Mitotane - Medizin I
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Operative Therapieoptionen beim Nebennierenkarzinom Ch. Jurowich Operative Therapieoptionen beim Nebennierenkarzinom Epidemiologie seltener, hochmaligner Tumor jährliche Inzidenz: ca. 1-2 / Mio. Einwohner 0,2% der Krebstodesfälle bei Diagnose meist fortgeschrittener Tumor 5-JÜL insgesamt: 19-58% Operative Therapieoptionen beim Nebennierenkarzinom Klinik kann in jedem Lebensalter auftreten, v.a. Kindesalter und 4./5. Lebensjahrzehnt endokrin aktiv vs. inaktiv hormonelle Aktivität (nach Häufigkeit) Hyperkortisolismus, Östrogenexzess, Testosteronexzess, Hyperaldosteronismus unspezifische Beschwerden durch Lokalsymptomatik (bei Diagnosestellung Tumorgröße durchschnittlich >11cm) Operative Therapieoptionen beim Nebennierenkarzinom Klinik kann in jedem Lebensalter auftreten, v.a. BeiKindesalter Patienten mit aktiven undendokrin 4./5. Lebensjahrzehnt Tumoren steht die endokrine Symptomatik endokrin aktiv vs. inaktiv im Vordergrund hormonelle Aktivität (nach Häufigkeit) Hyperkortisolismus, Östrogene , Testosteron , Hyperaldosteronismus Patienten mit endokrin inaktiven Tumoren unspezifische durchRückenwerden erst spätBeschwerden mit Oberbauch-/ Lokalsymptomatik (bei Diagnosestellung schmerzen symptomatisch Tumorgröße durchschnittlich >11cm) Operative Therapieoptionen beim Nebennierenkarzinom Diagnostik Bildgebende Diagnostik: Wenn Patienten durch die Symptome der Raumforderung auffällig werden, liegt initial / bei chirurgischer Vorstellung meist bildgebende Diagnostik vor. Der Tumor kann mit allen Verfahren gut dargestellt werden. Sonographie: CT: MRT: variable Echotextur, heterogenes Muster Tumornekrosen, Einblutungen, Kalzifizierungen Inhomogenität nach KM, wechselnde Dichtewerte, irreguläre Begrenzung, Kalzifikationen hohe Signalintensität in der T2-Wichtung, langsamer KMwashout nach Gadolinium-Gabe Operative Therapieoptionen beim Nebennierenkarzinom Diagnostik M e r k e: Operative Therapieoptionen beim Nebennierenkarzinom Diagnostik Die Größe einer NebennierenRaumforderung (CT- oder MRgraphisch gemessen) bleibt einer der besten Indikatoren für Malignität! Operative Therapieoptionen beim Nebennierenkarzinom Diagnostik hormonelle Diagnostik: Endokrine Diagnostik ist unabdingbar vor operativer Therapie. Art der Hormonsektionsmuster kann Hinweise auf Malignität geben (z.B. Östrogensekretion beim Mann) Vermeidung einer postoperativer Nebenniereninsuffizienz (bei autonomer Cortisol-Produktion) Hormonwerte als Tumormarker im Verlauf Ausschluß eines Phäochromozytoms Operative Therapieoptionen beim Nebennierenkarzinom Diagnostik weitere Diagnostik: Feinnadelpunktion: Tumorgröße i. d. R. ohnehin eine Indikation zur OP, pathologische Differenzierung am Biopsat unsicher, Stichkanalmetastasen Nur indiziert zur Diagnosesicherung vor medikamentöser Therapie, wenn operative Verfahren ausscheiden Staging: CT-Thorax/Abdomen, Knochenszinti seitengetrennte Nierenclearence (bei ggf. Nephrektomie!) Operative Therapieoptionen beim Nebennierenkarzinom Klassifikation Nieren, Retroperitoneum, Pankreas, Zwerchfell, Nierenvene, V. cava. inf. Lunge (47-97%), Leber (53-68%), Knochen (11-33%) Operative Therapieoptionen beim Nebennierenkarzinom Klassifikation WHO 2004 <5cm >5cm N1 Infiltration benachbarter Organe, M1 Operation als einzige Behandlungsmöglichkeit mit Anspruch auf Kuration Operation nur als Ausnahmeindikation zur Symptomkontrolle durch Tumordebulking Operative Therapieoptionen beim Nebennierenkarzinom Operation Wahl des Zugangs prinzipiell abhängig von... Grösse und Dignität des NN-Prozesses Hormoneller Aktivität Lokalisation (ein- oder beidseitig) Voroperationen Körperlicher Konstitution Operative Therapieoptionen beim Nebennierenkarzinom Operation Konventionell ¾ ventral transabdominell ¾ thorakoabdominell ¾ Lumbal ¾ dorsal „Minimal-invasiv“ ¾ transabdominell laparoskopisch ¾ retroperitoneoskopisch Operative Therapieoptionen beim Nebennierenkarzinom Operation Wahl des Operatives Zugangs Vorgehen, prinzipiell Operationsziele... abhängig von... Konventionell ¾ ventral transabdominell Grösse und Dignität R0-Resektion verbessert des NN-Prozesses Prognose ¾ thorakoabdominell ¾ Lumbal Hormoneller Vermeidung einer Aktivität Tumoreröffnung ¾ dorsal Lokalisation (einNotwendigkeit multivisceraler oder beidseitig) Resektionen Voroperationen LNE standardmäßig „Minimal-invasiv“ ¾ transabdominell Körperlicher offene Operation Konstitution laparoskopisch ¾ retroperitoneoskopisch Operative Therapieoptionen beim Nebennierenkarzinom Operation ventral transabdomineller Zugang Operative Therapieoptionen beim Nebennierenkarzinom Operation ventral transabdomineller Zugang links Operative Therapieoptionen beim Nebennierenkarzinom Operation ventral transabdomineller Zugang rechts Operative Therapieoptionen beim Nebennierenkarzinom Operation ventral transabdomineller Zugang rechts Operative Therapieoptionen beim Nebennierenkarzinom Tumorpräparat Operation Operative Therapieoptionen beim Nebennierenkarzinom Operation ventral transabdomineller Zugang Vorteile Vorteile ¾¾ Exploration Explorationbeider beiderNebennieren Nebennieren über übereinen einenZugang Zugangmöglich möglich ¾¾ Frühzeitiges FrühzeitigesUnterbinden Unterbindender der Nebennierenvenen Nebennierenvenentechnisch technisch einfach einfach(Phäochromozytom) (Phäochromozytom) ¾¾ Kaum KaumBeschränkung Beschränkungdurch durch Grösse Grösseder derNebenniere Nebenniere Nachteile Nachteile ¾¾ Potentielle PotentielleVerletzungsgefahr Verletzungsgefahr intraabdomineller intraabdominellerOrgane Organe ¾¾ Verlängerte VerlängerteDarmatonie Darmatonie ¾¾ Adhäsionsbildung Adhäsionsbildung ¾¾ Kosmetisches KosmetischesErgebnis Ergebnis Operative Therapieoptionen beim Nebennierenkarzinom thorakoabdomineller Zugang Operation Operative Therapieoptionen beim Nebennierenkarzinom thorakoabdomineller Zugang Operation Operative Therapieoptionen beim Nebennierenkarzinom Operation thorakoabdomineller Zugang Vorteile Vorteile ¾¾ Beste BesteExploration Exploration der derNebennierenlogen Nebennierenlogen ¾¾ Optimaler OptimalerSitus Situsfür fürradikale radikale Lymphadenektomie Lymphadenektomie ¾¾ Optimale OptimaleGefäßkontrolle Gefäßkontrolle Nachteile Nachteile ¾¾ Nur Nureinseitige einseitigeExploration Explorationmöglich möglich ¾¾ Potentielle PotentielleVerletzungsgefahr Verletzungsgefahr intraabdomineller intraabdominellerOrgane Organe ¾¾ Kombiniert Kombiniertmögliche möglicheProbleme Problemeder der Laparotomie Laparotomiemit mitdenen denender der Thorakotomie Thorakotomie Operative Therapieoptionen beim Nebennierenkarzinom Operation Chirurgie des Lokalrezidivs / Metastasenchirurgie... Retrospektive Auswertung von 113 behandelten Patienten mit ACC des MSKCC Schulick et al., Ann Surg Oncol, 1999 Gesamt Primärresektion R0 Primärresektion R1/2 N=113 N=68 N=45 Medianes ÜL 38 Mo 74 Mo 5-Jahres ÜL 37% 55% Resektion Lokalrezidiv / Metastase N=47 R0 R1/2 12 Mo 74 Mo 16 Mo 5% 57% 0% Bei R0-Resektion eines Lokalrezidivs / Fermetastase ist die Prognose vergleichbar derer nach Primärresektion Operative Therapieoptionen beim Nebennierenkarzinom Rezidiv/Metastasen Operative Therapieoptionen beim Nebennierenkarzinom Rezidiv/Metastasen Operative Therapieoptionen beim Nebennierenkarzinom Rezidiv/Metastasen Operative Therapieoptionen beim Nebennierenkarzinom Zusammenfasssung seltener, hochmaligner Tumor entscheidendes Prognosekriterium: Tumorstadium Stadium I-III: Operation als einziges Verfahren mit Aussicht auf Kuration häufig Notwendigkeit ausgedehnter (multivisceraler) Resektionen Stadium IV: Operation in Einzelfällen zur Symptomkontrolle Resektion von Rezidiv oder Metastasen gerechtfertigt Operative Therapieoptionen beim Nebennierenkarzinom Vielen Dank Mitotane bei Nebennierenkarzinom Marcus Quinkler Klinische Endokrinologie Charité Campus Mitte Berlin [email protected] Fragen • Was ist Mitotane ? • Wie wirkt es ? • „Bringt es was ?“ • Wie wird es eingenommen ? • Was ist zu beachten ? • Was sind die Nebenwirkungen ? Was ist Mitotane ? DDT Dichloro-Diphenyl-Trichloroethan Was ist Mitotane ? Abbau Aktivierung H2O Urin und Galle Lysodren® = Mitotane = o.p´-DDD (seit 1959 verfügbar; seit 2004 in Europa zugelassen) Wie wirkt es ? • Wirkung: - hemmt Hormonbildung, v.a. von Kortisol und auch anderer Steroidhormone - Zerstörung von Nebennieren-Zellen (MitochondrienSchädigung) - Erhöht Eiweisse im Blut, die Hormone binden • Speicherung: - überwiegend im Fettgewebe • Abbau: - überwiegend über die Leber (Niere nur 10%) • Halbwertszeit: - 18 bis 159 Tage Überleben von NNR-CA Zellen (%) „Bringt es was ?“ Im Reagenzglas !! * ** 140 p<0.01 p<0.001 120 100 * Zielbereich 80 ** 60 40 ** 20 ** ** 0 0 10 20 40 Mitotane (µM) 60 80 Kontrolle Fassnacht, Würzburg „Bringt es was ?“ Mitotane Therapie im Stadium 4 1 Ü b e rle b e n 0,8 0,6 Mitotane 0,4 p < 0.01 0,2 Kein Mitotane 0 0 0,5 1 Zeit (Jahre) 1,5 2 Deutsches Nebennieren-Karzinom-Register 11/2005 Krankheits-freies Überleben in % „Bringt es was ?“ 1 Mitotane Gruppe (n=42) Beobachtungsgruppe Italien (n=55) Beobachtungsgruppe Deutschland (n=75) 0,8 0,6 0,4 p<0.01 0,2 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Zeit (Jahren) Terzolo et al N Engl J Med 2007 „Bringt es was ?“ 1 177 Patienten nach radikaler OP Überleben in % 0,8 0,6 p=0.03 0,4 Mitotane Gruppe (n=42) Beobachtungsgruppe Italien (n=55) Beobachtungsgruppe Deutschland (n=75) 0,2 0 0 1 2 3 4 5 6 Zeit (Jahren) 7 8 9 10 Terzolo et al. NEJM 2007 „Bringt es was ?“ fortgeschrittenes NNR- Karzinom Studienzentrum Anzahl der Ansprechen Patienten CR (n) PR (n) Total (%) MD Anderson Cancer Center, USA 72 - 21 29 Hôpital Cochin, Paris, France 37 - 8 22 ECOG (multicenter), USA 36 2 6 22 University Hospital Leiden, NL 55 8 7 27 University of Padova, Italy 11 - 2 18 SWOG (multicenter), USA 16 - 2 13 University of Heidelberg, Germany 6 - 3 50 IGR, Villejuif, France 13 1 3 31 Gesamt 246 11 52 26% Hahner & Fassnacht, COID, 2005 „Bringt es was ?“ Wann spricht der Tumor an ? Mitotane Spiegel > 14 mg/l < 14mg/l Haak et al. 1994 55% 0% Baudin et al. 2001 31% 0% „Bringt es was ?“ Mitotane-induzierte Rückbildung von Lebermetastasen beim NNR-Karzinom Kornely and Schlaghecke ECED, 1994 Wie wird es eingenommen ? 1 Tablette: 500 mg Mitotane Schneller Start Langsamer Start (Maisstärke, mikrokristalline Cellulose (E460), Macrogol 3350, hochdisperses Siliciumdioxid) ab Tag 1 ab Tag 2 ab Tag 3 ab Tag 4 1.5 g 6g 3g 4.5 g ab Tag 1 ab Tag 3 ab Tag 6 ab Tag 9 ab Tag 12 1g 2.5 g 1.5 g 2g 3g Einnahme zu den Mahlzeiten – ca 40% werden aufgenommen (möglichst mit etwas Fettigem, z.B. 3,5% Yoghurt) Wie wird es eingenommen ? Zielbereich des Mitotanespiegels im Blut: 14-20 mg/l Æ regelmässige Spiegelbestimmungen notwendig (mind. alle 4 Wochen) Achtung: - Mitotane kann Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen (Maschinen, Auto, …) - Nicht für Schwangere oder Stillende Æ auf geeignete Verhütungsmethode achten ! Wie wird es eingenommen ? Achtung mit anderen Medikamenten: - Spironolacton kann die Wirkung von Mitotane blockieren - Marcumar, Warfarin werden in ihrer Wirkung abgeschwächt - Mitotane wird beeinflusst durch: Substanz enthalten in Curcumin Nahrungsergänzungsmitteln EGCG Extrakt aus Grünem Tee Ginkgo Quercetin Nahrungsmitteln Pflanzenstoffen Scutellaria barbata Asiatischen Kräutermischungen Zitrusflavonoide (z. B. Nahrungsmitteln Naringin, d-Limonen, Pflanzenstoffen Tangeritin) mit mit sekundären sekundären Wie wird es eingenommen ? Ungefähr 60% der Proben liegen unter dem 14mg/l Grenzwert ! % de r Probe n / tota l 30% Auch bei Patienten mit >6 Monaten Behandlung – die meisten Proben sind < 10 mg/l 26% 23% 20% 20% Spiegel über 25 mg/l - meist in den ersten Wochen der Behandlung 16% 8% 10% 4% 2% 1% 0% <5 5 to 10 10 to 14 14 to 20 20 to 25 25 to 30 30 to 40 Mitotane Plasmaspiegel (mg/l) > 40 HRA Pharma Was ist zu beachten ? Achtung !!! - Mitotane blockiert die Kortisol-Bildung Æ Die verbleibende Nebenniere arbeitet nicht mehr Æ Der Patient braucht Hydrocortison (= Kortisol) - Mitotane baut Kortisol schneller ab ! - Mitotane kann die Schilddrüsenfunktion beeinflussen Glukokortikoid-Substitution (Kortisol = Hydrocortison) • Normale tägliche KortisolProduktionsrate: 10-20 mg (=1-2 Tbl) Mitotane baut Kortisol schneller ab ! Daher Substitutionsdosis: mind. 30-40 mg Hydrocortison/Tag z.B. 20-10-0 mg, 15-10-5 mg, 20-10-10 mg Glukokortikoid-Substitution Therapiekontrolle • Serum-Kortisol eignet sich nicht!!! • Freies Kortisol im Urin eignet sich nicht!!! • Plasma-ACTH nur bedingt geeignet !!! Klinik! (Beschwerden und Symptome des Patienten) Klinische Beurteilung der Glukokortikoid-Hormonersatztherapie bei Patienten mit NNR-Insuffizienz Unterdosierung Überdosierung Müdigkeit, Schwäche Schlaflosigkeit, Unruhe Antriebslosigkeit Rezidivierende Infekte Kraftlosigkeit Lumbale Rückenschmerzen Muskelschmerzen Erhöhter Appetit Übelkeit Stammfettsucht Gewichtsverlust (>3kg) Gewichtszunahme (> 3kg) Hyperpigmentierung Periphere Ödeme Nüchtern-Glukose < 3.3 mmol/l Nüchtern-Glukose >5,6 mmol/l Hypoglykämische Symptome Serum-Na ↓ oder K ↑ Serum-Na ↑ oder K ↓ Blutdruck unter 100/60 mmHg Blutdruck über 140/90 mmHg Abdominelle Schmerzen Zusätzliche Abdeckung mit Hydrocortison in Stressituationen? • Verdoppelung der Tagesdosis bei Fieber, Infekt • bei Erbrechen: Gabe von Prednisolon-Zäpfchen (Rectodelt©) • bei Erbrechen und Diarrhoe: Gabe in die Vene • Gabe in die Vene bei Operationen, Entbindung, etc Was sind die Nebenwirkungen ? Magen-Darm-Trakt: sehr häufig (80%): Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen, Durchfall häufig: Erhöhung der γ-GT im Blut selten: schwere Leberschäden Nervensystem: häufig (40%): Antriebslosigkeit, Müdigkeit, Benommenheit und Schwindel Missempfindung, Konzentrationsschwierigkeiten, Sprachschwierigkeiten selten: Doppelbilder, Sehverschlechterung Stoffwechsel: sehr häufig: Cholesterin und Triglycerid Erhöhung häufig: Abschwächung von Schilddrüsenhormonen, bei Männern Vergrösserung der Brustdrüse Haut: selten: Hautausschlag Herzlichen Dank !! Priv.-Doz. Dr. med. Marcus Quinkler Ambulantes Gesundheitszentrum Fachrichtung Endokrinologie Charité – Universitätsmedizin Berlin Campus Mitte GmbH Tel. (030) 450 614 284 Fax (030) 450 514 974 Klinische Endokrinologie Charité Campus Mitte Tel. (030) 450 514 259 Fax (030) 450 514 958 [email protected] Medizinische Klinik und Poliklinik I – Schwerpunkt Endokrinologie Stellenwert der Chemotherapie und Neue Therapiekonzepte beim Nebennierenkarzinom Martin Fassnacht Schwerpunkt Endokrinologie & Diabetologie Medizinische Klinik I Universitätsklinik Würzburg Allgemeines über Chemotherapien • Definition: – Der umgangsprachliche Begriff “Chemotherapie” bezieht sich meist auf eine medikamentöse Anti-Tumortherapie mit zytotoxischen (=zellzerstörenden) Substanzen • Beginn der “modernen Chemotherapeutika-Ära”: 1942 • Allein von den “klassischen” Chemotherapeutika gibt es insgesamt mehr als 10 verschiedenen Hauptgruppen mit > 50 Substanzen Wirkweise von Chemotherapeutika • Hemmung der Zellteilung durch Behinderung wichtiger Stoffwechselvorgänge in der Zelle. • Grundsätzlich werden alle sich teilenden Zellen geschädigt. • Schädigung trifft auch gesunde, schnell wachsenden Zellen (Blutzellen, Schleimhautzellen, Haarwurzelzellen etc.) • Tumorzellen sind in der Regel “anfälliger” als gesunde Zellen, da Reparaturmechanismen defekt. Nebenwirkungen von Chemotherapien • NW unterscheiden sich deutlich zwischen den einzelnen Chemotherapeutika • Typische Nebenwirkungen – Übelkeit und Erbrechen – Haarausfall – Verminderung der Blutzellen: rote Blutzellen (Erythrozyten – Hb), Abwehrzellen (Leukozyten) und Blutplättchen (Thrombozyten) – Schädigung von Niere, Leber und weiteren Organen – Beeinträchtigung der Fortpflanzungsfähigkeit Entwicklung von Chemotherapien • • • Initial oft Zufall – Beispiel: Platinelektrode beeinflusste Zellwachstum in Zellkultur (1965) => Cisplatin, Carboplat, Oxaliplat etc. Dann folgen meist Zellkulturexperimente und Tierversuche, um die Wirkweise für bestimmte Tumoren zu testen Schließlich Anwendung beim Menschen (Klinische Studien) Phase Ziel Personen ca. I Verträglichkeit/Sicherheit des Medikaments 20-100 II Überprüfung des Therapiekonzepts 50-200 III Wirksamskeitsbeweis (=> notwendig für Marktzulassung) 200-10.000 Übersicht über Chemotherapiestudien beim Nebennieren-Karzinom ChemoTherapie Mitotane Irinitecan - 12 0% Baudin, et al. 2002 Cisplatin+Etoposid - 45 11% Williamson, et al 2000 Doxorub., Vincristin, Etop. + 35 14% Abraham, et al 2002 Cisplat, Cyclophos, Doxorub - 11 18% van Slooten et al. 1983 Doxorubicin - 16 19% Decker, et al 1991 Doxorub, Cisplat, 5-FU - 13 23% Schlumberger, 1991 Cisplatin + 37 30% Bukowski, et al 1993 Cisplatin + 18 33% Bonacci, et al 1998 Streptozotocin + 22 36% Khan, et al 2000 Etop, Doxorub, Cispl. + 72 48% Berruti, et al 2005 281 25% GESAMT Pat Ansprechzahl rate Literatur Die aktuell besten Studienergebnisse Gesamtzahl der Patienten Etoposide Doxorubicin CisPlatin Mitotane Streptozotocin + Mitotane 72 22 Ansprechrate vollständig/teilweise 35 (48 %) 8 (36 %) Stabilisierung der Erkrankung 4 (18 %) Nebenwirkungen (WHO Grad 3+4) 20 (27 %) 41 % Berruti et al. Endocr Rel Cancer 2005 & 16 % Khan et al. Ann Oncol 2000 First International Randomized trial in locally advanced and Metastatic Adrenocortical Carcinoma Treatment FI R M – A C T Studie Studien-Design: • • • • • randomisierte prospektive internationale Multicenter Phase III-Studie Primärer Endpunkt: Überleben Studienbeginn 2004 Geplante Studiendauer: 7 Jahre Benötigte Patientenzahl: 300 Anzahl der FIRM-ACT Patienten pro Land A AUS CAN GER France Italy NL Norweg. Poland SWE USA Gesamt Bevölkerung Anzahl der Zentren Anzahl der Patienten 8 mio 28 mio 33 mio 82 mio 64 mio 60 mio 16 mio 5 mio 38 mio 9 mio 220 mio 1 1 1 10 9 4 3 2 1 4 2 39 1 3 8 103 71 35 28 5 6 26 17 303 • Rekrutierungsziel erreicht => ab 3.Oktober 2009 kein Patienteneinschluss mehr möglich • Ergebnisse wird es aber frühstens Ende 2010 geben… Stand 15.9.09 Beispielfall 1: Ansprechen auf EDP + Mitotane CT: vor 8.4cm 12 / 2005 und nach 6 Zylen EDP 5.1cm 06 / 2006 CT Bilder Radiologie Würzburg Beispielfall 2: Ansprechen auf Streptozotocin + Mitotane CT: vor 10.1cm 06 / 2005 und nach 6 Zylen Strepto 4,9cm 10 / 2005 CT Bilder Radiologie Würzburg Beispielfall 3: Ansprechen auf Streptozotocin + Mitotane • Fortschreiten der Erkrankung trotz Therapie mit Mitotane • Zusätzlich Streptozotocin ab 08/2006 3.6cm CT Bilder Radiologie Würzburg => Partielle Remission (Teilansprechen) 10/2006 => Komplette Remission 2/2007 => 3 weitere Zyklen Strepto, aktuell immer noch tumorfrei Standard-Chemotherapie Aber: Komplettes Ansprechen ist leider die Ausnahme… => Bedarf an neuen Medikamenten offensichtlich Neue Medikamente “revolutionierten” die Tumortherapie einiger anderer Tumorarten • Diese sog. zielgerichteten Therapien (“targeted therapies”) attackieren nur spezielle Moleküle der Zellen (z.B. Wachstumsfaktoren bzw. deren Rezeptoren) • Die Nebenwirkungen unterscheiden sich damit teilweise deutlich von “klassischen Chemotherapie”; dennoch sind sie nicht nebenwirkungsfrei! • Inzwischen sind zahlreiche dieser neuen Medikamente für verschiedene Tumorerkrankungen zugelassen. Beispiele: – – – – Imatinib (Glivec®) bei GIST-Tumoren Trastuzumab (Herceptin®) bei Brustkrebs Sunitinib (Sutent®) bei Nieren-Karzinom Sorafenib (Nexavar®) bei Leberzell-Karzinom Suche nach neuen Therapie-Zielstrukturen EGFR Score 0 EGFR Score 3 HE-Färbung Expression Score 0 1 2 3 EGFR VEGF VEGF-R2 Survivin 28 59 21 57 30 45 68 54 58 11 9 16 50 45 16 13 78% positiv 73% positiv 88% positiv 91% positiv Deutsches Nebennieren-Karzinom-Register (Würzburg) Testung “neuer” Medikamente • Wir haben in Deutschland in den letzten Jahren mehrere Medikamente systematisch untersucht… …leider mit nur begrenztem Erfolg • Folgende Kombinationen erwiesen sich (zumindest bei Patienten mit sehr fortgeschrittenem NN-Ca) als wenig hilfreich: – Erlotinib (Tarceva) + Gemcitabine (Gemzar) – Bevacizumab (Avastin) + Capecitabine (Xeloda) Italienische Erfahrung mit Capecitabine + Gemcitabine • 26 Patienten mit fortgeschrittenem NN-Karzinom – Capecitabine (Xeloda) 1500 mg/Tag plus – Gemcitabine (Gemzar) 800 mg/m2 (Tag1+8, alle 21 Tage) • Ansprechraten Komplettes Ansprechen Teil-Ansprechen Stabilisierung (mind. 4 Monate) 1 (3.8%) 1 (3.8%) 10 (38.5%) Sperone... Berruti, abstract AIOM 2008 Erfahrung mit Thalidomide • Thalidomide – wurde vor über 40 Jahren als Contagan® vom Markt genommen – Ist inzwischen wieder “modern”, da es in der Tumortherapie als “Anti-Blutgefäßfaktor” wirksam ist (z.B. Multiplen Myelom) – Beim NN-Karzinom ist EIN Fall veröffentlicht: “Multi-Tyrosin-Kinase-Hemmer” hemmen gleich an mehreren Stellen im Tumor • Vorteil: wirken nicht nur über Blockade eines Moleküls sondern gleich über Hemmung mehrerer Zielstrukturen • Mit Unterstützung der Firma Pfizer haben wir zwischen Sommer 2007 und Herbst 2009 40 Patienten mit Sunitinib in der sog. SIRAC-Studie behandelt. Tumor cells c-KIT FLT-3 PDGF Inhibition of tumor cells PDGF pericytes Endothelial cell FGF VEGF VEGF Ang-1 PDGF Inhibition of ang iog enesis Fallbeispiel 4: Ansprechen auf Sunitinib Nov 2008 Feb 2009 8.8cm Aber auch hier gilt: Sunitinib ist kein “Wundermedikament” 6.5cm Nachweis von NN-Ca-Gewebe mittels Jod-Metomidat-Szintigraphie Metomidate ist ein Medikament, das direkt ein Enzym der Cortisol-Herstellung bindet (11β-Hydroxylase) Patientin mit metastasiertem Nebennieren-Karzinom Idee: Einsatz als Radiojod-Therapie (ähnlich wie beim Schilddrüsen-Karzinom) Hahner, Stuermer, Kreissl et al. JCE&M 2008 RVL Fallbeispiel 5: Jod-Metomidate-Therapie SPECT/CT 5 d p. i. 20 GBq [131I]IMTO Vor Behandlung 2 Monate nach Therapie 4 Monate nach Therapie [18F]FDG-PET ⇒Ergebnisse mit Jod-Metomidate sind vielversprechend Aber: wahrscheinlich profitiert nur ein kleiner Teil der NNBilderKarzinom-Patienten M.Kreissl, Nuklearmedizin Würzburg IGF-2 ist das Molekül, dass beim NN-Karziom relativ gesehen am meisten vorkommt IGF-2 ist im NN-Ca 100-fach mehr vorhanden als in normaler Nebennieren Giordano et al., Am J Pathology 2003 & Giordano et al. Clin Cancer Res 2009 Zellkultur-Experimente und Maus-Versuche bestätigen die Wirksamkeit einer IGF-Blockade -80% -70% NN-Ca Zellkultur NN-Ca Mausmodell Barlaskar et al. J Clin Endo Metab 2009 IGF-Hemmer OSI-906 21. Juli 2008 9. März 2009 Insgesamt konnte bei 5/8 Patienten die Erkrankung für mindestens 10 Wochen stabilisiert werden. Bilder von Firma OSI Pharma zur Verfügung gestellt Der Beginn der ersten großen IGF-Hemmer-Studie… • …ist für Anfang 2010 geplant • getestet wird das Medikament OSI-906 (Tabletten) • Studie ist für folgende Patienten geplant: – mit fortgeschrittener Erkrankung – bereits mit Mitotane behandelt – zusätzlich maximal eine bisherige Chemotherapie • 1/3 der Patienten wird nach einem Losverfahren allerdings Placebo (Tablette ohne Wirkstoff) erhalten. “Zukunftsmusik…” • Immuntherapie mit Dendritischen Zellen • Unterdrückungen der regulatorischen T-Zellen • Hemmung von SF-1 • Gentherapie CD4 FoxP3 Zusammenfassung • Therapie der fortgeschrittenen NN-Karzioms ist leider noch lange nicht zufriedenstellend. • Die FIRM-ACT Studie ist die erste große Studie beim NNKarzinom überhaupt; Ergebnisse gibt es aber wahrscheinlich erst 2011. • Zwischenauswertungen zeigen, dass neuere, bessere Therapien notwendig sind. • Die ersten untersuchten,“neuen” Medikamente haben leider nicht gehalten, was sie versprochen haben. • Mehrere Substanzen befinden sich aktuell noch in der Testung. • Weitere Fortschritte wird es nur geben, wenn wir die Erkrankung besser verstehen (mehr Forschung notwendig) und die neuen Therapien (möglichst in Studien) genau ausgewertet werden. Vielen Dank • An alle Patienten, die unsere Forschung unterstützen • An alle Kooperationspartner (NKR, FIRM-ACT und ENS@T) Bruno Allolio “Adrenalists” from Würzburg Unterstützung durch • European Union • Deutsche Krebshilfe • Deutsche Forschungsgemeinschaft Medizinische Klinik Direktor: Prof. Dr. G. Ertl Was sollte man zum neuen Gesetz zur Patientenverfügung wissen? Jürgen Schiemann Medizinische Universitätsklinik Würzburg Medizinische Klinik Direktor: Prof. Dr. G. Ertl bisherige Problematik: Keine einheitliche Regelung, keine umfassende Rechtsverbindlichkeit Jedes Bundesland, viele Versicherungen und fast jede Vereinigung hatten bisher ein eigenes Konzept (von A wie Aidshilfe bis Z wie Zeugen Jehovas) Folge: keine Übersichtlichkeit für Patienten, Angehörige, behandelte Ärzte und Richter Kein ausreichender Schutz für den Patienten! Medizinische Klinik Direktor: Prof. Dr. G. Ertl ca. 800 000 Einträge Medizinische Klinik Direktor: Prof. Dr. G. Ertl Am 01.09.2009 ist der Gesetzesbeschluss vom Bundestag zur Änderung des Betreuungsgesetzes § 1901 und § 1904 (BGB: Buch 4 Familienrecht - Abschnitt 3 -Titel 2) in Kraft getreten. Neues Gesetz Patientenverfügung.pdf Medizinische Klinik Direktor: Prof. Dr. G. Ertl Was ist im neuen Gesetz wichtig? Klare, einheitliche Regelungen von Seiten des Gesetzes - dadurch Entlastung und Absicherung für alle Beteiligten Schriftlich abgefasste Patientenverfügungen sind rechtsgültig und bindend Medizinische Klinik Direktor: Prof. Dr. G. Ertl Hintergrundwissen • Wie kommt es zu einem „Behandlungsvertrag“ zwischen Patient und Arzt ? • Begriffsdefinition: - Patientenverfügung - Vorsorgevollmacht - Betreuungsverfügung Medizinische Klinik Direktor: Prof. Dr. G. Ertl Rechtliche Grundlage für den „Behandlungsvertrag“ Strafrechtlich gilt: Grundsätzlich bedarf jede medizinische Maßnahme (bei Beginn oder Fortsetzung) der Einwilligung des betroffenen Patienten bzw. seines rechtlichen Vertreters. Jede Behandlung und jeder Eingriff gegen den Willen des Patienten bzw. seines Bevollmächtigten oder Betreuers stellt sich juristisch als Eingriff in die körperliche Unversehrtheit dar (Art. 2 Abs. 1 Grundgesetz) und kann den Tatbestand der Körperverletzung (§ 223 Strafgesetzbuch) erfüllen. Medizinische Klinik Direktor: Prof. Dr. G. Ertl Was ist eine Patientenverfügung? Eine Patientenverfügung ist eine Willenserklärung zur medizinischen Behandlung für den Fall, dass in unbestimmter Zukunft keine Einwilligungsfähigkeit mehr bestehen wird. · Patient benennt eine Vertrauensperson (= Bevollmächtigter für Gesundheitssorge) · Die Patientenverfügung ist rechtswirksam bei Einwilligungsfähigkeit. Einwilligungsfähig ist, wer Art, Bedeutung und Tragweite (Risiken) erfassen kann. Info: Einwilligungsfähigkeit ist die grundsätzliche Voraussetzung, dass korrekt durchgeführtes ärztliches Handeln straffrei bleibt! Medizinische Klinik Direktor: Prof. Dr. G. Ertl Was ist eine Vorsorgevollmacht? Mit einer Vorsorgevollmacht bevollmächtigt nach deutschem Recht eine Person eine andere Person, im Falle einer Notsituation alle oder bestimmte Aufgaben für den Vollmachtgeber zu erledigen. - Eine rechtswirksame Vorsorgevollmacht setzt voraus, dass der Vollmachtgeber bei der Beurkundung über seinen freien Willen verfügte, also geschäftsfähig war (§104 BGB) -Die Vorsorgevollmacht sollte notariell beglaubigt werden (Notar prüft auch die Geschäftsfähigkeit) Info: weittragende gefährliche medizinische Behandlungen und eine freiheitsentziehende Unterbringung (z.B. Psychiatrie) muss nach dem geltenden Betreuungsrecht vom Vormundschaftsgericht genehmigt werden (gesetzlicher Betreuer) Außerdem: Gericht regelt/ kontrolliert nicht die finanziellen Angelegenheiten! Medizinische Klinik Direktor: Prof. Dr. G. Ertl Was ist eine Betreuungsverfügung? Eine Betreuungsverfügung ist eine für das Vormundschaftsgericht bestimmte Willensäußerung einer Person für den Fall der Anordnung einer Betreuung. - eine gesetzliche Betreuung wird immer bei Geschäftsunfähigkeit angeordnet - durch das Vormundschaftsgericht wird, soweit möglich, im Bedarfsfall der vom Patienten empfohlene Betreuer eingesetzt. - Dieser hat nach dem Betreuungsgesetz „strikte“ Auflagen Info: bei einer Betreuungsverfügung muss keine Geschäftsfähigkeit (BGB §104) gegeben sein Hier werden neben medizinischen auch finanzielle Angelegenheiten vom Gericht geregelt Medizinische Klinik Direktor: Prof. Dr. G. Ertl Die wichtigsten Fragen: - Wer sollte eine Patientenverfügung erstellen? - Welche Form sollte gewählt werden? - Was soll sie beinhalten? - Wie verhält sich der Arzt beim Vorliegen einer Patientenverfügung? - Wie werden Interessenkonflikte bei Betreuern und Ärzten geregelt? Medizinische Klinik Direktor: Prof. Dr. G. Ertl Wer sollte eine Patientenverfügung erstellen? Eigentlich Jeder (Volljährige), der sein Leben selbstverantwortlich regeln möchte! sinnvoll aber bei: Erkrankungen, geplanten Operationen, im „hohen“ Alter Wichtig: Patientenverfügungen dürfen nicht erzwungen werden oder dürfen Gegenstand eines Vertragsabschlusses sein Medizinische Klinik Direktor: Prof. Dr. G. Ertl Medizinische Klinik Direktor: Prof. Dr. G. Ertl Welche Form sollte gewählt werden? - aus Gründen der Klarheit und Beweiskraft ist eine schriftliche Form notwendig - die handschriftliche Form ist am wenigsten anzweifelbar (z.B. Geschäftsfähigkeit) und ist weitgehend fälschungssicher - Vordrucksmuster sind rechtsgültig - eine notarielle Beglaubigung ist nicht zwingend notwendig - obligat: eigenhändige Unterschrift, Ort, Datum - bereits bestehende schriftliche Patientenverfügungen bleiben rechtsgültig - Erneuerungen und Zusätze können auf bestehenden Verfügungen nachgetragen werden Medizinische Klinik Direktor: Prof. Dr. G. Ertl Welche Form sollte gewählt werden? Medizinische Klinik Direktor: Prof. Dr. G. Ertl Was soll sie beinhalten? -Beschreibung der Situation in der die Verfügung gelten soll (unmittelbarer Sterbeprozess, unheilbare Erkrankung, Demenz, Unfall, etc.) - den Therapiewunsch in dieser Situation (schmerzlindernde oder beruhigende Medikamente, „Maximaltherapie“, etc.) - Therapien oder Maßnahmen die man in dieser Situation ablehnt (keine Wiederbelebungsmaßnahmen, keine künstliche Ernährung, etc.) - Benennung der Vertrauenspersonen (Freunde, Arzt, Angehörige) - wenn möglich eigene Wertvorstellungen (religiöse Anschauung, Einstellung zum Leben und Sterben, Ängste) - Bereitschaft/ Ablehnung zur Organspende Medizinische Klinik Direktor: Prof. Dr. G. Ertl Wie verhält sich der Arzt beim Vorliegen einer Patientenverfügung? - Ausgangspunkt ist der Patient (noch einwilligungsfähig?) der aktueller Wille ist immer vorrangig zu früheren Erklärungen - Ist der aktuelle Wille nicht eruierbar, orientiert sich die Behandlung am mutmaßlichen Willen (hierzu soll –soweit ohne wesentliche zeitliche Verzögerung möglich – Vertrauenspersonen des Patienten Gelegenheit zu Äußerung gegeben werden) -Der in der Patientenverfügung geäußerte Wille ist verbindlich, es sei denn der Betreuer/ Vorsorgebevollmächtigte gelangt zur Auffassung, dass die Festlegung nicht auf die aktuelle Situation zutrifft Medizinische Klinik Direktor: Prof. Dr. G. Ertl Wie verhält sich der Arzt beim Vorliegen einer Patientenverfügung? -Nach Festlegung der Behandlungsstrategie, erörtert der Arzt mit dem Betreuer/ Vorsorgebevollmächtigten die Maßnahmen unter Berücksichtigung des Patientenwillens als Grundlage für die Entscheidung über die weitere Behandlung -Ausnahme: akute lebensbedrohliche Situationen! (solange der Patientenwillen nicht bekannt ist) Medizinische Klinik Direktor: Prof. Dr. G. Ertl Wie werden Interessenkonflikte bei Betreuern und Ärzten geregelt? ● Absicherung des Arztes und des Betreuers: Dies gilt auch wenn der Betreuer in eine Untersuchung, Heilbehandlung oder Eingriff nicht einwilligt. ● Absicherung des Betreuers: Bei begründeter Gefahr, dass der Betreute auf Grund der Maßnahme stirbt oder einen schweren gesundheitlichen Schaden erleidet, bedarf die Einwilligung des Betreuers der Genehmigung durch das Betreuungsgericht. Medizinische Klinik Direktor: Prof. Dr. G. Ertl Wie verhält sich der Arzt beim Vorliegen einer Patientenverfügung? Bei Konsens: Einer gerichtlichen Genehmigung bedarf es nicht, wenn zwischen Betreuer/ Vorsorgebevollmächtigten und behandelndem Arzt Einvernehmen darüber besteht, dass die Erteilung, die Nichterteilung oder der Widerruf der Einwilligung dem Willen des Betreuten entspricht. Medizinische Klinik Direktor: Prof. Dr. G. Ertl Wie verhält sich der Arzt beim Vorliegen einer Patientenverfügung? Der behandelte Arzt hat die Aufgabe zu prüfen: - Gültigkeit (Name, Datum, Ort, Unterschrift) - Aktualität (geänderte Lebensumstände: akute Erkrankung, neue Partnerschaft, Tod des Ehepartners, etc.) - Einwilligungsfähigkeit (Anamnese: Demenz, etc.) Info: 1) notariell beglaubigt = einwilligungs-/ geschäftsfähig 2) bei Zweifeln Anrufung des Gerichtes zur Beweissicherung - Situationsangemessenheit (Pat. derzeit nicht entscheidungsfähig? Entspricht die Gesundheitsstörung der Patientenverfügung ?) Medizinische Klinik Direktor: Prof. Dr. G. Ertl Weitere Fragen sind zu beantworten und mit der Patientenverfügung abzugleichen: Besteht eine Indikation für die geplante Behandlung? Ist diese in der Patientenverfügung konkret benannt? (OP, Dialyse, PEG-Anlage,etc.) Ist es legal, die Maßnahme wie gewünscht durchzuführen oder zu unterlassen? Medizinische Klinik Direktor: Prof. Dr. G. Ertl Ist es legal, die Maßnahme wie gewünscht durchzuführen oder zu unterlassen? Passive Sterbehilfe - Beendigung/ Nichteinleitung lebenserhaltender Maßnahmen ist bei eindeutigem Patientenwillen erlaubt (BGH 1994, 2003, 2005) Aktive Sterbehilfe – Lebenskürzung durch Tötung des Patienten ist verboten (§ 216 des StGB) Indirekte Sterbehilfe – Lebensverkürzung als Nebenwirkung einer palliativen Maßnahme ist zulässig (BGH 1996) Beihilfe zum Suizid – Bereitstellen des Mittels für Suizid ist nicht strafbar, widerspricht aber dem ärztlichen Ethos (BÄK 2004) Medizinische Klinik Direktor: Prof. Dr. G. Ertl Kurze Zusammenfassung • Das neue Gesetz regelt die Patientenverfügung • Die Patientenverfügung sollte schriftlich verfasst und „griffbereit“ vorliegen • Der Betreuer/ Vorsorgebevollmächtigte muss „eingeweiht“ sein • Die Patientenverfügung sollte möglichst detailliert verfasst werden • Auf pauschale Floskeln (z.B. humanes Streben, etc.) sollte verzichtet werden • Bestehende Patientenverfügungen sollten aktualisiert werden • Unterschied: Patientenverfügung - Vorsorgevollmacht - Betreuungsverfügung Medizinische Klinik Direktor: Prof. Dr. G. Ertl Informationsmaterial Bundesjustizministerium: www.bmj.bund.de Medizinische Klinik Direktor: Prof. Dr. G. Ertl Medizinische Klinik Direktor: Prof. Dr. G. Ertl Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Ohne Schilddrüse leben e.V. www.sd-krebs.de Bundesweites Selbsthilfe-Forum Schilddrüsenkrebs Vorstellung durch Harald Rimmele (Vorstand) Gliederung Warum Selbsthilfe? z Was kann Selbsthilfe leisten? z Geschichte - www.sd-krebs.de z Bundesweite Projekte: z GruppenleiterInnen-Treffen z Workshop und Symposium zur Nachsorge z Öffentlichkeitsarbeit / Forschungsförderung z z Vereinsgründung? Warum Selbsthilfe? - Krebs... z z z z z ... löst bei jedem Menschen Ängste aus, unabhängig davon, ob der Krebs gut therapierbar ist oder nicht. ... erschüttert zutiefst das Vertrauen in den eigenen Körper. ... wirft Fragen nach dem Warum und Wieso auf. Verlust eines Organs und der körperlichen Unversehrtheit Nebenwirkungen: z .... z ... z ..... Wann braucht es Selbsthilfe? körperliche und/oder psychische Probleme, die nach einer Therapie zurückbleiben (- andauern) => Erfarhungs- und Infromationsaustausch z => Interessenvertretung z Leitlinienentwicklung z Forschungsförderung z Gesundheitspolitik – Erstattung von Therapien , Diagnostiken und Medikamenten Was ist Selbsthilfe? Was kann Selbsthilfe leisten? Erfahrungsaustausch z Informationsaustausch Î 1999 Gründung des Online-Selbsthilfe-Forums auf www.sd-krebs.de z Wahrnehmung eigener Interessen (u. a. Einbindung in die Leitlinienkonferenz) Î 2005 Gründung eines bundesweiten Vereins z www.sd-krebs.de z täglich ca. 2.400 Besucher z davon ca. 85-90 % regelmäßige Besucher z z z z über 3.300 registrierte Foren-Mitglieder, der größte Teil davon SchilddrüsenkrebspatientInnen aktiv am Erfahrungsaustausch beteiligen sich pro Woche ca. 150 bis 200 registrierte Foren-Mitglieder 28 Hilfs-ModeratorInnen seit 2000 „Großes Herbsttreffen“ in verschiedenen Städten z 14 (18) unterschiedliche regionale Gruppen und Treffen z Karte mit ca. 360 Forums-Mitgliedern z Online-Gruppen für spezielle Therapien/Probleme Ohne Schilddrüse leben e.V. z 2005 eingetragener Verein => Förderung durch die Krankenkassen z seit 2007 gefördert durch die Deutsche Krebshilfe unter Patenschaft des Bundesverbands der Kehlkopfoperierten z seit September 2008 eigene Geschäftsstelle in Berlin Ohne Schilddrüse leben e.V. Mitglied in: z Allianz Chronisch Seltener Erkrankungen (ACHSE) e.V. z Thyroid Federation International (TFI) z Landesvereinigung Selbsthilfe Berlin e.V. z noch nicht: BAG Selbsthilfe (Patientenvertreter in der AG-PET) Ohne Schilddrüse leben e.V. z Vorstand z Mitglieder-Beirat z wissenschaftlicher Beirat z (Online-)Mitgliederversammlungen z ordentliche Mitglieder (einklagbares Stimmrecht) z aktive Vereinsmitglieder z Fördermitglieder (nur finanzielle Unterstützung) Vorstand Harald Rimmele, Berlin (1. Vorstandsvorsitzender) Dr. Heike Steinhorst, Wolmirstedt (2. Vorstandsvorsitzende) Maria Feuerer, Burglegenfeld GruppenleiterInnen-Treffen Findet einmal jährlich in einer anderen Region Deutschlands statt. Ziel: Gründung neuer regionaler Gruppen z Erfahrungsaustausch bei der Gruppengründung und Gruppenführung z gemeinsame Diskussion von gesundheitspolitischen Themen: Leitlinien, Forderungen, .... z Vernetzung der regionalen Gruppen untereinander sowie mit dem Online-Selbsthilfe-Forum z Workshop Nachsorge Unterschiedliche Fachrichtungen und Patienten zusammenbringen: Patienten(vertreter) z Endokrinologen z Nuklearmediziner z Ärzte mit dem Schwerpunkt Fatigue z Reha-Ärzte z Psycho-Onkologen z Sozialmediziner z Sozialdienst-Mitarbeiter z Öffentlichkeit nicht-jod-speichender SD-Krebs z Zusammenarbeit mit der ACHSE z Zentrenbildung z Vernetzung und Datenbanken z Einbindung von niedergelassenen Onkologen Vorrausetzungen/Probleme für das Entstehen von Selbsthilfe? z Häufigkeit einer Erkrankung Schwere der gesundheitliche und/oder psychischen Probleme z Zeitliche Dauer der gesundheitlichen und/oder psychischen Probleme = chronische Erkrankung z Warum eingetragener Verein? Interessenvertretung und finanz. Förderung => z Satzung − Ziele des Vereins => vorher dem Finanzamt vorlegen, wegen der Gemeinnützigkeit − regelt Außenbeziehung => Vorstand allein vertretungsberechtigt − Konflikte im Verein (juristische Auseinandersetzung) => nicht alles in die Satzung schreiben, weil dies nur zu noch mehr verschiedenen Interpretationen führt, aber ...... Interne Regeln demokratische und transparente Vereinsführung − Einhaltung von Einladungsfristen (Satzung) − Wie gewählt wird ...Vertretungsberechtigte, Online, ... Empfehlung: Personenwahlen immer geheim − Aufgabenverteilung − Verpflichtung alle direkten und indirekten Zuwendungen der Industrie im Tätigkeitbericht und Jahresabschluss zu veröffentlichen. Verbündete suchen? z Lokal: − − z Bayerische Krebsgesellschaft / Selbsthilfe Kontaktstellen Landesvereinigungen der BAG Selbsthilfe Bundesweit: − Allianz Chronisch Seltener Erkrankungen (ACHSE) e.V. − Bundes Arbeitsgemeinschaft (BAG) Selbsthilfe e.V. (mindestens 250 Vereinsmitglieder) Verbündete suchen? z andere Krankheiten: (Selbsthilfevereine zu „verwandten Krankheiten“) − Frauen Selbsthilfe nach Krebs − Verein für von der von-Hippel-Lindau (VHL) Erkrankung betroffener Familien e.V. − .... .... Ohne Schilddrüse leben e.V. (Patenschaft bei der Deutschen Krebshilfe) − − Ohne Schilddrüse leben e.V. www.sd-krebs.de Danke für die Aufmerksamkeit!
