestehend aus einer Glassäule
mit einem Sorbent aus modifiziertem Titandioxid (60). Das Mutternuklid Germanium68 ist an dieses Sorbent im IV+ Zustand gebunden (29). Germanium zerfällt mit einer
HWZ von 270,8 Tagen durch Elektroneneinfang in das kurzlebigere Gallium-68 (29).
Die Ausgangsaktivität des verwendeten Germanium-68 beträgt bei einem neuen
Generator circa 1480 MBq (27). Das aus dem Zerfall von Ge-68 entstehende Ga-68
wird mittels 0,1M HCL-Lösung (ca. 7 ml) aus der Säule ausgewaschen. Acht Stunden
nach erfolgter Elution kann der Generator wieder 99,2 % seiner maximalen Ga-68
13
Aktivitätsmenge abgeben. Bereits nach vier bis sechs Stunden kann ein zweites Mal
mit einer Ausbeute von 91-97% eluiert werden (27).
Das Eluat wird im Anschluss vorkonzentriert und von möglichen Verunreinigungen
befreit. Nach der Markierung von DOTATOC mit Ga-68 erfolgt eine Qualitätskontrolle
hinsichtlich der radioaktiven Konzentration, der radiochemischen Reinheit, des pHWertes
und
der
Radionuklid-Identität.
Ga-68
zerfällt
zu
89%
durch
Positronenemission mit einer maximalen Energie von 1,92 MeV und zu 11% durch
Elektroneneinfang (29).
Die Verunreinigung des Eluats mit Germanium-68 liegt bei max. 0,01%. Die
Aktivitätskonzentration beträgt über 185 MBq/ml, die spezifische Aktivität über 18500
MBq/mg.
Die
Reinheit
von
Ga-68
liegt
bei
über
99,8%.
Die
inaktiven
Verunreinigungen sind relativ gering, so findet sich für Gallium eine Verunreinigung
von unter 3 μg/37 MBq und für Nickel unter 1 μg/37 MBq (27, 29).
2.2.3 Untersuchungsablauf
Die mittlere Aktivität des applizierten Radiopharmakons betrug für alle Patienten
174,5 MBq (Min: 67,0 MBq; Max: 274,0 MBq). Die Ganzkörperaufnahmen im 2DModus erfolgten mittels Positronenemissiontomographie-Scans (PET) circa eine
Stunde nach intravenöser Applikation von Ga-68-DOTATOC. Pro jeweilige
Bettposition betrug die Aufnahmezeit ungefähr neun Minuten. Insgesamt wurde jeder
Patient circa 60 Minuten gescannt (5-7 Bettpositionen).
Die Aufnahmen wurden im Zeitraum von August 2006 bis Oktober 2007 mit einem
ECAT EXAT HR+ Tomographen der Firma Siemens durchgeführt (Siemens AG,
Erlangen, Deutschland). Der mit Hilfe von 32 Ringdetektoren erfasste Datensatz wird
in 63 transversalen Schichten von jeweils 2,4 mm Dicke dargestellt. Die Größe des
axialen Erfassungsfeldes liegt bei 15,2 cm. Ab Oktober 2007 erfolgten die PETAufnahmen an einem Biograph 16 PET/CT der Firma Siemens (Siemens AG,
Erlangen, Deutschland). Dieses Hybridgerät besteht aus einem 16-Zeilen CT und
einem PET-Scanner mit 39 Detektorringen. Die Größe des axialen Erfassungsfeldes
liegt bei diesem Gerät bei 16,2 cm. Der PET-Datensatz wurde unter Zuhilfenahme
des Ordered Subset Expectation Maximization (OSEM) Algorithmus mit zwei
Iterationen und acht Subsets rekonstruiert.
14
2.2.4 Schilddrüsenspezifische Auswertung der PET-Scans
Die schilddrüsenspezifische Auswertung der PET-Bilder erfolgte an der Hermes
Workstation der Firma Hermes Medical Solutions mit der Software Multi Modality
mittels speziell entworfener, standardisierter „Region of interest“-Sets (ROI) an
coronalen Schnittbildern. Zu diesem Zweck wurden jeweils zwei 5 mm dicke coronale
Schichten zu einem 10 mm dicken Schnittbild addiert. Im Anschluss erfolgte die
Auswahl
derjenigen
beiden
schilddrüsenspezifischen
Auswertung
wurde
Kompositionsbilder,
Uptake
jeweils
aufwiesen.
das
welche
Für
Schnittbild
die
mit
den
endgültige
der
höchsten
statistische
höchsten
mittleren
Radiotraceranreicherung in der Schilddrüse verwendet.
Zunächst erfolgte eine Platzierung beider ROIs (ROI 1 und ROI 2) im Bereich über
der Schilddrüsenregion, wie in der zweiten Abbildung dargestellt. Somit erhielt man
die Summe aus Schilddrüsenuptake und dem unspezifischem Hintergrunduptake. Im
Anschluss wurde das ROI-Set in den Bereich direkt unterhalb der Schilddrüse im
oberen Mediastinum platziert, um selektiv den unspezifischen Hintergrunduptake zu
erfassen (Abbildung 3). Target to Background Ratios (TBRs) wurden berechnet. Sie
ergaben sich als Quotienten der mittleren Aktivitätswerte der im Schilddrüsenbereich
positionierten
ROIs
(Summe
aus
Schilddrüsenuptake
und
unspezifischem
Hintergrunduptake) zur unspezifischen Hintergrundaktivität (mediastinale ROI).
Abb. 2) ROI-Set über der Schilddrüsenregion
Abb. 3) ROI-Set im oberen Mediastinum
unterhalb der SD-Region
15
In der vorliegenden Arbeit wurden die ROI-Sets genutzt, die auch in der Arbeit von
Lincke et al. (28) zur Anwendung kamen. ROI 1 und ROI 2 weisen dabei eine längselliptische Form auf. Sie besitzen einen Querdurchmesser von 16,5 mm, sowie einen
Längsdurchmesser von 44,9 mm.
Außerdem sind die vorliegenden ROIs gegenüber der Vertikalen um einen Winkel
von -18° gedreht, um die physiologischen Gegebenheiten der Schilddrüsenprojektion
nachzuahmen (28).
In vier Fällen von fokaler Mehrspeicherung des Radiopharmakons wurde von der
Verwendung des Standard ROI-Sets abgewichen. Zur genaueren Auswertung wurde
dann ein spezielles ROI entworfen, welches in Größe und Form der fokalen Läsion
angepasst wurde. Diese Methode kam bei drei Patienten mit autonomen Adenomen,
sowie bei einem weiteren Patienten mit einer Metastase eines SSTR-positiven
neuroendokrinen Tumors (NET) zum Einsatz.
2.2.5 Anamneseerhebung und Aktenauswertung
Die schilddrüsenspezifische Anamnese wurde mit Hilfe eines standardisierten
Fragebogens erhoben. Dieser enthielt Fragen bezüglich einer Erkrankung der
Schilddrüse, sowie über bereits stattgehabte Untersuchungen. Zudem wurde nach
familiären
Schilddrüsenerkrankungen
und
möglichen,
in
der
Vergangenheit
durchgeführten, Schilddrüsenoperationen oder Radiojodtherapien gefragt. Weiterhin
wurden die Studienteilnehmer hinsichtlich der regelmäßigen Einnahme einer
schilddrüsenspezifischen Medikation, wie Jod, Thyroxin oder Thyreostatika, befragt.
Mittels
Aktenauswertung
sowie
Sichtung
der
Patientenbefunde
im
Klinikinformationssystem konnte die Anamnese hinsichtlich der neuroendokrinen
Tumorerkrankung, welche die Indikation zur SSTR PET-Untersuchung ergeben
hatte, komplettiert werden. Durch ein regelmäßiges Studium der bereits erfassten
Patientenakten wurden stattgehabte Nachsorgeuntersuchungen wie z.B. empfohlene
Schilddrüsensonographien oder Szintigraphien noch innerhalb der Studienlaufzeit
erfasst.
Jeder Studienteilnehmer erhielt in einem Abstand von vier bis acht Wochen nach der
Schilddrüsenuntersuchung einen persönlichen Brief, welcher Laborparameter, die
16
Untersuchungsergebnisse
der
durchgeführten
Schilddrüsensonografie,
sowie
mögliche Empfehlungen hinsichtlich einer Kontrolluntersuchung beinhaltete.
2.2.6 Labordiagnostik
Jeder Teilnehmer der Ga-68-DOTATOC Studie erhielt zunächst eine Bestimmung
des TSH-Wertes und der Anti-TPO-Antikörper. Die Bestimmung des TSH-Wertes
erfolgte
mittels
Cobas
TSH
Elecsys®
Test
(Firma
Roche)
Immunoassay
Analyseautomaten Modular Analytics E 170 (Elecsys Modul). Der Messbereich liegt
bei diesem Test bei 0,005-100,00 und die Nachweisgrenze wird mit 0,005 mU/l
angegeben. Die Anti-TPO-Antikörper-Konzentration wurde unter Verwendung des
automatisierten kompetitiven Immunfluoreszenzassay BRAHMS anti-TPOn Kryptor
und dem BRAHMS Kryptor als Analysegerät ermittelt. Hier liegt die Nachweisgrenze
bei 28 U/ml.
Fielen bei Patienten TSH-Werte kleiner 0,4 mU/l oder größer 4,2 mU/l auf, wurden im
Anschluss die freien Schilddrüsenhormone Thyroxin (fT4), sowie Thrijodthyronin
(fT3) bestimmt. Anhand dieser Werte war es dann möglich zu ermitteln, ob es sich
um eine latente oder manifeste Hyper- bzw. Hypothyreose handelt. Die Bestimmung
der freien Hormone erfolgte mittels Cobas Elecsys® Test und unter Verwendung des
Analyseautomaten Modular Analytics E170 (Elecsys Modul) der Firma Roche. Bei
diesem Test liegt die Nachweisgrenze für fT4 bei 0,3 pmol/l und für die fT3Bestimmung bei 0,4 pmol/l. Bestand aufgrund der sonographischen Untersuchung,
sowie der ermittelten Laborparameter und der klinischen Untersuchung der Verdacht
auf eine autoimmune Schilddrüsenerkrankung, erfolgte zusätzlich die Bestimmung
des TSH-Rezeptor-Antikörpers (TRAK). Die Ermittlung des TRAK-Wertes erfolgte mit
Hilfe des Anti-TSH-Rezeptor-Elisa (IgG) der Firma Euroimmun. Hier wird die untere
Nachweisgrenze mit 0,2 IE/l angegeben. Die Sensitivität des Testes liegt nach
Herstellerangabe bei 89%, die Spezifität bei 100%.
17
2.2.7 Sonographische Untersuchung der Schilddrüse
Die Ultraschalluntersuchung der Schilddrüse erfolgte bei allen Patienten in
Rückenlage bei rekliniertem Kopf. In Leipzig wurde ein Sonographiegerät der Firma
Siemens mit einem 7,5 MHz Schallkopf verwendet. Die Sonographieuntersuchung
dient zum einen der Volumenbestimmung der Schilddrüse, zum anderen können
knotige Veränderungen
sowie Auffälligkeiten des Schilddrüsenbinnenmusters
beschrieben werden. Die Ermittlung der Größe beider Lappen erfolgte dabei
seitengetrennt. Hierfür wurden jeweils ein Längs- und ein Querschnittbild der
Schilddrüse eingestellt, um die Ausdehnung des jeweiligen Schilddrüsenlappens in
drei Dimensionen zu ermitteln. Die Berechnung der Volumina erfolgte durch
Multiplikation von Länge x Breite x Tiefe x optimierten Korrekturfaktor f=0,479 (61).
Nach Aufsummierung der Werte für rechten und linken Schilddrüsenlappen erhielt
man das Gesamtvolumen. Die in unserer Studie verwendeten Normwerte für dieses
Gesamtvolumen der Schilddrüse liegen für Frauen bei 18 ml und für Männer bei
25 ml.
2.2.8 Schilddrüsenszintigraphie
Wurden durch die Schilddrüsensonographie Knoten mit einem größten Durchmesser
von mehr als einem Zentimeter entdeckt, oder fielen erniedrigte TSH-Werte unter
0,4 mU/l auf, so bekamen die Patienten zusätzlich die Empfehlung zur Durchführung
einer Szintigraphie der Schilddrüse. Mit Hilfe dieser Untersuchung wird das UptakeVerhalten der Schilddrüse bezüglich des Radiopharmakons Technetiums-99m
Pertechnetat (Tc-99m Pertechnetat) als Korrelat für die Jodavidität bestimmt.
Es wurden für diese Untersuchung circa 75 MBq Tc-99m Pertechnetat verwendet.
Die Applikation des Radiopharmakons erfolgte intravenös. Nach einer Wartezeit von
20 Minuten wurde die szintigraphische Untersuchung am sitzenden Patienten
durchgeführt. Das Radionuklid Tc-99m sendet durch seinen Zerfall γ-Strahlen aus,
die
mit
Hilfe
einer
speziellen
Gammakamera
erfasst
werden
(62).
Die
szintigraphische Messung dauert circa 5 Minuten. Die Bildauswertung erfolgt visuell
und mit Bestimmung des relativen Tc-Uptakes (63).
18
2.3 Statistische Auswertung
Die statistische Auswertung der vorliegenden Daten erfolgte analog zur ersten Studie
von Lincke et al. (28). Verwendet wurde die PC-Software SPSS 14.0 Student Version
für Windows XP Home.
Die deskriptive Statistik der ermittelten Patientendaten erfolgte unter Verwendung
von Tabellen, Kreis- und Säulendiagrammen. Für die Parameter Patientenalter, TSHWert, Schilddrüsenvolumen, sowie verabreichte Aktivität erfolgte die Berechnung von
Mittelwert, Median, Range, Minimum, Maximum und Standardabweichung. Diese
Kenngrößenberechnung erfolgte weiterhin bei der Analyse der gesamt TBR, sowie
der gruppenspezifisch ermittelten TBR-Werte.
Das Patientenkollektiv der vorliegenden Studie wurde mittels Kolmogorov-Smirnov
Test auf Normalverteilung geprüft. Da die einzelnen Patientengruppen keine
Normalverteilung aufweisen, erfolgt die weitere Testung der TBRs auf signifikante
Unterschiede mit dem Mann-Whitney U-Test für unabhängige Stichproben.
Um eine Vergleichbarkeit der ermittelten Daten vor und nach der Umstellung des
PET-Scanners zu prüfen, wurden die Unterschiede bezüglich der ermittelten TBRs
mit Hilfe des Wilcoxon Tests auf Signifikanz getestet.
Bei den Testverfahren wurden Unterschiede mit einem minimalen Signifikanzniveau
p < 0,05 als statistisch signifikant erachtet (27). Im Falle von multiplen Testreihen
wurde eine Korrektur unter Zuhilfenahme der α-Adjustierung nach Bonferronie
vorgenommen
(64).
Die
graphische
Veranschaulichung
der
ermittelten
gruppenspezifischen TBRs erfolgte mit Hilfe von Boxplot-Diagrammen.
Eine mögliche Korrelation bezüglich der TBR-Werte wurde hinsichtlich des
Schilddrüsenvolumens, des Patientenalters, der Anti-TPO-AK-Werte, sowie der
applizierten
Radiotraceraktivität
unter
Verwendung
der
Korrelations-
und
Regressionsanalyse getestet.
19
3. Ergebnisdarstellung
3.1 Ga-68-DOTATOC PET: Klassifikation der Patienten
entsprechend ihrer schilddrüsenspezifischen Untersuchung
Die nachfolgende Tabelle stellt die Gruppenzuordnung der Patienten entsprechend
der jeweiligen Schilddrüsendiagnose vor. Die Klassifikationskriterien werden
erläutert.
Tab. 1) Schilddrüsengruppen
Gruppe
Thyreoidektomie
Normale Schilddrüse
Struma und/oder knotig
umgebaute Schilddrüse
Klassifikationskriterien
Z. n. Thyreoidektomie


Normaler Ultraschallbefund
unauffälliges Labor (TSH < 4,2 mU/l und
TSH > 0,4 mU/l )
 keine Hinweise auf SD-Erkrankungen in der
Anamnese und bei der SD-Untersuchung
SD-Volumen bei Männern > 25 ml,
bei Frauen > 18 ml
und/oder:



knotige Veränderungen der Schilddrüse
bei Knoten > 1cm zusätzlich per Szintigrafie
eine mögliche SD-Autonomie
ausgeschlossen
Laborwerte ohne Anhalt für SD-Autonomie
Schilddrüsenautonomien und
M. Basedow
a) Unifokale Autonomie
b) Multifokale Autonomie
c) Disseminierte
Autonomie
d) Morbus Basedow
Hoch aktive HashimotoThyreoiditis
Niedrig aktive HashimotoThyreoiditis
a) und b) szintigraphisch heiße Knoten, negative
TRAKs
c) supprimiertes TSH, diffus erhöhter
szintigraphischer Uptake, negative TRAKs
d) positive TRAKs


Anti-TPO stark erhöht (> 500U/mL)
keine Anzeichen für einen Morbus Basedow
auf Grundlage des Labors und der
klinischen Untersuchung
 SD-Volumen vergrößert
 Anti-TPO moderat erhöht
(> 60 U/mL, aber < 500 U/mL)
 hypodenses Echomuster
20
Im Anschluss werden die jeweiligen Patientenzahlen pro Schilddrüsengruppe
tabellarisch dargestellt (analog der Gruppeneinteilung von Lincke et al. (28).
Tab. 2) Anzahl der Ga-68-DOTATOC Patienten
Gruppe
Anzahl der Patienten
Thyreoidektomie
10
Normale Schilddrüse
64
Struma und/oder knotig umgebaute
61
Schilddrüse
Schilddrüsenautonomien
12
(einschl. Morbus Basedow)
(a) 3 (b) 2 (c) 6 (d) 1
Hoch aktive Hashimoto-Thyreoiditis
7
Niedrig aktive Hashimoto-Thyreoiditis
11
In der vorliegenden Datenzusammenstellung fehlen insgesamt sieben Patienten (fünf
Patienten nach Hemithyreoidektomie, ein Patient nach Radiojodtherapie, sowie ein
weiterer Patient mit Metastasen eines NET in der Schilddrüse). Aufgrund der zu
geringen
Gruppengröße
wurden
diese
sieben
Patienten
nicht
in
den
Auswertungsmodus einbezogen.
Die kompletten Daten von 12 Patienten wurden in beiden Erfassungszeiträumen
erhoben.
Diese
Patienten
tauchen
in
der
Auswertung
des
vorliegenden
Erfassungszeitraumes auf, gehen aber in die Gesamtauswertung jeweils nur einfach
ein.
Tabelle 3 unterteilt die Studienpartizipanten entsprechend der beiden
Erfassungszeiträume und vermittelt einen Überblick hinsichtlich des gesamten
Patientenkollektives.
21
Tab. 3) Studienpartizipanten entsprechend der beiden Erfassungszeiträume
Gruppe
1. Erfassungszeitraum
2. Erfassungszeitraum
(09/06 – 07/07)
(07/07 – 09/08)
Thyreoidektomie
10
0
Normale SD
26
42
Struma und/oder knotig
28
36
4
8
(a) 2 (b) 0 (c) 2 (d) 0
(a) 1 (b) 2 (c) 4 (d) 1
5
3
4
9
umgebaute Schilddrüse
Schilddrüsenautonomien
Aktive HashimotoThyreoiditis
Niedrig aktive
Hashimoto-Thyreoiditis
Im Anschluss erfolgt zunächst eine Vorstellung der Ergebnisse der vorliegenden
Studie (Zeitraum 07/07 bis 09/08).
3.2 Datenzusammenstellung der Ga-68-DOTATOC PET
Untersuchungen von 07/07 bis 09/08
An dieser Stelle werden die 102 Studienteilnehmer der hier vorliegenden Arbeit
vorgestellt. Im Anschluss wird die Gesamtauswertung mit den bereits publizierten
Daten von Lincke et al. (28) dargestellt.
3.2.1 Allgemeine Patientendaten
Die verabreichte Aktivitätsmenge von Gallium-68 lag zwischen 67,0 MBq und 274,0
MBq und zeigt einen Mittelwert von 163,4 MBq. Die Spannweite betrug 207,0 MBq,
die Standardabweichung lag bei 35,6 MBq.
Die
nachfolgende
Abbildung
Nummer
4
illustriert
die
gruppenspezifischen
Schilddrüsenvolumina, Tabelle 4 weist die jeweiligen Mittelwerte pro Gruppe aus.
22
Abb. 4) Gruppenspezifische Gesamtschilddrüsenvolumina
80,00
Gesamtschilddrüsenvolumen
60,00
40,00
20,00
0,00
Normale SD
Struma
und/oder
Knoten
SD Autonomien
Hoch aktive
HD
Niedrig aktive
HD
Gruppenzugehörigkeit entsprechend der SD-Pathologie
Tab. 4) Gruppenmittelwerte des Schilddrüsenvolumens
Gruppe
MW SD-Volumen
Gesamt
13,6 ml
Normale Schilddrüse
11,6 ml
Struma und/oder Knoten
17,0 ml
Schilddrüsenautonomien
22,3 ml
Hoch aktive Hashimoto-Thyreoiditis
16,9 ml
Niedrig aktive Hashimoto-Thyreoiditis
7,4 ml
Der größte Mittelwert der Schilddrüsenvolumina findet sich in der Gruppe der
Schilddrüsenautonomien (mittleres SDV=22,3 ml). Weiterhin zeigen die Gruppe der
hoch aktiven Hashimoto-Thyreoiditiden (HD) sowie die Gruppe der Patienten mit
knotig veränderten Schilddrüsen und/oder Strumen erhöhte Schilddrüsenvolumina
(mittleres SDV=17 ml). Die kleinsten Volumina finden sich in der Gruppe der niedrig
aktiven Hashimoto-Thyreoiditiden (mittleres SDV=7,4 ml).
23
Mittels der folgenden Abbildung Nummer 5 wurde ein möglicher Zusammenhang
zwischen der TBR und dem Patientenalter geprüft. In diese Auswertung bezüglich
der Abhängigkeit der TBR von dem Patientenalter wurden aufgrund der jeweiligen
Gruppenanzahl nur Patienten mit gesunder Schilddrüse, sowie Patienten mit
Strumen und/oder knotig veränderten Schilddrüsen eingeschlossen.
Das mediane Alter der 78 Patienten liegt bei 57,0 Jahren. Die Range beträgt
57 Jahre, wobei der jüngste Studienteilnehmer 20,0 Jahre und der älteste
Studienteilnehmer 77,0 Jahre alt waren.
Abb.5) Target-Background-Ratio (TBR) in Abhängigkeit vom Patientenalter
TBR (Target-Background-Ratio)
8,0
6,0
4,0
2,0
0,0
20,00
30,00
40,00
50,00
60,00
70,00
80,00
Patientenalter
Zwischen dem Alter der untersuchten Studienteilnehmer und der dazu ermittelten
Target-Background-Ratio lässt sich anhand der vorliegenden Daten keine statistisch
signifikante Korrelation ableiten (Pearson-Korrelation: -0,49, p=0,62).
In die hier vorliegende Studie wurden insgesamt 44 Frauen und 54 Männer
eingeschlossen. Zwei Studienteilnehmer nach Hemithyreoidektomie, einer nach
Radiojodtherapie und ein weiterer Studienteilnehmer mit Metastasen eines
Neuroendokrinen Tumors in der Schilddrüse wurden aufgrund der kleinen Fallzahl
pro Gruppe ausgeschlossen.
24
Tabelle 5 gibt einen Überblick hinsichtlich der neuroendokrinen Tumorerkrankung der
Studienteilnehmer und den mittleren gruppenspezifischen TBR-Werten. Ein Drittel
der Studienteilnehmer leidet an Karzinomen des Gastrointestinaltraktes (GIT), 14%
an Karzinoiden des GIT. Einige Studienteilnehmer erhielten die Untersuchung mittels
Gallium-68 DOTATOC PET bereits wiederholt zur Primumsuche bei vorhandenen
Metastasen oder im Zuge einer erneuten Metastasensuche. Einige Teilnehmer
erhielten die Untersuchung zur Abklärung einer bestehenden Flush-Symptomatik
unter dem Verdacht auf ein Karzinoid-Syndrom. Die Gruppe „Andere“ beinhaltet all
jene Patienten, deren neuroendokrines Tumorleiden nicht in die übrigen Gruppen
einzuordnen war.
Tab. 5) Neuroendokrine Tumorerkrankungen und TBRs
Grunderkrankung
Verdacht auf NET, der
Patientenzahl
Mittelwert TBR
Median TBR
15
3,2
3,1
10
2,9
2,9
Lungen-Karzinoid
7
2,9
2,8
Lungen-Karzinom
6
3,4
2,6
Karzinoid des
14
3,7
3,9
33
3,0
2,6
13
3,2
3,5
sich im PET nicht
bestätigte
Primumsuche bei
Metastasen oder
Rezidivverdacht
Gastrointestinaltraktes
Karzinom des
Gastrointestinaltraktes
Andere
Hinsichtlich der schilddrüsenspezifischen Medikationseinnahme fanden sich 12
Studienteilnehmer, die regelmäßig Präparate speziell für die Schilddrüse einnehmen.
10 der Patienten nehmen L-Thyroxin in unterschiedlichen Dosierungen zwischen 50
μg und 125 μg ein. Eine weitere Patientin nimmt täglich 200 µg Jodid ein. Die
medikamentöse Einstellung auf das Thyreostatikum Methizol 5 mg (Thiamazol) eines
Patienten mit Morbus Basedow erfolgte im Studienverlauf.
25
3.2.2 Target-Background-Ratios (TBRs) bei verschiedenen SDPathologien
Abbildung 6 stellt die Gruppenzugehörigkeit der Patienten hinsichtlich ihrer
Schilddrüsenpathologie und die zugehörigen TBR-Werte dar.
Abb. 6) Gruppenzugehörigkeit entsprechend der SD-Pathologie
8,0
TBR
6,0
4,0
2,0
0,0
Normale SD
Struma und/oder SD Autonomie
Knoten
Hoch aktive
HD
Niedrig aktive
HD
Gruppenzugehörigkeit entsprechend der SD-Pathologie
Fünf Patienten wurden in dem vorliegenden Diagramm nicht erfasst, da sie den
bestehenden Gruppen nicht zuzuordnen sind. Eine Auswertung innerhalb einer
neuen Gruppe würde aufgrund der geringen Anzahl von ein oder zwei Patienten
keine Vergleichbarkeiten zulassen. Bei den Studienteilnehmern handelt es sich um
jeweils einen Patienten mit Zustand nach Radiojodtherapie (RIT) und einen weiteren
Patienten mit Metastasen eines neuroendokrinen Tumors (NETs) in der Schilddrüse.
Zwei Patienten
nach
Hemithyreoidektomie
wurden
ebenfalls
nicht
in
den
Diagrammen erfasst.
Patienten ohne Schilddrüsenpathologie (n=42, Mittelwert TBR=3,28) zeigen im Mittel
einen höheren Schilddrüsenuptake im Vergleich zu Patienten mit inaktiven
Hashimoto-Thyreoiditiden (n=9, Mittelwert TBR= 2,03). Der Unterschied bezüglich
26
der TBR-Werte zwischen diesen beiden Gruppen ist statistisch signifikant (MannWhitney U-Test: p=0,009).
Verglichen mit normalen Schilddrüsen findet sich in der Gruppe von Patienten mit
Strumen und/oder knotigen Schilddrüsen kein signifikanter Mittelwertunterschied
(Mann-Whitney U-Test: p=0,66) bezüglich des Uptakes (n=36, Mittelwert TBR=3,4).
Für die übrigen Gruppen wurde aufgrund der zu geringen Fallzahlen innerhalb der
Gruppen auf eine Signifikanztestung verzichtet. In der zusammenfassenden
Auswertung des ersten und zweiten Erfassungszeitraumes waren allerdings aufgrund
der nun größeren Gruppen weitere Signifikanztestungen möglich (siehe Abschnitt der
zusammenfassenden Auswertung der beiden Studienzeiträume).
Eine
Patientin
mit
Schilddrüsenuptake
autonomem
(TBR=5,4).
Adenom
Die
zeigte
einen
disseminierten
erhöhten
fokalen
Schilddrüsenautonomien
präsentieren sich mit vergleichbar hohen Uptake-Werten im Gallium-68-DOTATOC
PET (n=4, Mittelwert TBR= 4,80). Ein Patient mit Morbus Basedow, welcher im
Studienverlauf diagnostiziert wurde, zeigte ebenfalls erhöhte Uptake-Werte im Ga68-DOTATOC PET (TBR=4,9).
Im Anschluss wird das Patientenkollektiv der vorliegenden Studie getrennt nach
männlichen und weiblichen Studienteilnehmern betrachtet.
Das Säulendiagramm (Abb. 7) illustriert die absoluten Patientenzahlen hinsichtlich
der
verschiedenen
Schilddrüsenpathologiegruppen,
sowie
eine
geschlechtsspezifische Unterscheidung der Studienteilnehmer.
27
Abb. 7) Studienteilnehmer pro SD-Gruppe – getrennt nach männlichen und weiblichen Partizipanten
Geschlecht
30
männlich
weiblich
25
Patientenanzahl
20
15
10
5
0
Normale SD
Struma
und/oder
Knoten
SD
Hoch aktive
Autonomien
HD
Niedrig
aktive HD
Gruppen der Schilddrüsenpathologien
Insgesamt wurden 54 Männer und 44 Frauen in die vorliegende Studie
eingeschlossen. Die geschlechtsspezifische Auswertung der Patienten zeigt in der
Gruppe der vergrößerten Schilddrüsen mit oder ohne Knoten weitestgehende
Übereinstimmungen. Die Geschlechtsverteilung ist hier annähernd ausgeglichen.
Frauen sind mit 19, Männer mit 17 Gruppenmitgliedern vertreten. In der Gruppe von
Patienten mit gesunder Schilddrüse findet sich eine geschlechtsspezifische
Diskrepanz. Hier sind die Frauen mit nur 14 Teilnehmern vertreten, die Männer mit
27. Die Gruppe der niedrig aktiven Hashimoto-Thyreoiditiden weist einen klaren
Frauenüberhang
mit
acht
von
neun
Gruppenmitgliedern
aus.
Die
Schilddrüsenautonomien zeigen im Gegensatz dazu einen Männerüberschuss
(sieben Männer bei insgesamt acht Gruppenmitgliedern). Die Gruppe der hoch
aktiven Hashimoto-Thyreoiditiden umfasst nur drei Patienten, wovon zwei männlich
und einer weiblich ist.
Aufgrund der geringen Patientenzahlen der drei letztgenannten Gruppen ist es
allerdings schwierig, hier eine statistische Tendenz zu erkennen, im Diagramm
(Abb. 8) sind deshalb nur die beiden Gruppen dargestellt, die aufgrund der
28
Patientenanzahl innerhalb der Gruppe einen statistisch sinnvollen Vergleich
zulassen.
Abb. 8) Gruppenzugehörigkeit entsprechend der SD-Pathologiegruppe
Geschlecht
8,0
weiblich
männlich
TBR
6,0
4,0
2,0
0,0
Normale SD
Struma und/oder Knoten
Gruppenzugehörigkeit entsprechend der SDPathologie
In der nachfolgenden Tabelle (Tab. 6) werden die einzelnen Gruppenmittelwerte
getrennt nach männlichen und weiblichen Studienteilnehmern betrachtet.
Tab. 6) Geschlechtsspezifische Gruppenmittelwerte
Gruppe
MW TBR ♀
MW TBR ♂
Gesamt
1,16 (44)
1,26 (53)
Normale SD
2,8 (15)
3,5 (28)
Struma und/oder Knoten
3,4 (18)
3,5 (17)
SD Autonomien
5,3 (1)
4,5 (7)
Hoch aktive HD
3,6 (2)
3,0 (1)
Niedrig aktive HD
2,0 (8)
1,3 (1)
Die mittleren TBRs liegen bei der geschlechtsspezifischen Gesamtauswertung
annähernd in den gleichen Bereichen, die Unterschiede sind bis auf eine Ausnahme
nicht signifikant.
29
Auffällig ist, dass gesunde Schilddrüsen von männlichen Studienteilnehmern hier
höhere mittlere TBRs als die Frauenvergleichsgruppe aufweisen (Mittelwert
TBR♀=2,8; Mittelwert TBR♂=3,5). Die Frauen sind in der Gruppe der gesunden
Schilddrüsen jeweils mit 15, die Männern mit 28 Mitgliedern vertreten.
Patienten mit Struma und/oder Knoten verhalten sich hinsichtlich der ermittelten
TBRs in der geschlechtsspezifischen Unterteilung wieder annähernd gleich (n♀=18,
Mittelwert TBR♀ = 3,4; n♂=17 Mittelwert TBR ♂ = 3,5).
Mit Hilfe des Mann-Whitney U-Tests wurden die Unterschiede innerhalb der
einzelnen Schilddrüsengruppen geschlechterspezifisch auf Signifikanz getestet.
Aufgrund der geringen Patientenzahlen in den Gruppen der SD-Autonomien und der
Hashimoto-Thyreoiditiden, konnte die Signifikanztestung nur für die gesunden
Schilddrüsen und die Strumen mit oder ohne knotige Veränderungen vorgenommen
werden. Tabelle 7 zeigt die ermittelten p-Werte.
Tab. 7) p-Werte
Gruppenvergleich
p - Wert
Gesunde SD ♀ und ♂
0,045
Knoten/Strumen ♀ und ♂
0,751
Die Ergebnisse demonstrieren, dass die erste Gruppe, welche Patienten mit
gesunden Schilddrüsen beinhaltet, einen signifikanten geschlechtsspezifischen
Unterschied hinsichtlich der ermittelten TBRs (Mann-Whitney U-Test: p=0,045)
aufweist.
Nach dieser Aufschlüsselung werden die Gruppen nachfolgend wieder als
Gesamtkollektiv
betrachtet.
Dies
geschieht
unabhängig
von
der
jeweiligen
Zuordnung hinsichtlich des Geschlechts. Tabelle 8 weist die gruppenspezifischen
TBR-Werte aus.
30
Tab. 8) Gruppenspezifische Mittelwerte
Patientengruppe
Patientenanzahl
Gruppenspezifische
pro Gruppe
TBRs
Gesamt
98
3,29 ± 1,43
Normale Schilddrüse
42
3,28 ± 1,35
Struma und/oder Knoten der
36
3,43 ± 1,57
SD Autonomien
8
4,61 ± 1,10
Hoch aktive HD
3
3,40 ± 0,38
Niedrig aktive HD
9
2,03 ± 0,50
Schilddrüse
Die Schilddrüsenautonomien zeigen signifikant erhöhte TBR-Werte im Vergleich mit
allen anderen Gruppen (mittlerer TBR=4,61).
Die niedrig aktiven Hashimoto-Thyreoiditiden weisen im Vergleich zu normalen
Schilddrüsen erniedrigte TBR-Werte auf. Dieser Unterschied ist statistisch signifikant
(Mann-Whitney U-Test: p=0,001). Im Gegensatz dazu stehen die Gruppen der
Strumen mit oder ohne Knoten, sowie die normalen Schilddrüsen. Hier liegen die
mittleren TBR-Werte zwischen 3,2 und 3,4. Zwischen diesen beiden untersuchten
Gruppen lässt sich kein statistisch signifikanter Unterschied der TBRs nachweisen
(Mann-Whitney U-Test: p=0,668). Auch zwischen den normalen Schilddrüsen und
den hoch aktiven Hashimoto-Thyreoiditiden ergibt sich kein signifikanter Unterschied
bezüglich der ermittelten TBR-Werte (Mann-Whitney U-Test: p=0,389).
Es folgen einige ausgewählte Ga-68 DOTATOC Kompositionsbilder von Patienten,
die im Zeitraum von Juli 2007 bis September 2008 erfasst wurden.
Die Patientenbilder, die unter den Abbildungen 17 und 18 zu finden sind, wurden in
der Gesamtauswertung nicht mit erfasst, da sie mit ihrer Schilddrüsenpathologie
jeweils nur einmal in dieser Studie vertreten waren (ein Patient mit Z.n. RIT und ein
weiterer Patient Metastasen eines NET in der Schilddrüse).
31
Abb. 9) Gesunde Schilddrüse
Abb. 10) Gesunde Schilddrüse, erhöhter
Uptake-Wert
Abb. 11) Aktive Hashimoto-Thyreoiditis
Abb. 12) Morbus Basedow
32
Abb. 13) Disseminierte Autonomie
Abb. 15) Patient mit SD-Metastasen eines
Abb. 14) Z.n. Radiojodtherapie
Abb. 16) Patient mit kalten Knoten in der SD
Neuroendokrinen Tumors in der SD
33
3.2.3 Zusammenhang zwischen Schilddrüsenvolumen und TBRWert
Abb. 17) Zusammenhang von SD-Volumen und TBR-Wert
TBR
8,0
r = 0,007
6,0
4,0
2,0
0,0
0,00
20,00
40,00
60,00
80,00
Schilddrüsenvolumen (ml)
Mittels der Abbildung Nummer 17 wurde unter Einbeziehung der Gruppen gesunde
Schilddrüse, sowie Struma mit oder ohne Knoten ein möglicher Zusammenhang
zwischen Schilddrüsenvolumen und TBR-Wert untersucht.
In der Analyse der hier getesteten 78 Studienteilnehmer lässt sich kein statistisch
signifikanter Zusammenhang zwischen Volumen der Schilddrüse und TBR-Wert
erkennen (Pearson-Korrelation: 0,007; p=0,951).
3.3 Zusammenfassende Auswertung der Ga-68-DOTATOC PET
Untersuchungen von 09/06 bis 09/08
Aufgrund der begrenzten Patientenzahlen in der bereits bestehenden Arbeit von
Lincke et al. (28) erfolgte eine fortführende Analyse von Patienten, die eine Ga-68DOTATOC
Untersuchung
erhielten.
Die
Gesamtauswertung
beider
Erfassungszeiträume mit einem nun größeren Patientenkollektiv findet sich im
Folgenden.
34
12 Patienten, die aufgrund wiederholter PET-Untersuchungen im Erfassungszeitraum
mehrfach in die Studie eingeschlossen wurden, sind jeweils nur einfach in die
Gesamtauswertung eingegangen. Gleiches gilt hinsichtlich der Nachkontrollen jener
Patienten, die mit erhöhten TBR-Werten im Studienverlauf auffällig wurden. Auch
hier fließt jeweils nur der erste erhobene Wert in die Gesamtauswertung mit ein.
3.3.1 Schilddrüsenspezifische Auswertung
Die entstandenen coronalen Kompositionsbilder wurden analog zum ersten
Erfassungszeitraum mittels vorliegender ROI-Paare ausgewertet. In der PET-Analyse
wurde jeweils nur der Koronarschnitt mit der intensivsten Traceranreicherung über
der Schilddrüsenregion ausgewählt.
Abbildung 18 zeigt alle 165 Studienteilnehmer, die in der Gesamtauswertung
eingeschlossen wurden. In den nachfolgenden Auswertungen werden die kleinen
Gruppen (Hemithyreoidektomie mit insgesamt 5 Patienten, sowie Zustand nach
Radiojodtherapie mit einem Patienten und Metastasen eines neuroendokrinen
Tumors in der Schilddrüse bei einem weiteren Patienten) aufgrund der geringen
Patientenzahl vernachlässigt.
35
Abb. 18) Alle Schilddrüsenpathologiegruppen
Gesamtzahl der Patienten
60
40
20
0
mie
kto
e
d
oi
yre
h
le T
ta
To
n
SD
n
HD
HD
mie
ote
ale
tive
tive
no
m
k
k
Kn
r
o
t
a
a
o
r
n
e
g
Au
ch
dri
/od
Ho
SD
nd
Nie
u
a
um
Str
Gruppen der Schilddrüsenpathologien
In der nachfolgenden Tabelle 9 werde alle erfassten Ga-68-DOTATOC Patienten
entsprechend der einzelnen Gruppen (analog zu der Gruppeneinteilung von Lincke
et al. (28) dargestellt.
Tab. 9) Schilddrüsenpathologiegruppen
Gruppe
Anzahl der Patienten
Studienteilnehmer gesamt
165
Thyreoidektomie
10
Normale Schilddrüse
64
Struma und/oder knotig umgebaute Schilddrüse
61
SD Autonomien
11
(a) 3 (b) 2 (c) 6
Morbus Basedow
1
Hoch aktive Hashimoto-Thyreoiditis
7
Niedrig aktive Hashimoto-Thyreoiditis
11
36
3.3.2 Allgemeine Patientendaten
Die verabreichte Aktivität erstreckt sich über alle Gruppen von 67,0 MBq bis 274,0
MBq und zeigt einen Mittelwert von 174,5 MBq. Die Spannweite beträgt 207,0 MBq,
die Standardabweichung liegt bei 34,5 MBq.
Die nachfolgende Abbildung Nummer 19 illustriert die gruppenspezifischen
Schilddrüsenvolumina, Tabelle 10 weist die jeweiligen Mittelwerte pro Gruppe aus.
Abb. 19) Gruppenzugehörigkeit entsprechend der Schilddrüsenpathologien
80,00
Gesamtschilddrüsenvolumen
60,00
40,00
20,00
0,00
Normale SD
Struma
und/oder
Knoten
SD Autonomien
Hoch aktive
HD
NIedrig aktive
HD
Gruppenzugehörigkeit entsprechend der SD-Pathologie
Tab. 10) Gruppenmittelwerte des Schilddrüsenvolumens
Gruppe
MW SD - Volumen
Gesamt
15,7 ml
Normale SD
11,6 ml
Struma und/oder Knoten
18,4 ml
SD Autonomien
25,1 ml
Hoch aktive Hashimoto-Thyreoiditis (HD)
22,3 ml
Niedrig aktive Hashimoto-Thyreoiditis (HD)
9,2 ml
37
Die höchsten Schilddrüsenvolumina finden sich bei der gemeinsamen Auswertung in
der Gruppe der Schilddrüsenautonomien (mittleres SDV=25,1 ml). Verglichen mit
dem Gesamtkollektiv zeigen weiterhin die Gruppe der hoch aktiven HashimotoThyreoiditiden und auch die Gruppe von Patienten mit knotig veränderten
Schilddrüsen
und/oder
Strumen
erhöhte
Volumina.
Die
kleinsten
Schilddrüsenvolumina finden sich in der Gruppe der niedrig aktiven HashimotoThyreoiditiden (mittleres SDV=9,2 ml).
Die folgende Abbildung Nummer 20 stellt die Target-Background-Ratio in
Abhängigkeit vom Patientenalter dar. In diese Auswertung wurden jeweils, aufgrund
der Anzahl an Gruppenmitgliedern nur Patienten mit gesunder Schilddrüse, sowie
Patienten mit Strumen und/oder knotig veränderten Schilddrüsen eingeschlossen.
Abb. 20) Target-Background-Ratio (TBR) in Abhängigkeit vom Patientenalter
TBR
8,0
7,0
6,0
5,0
4,0
3,0
2,0
1,0
20,00
30,00
40,00
50,00
60,00
70,00
80,00
90,00
Patientenalter
Das mediane Alter der 124 Patienten liegt bei 59,0 Jahren. Die Range beträgt 61
Jahre,
wobei
der
jüngste
Studienteilnehmer
20,0
Jahre
und
der
älteste
Studienteilnehmer 81,0 Jahre alt waren. Zwischen dem Alter der Patienten und der
38
dazu ermittelten Target-Background-Ratio lässt sich keine statistisch signifikante
Korrelation erkennen (Pearson-Korrelation: -0,11, p=0,24). Insgesamt wurden 75
Frauen und 90 Männer in die zusammenfassende Auswertung der beiden
Erfassungszeiträume eingeschlossen. Mittels Korrelations- und Regressionsanalyse
wurde
bei
den
165
Studienteilnehmern
geprüft,
ob
sich
ein
möglicher
Zusammenhang zwischen dem ermittelten Anti-TPO-Antikörper-Wert und dem
zugehörigen TBR-Wert finden lässt. In 25 Fällen zeigten sich detektierbare Anti-TPOAntikörper, welche über der Nachweisgrenze von 28 U/ml lagen. Eine statistisch
signifikante Korrelation konnte anhand der vorliegenden Daten nicht gezeigt werden
(Pearson-Korrelation: 0,082; p=0,305).
3.3.3 Target-Background-Ratios (TBRs) bei verschiedenen SDPathologien
Die folgende Grafik zeigt die Target-Background-Ratios der jeweiligen Gruppen bei
verschiedenen Schilddrüsenpathologien.
Abb. 21) Gruppenzugehörigkeit entsprechend der SD-Pathologien
39
Hier
werden
die Studienteilnehmer entsprechend
der
zugeteilten
Gruppen
hinsichtlich ihrer Schilddrüsenpathologie in einem Box-Plot graphisch dargestellt. In
der vorliegenden Statistik konnten Daten von insgesamt 165 Patienten verwendet
werden. Die Gruppen „Zustand nach Radiojodtherapie“, „Metastasen eines NET in
der Schilddrüse“ sowie die „Hemithyreoidektomie-Gruppe“ wurden in diese
Gesamtauswertung
nicht
einbezogen.
Ebenso
fließen
die
Ergebnisse
von
Mehrfachuntersuchungen am gleichen Patienten nur einmalig ein. So erklärt sich die
Diskrepanz der Summe von Patienten beider Erfassungszeiträume und der Summe
der Gesamtpatientenzahl.
Abbildung 22 zeigt getrennt nach männlichen und weiblichen Studienteilnehmern die
TBRs bei verschiedenen Schilddrüsenpathologien.
Abb. 22) Gruppen der SD-Pathologien – getrennt nach männlichen und weiblichen Partizipanten
Geschlecht
40
männlich
weiblich
Patientenanzahl
30
20
10
0
Totale
Thyreoidektomie
normale SD
Struma und/oder SD Autonomien
Knoten
Hoch aktive
HD
Niedrig aktive
HD
Gruppen der Schilddrüsenpathologien
40
Die Abbildung demonstriert die geschlechtsspezifische Verteilung der Patienten
innerhalb der verschiedenen Schilddrüsengruppen. Insgesamt wurden 90 männliche
und 75 weibliche Studienteilnehmer in diese Auswertung eingeschlossen.
Die geschlechtsspezifische Auswertung der Patientendaten zeigt in der Gruppe mit
den vergrößerten Schilddrüsen mit beziehungsweise ohne Knoten, weitgehende
Übereinstimmung hinsichtlich der mittleren TBRs. Zudem weist diese Gruppe eine
annähernd gleiche geschlechtsspezifische Aufteilung auf (30 Männer und 31
Frauen). Auch in der Gruppe von Patienten mit Zustand nach totaler Thyreoidektomie
zeigen sich nach den Geschlechtern getrennt weitestgehende Übereinstimmungen
bezüglicher der erhobenen TBR-Werte.
In der Gruppe der Patienten mit gesunder Schilddrüse findet sich allerdings eine
geschlechtsspezifische Diskrepanz. Die männlichen Studienteilnehmer (n=40)
weisen in ihrer Gruppe im Mittel die höheren TBR-Werte auf (TBR=3,2). Die Frauen
(n=24) zeigten mittlere TBRs von 2,4. Dieser Unterschied in den TBRs ist als
statistisch signifikant anzusehen (p=0,002).
Die übrigen Gruppen konnten aufgrund der geringen jeweiligen Patientenzahl nicht
weiter auf geschlechtsspezifische Unterschiede untersucht werden. In der folgenden
Grafik
wird
die
geschlechtsspezifische
Aufteilung
des
Patientenkollektives
veranschaulicht.
41
Abb.23) Gruppenzugehörigkeit entsprechend der SD-Pathologie
Geschlecht
10,0
männlich
weiblich
8,0
TBR
6,0
4,0
2,0
0,0
Totale
Thyreoidektomie
normale SD
Struma und/oder SD Autonomie
Knoten
Hoch aktive
HD
NIedrig aktive
HD
Gruppenzugehörigkeit entsprechend der
Schilddrüsenpathologie
Die nachfolgende Tabelle Nummer 11 gibt eine Gesamtübersicht hinsichtlich der
gruppenspezifischen TBRs. Dargestellt sind die Klassifikationskriteren bezüglich der
Pathologiegruppen sowie die Anzahl von Männern und Frauen je Gruppe.
42
Tab.11) Zusammenfassung: Gruppenspezifische TBRs
Gruppe
Klassifikationskriterien
Männer
Frauen
Patienten-
TBR
zahl
Median
(Min - Max)
Thyroidektomie
Z. n. Thyreoidektomie
5
5
10
1,18
1,24
(0,9-1,5)
Schilddrüse/
 Normaler Ultraschall
 unauffälliges Labor
keine Hinweise auf SD-Erkrankungen in
keine
der Anamnese und bei der SD-
Pathologien
Untersuchung
Struma und/
SD-Volumen bei Männern
bei Frauen
Normale
≥ 25 ml,
≥ 18 ml
40
24
64
2,89
2,63
(1,2-7,3)
30
28
58
3,12
oder knotig
umgebaute
Schilddrüse
2,91
und/oder:



(1,2-7,6)
knotige Veränderungen der
Schilddrüse
bei Knoten ≥ 1 cm zusätzlich per
Szintigrafie Autonomie
ausgeschlossen
SD Autonomien durch
Laboruntersuchung
ausgeschlossen
SchilddrüsenAutonomien:
a) Unifokale
Autonomie
a) szintigraphisch heiße Knoten, negative
TRAKs
1
2
3
7,2
6,4
(5,3-9,7)
b) Multifokale
Autonomie
b) szintigraphisch heiße Knoten, negative
TRAKs
2
0
2
3,4 / 4,9
c)
Disseminierte
Autonomie
c) supprimiertes TSH, diffus erhöhter
szintigraphischer Uptake, negative
TRAKs
5
1
6
4,89
5,12
(2,8-6,3)
Morbus
positive TRAKs
1
0
1
4,9
Basedow

Hoch aktive HD

Anti-TPO-AK deutlich erhöht
(>500 U/mL)
keine Anzeichen für einen
Morbus Basedow auf Grundlage
3,72
3
4
7
3,45
(1,8-7,1)
43
Niedrig aktive
HD
des Labors und der klinischen
Untersuchung
 SD-Volumen erhöht
 Anti-TPO-AK moderat erhöht
(>60 U/mL aber < 500 U/mL)
 hypodenses Echomuster
2
9
11
1,97
2,01
(1,1-2,7)
Kalte Knoten
Szintigraphisch kalte Knoten
1
2
3
3,68
4,75
(1,5-4,9)
Im Studienverlauf fielen drei Patienten mit kalten Knoten auf, diese sind in Tabelle 11
extra aufgeführt. In den übrigen Auswertungsmodi bilden diese Patienten aufgrund
der geringen Anzahl keine eigene Schildrüsenpathologiegruppe, sondern finden sich
in der Gruppe der Strumen mit bzw. ohne knotige Veränderungen wieder.
Ein Patient, bei dem im Studienverlauf ein Morbus Basedow diagnostiziert wurde, ist
in der Tabelle ebenfalls extra aufgeführt, er wird aber in den Auswertungsmodi
jeweils der Schilddrüsenautonomie-Gruppe zugerechnet.
Die Gruppe der Schilddrüsenautonomien zeigt in der Auswertung signifikant erhöhte
TBR-Werte im Vergleich mit den übrigen Gruppen. Die ermittelten TBRs bei
thyreoidektomierten Patienten liegen tendenziell im unteren Bereich nahe 1,0. Auch
die niedrig aktiven Hashimoto-Thyreoiditiden weisen im Vergleich zu normalen
Schilddrüsen erniedrigte TBR-Werte auf. Die Unterschiede hinsichtlich der TBRs
differieren in diesem Fall signifikant (Mann-Whitney U-Test: p=0,008).
Im Gegensatz dazu stehen die Gruppen der Strumen mit oder ohne Knoten, sowie
die normalen Schilddrüsen. Hier finden sich jeweils mittlere TBR-Werte zwischen 2,8
und 3,1. Eine statistisch signifikante Unterscheidung der TBR-Werte bezüglich dieser
beiden Gruppen ist nicht möglich (Mann-Whitney U-Test: p=0,164).
Die aktiven Hashimoto-Thyreoiditiden liegen verglichen mit beiden Gruppen
tendenziell gering höher mit TBR-Werten um 3,7. Eine statistisch signifikante
Unterscheidung der aktiven Hashimoto-Thyreoiditiden ist weder im Vergleich mit den
normalen Schilddrüsen (Mann-Whitney U-Test: p=0,081), noch mit den Strumen, mit
oder ohne knotige Veränderungen, (Mann-Whitney U-Test: p=0,218) möglich.
44
3.3.4 Intraindividuelle Differenzen bezüglich des
schilddrüsenspezifischen Uptakes bei wiederholten
Untersuchungen am selben Patienten
In einigen Fällen wurden Patienten wiederholt in der Studie erfasst, da sie im
Rahmen der Suche nach neuroendokrinen Tumoren oder Metastasen erneut
vorstellig wurden.
Auf
diesem
Wege konnten die
schilddrüsenspezifischen
Untersuchungsdaten von insgesamt 12 Patienten ein zweites Mal studienspezifisch
erfasst werden. Hier wurde darauf geachtet, dass Studienteilnehmer, die bereits im
ersten
Durchgang
in
die
Auswertung
eingeschlossen
wurden,
in
die
Gesamtauswertung nur einfach eingehen.
In den genannten Fällen erfolgte eine vergleichende Analyse von Erst- und
Wiederholungsuntersuchung
hinsichtlich
des
Radiotraceruptakes,
der
sonographischen Beurteilung der Schilddrüse, sowie eine Laborparameterkontrolle.
Diese umfasste eine Bestimmung des TSH-Wertes, sowie der Anti-TPO-Antikörper.
Um mögliche Veränderungen zu erfassen, wurde die schilddrüsenspezifische
Anamnese ein zweites Mal erhoben.
Die nachfolgende Zusammenstellung (Tab.12) gibt einen Überblick über die
Ergebnisse dieser Verlaufskontrollen.
Tab. 12) Verlaufskontrollen
Pat.
SD-Gruppe
Nr.
TBR
TBR
Abstand in Veränderung?
(1)
(2)
Monaten
4
Z.n. Hemithyreoidektomie
2,8
2,5
8
Keine
24
Nicht aktive HD
1,2
1,4
7
Keine
26
Keine SD-Pathologie
2,2
2,2
9
Keine
94
Keine SD-Pathologie
1,9
1,8
15
Keine
98
Hoch aktive HD
3,1
3,0
5
TPO rückläufig,
Volumen geringer
(von 29 ml auf 19 ml)
100
Z.n. Hemithyreoidektomie
2,2
2,3
14
ein neu aufgetretener
Knoten rechts
45
101
Metastasen eines
5,7
6,5
4,5
Keine
1,0
1,1
12
TPO rückläufig,
neuroendokrinen Tumors in
der SD
102
Inaktive HD
TSH Anstieg
104
SD Knoten, keine Struma,
2,5
2,4
11
Keine
keine Autonomie
109
Keine SD-Pathologie
3,8
4,0
12
Keine
118
Nicht aktive HD
1,9
2,3
15
TPO rückläufig
150
SD Knoten, keine Struma,
1,0
1,0
16
TSH Anstieg
keine Autonomie
(latente Hypothyreose)
In der oben stehenden Tabelle 12 sind jeweils die ermittelten TBR-Werte der Erstund Zweituntersuchung (TBR 1 und TBR 2) dargestellt. Diese absoluten Werte
differieren untereinander jeweils nur in einem geringen Maß und lassen eine
weitestgehende Übereinstimmung der TBRs von Erst- und Kontrolluntersuchung
erkennen. Hinsichtlich der sonographischen Beurteilung der Schilddrüse finden sich
keine
signifikanten
Unterschiede.
Geringere
Schwankungen,
bezüglich
der
bestimmten Schilddrüsenvolumina, können aufgrund unterschiedlicher Untersucher
erklärt werden. Mit Ausnahme eines Falles zeigten sich hinsichtlich der bestimmten
Schilddrüsenparameter geringe, jedoch allzeit normwertige Schwankungen. Patient
Nummer 150 entwickelte im Studienverlauf eine latente Hypothyreose und wurde
daraufhin auf L-Thyroxin 50 μg eingestellt.
Zusammenfassend
zeigten
sich
geringe
Schwankungen
bezüglich
der
Untersuchungsergebnisse beim selben Patienten im Verlauf. Die Unterschiede
bezüglich der ermittelten TBRs sind bei lediglich geringen Abweichungen statistisch
nicht signifikant (Mann-Whitney U-Test: p=0,98). Die mittlere Abweichung der
ermittelten TBRs zwischen Erst- und Zweituntersuchung beträgt 0,2. Der maximale
Unterschied zwischen Erst- und Zweituntersuchung beträgt 0,8. Der mediane
Untersuchungsabstand liegt bei 10,7 Monaten.
46
3.3.5 Kontrolluntersuchungen von gesunden Schilddrüsen mit
verhältnismäßig hohen Uptake-Werten
Bei der Datenerfassung fielen insgesamt 15 Studienteilnehmer mit gesunden
Schilddrüsen (unauffällige Schilddrüsensonographie,
normale Laborparameter,
blande schilddrüsenspezifische Anamnese, sowie klinische Untersuchung), aber
relativ erhöhten TBR-Werten (TBR>4,0) im DOTATOC PET auf. In acht Fällen war
es möglich, eine schilddrüsenspezifische Folgeuntersuchung durchzuführen. Hierbei
erhielten die Teilnehmer eine erneute Schilddrüsensonographie sowie eine Analyse
der schilddrüsenspezifischen Laborparameter. Der mittlere Untersuchungsabstand
zwischen Erst- und Wiederholungsuntersuchung liegt bei 11,4 Monaten
(Range 6 Monate bis 14 Monate).
Abbildung Nummer 24 zeigt das DOTATOC PET Kompositionsbild eines Patienten
mit gesunder Schilddrüse und erhöhtem Radiotraceruptake in der Untersuchung.
Abb. 24) DOTATOC PET
In der Folge sind die Schilddrüsensonographie desselben Patienten dargestellt.
Gezeigt wird eine gesunde Schilddrüse mit homogenem und echonormalem
Schilddrüsenbinnenmuster.
47
Abb. 25) Linker Schilddrüsenlappen
Abb. 26) Rechter Schilddrüsenlappen
Die folgende Tabelle Nummer 13 fasst die durchgeführten Kontrolluntersuchungen
zusammen.
Tab. 13) Verlaufskontrollen
Patient
TBR
Abstand
Veränderung?
in
Monaten
1
3,5
16
Labor: normwertig
Sono: keine Knoten, SD Volumen 9 ml
geringer
2
3,8
15
Labor: normwertig
Sono: keine Veränderung
3
4,5
14
Labor: normwertig
Sono: keine Knoten, SD Volumen 4 ml
geringer
4
4,5
11
Labor: normwertig
Sono: keine Knoten, SD Volumen 3 ml
geringer
5
4,6
9
Labor: normwertig
Sono: ein kleiner Knoten rechts neu
6
5,8
7
Labor: normwertig
Sono: keine Veränderung
48
7
6,8
9
Labor: normwertig
Sono: keine Veränderung
8
7,3
10
Labor: normwertig
Sono: keine Veränderung
Hinsichtlich des Anti-TPO-Antikörper-Wertes ergaben sich keine signifikanten
Unterschiede. Die TSH-Werte waren jederzeit im normwertigen Bereich. Der
Ultraschall der Schilddrüse zeigte jeweils homogene Schilddrüsenmuster mit
geringen Volumenschwankungen. Bei allen acht Studienteilnehmern, die sich für
eine
erneute
Kontrolle
bereiterklärt
haben,
konnten
keine
signifikanten
Veränderungen der Schilddrüse festgestellt werden.
Bei 15 Patienten, die im Studienverlauf durch knotige Schilddrüsen mit einem
maximalen Knotendurchmesser von 10 mm auffielen, erfolgte eine szintigraphische
Beurteilung der Schilddrüse, diese sind in der nachfolgenden Tabelle 14
aufgewiesen.
Tab. 14) Szintigraphieergebnisse
Szintigraphische
Tc-99m
TBR
Schilddrüsen-
Patientenzahl
Charakterisierung
Pertechnetat-
(Ga-68-DOTATOC
pathologiegruppe
der
Uptake im
PET)
Schilddrüsenknoten
Knotenbereich
Heißer Knoten
Ja (stark)
7,20
Schilddrüsenautonomie
3
Kalter Knoten
Nein
3,70
Kalte Knoten (Struma
3
und/oder knotige SD)
Isointenser Knoten
Ja (schwach)
2,83
Struma und/ oder
9
knotige SD
Drei Patienten mit unifokalen Schilddrüsenautonomien zeigten in der durchgeführten
Tc-99m Pertechnetat Untersuchung erhöhte Uptake-Werte im Knotenareal. Bei neun
weiteren Patienten wiesen die sonographisch detektierten Knoten nur geringe
Uptake-Werte auf. Kalte Knoten zeigten keine erhöhten Uptake- Werte in der
durchgeführten Schilddrüsenszintigraphie.
49
3.3.6 Prüfung auf Korrelation zwischen der applizierten Ga-68Aktivität und den zugehörigen TBR-Werten
Im Folgenden wurde untersucht, ob sich ein Zusammenhang bezüglich der
applizierten Aktivität von Ga-68 und den zugehörigen TBR-Werten finden lässt. Die
Analyse erfolgte jeweils unter Einbeziehung der Gruppen gesunde Schilddrüse,
sowie Strumen und/oder Knoten der Schilddrüse.
Es zeigt sich ein schwacher statistisch aber nicht signifikanter, negativer
Zusammenhang zwischen der applizierten Aktivität von Ga-68 und dem TBR-Wert
(Pearson-Korrelation: -0,20, p=0,084). Dieses Ergebnis legt nahe, dass die
Unterschiede der TBRs innerhalb der Gruppen nicht auf die applizierte Aktivität des
Radiotracers rückführbar sind.
Wie in dem Kapitel
Material und Methoden
bereits erwähnt, führte die
Nuklearmedizin der Universität Leipzig 10/07 einen Wechsel des PET-Scanners
durch. Bis zu diesem Zeitpunkt wurden alle Patienten mit dem ECAT EXAT HR+
Tomographen der Firma Siemens untersucht. Im Oktober erfolgte dann die
Umstellung des Tomographen auf das Gerät Biograph 16 PET/CT der Firma
Siemens. Alle Patienten, die im Zeitraum von 10/07 bis 9/08 in die Studie
eingeschlossen wurden, erhielten eine PET-Untersuchung mit diesem Gerät.
Im Rahmen von Verlaufsuntersuchungen wurden bei einigen Patienten repetitiv PETScans durchgeführt. Daraus ergibt sich, dass jene Patienten eine Untersuchung mit
beiden Scannern erhielten. Die so gewonnenen Daten wurden für die Überprüfung
der Vergleichbarkeit der Daten in der vorliegenden Studie mit verwendet. Die
untersuchten Patienten sind weder in der ersten, noch in der zweiten Studie erfasst,
da diese Kontrollen erst im Zeitraum 12/09 bis 03/10 durchgeführt wurden. Es liegen
Daten von 10 untersuchten Patienten vor. Die nachfolgende Tabelle zeigt die
ermittelten TBRs bei gleichen Patienten, die mit beiden Geräten untersucht wurden.
50
Tab. 15) TBR-Werte
(a) EXAT HR+ Tomograph der Firma Siemens und (b) Biograph 16 PET/CT der Firma Siemens
Patient
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
TBR (a)
5,6
4,2
2,5
4,7
3,1
1,5
2,6
4,0
2,1
3,2
TBR (b)
4,6
5,5
2,6
4,1
3,1
1,0
2,7
3,1
1,4
3,0
Gegenübergestellt werden im Folgenden die statistischen Kenngrößen der beiden
Untersuchungsdurchläufe in Tabelle Nummer 16.
Tab. 16) Statistische Werte
Wert
(a)
(b)
Mittelwert
3,4
3,1
Median
3,2
3,1
Standardabweichung
1,3
1,4
Varianz
1,6
1,9
Spannweite
4,1
4,5
Um eine Vergleichbarkeit der ermittelten Daten zu rechtfertigen, wurden die
Unterschiede bezüglich der ermittelten TBRs mit Hilfe des Wilcoxon-Tests auf
Signifikanz untersucht (p=0,213).
Die nachfolgenden
Abbildungen (27 und 28) zeigen die PET-Aufnahmen eines
Patienten durchgeführt mit a) dem ECAT EXAT HR+ Tomographen und b) dem
Biographen 16 PET/CT (die blaue ROI wurde in der Gesamtauswertung
vernachlässigt).
51
Abb. 27) ECAT EXAT HR+ Tomograph
Abb. 28) Biograph 16 PET/CT
Die ermittelten TBRs weisen keine signifikanten scannerabhängigen Unterschiede
auf. So kann angenommen werden, dass eine Vergleichbarkeit der Daten weiterhin
gegeben ist.
3.4. Vergleich der ermittelten TBR-Werte bei Ga-68-DOTATOC PET
und In-111-Octreotidszintigraphie
Bezugnehmend zu der Arbeit von Singer (27) erfolgt an dieser Stelle ein
zusammenfassender Vergleich des Gallium-Uptakes mit den ermittelten UptakeWerten der Octreotidszintigraphie.
Die
Indium-111-Octreotidszintigraphie
ist
ebenfalls
ein
nuklearmedizinisches
Untersuchungsverfahren, welches die Darstellung von neuroendokrinen Tumoren
erlaubt. Das Somatostatin-Analogon DTPA-Octreotid (Pentetreotid) wird bei diesem
Verfahren mit dem Gammastrahler Indium-111 gekoppelt. Man erhält statischplanare Teil- und Ganzkörperaufnahmen (27).
Bei einem Vergleich der ermittelten TBR-Werte beider Untersuchungsverfahren ist zu
beachten, dass die statisch planare Analyse jeweils das Gewebe, welches vor bzw.
hinter der Schilddrüse liegt, mit einbezieht. Im Auswertungsmodus der coronalen
Schnittbilder der Ga-68-DOTATOC Untersuchung wurden, wie oben beschrieben,
nur der jeweils am stärksten anreichernde Schnitt mit einem Zentimeter Dicke
52
gewählt und analysiert. Nachteil dieser Methode ist, dass nicht das gesamte
Schilddrüsengewebe in die Auswertung einbezogen wird.
Wie bereits mehrfach beschrieben (6, 28, 32) ergab die Auswertung der Ga-68DOTATOC Kompositionsbilder deutlich höhere TBR-Werte im Vergleich zu den
statisch-planaren Bildern der Octreoscan Analyse. Hinzu kommt eine höhere
räumliche Auflösung der coronalen Schnittbilder der Ga-68-DOTATOC Analyse. Die
folgende Tabelle stellt die gruppenspezifisch ermittelten TBRs beider Verfahren
gegenüber.
Tab. 17) Gruppenspezifische TBRs beider Verfahren (27)
Gruppe
MW TBR In-111
MW TBR Ga-68
24h p.i.
Absolute
Differenz
Gesamt
1,30
3,03
1,73
Thyreoidektomie
1,00
1,20
0,20
Normale SD
1,20
2,89
1,69
Struma und/oder
1,45
3,12
1,67
SD-Autonomien
1,80
5,28
3,48
Hoch aktive HD
1,40
3,72
2,32
Niedrig aktive HD
1,20
1,97
0,77
Knoten
Die Differenzen der TBRs zwischen Gallium-68-DOTATOC PET und Indium-111Octreotid ist in den Gruppen mit hohen TBRs im Verhältnis größer.
Dies gilt vor allem für die Schilddrüsenautonomien, sowie für die Gruppe der hoch
aktiven Hashimoto-Thyreoiditiden. Ein minimaler Unterschied hinsichtlich der
Radiotraceraufnahme findet sich hingegen in der Gruppe der Patienten nach
Thyreoidektomie.
Abgesehen von den Unterschieden der maximalen TBR-Werte zeigen beide
nuklearmedizinischen
Verfahren
ein
ähnliches
Anreicherungsmuster
bei
verschiedenen Schilddrüsenpathologien. So lagen die ermittelten Werte für Patienten
nach Thyreoidektomie nahe 1,0. Die niedrig aktiven Hashimoto-Thyreoiditiden
weisen in beiden Verfahren jeweils niedrigere TBRs im Vergleich mit den gesunden
53
Schilddrüsen, sowie auch mit den Strumen und/oder knotig veränderten Schilddrüsen
auf. Außerdem konnte ein klar nachweisbarer Radiotraceruptake im Fall von
gesunden Schilddrüsen bestätigt werden (27, 28). Dieser ist statistisch signifikant im
Vergleich mit Patienten nach Thyreoidektomie (Mann-Whitney U-Test: p<0,001).
4. Schlussfolgerung und Diskussion
4.1 Beurteilung und Diskussion der dargestellten Ergebnisse
In der vorliegenden Studie wurde die Gallium-68-DOTATOC PET Anreicherung in
der Schilddrüse bei verschiedenen Schilddrüsenpathologien untersucht. Dies
geschah jeweils bezugnehmend auf die veröffentlichte Arbeit von Lincke et al. (28).
Die vorliegenden Ergebnisse wurden zunächst einzeln und im Anschluss
zusammenfassend analysiert und ausgewertet. Aufgrund des nun zahlenmäßig
größeren
Patientenkollektives
konnten
auch
innerhalb
der
einzelnen
Schilddrüsenpathologiegruppen höhere Fallzahlen erreicht werden.
Die von Lincke et al. (28) und auch in weiteren Veröffentlichungen (33, 34, 65, 66)
beschriebenen Tendenzen der Radiotracer Anreicherung bei verschiedenen
Schilddrüsenpathologien lassen sich auch an den Werten der gemeinsamen
Auswertung aller Patientendaten erkennen. In beiden Studien finden sich
weitestgehende
Übereinstimmungen
hinsichtlich
der
Radiotracerakkumulation
innerhalb der einzelnen Schilddrüsenpathologiegruppen. Der Auswertungsmodus
wurde in der vorliegenden Studie analog der Arbeit von Singer (27) und Lincke et al.
(28) durchgeführt, um eine Vergleichbarkeit der erhobenen Werte zu gewährleisten.
Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse der ermittelten TBR-Werte, dass Patienten
mit gesunden Schilddrüsen (n=64) statistisch signifikant höhere TBRs aufweisen, als
Patienten nach Thyreoidektomie (n=10; p<0,001). Im Gegensatz dazu stehen
Studien von Becker et al., hier wurde kein signifikanter Uptake bei 12 untersuchten
gesunden Schilddrüsen gefunden (9).
Die vorliegenden Ergebnisse sprechen für einen basalen Uptake von Somatostatin
analogen Verbindungen der Schilddrüse, dem nicht zwangsläufig pathologische
54
Vorgänge zu Grunde liegen müssen. Diese Erkenntnis steht im Einklang mit
Druckenthaner,
der
eine
vermehrte
SSTR
2-Expression
in
gesundem
Schilddrüsengewebe nachweisen konnte (38). Ein spezifischer, basaler Uptake der
Schilddrüse ist also wahrscheinlich. Der Mittelwert der TBR-Werte für Patienten mit
gesunden Schilddrüsen beträgt in der zusammenfassenden Auswertung der Gallium68-DOTATOC PET Untersuchung 2,89 (Median: 2,63; Min.: 1,2; Max.: 7,3).
Die vorliegende Zusammenstellung von Ergebnissen befasst sich, mit Ausnahme
eines Patienten, mit der Analyse benigner Schilddrüsenerkrankungen. Bei diesem
Patienten liegt eine Metastase eines neuroendokrinen Lungentumors innerhalb der
Schilddrüse vor.
Die statistisch höchsten TBR-Werte lassen sich in der Gruppe von Patienten mit
verschiedenen Schilddrüsenautonomien finden. Hierzu zählen drei entdeckte
autonome
Adenome,
sowie
sechs
Patienten
mit
einer
disseminierten
Schilddrüsenautonomie und zwei Patienten mit einer multifokalen Autonomie.
Innerhalb der Gruppe der Schilddrüsenautonomien findet sich ein weiterer Patient mit
Morbus Basedow. Die medikamentöse Einstellung auf Methizol erfolgte im
Studienverlauf.
Im Fall der drei autonomen Adenome konnte jeweils eine klar abgrenzbare
Tracerakkumulation beobachtet werden. Die Patienten mit disseminierter Autonomie
präsentierten im Gegensatz dazu einen eher diffusen, über die gesamte Schilddrüse
verteilten Radiotraceruptake. Gleiches gilt für den Patienten mit Morbus Basedow.
Im Einklang mit bereits veröffentlichten Studien (9, 33, 67) und den Ergebnissen von
Lincke et al. (28) bestätigt die vorliegende Arbeit erhöhte Uptake-Werte in den
meisten
Fällen
von
hoch
aktiven
Hashimoto-Thyreoiditiden.
Ein
erhöhtes
Uptakeverhalten in den meisten Fällen von aktiven Hashimoto-Thyreoiditiden und in
Fällen der Morbus Basedow Erkrankung (9, 33, 67) ist höchstwahrscheinlich
zurückzuführen auf eine erhöhte SSTR-Expression aufgrund einer lymphozytären
Schildrüseninfiltration (33).
Während der gesamten Studienlaufzeit konnten sieben Patienten mit einer hoch
aktiven Hashimoto-Thyreoiditis herausgefiltert werden. Die ermittelten TBRs liegen in
55
dieser Gruppe höher als in der Gruppe mit den gesunden Schilddrüsen. In einem Fall
zeigte sich sogar ein stark erhöhter TBR-Wert von 7,1. Moderat erhöhte Werte
fanden
sich
bei
den
aktiven
Hashimoto-Thyreoiditiden
bei
vier
weiteren
Studienmitliedern (3,4; 3,5; 3,8 und 3,8). Alle Patienten mit aktiver HashimotoThyreoiditis zeigen im Vergleich zu Patienten mit autonomen Adenomen einen eher
diffus über die Schilddrüse verteilten Radiotraceruptake.
Ein erhöhter In-111 Pentetreotide- und Ga-68-DOTATOC-Uptake wurde bereits in
zahlreichen Studien diskutiert und nachgewiesen (9, 27, 28, 34, 66, 67).
Erhöhte Tracerakkumulationen im Fall von Schilddrüsenautonomien stehen in
Übereinstimmung mit einer Publikation von Becker et al. (9). Vermutet wird, dass es
eine Assoziation zwischen dem Radiotraceruptake und einem bestehenden
Jodmangel
geben
könnte.
Beschrieben
wird
dies
vor
allem
für
die
Jodmangelstrumen, aber auch für jegliche Arten der Schilddrüsenautonomien, die
stets mit einem relativen Jodmangel einhergehen. In diesen Fällen zeigen sich
jeweils klar erhöhte Uptake-Werte in der Untersuchung. Desweiteren versucht
Becker eine Erklärung für die erhöhten TBRs in einigen Fällen von aktiven
Hashimoto-Thyreoiditiden, sowie weiteren autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen
zu finden (9). Beschrieben wird die Infiltration des Schilddrüsengewebes mit
Lymphozyten bei der Hashimoto-Thyreoiditis, sowie in Fällen von Morbus Basedow
bzw. des Marine-Lenhart-Syndroms (9, 33, 67). Die Präsenz von SSTR 2Rezeptoren auf Lymphozyten konnte bereits nachgewiesen werden (33).
Weiterhin zeigte sich im Studienverlauf, dass Teilnehmer, bei denen Strumen und
Knoten beziehungsweise jeweils nur Strumen oder nur Knoten gefunden wurden, im
Vergleich zu gesunden Schilddrüsen, keinen statistisch signifikant erhöhten
Radiotraceruptake aufweisen. Die dezent erhöhten Uptake-Werte von Strumen und/
oder knotigen Schilddrüsen gemäß Lincke et. al. konnten mit einem größeren
Patientenkollektiv in dieser Arbeit demnach nicht bestätigt werden (28).
Der Grund, warum einzelne knotige Schilddrüsen und Strumen leicht erhöhte
Radiotraceruptake-Werte zeigten, kann zu diesem Zeitpunkt nicht endgültig geklärt
werden. Möglicherweise liegt die Begründung in dem Vorhandensein von kalten
Knoten bei einigen untersuchten Schilddrüsen, welche für die erhöhten UptakeWerte verantwortlich sind. In der vorliegenden Studie konnten lediglich drei kalte
56
Knoten identifiziert werden (mittlere TBR=3,7). Aufgrund der zu geringen Fallzahl
kann an dieser Stelle allerdings keine fundierte Aussage bezüglich der getroffenen
Vermutung geäußert werden. Dennoch bleibt zu erwähnen, dass vorige Studien
bereits über eine gesteigerte Ga-68-DOTATOC Akkumulation im Fall von kalten
Knoten berichtet haben (28).
Unsere Ergebnisse demonstrieren die höchsten TBR-Werte für die verschiedenen
Formen der Schilddrüsenautonomien. Desweiteren wird deutlich, dass einige
Patienten
mit
aktiver
Hashimoto-Thyreoiditis
ebenfalls
erhöhte
TBR-Werte
aufweisen. Ein eher geringer Radiotraceruptake zeigt sich bei Gruppenmitgliedern
mit niedrig aktiven Hashimoto-Thyreoiditiden.
Wie in der bereits publizierten Studie von Lincke et al. (28) gezeigt wurde, weisen
einige Schilddrüsen, bei denen im Studienverlauf kein pathologischer Prozess
nachgewiesen werden konnte, eine deutlich verstärkte Tracerakkumulation auf
(TBR>4). Diese Erkenntnis steht in Einklang mit Yüksel, der in seiner Studie
ebenfalls einen erhöhten Radiotraceruptake in gesundem, nicht pathologisch
verändertem Schilddrüsengewebe beobachten konnte (34). Insgesamt zeigten acht
Studienteilnehmer erhöhte Uptake-Werte im Ga-68-DOTATOC PET, bei scheinbar
strukturell und funktionell normalen Schilddrüsen. Drei Patienten zeigten sogar
massiv erhöhte Werte in der Ga-68-DOTATOC PET Untersuchung (TBR=7,3; 6,8
und 5,8). In den beschriebenen acht Fällen konnten Nachfolgeuntersuchung
zwischen sechs und vierzehn Monaten durchgeführt werden, in deren Rahmen nach
laborchemischen und sonographischen Veränderungen gefahndet wurde. Der
Ultraschall der Schilddrüse zeigte jeweils homogene Schilddrüsenmuster mit
geringen
Volumenschwankungen,
wahrscheinlich
hervorgerufen
durch
methodenspezifische Messfehler der jeweiligen Untersucher. Bei den untersuchten
Patienten konnte keine Entwicklung zu einer Schilddrüsenpathologie und vor allem
auch kein Hinweis auf eine sich anbahnende Hashimoto-Thyreoiditis aufgedeckt
werden. Dies lässt vermuten, dass es Fälle gibt, in denen völlig gesunde
Schilddrüsen mit erhöhten Radiotraceruptake-Werten im DOTATOC PET auffallen,
ohne dass sich in kürzerer Zeit eine Schilddrüsenpathologie entwickelt.
57
Zusammenfassend zeigt die Datenanalyse der 165 Studienteilnehmer annähernd
gleiche
Tendenzen
verschiedenen
bezüglich
des
Anreicherungsverhaltens
Schilddrüsenpathologiegruppen.
Dabei
innerhalb
der
gehen
die
Schilddrüsenautonomien jeweils mit deutlich erhöhten Uptake-Werten einher. Niedrig
aktive Hashimoto-Thyreoiditiden zeigen, verglichen mit normalen Schilddrüsen, eher
erniedrigte TBR-Werte. Strumen und/oder knotige Schilddrüsen weisen im Vergleich
allenfalls gering erhöhte mittlere TBRs auf, die sich aber nicht signifikant von den
ermittelten TBRs der normalen Schilddrüsengruppe unterscheiden. Diese Erkenntnis
lässt vermuten, dass sich nicht autonome, knotige Veränderungen nicht durch eine
vermehrte SSTR-Expression auszeichnen.
Gezeigt wurde weiterhin, dass Patienten nach Thyreoidektomie TBRs nahe dem
Wert 1,0 aufweisen. Diese Erkenntnis legt nahe, dass in diesen Fällen der Uptake
über
der
Schilddrüsenregion
mit
dem
unspezifischen
Hintergrunduptake
gleichzusetzen ist. Das sich bei diesen Patienten keine Unterscheidung von
Hintergrund und Schilddrüsenregion finden lässt, untermauert wieder die These von
Becker (9), welcher den unspezifischen Schilddrüsenuptake anspricht.
Wie
bereits
erwähnt,
zeigen
Schilddrüsen
ohne
gefundene
pathologische
Komponente in der Ga-68-DOTATOC PET Untersuchung einen klar nachweisbaren
Radiotraceruptake. Dieser unterscheidet sich signifikant vom Uptake über der
Schilddrüse bei thyreoidektomierten Patienten (27, 28).
Die fortführende Analyse der Patientendaten erbrachte weiterhin, dass sich kein
statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen den Schilddrüsenvolumina und den
zugehörigen TBRs finden lässt. Untersucht wurde dies jeweils für die Gruppen mit
den gesunden Schilddrüsen, sowie für die Gruppen mit Strumen und/oder knotig
veränderten Schilddrüsen.
Weiterhin erwähnenswert ist, dass wiederholte Untersuchungen am selben Patienten
zu weitestgehend übereinstimmenden Ergebnissen hinsichtlich der gefundenen
TBRs
führten.
Zudem
zeigten
sich
keine
größeren
Abweichungen
der
laborchemischen und sonographischen Untersuchungsergebnisse von Erst- und
Zweituntersuchung der Schilddrüse. Der mittlere Untersuchungsabstand liegt bei
10,7 Monaten. Aus dieser annähernden Kongruenz der TBRs lässt sich auf eine
58
recht hohe Konstanz hinsichtlich der intraindividuellen SSTR-Expression der
Schilddrüse schließen.
Bezüglich der applizierten Aktivität von Gallium-68 und den zugehörigen TBR-Werten
konnte erwartungsgemäß keine Korrelation gefunden werden. Die differierenden
TBRs lassen sich somit nicht auf unterschiedliche Mengen applizierter Aktivität
zurückzuführen.
Die vorliegende Studie teilt das Patientenkollektiv von insgesamt 165 Partizipanten
geschlechtsspezifisch auf. Ziel war es, mögliche Unterschiede in den Uptake-Werten
hinsichtlich der einzelnen Schilddrüsenpathologiegruppen zu identifizieren. Die
getrennte Auswertung von männlichen und weiblichen Studienmitgliedern ergab
weitestgehende Konstanz der TBRs in den einzelnen Gruppen. Allerdings fiel in der
größten Studiengruppe, welche Patienten mit gesunden Schilddrüsen beinhaltet auf,
dass
sich
die
ermittelten
TBRs
signifikant
zwischen
den
Geschlechtern
unterscheiden (Mann-Whitney U-Test: p=0,002). Die Männer (n=40; TBR=3,2)
zeigten hier zum einen die höhere Uptake Werte und zum anderen die größere
Spannweite innerhalb der TBRs, verglichen mit den weiblichen Gruppenmitgliedern
(n=24; TBR=2,4). Jedoch waren die ermittelten TBR-Werte bei den Frauen immer
noch signifikant höher, verglichen mit Patienten nach Thyreoidektomie (MannWhitney U-Test: p<0,001).
Nach unserem bisherigen Wissenstand wurde bis zum jetzigen Zeitpunkt in keiner
Studie über einen geschlechtsspezifischen Unterschied bezüglich des Ga-68DOTATOC Uptakes in gesunden Schilddrüsen berichtet. Der Grund für die
gefundenen erhöhten TBR-Werte bei männlichen Studienteilnehmern ist noch unklar.
Möglich wäre, dass Männer eine erhöhte SSTR-Expression im Vergleich zu den
Frauen aufweisen. Ein positiver Volumeneffekt, der die erhöhten Werte rechtfertigen
könnte, wurde in der vorliegenden Arbeit nicht bestätigt.
Ein möglicher Einfluss bezüglich der Einnahme von schilddrüsenspezifischer
Dauermedikation wurde für 165 Studienmitglieder evaluiert. 25 der Patienten
nahmen zum Zeitpunkt des Studiendurchlaufes regelmäßig L-Thyroxin Präparate für
die Schilddrüse ein. Im Vergleich mit Patienten, die keinerlei schilddrüsenspezifische
59
Medikation einnehmen, differieren die ermittelten TBR-Werte gruppenspezifisch nicht
signifikant (Mann-Whitney U-Test: p=0,51).
Die Studienpartizipanten nahmen an der Ga-68-DOTATOC PET Untersuchung im
Rahmen von diagnostischen Erst- oder Verlaufskontrollen bei neuroendokrinen
Tumorerkrankungen teil. Ziel einer weiteren Analyse der zu Grunde liegenden
neuroendokrinen Tumorerkrankung sollte identifizieren, ob sich Unterschiede in den
TBRs bei verschiedenen NETs finden lassen. Innerhalb der neu geformten Gruppen
hinsichtlich des neuroendokrinen Tumorleidens (z. B. Karzinoide der Lunge:
TBR=2,9;
und
Karzinome
Gastrointestinaltraktes:
der
Lunge:
TBR=3,4
TBR=3,7)
fanden
sich
oder
jeweils
Karzinoide
ähnliche
des
mittlere
Radiotraceruptake-Werte. Die vorliegende Studie lässt somit vermuten, dass ein
möglicher Einfluss des neuroendokrinen Tumorleides bezüglich der TBR-Werte nicht
sehr wahrscheinlich ist.
Ein möglicher Zusammenhang zwischen den TBRs und den Anti-TPO-AntikörperWerten wurde mittels Korrelations- und Regressionsanalyse geprüft (PearsonKorrelation: 0,082; p=0,305). In dieser Studie konnte kein statistisch signifikanter
Zusammenhang zwischen den beiden untersuchten Größen ermittelt werden. Es ist
davon auszugehen ist, dass ein über die Norm erhöhter Laborwert nicht zwangsläufig
zu höheren TBRs führt. Desweiteren konnte keine signifikante Korrelation zwischen
Patientenalter und den TBR-Werten gefunden werden (Pearson-Korrelation: -0,11,
p=0,24).
Wie in dem Kapitel
Material und
Methoden bereits erwähnt, führte die
Nuklearmedizin der Universität Leipzig 10/07 einen Wechsel des PET-Scanners
durch. Bis zu diesem Zeitpunkt wurden alle Patienten mit dem ECAT EXAT HR+
Tomographen der Firma Siemens untersucht. Im Oktober erfolgte dann die
Umstellung des Tomographen auf das Gerät Biograph 16 PET/CT der Firma
Siemens. Alle Patienten, die im Zeitraum von 10/07 bis 9/08 in die Studie
eingeschlossen wurden, erhielten eine PET-Untersuchung mit diesem Gerät.
Im Rahmen von Verlaufsuntersuchungen wurden bei einigen Patienten repetitiv PETScans durchgeführt. Daraus ergibt sich, dass jene Patienten eine Untersuchung mit
60
beiden Scannern erhielten. Die so gewonnenen Daten wurden für die Überprüfung
der Vergleichbarkeit der Daten in der vorliegenden Studie mit verwendet. Die
untersuchten Patienten sind weder in der ersten, noch in der zweiten Studie erfasst,
da diese Kontrollen erst im Zeitraum 12/09 bis 03/10 durchgeführt wurden. Es liegen
Daten von 10 untersuchten Patienten vor. Um eine Vergleichbarkeit der ermittelten
Daten zu rechtfertigen, wurden die Unterschiede bezüglich der ermittelten TBRs mit
Hilfe des Wilcoxon-Tests auf Signifikanz untersucht (p=0,213).
Der ermittelte p-Wert zeigt an, dass die Unterschiede als nicht statistisch signifikant
zu werten sind. Auf dieser Grundlage basierend wird nun angenommen, dass die
ermittelten Ergebnisse des ersten Scanners mit denen des aktuellen Scanners
vergleichbar sind und bleiben. Eine höhere Fallzahl bezüglich doppelt untersuchter
Patienten wäre für die Zukunft wünschenswert, allerdings ist dies nur schwer
umsetzbar, da es sich natürlich um eine freiwillige Teilnahme mit vorheriger
Einwilligung handelt.
Neben Gallium-68-DOTATOC PET lassen sich weitere Studien finden, die das
Anreicherungsverhaltens von verschiedenen Tracern in der Schilddrüse untersuchen.
Zum Einsatz kommen unter einigen anderen auch das F-18-FDG PET oder, die in
der Studie von Lincke et al. untersuchte, In-111-Octreotidszintigraphie (28).
Bogsrud untersuchte in seiner Studie die Anreicherung von F-18-FDG PET in
verschiedenen Schilddrüsenknoten und konnte anhand der ermittelten SUVmaxWerte keine signifikante Differenz zwischen benignen und malignen Knoten
feststellen (68).
Nach wie vor ist die allein klinisch-bildgebende sichere Unterscheidung von benignen
und malignen Schilddrüsenläsionen schwierig und eine exakte Differenzierung
zwischen den Schilddrüsenpathologien ist meist nicht möglich (68, 69). Im
Widerspruch dazu steht die jüngst veröffentlichte Studie von Traugott, die
hervorbrachte, dass FDG-PET eine bedeutende Rolle beim Ausschluss maligner
Schilddrüsenknoten zuzusprechen ist (70).
Hinsichtlich des Anreicherungsverhaltens von F-18-FDG beschreibt Bogsrud
ähnliche Tendenzen, wie sie sich auch für Gallium-68 finden lassen. Erhöhte
61
Akkumulationswerte findet man also in Fällen von Morbus Basedow oder in einigen
Fällen von chronischen Schilddrüsenentzündungen (68). Weiterhin wird ein
gesteigertes Uptakeverhalten bei follikulären Adenomen und hypermetabolischen
Schilddrüsenarealen
beschrieben
(68).
Die
Anreicherung
im
normalen
Schilddrüsengewebe wird als homogen, aber eher gering aufgezeigt. Dies steht im
Gegensatz zu den hier vorliegenden Ergebnissen. Eine andere Untersuchung
beschäftigte sich mit einem möglichen Einfluss der Größe von Schilddrüsenknoten
auf die Schilddrüsenpathologie. Hier konnte kein signifikanter Zusammenhang der
beiden Parameter nachgewiesen werden (71).
4.2 Ausblick über weitere Forschungsansätze
Die vorliegende Studie konnte die von Singer et al. (27) vorab aufgeworfenen Fragen
weitestgehend beantworten. Nicht komplett zu klären war allerdings, worauf die
Schwankungen
der
TBRs
innerhalb
der
verschiedenen
Schilddrüsenpathologiegruppen zurückzuführen sind. Eine spezifische Analyse von
Ga-68-DOTATOC
PET
Untersuchungen
bei
gesunden
oder
pathologisch
veränderten Schilddrüsen im Verlauf könnte diese Frage eventuell klären.
Weiterhin wäre die Beantwortung folgender Fragen interessant:
1. Lassen sich die starken Streuungen der TBR-Werte innerhalb der
Schilddrüsenpathologiegruppen an größeren Patientenzahlen bestätigen?
2. Gelingt eine Verifizierung der detektierten höheren TBRs der Schilddrüse bei
gesunden Männern im Vergleich zu Frauen?
62
5. Zusammenfassung der Arbeit
Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Dr.med.
Untersuchungen zum Gallium-68-DOTATOC Uptake in
gesundem und pathologisch verändertem Schilddrüsengewebe
eingereicht von:
Grit Orschekowski
geboren am 29.11.1984
in Leipzig
angefertigt an:
der Universität Leipzig
Medizinische Klinik III für Endokrinologie und Nephrologie und
Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin
Betreuer:
Prof. Dr. med. Ralf Paschke
Univ.-Prof. Dr. med. Osama Sabri
Dr. med. Thomas Lincke
Monat/Jahr Einreichung:
Zusammenfassung
Somatostatinrezeptoren (SSTRs) hemmen die Hormonsekretion und Proliferation in
einer Vielzahl von neuroendokrinen Geweben. Eine erhöhte Dichte dieser
Rezeptoren konnte im Zusammenhang mit verschiedenen Schilddrüsenpathologien
nachgewiesen werden.
Mittels Gallium-68 (Ga-68) DOTA-Phe(1)-Tyr(3)-Octreotid (DOTATOC) PositronenEmissions-Tomographie
(PET),
einem
nuklearmedizinischen
Untersuchungsverfahren, ist die funktionelle Darstellung der SSTR-Expression in
vivo möglich. Unser Studienziel war es, den Ga-68-DOTATOC Uptake als Korrelat
63
für
die
SSTR-Dichte
in
gesundem
und
pathologisch
verändertem
Schilddrüsengewebe zu quantifizieren.
Die Ga-68-DOTATOC PET Bilder von insgesamt 165 Patienten wurden mittels (ROI)Technik
ausgewertet
und
Schilddrüsenpathologiegruppen
die
Studienteilnehmer
zugeordnet.
verschiedenen
Ergänzend
erfolgte
eine
schilddrüsenspezifische Anamnese, eine Ultraschalluntersuchung der Schilddrüse,
sowie die Bestimmung der Laborparameter TSH and Anti-TPO-Antikörper für jeden
Studienteilnehmer.
Normale Schilddrüsen, ohne eine erkennbare Pathologie, zeigten eine klar
nachweisbare SSTR-Expression mit einer großen Spannweite innerhalb der
ermittelten TBR-Werte. In acht Fällen war es möglich, Folgeuntersuchungen von
Patienten mit normaler Schilddrüse, aber erhöhten Uptake-Werten in der Gallium-68DOTATOC
PET
Untersuchung,
auszuwerten
(TBR>4).
Der
Abstand
der
durchgeführten Kontrollen lag im Mittel bei 11,4 Monaten mit einer Spannweite von
sechs bis vierzehn Monaten. In keiner der durchgeführten Kontrolluntersuchungen
konnte eine neu aufgetretene Schilddrüsenpathologie nachgewiesen werden. Eine
erhöhte SSTR-Dichte (TBR>3.4) zeigte sich zudem im Fall von autonomen
Adenomen, disseminierten Schilddrüsenautonomien, sowie bei den meisten
Patienten (fünf von acht) mit aktiven Hashimoto-Thyreoiditiden.
Vor allem die gesunden Schilddrüsen von männlichen Studienteilnehmern fielen mit
erhöhten Radiotraceruptake-Werten in der durchgeführten Untersuchung auf. Diese
unterschieden sich signifikant von der Gruppe weiblicher Studienteilnehmer mit
normaler Schilddrüse. Patienten ohne eine nachweisbare Schilddrüsenpathologie,
aber
mit
erhöhten
Uptake-Werten
(TBR>4.0),
zeigten
in
den
späteren
Kontrolluntersuchungen keinen Hinweis auf eine sich entwickelnde Pathologie,
speziell keine Hinweise auf eine sich entwickelnde Hashimoto-Thyreoidititis. Alle
Patienten mit verschiedenen Formen der Schilddrüsenautonomie zeigen einen
erhöhten DOTATOC Uptake in unserer Studie.
64
6. Anhang
6.1 Abkürzungsverzeichnis
AA:
Autonomes Adenom
AC:
Adenylatcyclase (Adenylatzyclase)
AK:
Antikörper
AS:
Aminosäure(n)
ca.:
circa
cAMP:
zyklisches Adenosinmonophosphat
CDK:
Cyclin dependent kinase (Zyklin abhängige Kinase)
cm:
Zentimeter
CT:
Computertomographie
DA:
Disseminierte Autonomie
ERK:
Extrazellulär regulierte Kinase(n)
et. al.:
und andere
F-18:
Flour-18
fT3:
freies Thrijodthyronin
fT4:
freies Thyroxin
Ga-68:
Gallium-68
Ge-68:
Germanium-68
GH:
growth hormon (Wachstumshormon)
GIT:
Gastrointestinaltrakt
HCL:
Hydrochlorsäure (Salzsäure)
HD:
Hashimoto-Thyreoiditis
HWZ:
Halbwertszeit
IGF 1:
Insulin like growth factor
IGFBP:
Insulin like growth factor binding protein
M:
molar
m:
männlich
Max:
Maximum
MBq:
Megabequerel
MFA:
Multifokale Autonomie
Mg:
Milligramm
65
Min:
Minimum
min:
Minute
ml:
Milliliter
mm:
Millimeter
mRNA:
Messenger Ribonukleinsäure
MW:
Mittelwert
NaCl:
Natriumchlorid
NET:
Neuroendokriner Tumor
OSEM:
Ordered Subset Expectation Maximization
PET:
Positronenemissiontomographie
p.i.
post injection (nach Injektion)
PI-3-K:
Phosphoinositol-3-Kinase
PKA:
Proteinkinase A
PNS:
Peripheres Nervensystem
RIT:
Radiojodtherapie
ROI:
Region of interest
SD:
Schilddrüse
SDL:
Schilddrüsenlappen
SDV:
Schilddrüsenvolumen
SST:
Somatostatin
SSTR:
Somatostatinrezeptor
TBR:
Target-Background-Ratio
Tc-99m: Technetium 99 Pertechnetat
TPO:
Thyreoidperoxidase
TRAK:
TSH-Rezeptor-Antikörper
TSH:
Thyreotropin
TSHR:
Thyreotropinrezeptor
T1/2:
Halbwertszeit
U:
Unit
u.a.:
unter anderem
UFA:
Unifokale Autonomie
w:
weiblich
Μg:
Mikrogramm
ZNS:
Zentrales Nervensystem
66
6.2 Literaturverzeichnis
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6.3 Danksagung und Widmung
Ich möchte Herrn Prof. Dr. med. Ralf Paschke für die Überlassung des
Promotionsthemas sowie die stetige Unterstützung bis zur Fertigstellung der
vorliegenden Arbeit danken.
Außerdem
danke
ich
Herrn
Dr.
med.
Thomas
Lincke,
der
mir
von
nuklearmedizinischer Seite aus stetig zur Seite stand und mir mit konstruktiven
Ratschlägen auch durch schwierige Phasen der Promotionsarbeit half.
Herrn Prof. Dr. med. Osama Sabri danke ich für die Überlassung der Patientendaten
und die Ergebnisse der an seiner Klinik durchgeführten Gallium-68-DOTATOC PET
Untersuchungen.
Weiterhin danke ich allen Mitarbeitern der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin für
die stets freundliche Unterstützung und Zuarbeit
bei der Durchführung meiner
Promotionsarbeit.
Mein besonderer Dank gilt Herrn Dr. med. Jörg Singer, der mich sowohl fachlich, als
auch freundschaftlich durch alle Höhen und Tiefen bis zur Fertigstellung der
Dissertationsarbeit begleitete.
Ich widme diese Promotionsarbeit meinen Eltern und danke ihnen für ihre ständige
Unterstützung und ihre aufbauenden Worte in allen Phasen der Promotionsarbeit.
Weiterhin möchte ich diese Arbeit allen jenen Patienten widmen, die sich trotz ihrer
schweren Erkrankung dazu bereiterklärten, an dieser Studie teilzunehmen.
72
6.4 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit
Hiermit erkläre ich, dass ich die vorliegende Arbeit selbständig und ohne unzulässige
Hilfe oder Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe. Ich
versichere, dass Dritte von mir weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte
Leistungen für Arbeiten erhalten haben, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der
vorgelegten Dissertation stehen, und dass die vorgelegte Arbeit weder im Inland
noch im Ausland in gleicher oder ähnlicher Form einer anderen Prüfungsbehörde
zum Zweck einer Promotion oder eines anderen Prüfungsverfahrens vorgelegt
wurde. Alles aus anderen Quellen und von anderen Personen übernommene
Material, das in der Arbeit verwendet wurde oder auf das direkt Bezug genommen
wird, wurde als solches kenntlich gemacht. Insbesondere wurden alle Personen
genannt, die direkt an der Entstehung der vorliegenden Arbeit beteiligt waren.
..................................
.........................................
Datum
Unterschrift
73
6.5 Lebenslauf
Persönliche Daten
Name:
Orschekowski
Vorname:
Grit
Geburtsdatum:
29. 11. 1984
Geburtsort:
Leipzig
Schule, Universität, Praktika
Schulausbildung:
1991 - 1995: Grundschule „Ernst Schneller“ in Leipzig
1995 - 1998: „53. Gymnasium“ in Leipzig
1998 - 2003: „I. Kant Gymnasium“ in Leipzig
06/2003:
Studium:
Allgemeine Hochschulreife
10/2003: Studium der Humanmedizin an der Uni Leipzig
03/2006: 1. Abschnitt der ärztlichen Prüfung
Absolvierte Praktika:
2001:
Betriebspraktikum (10. Klasse) NFZ Leipzig
2004:
Pflegepraktikum Urologie (St. Elisabeth KH Leipzig)
2004/05: 2 Monate Pflegepraktikum allg. Chirurgie
(Paracelsus KH Ruit)
2006:
Famulatur in hausärztlicher Praxis (Nürtingen)
2007:
Famulatur Allg. Chirurgie (Nürtingen)
2007:
Famulatur Internistische ITS (Universität Leipzig)
2007:
Famulatur Nuklearmedizin (Universität Leipzig)
Praktisches Jahr:
Anästhesie (16 Wochen Parkkrankenhaus Leipzig)
(02/2009 – 01/2010)
Kardiologie (8 Wochen Herzzentrum Leipzig, ITS Kardiologie)
Nephrologie (8 Wochen Universitätsklinik Leipzig)
Chirurgie (16 Wochen Stadtspital Waid, Zürich)
10/2010:
Beruf:
2. Abschnitt der ärztlichen Prüfung
seit 01/11: Assistenzärztin Chirurgie (Stadtspital Waid, Zürich)
Sonstiges:
Sprachen
Englisch, Französisch, Latein
Hobbys
Kampfsport (Karate), Fitnesstraining, Lauftraining, Tennis
74