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Kindernetzwerk e.V. für Kinder, Jugendliche und (junge) Erwachsene mit chronischen Krankheiten und Behinderungen Krankheitsübersicht Phenylketonurie KINDERNETZWERK AN ALLE BEZIEHER UND NUTZER DIESER KRANKHEITSÜBERSICHT Mit den in dieser Krankheitsübersicht enthaltenen Informationen bietet das Kindernetzwerk e.V. lediglich einen ersten Überblick über die Erkrankung, die Behinderung oder das entsprechende Schlagwort. Alle Informationen werden nach bestem Wissen – mit tatkräftiger Unterstützung unseres pädiatrischen Beraterkreises und wissenschaftlichen Fachbeirats – aus diversen Quellen ( Fachbücher, Fachartikel, Kindernetzwerk-Archiv sowie aus dem Internet ) zusammengestellt. Bei der Krankheitsübersicht wird darauf geachtet, dass die Informationen verständlich und gut leserlich geschrieben sind. Wir möchten Eltern, Betroffenen und Nichtmedizinern dadurch ermöglichen, insbesondere auch seltene Erkrankungen besser zu verstehen. Wir streben einen möglichst hohen Grad an Aktualität an, können aber wegen des rapiden medizinischen Fortschrittes nicht in jedem Fall garantieren, stets den allerneusten Stand des Wissens komplett abzubilden. Gerade deshalb empfehlen wir, sich immer an einer der zuständigen Selbsthilfegruppen zu wenden (siehe beiligende Adressen) um dort weiteres aktuelles Material anzufordern und individuelle Beratung einzuholen! Die Krankheitsübersicht ist nur für Ihren persönlichen Gebrauch bestimmt. Eine Weitergabe an Dritte ist aus urheberrechtlichen Gründen nicht gestattet. Die Unterlagen erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Die Inhalte der beigefügten Materialien stellen keine Bewertung von Seiten des Kindernetzwerks dar, sondern dienen der übersichtlichen Zusammenfassung vorhandener Informationsmaterialien in kompakter Form. Bei einem Teil der Krankheitsbildern liegen beim Kindernetzwerk noch umfassendere Informationen (Infopakete) vor. Näheres erfahren sie über die Geschäftsstelle. Aufgrund der Seltenheit vieler Erkrankungen ist es nicht möglich, bei allen Krankheitsübersichten ein Fallbeispiel darzustellen. Falls Sie uns dabei unterstützen möchten, nehmen sie bitte Kontakt mit dem Kindernetzwerk e.V. auf. Servicetelefon: Telefonzeiten : Internet : 0 60 21/1 20 30 oder 01 80/5 21 37 39 Mo 9-14.00 Uhr Di/Do 9-13.00 Uhr Mi 9-16.00 Uhr www.kindernetzwerk.de Kindernetzwerk e.V. – Hanauer Straße 8 – 63739 Aschaffenburg – http://www.kindernetzwerk.de Telefon 0 60 21 / 1 20 30;01 80 / 5 21 37 39 - eMail: [email protected] Spendenkonto-Nr. 924 290 - Sparkasse Aschaffenburg - BLZ 795 500 00 1 Phenylketonurie (PKU) Zusammengestellt für das Kindernetzwerk von: Prof. Dr. Ulrich Wemmer 12/2012 Kurzbeschreibung Mit der Bezeichnung Phenylketonurie (PKU) wird die Ausscheidung von Abbauprodukten der Aminosäure Phenylalanin im Urin beschrieben. Phenylalanin ist eine essenzielle Aminosäure, die mit der Nahrung aufgenommen werden muss. Bei dieser angeborenen Stoffwechselstörung wird die Aminosäure Phenylalanin aufgrund eines genetisch bedingten Enzym-Defekts (Phenylalanin-Hydroxylase(PAH)) nicht zu Tyrosin hydroxyliert. Damit fehlt diese Aminosäure für die Bildung von Neurotransmittern wie Dopamin und Serotonin, die für die Entwicklung des wachsenden Gehirns erforderlich sind. Auch die Produktion von Schilddrüsen-Hormon ist auf Tyrosin angewiesen. Das nicht verwertbare Phenylalanin wirkt direkt toxisch auf die Markscheiden des Gehirns. Es wächst stark verzögert und seine Funktion bleibt eingeschränkt . Der Mangel an PHA ist durch eine Screening-Untersuchung im Blut des Neugeborenen nachweisbar. Das Kind wird dann mit einer Spezial- Diät ernährt, die nur geringe Mengen an Phenylalanin enthält. Die Ernährung aus phenylalaninarmer und tyrosinreicher Kost muss lebenslang eingehalten werden. Damit lässt sich eine normale geistige und körperliche Entwicklung erreichen. Symptome/Formen/Krankheitsverlauf ● Klassische Form der Phenylketonurie Hyper-Phenylalaninämie Die Aktivität des Enzyms Phenylalanin-Hydroxylase ist stark eingeschränkt, nur ein kleiner Anteil des Phenylalanin kann in Tyrosin umgebaut werden. Kompensatorisch wandelt der Organismus Phenylalanin um in Phenyl-Essigsäure (Phenyl-Acetat), Phenylbrenztraubensäure (Phenyl-Pyruvat oder Phenyl-Keton) und Phenylmilchsäure (Phenyl-Laktat). Diese Abbau-Produkte werden mit dem Urin ausgeschieden und sind leicht nachweisbar, Phenyl- Essigsäure hat einen typischen Geruch nach Mäusekot(!). Neugeborene mit einer PKU sind zunächst klinisch unauffällig. Erst nach Beginn der Ernährung mit Muttermilch oder Kuhmilch-Produkten kommt es allmählich zur Störung der Gehirn-Reifung. Im Alter von 4-6 Monaten fällt der klein bleibende Schädel auf (Mikrozephalie). Jetzt können bereits Krampfanfälle auftreten, die zentrale Steuerung der Muskulatur ist gestört und Lähmungen, Spastik oder eine Ataxie sind die Folge. Die Schilddrüse bildet zu wenig Hormon(Thyroxin), ihre Unterfunktion bewirkt die Symptome einer Hypothyreose mit Minderung der Intelligenz. Der Intelligenz-Quotient liegt bei etwa 20, die Kinder entwickeln Verhaltens-Störungen mit Hyperaktivität und Aggressivität. Phenylalanin ist auch für die Bildung von Pigmentfarbstoff Melanin erforderlich. Ohne Melanin bleiben die Haare farblos, die Haut bleich und mit Ekzem bedeckt. Die Iris lagert keinen Farbstoff ein, sodass die Augen blau oder rot aussehen. 2 ● Milde Hyper-Phenylalaninämie Das Enzym Phenylalanin-Hydroxylase hat eine reduzierte Aktivität, die aber ausreicht um genügend Tyrosin zu bilden. Das Kind entwickelt keine Symptome und muss auch nicht diätetisch behandelt werden. ● Atypische Phenylketonurie Bei dieser viel seltener Stoffwechsel-Störung im Aminosäuren-Zyklus ist die Synthese des Tetrahydro-Biopterin (BH4) defekt. Ohne dieses Koenzym der Phenylalanin-Hydroxylase ist die Umwandlung von Phenylalanin in Tyrosin nicht möglich. Es entsteht ebenfalls ein Mangel an den Neurotransmittern Serotonin und Dopamin. Ohne Substitution von BH4 ist die Reifung des Gehirns noch stärker beeinträchtigt und die Kinder zeigen bereits in der Neugeborenen-Zeit neurologische Störungen, Trinkschwäche und eine gestörte Temperatur-Regulation. Nur durch die sofortige Gabe von BH4 bessern sich die Symptome und die Prognose wird als günstig eingestuft. Diagnostik In Deutschland wurde zwischen 1969 und 1970 ein Screening-Test auf Phenylketonurie (PKU) bei allen Neugeborenen etabliert. Mit dem Guthrie-Test aus Trocken-Blut auf Filterpapier stand eine einfache Methode zur Verfügung. Es handelt sich um einen bakteriellen Hemm-Test, der nicht immer funktionierte. Das Kind musste über einige Tage eine normale Phenylalanin-haltige Ernährung erhalten bis der Test am 5. Lebenstag erfolgte. Ab 2002 stand für das Massen-Screening die Tandem-Massenspektrometrie zur Verfügung. Damit kann die Blutprobe bereits in der 36.-48. Lebensstunde quantitativ untersucht werden. Außer der PKU werden weitere seltene Krankheiten entdeckt. Wird ein initialer Anstieg des Phenylalanins im Blut gemessen, sind weitere Kontrollen in kurzen Abständen erforderlich. Beim Heterozygoten-Test wird nach Gabe einer größeren Menge von Phenylalanin in Abständen von zwei Stunden der Tyrosingehalt im Blut bestimmt. Der Tyrosin-Wert sollte sich langsam normalisieren. Erhöhte Werte von Phenylalanin können auch durch einen Mangel an DihydropterinReduktase (DHPR) bedingt sein. Dieser entsteht durch Defekte in der Synthese und des Recyclings des PAH-Kofaktors Tetrahydrobiopterin (BH4). Nach einem BH4-Belastungstest werden im Trockenblut DHPR und im Urin die Ausscheidung von Pterinen gemessen. Früherkennung Standard ist bei allen Neugeborenen innerhalb der ersten Lebenswoche eine Blutentnahme an der Ferse. Aus wenigen Tropfen Blut ergeben sich Nachweise für eine Phenylketonurie und andere Stoffwechsel-Störungen. Bei Müttern mit einer Phenylketonurie kann bereits während der Schwangerschaft im Fruchtwasser mittels Amniozentese der Enzymdefekt nachgewiesen werden. 3 Ursachen/Ätiologie/Pathogenese Phenylalanin ist eine essenzielle Aminosäure, kann also nicht selbst produziert werden und muss mit der Nahrung aufgenommen werden. Bei der klassischen Phenylketonurie fehlt das zum Einbau in den Aminosäuren-Haushalt notwendige Enzym Phenylalanin-Hydroxylase (PAH) oder seine Aktivität ist vermindert. Dadurch kann kein Tyrosin gebildet werden, eine nicht essenzielle Aminosäure. Tyrosin wird zur Biosynthese von Dopamin (Neurotransmitter), Schilddrüsen-Hormon (Thyroxin) und Melanin (Pigment-Farbstoff) benötigt. Mangel an Dopamin beeinträchtigt die Entwicklung des Gehirns, ohne Schilddrüsen-Hormon kann das Gehirn nicht reifen, Melanin-Mangel ist Ursache einer fehlenden Pigmentierung von Haut und Haaren. Die milde Form der Hyperphenylalaninämie entsteht ebenfalls durch einen Mangel an PHA. Seine Aktivität ist aber ausreichend um genügend Tyrosin zu bilden. Defekte der Synthese des Tetrahydrobioptrerin(BH4), eines Kofaktors der PAH, führen zu einer schweren Störung des Abbaus von Phenylalanin. Genetik und Hinweise zur Vererbung Durch Mutationen eines Gens auf dem Chromosom 12 (12q22-12q24) kann keine Codierung für das Enzym Phenylalanin-Hydroxylase(PAH) erfolgen. Die Minderung der Enzymaktivität ist je nach Mutationsform unterschiedlich. Bei der klassischen homozygoten Form der PKU (beide Chromosomen sind mutiert) wird nur sehr wenig PAH gebildet, milde Formen der PKU haben eine ausreichende Aktivität zur Bildung von Tyrosin. Diese Mutationen, von denen inzwischen etwa 400 entdeckt sind, werden autosomalrezessiv vererbt. Wenn beide Eltern heterozygote Merkmalsträger sind, beträgt die Wahrscheinlichkeit für ein Kind, an einer PKU zu erkranken, 25%. Klinisch unauffällige Heterozygote bilden nur halb so viel Phenylalanin-Hydroxylase wie Gesunde, die Umwandlung von Phenylalanin in Tyrosin dauert deutlich länger. Häufigkeiten Im Screening-Programm der Universitäts-Kinderklinik Häufigkeiten ergeben: Klassische Phenylketonurie: Milde Form der Hyperphenylalaninämie: Tetrahydrobiopterin- Synthese-Defekt: Heidelberg haben sich folgende 1: 11.443 1: 13.433 1: 463.428 Man nimmt an, dass etwa 60 an PKU erkrankte Kinder pro Jahr in Deutschland geboren werden. Differenzial-Diagnose Angeborene Stoffwechsel-Störungen. Angeborene Hypothyreose 4 Standardtherapie Nach der Diagnose-Stellung erhält das Kind eine Phenylalanin-freie Nahrung. Ist der Phenylalanin-Spiegel im Normbereich, werden über Muttermilch oder Formula-FlaschenMilch kleine Mengen Phenylalanin angeboten. Eine Kontrolle des Spiegels ist erforderlich. Phenylalanin ist in allen eiweißhaltigen Lebensmitteln enthalten. Dazu gehören auch Produkte aus Getreide. Bei der Auswahl der Ernährung dürfen nur Phenylalanin-freie Nahrungen verwendet werden. Durch spezielle Aminosäure-Mischungen lässt sich der Mangel an essenziellen Aminosäuren ausgleichen. Die zusätzliche Gabe von Calcium, Vitamin B12 und von Spurenelementen ist erforderlich. Das aufwändige Ernährungs-Schema muss lebenslang eingehalten werden. Nur damit lässt sich eine normale geistige und körperliche Entwicklung erreichen. Mütter mit einer PKU müssen während einer Schwangerschaft ihre spezielle Diät einhalten. Die Wahrscheinlichkeit, dass das Ungeborene eine PKU hat, beträgt 50%. Phenylalanin passiert die Plazenta und reichert sich im Fruchtwasser an. Eine Hirn-Schädigung kann bereits intrauterin erfolgen. Weitere Therapien, zum Teil noch in der Erforschung: Genetische Therapie wird nur im Tierversuch erforscht, für die Anwendung beim Menschen fehlen die Voraussetzungen. Zur Behandlung der atypischen Phenylketonurie wird ein Medikament mit dem Namen Kurvan angeboten. Es enthält Sapropteridin und wurde bereits zugelassen. Prognose Ohne diätetischer Behandlung ist die Prognose schlecht, das Kind bleibt in seiner geistigen und körperlichen Entwicklung zurück. Die Hirnschädigung ist irreversibel, auch wenn verspätet mit der Diät begonnen wird. Wird die Diagnose unmittelbar nach der Geburt gestellt und das Neugeborene sofort mit phenylalanin-reduzierter Kost ernährt, bleibt die toxische Schädigung der Markscheiden aus. Das Gehirn kann sich regelrecht entwickeln und damit auch die Intelligenz im Normbereich liegen. Die Schilddrüse funktioniert regelrecht. Auch wenn die Ausreifung des Gehirns im Alter von etwa 14-16 Jahren abgeschlossen ist, sollte die Diät fortgesetzt werden. Beratung der Familien Wenn den Eltern der Verdacht auf eine Phenylketonurie mitgeteilt wird, sind sie verunsichert und besorgt. Der Arzt muss zunächst die Krankheit erklären, da die meisten Eltern noch nie davon gehört haben. Wichtig ist die Erkenntnis, dass sich das Leben des Kindes und der Eltern grundlegend verändern wird. Sofort nach Bestätigung der Diagnose erhält das Kind eine spezielle Diät mit geringen Mengen von Phenylalanin und Zusatz von Tyrosin. In Anbindung an ein Stoffwechsel-Zentrum mit einem Team aus ärztlichen Experten, DiätAssistentinnen und Psychologen wird fortan der Stoffwechsel gesteuert. 5 Das bedeutet regelmäßige Blutentnahmen zur Bestimmung der Phenylalanin-Konzentration im Blut. Die Einhaltung des Diät-Schemas ist in der Säuglingszeit relativ einfach auch wenn der Geschmack des Aminosäuren-Gemisches als unangenehm empfunden wird. Kleinkinder müssen dann lernen, welche Lebensmittel erlaubt sind. Zu vermeiden sind Milch, Milchprodukte und Fleisch. Erlaubt sind Gemüse und Obst. Auf allen Fertig-Lebensmitteln findet sich der Gehalt an Phenylalanin. Die Aminosäure-Gemische verursachen höhere Kosten, die Einhaltung einer optimalen Konzentration von Phenylalanin im Blut kann schwierig sein. Auch wenn im Jugendalter die Gehirnreifung abgeschlossen ist, muss die Diät eingehalten werden. Literatur Muntau AC. Phenylketonurie und Hyperphenylalaninämie. Monatsschr. Kinderheilkd. 2000; 148: 179-193 Trefz et al, Sapropterin Study Group. Efficacy of saptropterin J. Pediatr. 2009; 154(5): 700-7 Internet Arbeitskreis Pädiatrische Diätetik. www.netzwerk-apd.de Arbeitskreis für Pädiatrische Stoffwechselstörungen. www.aps-med.de Deutsche Interessengemeinschaft Phenylketonurie. www.dig-pku.de Verband für Ernährung und Diätetik e.V. www.vfed.de Deutsche Gesellschaft für Neugeborenen-Screening. www.screening-dgns.de PKU News Organization. www.pkunews.org Adressen von Kliniken mit Stoffwechsel-Ambulanz sind zu erhalten über die SüdWestdeutsche Arbeitsgemeinschaft Neugeborenenscreening. www.sw-ans.de/Stoerungen.php BUNDESVERBÄNDE Bei folgenden BUNDESWEITEN ANLAUFSTELLEN können Sie Informationsmaterial anfordern. Fragen Sie dort auch nach Ansprechpartnern des jeweiligen Verbandes in der Umgebung Ihres Wohnortes! Falls vorhanden, sind auch Auslandsadressen mit aufgelistet. Bitte haben Sie dafür Verständnis, daß wir in Bereichen, in denen bereits bundesweite Ansprechpartner existieren, primär diesen Initiativen den Versand von Informationsmaterial und die Vermittlung spezieller Hilfen überlassen. Bei zusätzlichen Fragen können Sie sich natürlich jederzeit wieder an das Kindernetzwerk wenden! Verein für angeborene Stoffwechselstörungen e.V. (VfASS) Hanauer Str. 67 14197 Berlin e-mail: [email protected] Internet: www.vfass.de Ansprechpartner/innen: Prof. Dr. Eberhard Mönch Aufgaben und Ziele: - Beratung der Betroffenen und deren Eltern - Aufklärung und Information der Öffentlichkeit über seltene angeborene Stoffwechselstörungen - Beratung aller fördernden und vor- bzw. schulischen Einrichtungen über angeborene Stoffwechselstörungen und deren Behandlung Deutsche Interessengemeinschaft Phenylketonurie (PKU) und verwandte angeborene Stoffwechselstörungen e.V., Geschäftsstelle Narzissenstr. 25 90768 Fürth Tel.: 09 11/9 79 10 34 Fax: 09 11/9 76 47 17 e-mail: [email protected] Internet: www.dig-pku.de Ansprechpartner/innen: Hansjörg Schmidt MITGLIED IM KINDERNETZWERK Regionaladressen vorhanden Diät- und Ernährungsberatung PKU Canada Inc. Susanne Reidelbach Family Association Rhönstr. 4 555 University Avenue 97723 Oberthulba Tel.: 01 77/3 39 34 88 Canada- Toronto, Ontario M5G 1X8 Tel.: 001 4168 1363 56 Fax: 001 4168 1357 45 e-mail: [email protected] Internet: www.susanne-reidelbach.de Anlaufstelle in Kanada für - Phenylketonurie Angebote: - Einzel- und Gruppenberatungen - Diät- und Abnehmkurse - Lehrküche, Kochkurse - Individuelle Schulungen und Vorträge - Erstellen und berechnen von Speiseplänen - Unterstützung im Krankheitsfall National Society for National Phenylketonuria (UK) Ltd PKU News PO Box 26642 6869 Woodlawn Avenue NE#116 GB-N14 4ZF London Tel.: 0044 8456 0391 36 Tel.: 0044 2083 6430 10 Fax: 0044 8701 2218 64 U.S.A.- Seattle, WA 98115-54 69 Tel.: 001 2065 2581 40 Fax: 001 2065 2550 23 e-mail: [email protected] Internet: www.nspku.org Anlaufstelle in Großbritanien für: - PKU Children's PKU Network 3970 Via de la Valle U.S.A.- Del Mar CA 92014 Tel.: 001 8585 0907 67 e-mail: [email protected] Anlaufstelle in Amerika für: - PKU e-mail: [email protected] Internet: pkunews.org Anlaufstelle in Amerika für: - PKU
