Neurobiologische Korrelate der Angst und ihrer - congress
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10.12.2009 Charité – Universitätsmedizin Berlin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Charité – Universitätsmedizin Berlin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie www.charite.de/psychiatrie NEUROBIOLOGISCHE KORRLELATE VON ANGST UND IHRER THERAPIE NEUROBIOLOGISCHE KORRLELATE VON ANGST UND IHRER THERAPIE • Neuroanatomie • Stresshormonsystem • GABA und neuroaktive Steroide [email protected] • Pharmakologische Augmentation der Exposition Prof. Dr. A. Ströhle Charité – Universitätsmedizin Berlin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Charité – Universitätsmedizin Berlin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie NEUROANATOMIE DER PANIKSTÖRUNG ALARMREAKTION BEI GEFAHR Panikattacke Erwartungsangst Agoraphobie H = hippocampus; LC = locus ceruleus; M = midbrain; SN = solitary nucleus; NRG = n. reticularis gigantocellularis; PG = parahippocampal gyrus; PO = pontis oralis Gorman et al. (1989) Am J Psychiatry LeDoux 1996 Charité – Universitätsmedizin Berlin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Charité – Universitätsmedizin Berlin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie NEUROANATOMIE DER PANIKSTÖRUNG - REVISION AMYGDALAAKTIVITÄT, GESICHTER UND SOZIALE PHOBIE Gorman et al. (2000) Am J Psychiatry Birbaumer et al. (1998) NeuroReport 1 Charité – Universitätsmedizin Berlin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Charité – Universitätsmedizin Berlin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie VT & CITALOPRAM BEI SOZIALER PHOBIE KOAKTIVIERUNGEN BEI PTSD, SOZIALER- & SPEZIFISCHER PHOBIE Furmark et al. (2002) Arch Gen Psychiatry Etkin & Wagner (2007) Am J Psychiatry Charité – Universitätsmedizin Berlin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Charité – Universitätsmedizin Berlin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie STRESSHORMONSYSTEM (HPA-System) System welches bei Bedrohung der Homöostase das Überleben des Individuums sichern soll Cannon (1929) Bodily changes in pain, hunger, fear and death Sympathisches Nervensystem und Nebennierenmark S l (1956) Selye (19 6) Th stress off lif The life Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-System Sapolsky (1996) Why stress is bad for your brain Neurotoxische Effekte Holsboer (1999) Defizitäre Rückkoppelungsmechanismen (genetisch oder erworben) zentral für Pathophysiologie und Therapie von Depression und Angst Charité – Universitätsmedizin Berlin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Charité – Universitätsmedizin Berlin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie STRESS, HIPPOCAMPUS UND ANTIDEPRESSIVA HIPPOCAMPUSVOLUMEN UND PTSD McEwen (1998) N Engl J Med Sapolsky (2002) Nature Neurosciene 2 Charité – Universitätsmedizin Berlin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Charité – Universitätsmedizin Berlin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie STRESSHORMONSYSTEM UND ANP HIPPOCAMPUSVOLUMEN UND PTSD Hippocampus MR/GR Hypothalamus GR CRH AVP ANP Hypophyse GR ACTH Vorhof NNR Cortisol Ströhle (2003) Nervenarzt Gilbertson (2002) Nature Neurosciene Charité – Universitätsmedizin Berlin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Charité – Universitätsmedizin Berlin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie ATRIALES NATRIURETISCHES PEPTID (ANP) ANTIPANISCHE AKTIVITÄT VON SPORT • Hemmt das Stresshormonsystem Ströhle et al. (1998) Biol Psychiatry • Bei der Ratte anxiolytisch Ströhle et al. (1997) Neuroendocrinology • Bei Patienten mit Panikstörung anxiolytisch Kontrollprobanden Patienten mit Panikstörung 30 min 70% VO2max oder Ruhe: 50 µg 25 µg CCK-4 Alter: 30.9 ± 2.5 Jahre 31.9 ± 2.2 Jahre Geschlecht: 9 Frauen, 3 Männer 9 Frauen, 3 Männer Panikattacken: Ströhle et al. (2001) Am J Psychiatry; Wiedemann et al. (2001) Arch Gen Psychiatry 6/12 nach Ruhe 9/12 nach Ruhe 1/12 nach Sport 4/12 nach Sport 30 + API-Score Modulation der Rezeptoren natriuretischer Peptide als möglicher neuer anxiolytischer Behandlungsansatz + 20 15 15 10 10 0 Tanaka et al. (1986) Life Sci; Baker et al. (1991) Am Heart J; Nielsen et al. (2001) Peptides Basal Ruhe/Laufband CCK-4 Ströhle et al. (2009) J Psychiatr Res KLASSISCHE NEUROTRANSMITTER Laufband 30 * ANP Ansttieg [pg/ml] 30 Ruhe ANP KONZENTRATION [pg/ml] + p<.05 vs. Basal Charité – Universitätsmedizin Berlin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie ANXIOLYTISCHE AKTIVITÄT VON SPORT UND ANP 20 0 * p<.05 vs. Ruhe und Ruhe/Laufband 5 Basal Ruhe/Laufband CCK-4 Ruhe Laufband + Ströhle et al. (2005) Am J Psychiatry Charité – Universitätsmedizin Berlin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie * + 25 20 5 Sport führt zu einer vermehrten ANP-Freisetzung + 30 * 25 20 10 0 10 r=.689 p=.028 Basal * p<0.05 vs. Basal Nach Ruhe bzw. Laufband -10 -10 0 10 20 API-Score Reduktion Ströhle et al. (2006) Psychoneuroendocrinology Greenstein & Greenstein (2000) Color Atlas of Neuroscience 3 Charité – Universitätsmedizin Berlin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Charité – Universitätsmedizin Berlin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie ANGSTSPEZIFISCHE GABAA-REZEPTOREN NEUROAKTIVE STEROIDE Cortex Hippocampus Amygdala Striatum Hirnstamm Hippocampus Rudolph et al. (2001) TIPS Rupprecht & Holsboer (1999) TINS Charité – Universitätsmedizin Berlin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Charité – Universitätsmedizin Berlin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie NEUROAKTIVE STEROIDE 3α-REDUZIERTE NEUROAKTIVE STEROIDE VERHALTENSAKTIVITÄT • Synthese im ZNS • Anästhetisch • Genomische und nichtgenomische Effekte • Hypnotisch • Modulieren Neurotransmitter Rezeptoren GABAA, 5-HT3, Nicotin Ach, NMDA, Kainat, AMPA, Glycin, Sigma, Oxytocin GABAA Rezeptoren 3α,5α-THP, 3α,5β-THP agonistisch 3β,5α-THP antagonistisch Selye (1941) Proc Soc Exp Biol Med • Antikonvulsiv Belelli (1990) Neurosci Biobehav Rev; Kokate et al. (1994) J Pharmacol Exp Ther Lancel et al. (1997) J Pharmacol Exp Ther • Anxiolytisch im Tier Bitran et al. (1991) Brain Res; Wieland et al. (1991) Brain Res • Rolle in der Depression und antidepressiver Therapie • SSRI erhöhen 3α,5α-THP bei der Ratte Uzunov et al. (1996) PNAS • Dysäquilibrium bei Major Depression. Normalisierung • Verhaltensaktivität durch Antidepressiva Romeo et al. (1998) Am J Psychiatry; Uzunova et al. (1998) PNAS; Ströhle et al. (1999) Biol Psychiatry & (2000) J Psychiatric Res Charité – Universitätsmedizin Berlin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Charité – Universitätsmedizin Berlin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie NEUROAKTIVE STEROIDE BEI PANIKATTACKEN Laktat 1 '20 '30 Placebo CCK-4 1 0 11:00 '10 12:00 Laktat 2 '20 '30 12:00 5 4 Placebo 3 Laktat CCK-4 2 1 0 11:00 '10 '20 '30 3 Placebo CCK-4 1 0 11:00 '10 12:00 Laktat 2 '20 '30 12:00 Placebo Laktat 2 CCK-4 1 0 11:00 '10 '20 '30 12:00 3 Placebo Laktat 2 CCK-4 1 0 11:00 '10 '20 '30 12:00 Ströhle et al. (2003) Arch Gen Psychiatry 3 Placebo Laktat 2 CCK-4 1 0 11:00 '10 '20 '30 12:00 3α,5β-THP[nmol/l] 3 4 [nmol/l] 4 3α,5α-THP [nmol/l] CCK-4 2 3 Kontrollprobanden 6 3β β,5α-THP[nmol/l] Placebo 3 4 Pro ogesteron [nmol/l] 4 3β β,5α-THP [nmol/l] 5 0 11:00 '10 3α,5α-THP Patienten mit Panikstörung 3α,5β-THP [nmol/l] Progesteron [nmol/l] P NEUROAKTIVE STEROIDE BEI PANIKATTACKEN 6 3 Placebo Laktat 2 CCK-4 1 0 11:00 '10 '20 '30 12:00 Ströhle et al. (2003) Arch Gen Psychiatry 4 Charité – Universitätsmedizin Berlin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Charité – Universitätsmedizin Berlin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie DYNAMIK NEUROAKTIVER STEROIDE PERIPHERER BENZODIAZEPIN-REZEPTOR Panikstörung Attacke SSRI 3α,5α-THP ⇓1 3α,5β-THP ⇓1 3β 5α -THP 3β,5α THP ⇑1 3α,5α-THDOC DHEA(S) =3 =3 =3 ⇑2 MDE Alkoholentzug SSRI TCA ⇑ 4,5 ⇑4 ⇓4 ⇓6 ⇑4 ⇑4 ⇓4 =4 =4 =4 ⇓7 ⇓7 1 Ströhle et al. (2003) Arch Gen Psychiatry 2 Tait et al. (2002) Psychoneuroendocrinology 3 Ströhle et al. (2002) Am J Psychiatry 4 Romeo et al. (1998) Am J Psychiatry; Ströhle et al. (1999) Biol Psychiatry 5 Uzunova et al. (1998) PNAS 6 Ströhle et al. (2000) J Psychiatr Res 7 Romeo et al. (1996) Clin Neuropharmacol Papadopoulus et al. (2006) Neuroscience Charité – Universitätsmedizin Berlin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Charité – Universitätsmedizin Berlin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie LERNEN BEI ANGSTSTÖRUNGEN Klassische Konditionierung Ursprünglich neutrale Reize werden mit Angst assoziiert Operante Konditionierung Vermeidung wird durch (kurzfristigen) Abfall von Angst verstärkt Interozeptive Konditionierung Körperliche Wahrnehmungen wie schneller Puls o.ä. werden zu konditionierten Reizen für z.B. Panikattacken Exposition Angstreduktion durch Extinktion klassisch konditionierten Verhaltens Charité – Universitätsmedizin Berlin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Charité – Universitätsmedizin Berlin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie GLUTAMATERGER NMDA-REZEPTOR NMDA-Rezeptor Hofmann Rothbaum (2008) Am J Psychiatry 5 Charité – Universitätsmedizin Berlin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Charité – Universitätsmedizin Berlin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie CYCLOSERIN UNTERSTÜTZTE EXPOSITION CYCLOSERIN PLUS EXPOSITION: SOZIALE PHOBIE Hofmann et al. (2006) Arch Gen Psychiatry Charité – Universitätsmedizin Berlin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Charité – Universitätsmedizin Berlin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie KLINISCHE STUDIEN MIT D-CYCLOSERIN 1871 Guastella et al. (2007) Biol Psychiatry Verbessert die Wirksamkeit einer VT: Acrophobie Ressler et al. (2004) Arch Gen Psychiatry Soziale Phobie Hofmann et al. (2006) Arch Gen Psychiatry; Guastella et al. (2008) Biol Psychiatry P ik tö Panikstörung Otto et al. (2009) Biol Psychiatry Kein Effekt: Spinnenängste Guastella et al. (2007) J Psychiatr Res Charité – Universitätsmedizin Berlin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Charité – Universitätsmedizin Berlin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie HERZLICHEN DANK FÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT ZUSAMMENFASSUNG • Moderne bildgebende Verfahren erlauben die Charakterisierung der neuronalen Korrelate von Angsterkrankungen und verschiedener Therapieverfahren • HPA-System: Hippocampus Volumenminderung scheint ein Vulnerabilitätsfaktor für PTSD zu sein ANP hemmt das HPA-System und ist anxiolytisch • Neue Therapieansätze: Neuroaktive Steroide Pharmakologische Augmentation von Exposition 6
