Ausschreibung Master-Arbeit über Mitotane und Lipide
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Medizinische Klinik und Poliklinik I Direktor: Prof. Dr. G. Ertl Schwerpunkt Endokrinologie - Diabetologie Leiter: Prof. Dr. B. Allolio & Prof. Dr. M. Faßnacht Master-Arbeit Biologie im Themenbereich Tumorbiologie Enzyme des Cholesterinstoffwechsels als Zielmoleküle und Prognosemarker beim Nebennierenkarzinom Hintergrund Das Nebennierenkarzinom ist ein seltener hochmaligner Tumor mit ungünstiger Prognose. Kennzeichnend ist in vielen Fällen die Überproduktion von Steroidhormonen. Die Therapie des fortgeschrittenen Nebennierenkarzinoms basiert auf zytotoxischen Chemotherapeutika und dem als „orphan drug“ verwendeten Mitotane. Vorarbeiten Die Arbeitsgruppe um Prof. Fassnacht ist weltweit unter den führenden Teams bei der Untersuchung molekularer Mechanismen, die bei der Tumorentstehung und -progression eine Rolle spielen und als Therapieansätze für das Nebennierenkarzinom dienen könnten. Der bisher unbekannte Wirkmechanismus von Mitotane wurde kürzlich in einem DFG-geförderten Projekt weitgehend aufgeklärt. Demnach ist Mitotane ursächlich für tiefgreifende Veränderungen im Lipidstoffwechsel der Zelle, die zur Aktivierung des ER-Stress-Signalwegs führen und damit einerseits die Synthese von Steroidhormonen unterdrücken und andererseits Apoptose einleiten. Ein Schlüsselenzym des Cholesterinstoffwechsels wurde als putatives Zielmolekül von Mitotane identifiziert. Ziele und Methoden In dieser Arbeit soll die Frage beantwortet werden, ob die Expression zweier Isoformen dieses Enzyms anhand immunhistochemischer Quantifizierung in Tumorproben mit dem Gesamtüberleben und dem Ansprechen auf eine Therapie mit Mitotane korreliert. Im Falle einer positiven Korrelation sollen die Isoenzyme rekombinant exprimiert werden um die Spezifität von Mitotane und anderer Inhibitoren zu untersuchen. Im Zellkulturmodell sollen die Folgen einer experimentellen Herabregulation bzw. Überexpression dieser Enzymisoformen auf Zellüberleben, Steroidhormonproduktion, Expression von bekannten Markern des ER-Stress (real-time PCR, Immunoblot) sowie Ansprechen auf eine Therapie mit Mitotane untersucht werden. Diese Untersuchungen werden den Weg bereiten für die Evaluation neuer Therapien, die in den Lipidstoffwechsel von Tumorzellen eingreifen. Erforderliche Vorkenntnisse und Fähigkeiten Wir erwarten praktische Kenntnisse in molekularbiologischen Standardmethoden und die Bereitschaft, sich mit Unterstützung in die erforderlichen Techniken zügig einzuarbeiten. Eine selbständige intellektuelle Auseinandersetzung mit dem Thema ist Voraussetzung für den erfolgreichen Abschluss der Arbeit. Kontakt Dr.rer.nat. Silviu Sbiera, E-Mail: [email protected]; Telefon 0931/201-39702 Dr.med. Dr.rer.nat. Matthias Kroiß, E-Mail: [email protected]; Telefon 0931/201-39740 Anstalt des öffentlichen Rechts
