ZIP - FreiDok - Albert-Ludwigs

Aus der Neurologischen Universitäts-Klinik
der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i. Br.
Das demographische, klinische und immunologische Profil von Patienten
mit paraneoplastischen neurologischen Syndromen in Assoziation mit
gut-charakterisierten antineuronalen Antikörpern
- eine Follow-up Studie -
INAUGURAL-DISSERTATION
zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades
der Medizinischen Fakultät
der Albert-Ludwigs-Universität
Freiburg i. Br.
vorgelegt 2010
von Patricia Bischler
geboren in Offenburg
1
Dekan: Prof. Dr. Dr. h.c. mult. Hubert Erich Blum
1. Gutachter: Prof. Dr. Sebastian Rauer
2. Gutachter: Fr. Prof. Dr. Almut Zeeck
Jahr der Promotion: 2010
2
Inhaltsverzeichnis
Liste verwendeter Abkürzungen.......................................................................................... 6
1. Einleitung und Einführung in das Krankheitsbild PNS................................................... 8
1.1 Einleitung und Fragestellung.......................................................................................8
1.2 Einführung in das Krankheitsbild PNS........................................................................9
1.2.1 Krankheitsbild PNS/Definition............................................................................... 9
1.2.2 Epidemiologie......................................................................................................... 10
1.2.3 Immunpathogenese................................................................................................. 11
1.2.4 Spezifische antineuronale paraneoplastische Antikörper....................................... 12
1.2.5 Antikörper-assoziierte Syndrome...................................................................….... 18
1.2.6 Diagnostische Methoden........................................................................................ 31
1.2.7 Therapeutische Optionen........................................................................................ 34
2. Patienten und Methode.................................................................................................... 36
2.1 Patienten...................................................................................................................... 36
2.2 Methoden-Datenbankerstellung................................................................................... 36
2.2.1 Demographische Daten........................................................................................... 36
2.2.2 Paraneoplastische neurologische Syndrome........................................................... 37
2.2.3 Antineuronale Antikörper....................................................................................... 38
2.2.4 Tumor..................................................................................................................... 38
2.2.5 Diagnostik............................................................................................................... 39
2.2.6 Behandlung............................................................................................................. 39
2.2.7 Verlauf/Follow up…………………………………………………….………….. 40
2.3 Statistik…………………………….…..………………………………….……….... 41
3. Ergebnisse........................................................................................................................ 42
3.1 Demographische Daten................................................................................................ 42
3.2 Paraneoplastische neurologische Syndrome................................................................ 43
3.3 Zu Grunde liegende Malignome.................................................................................. 45
3.4 Antineuronale Antikörper............................................................................................ 49
3.4.1 Antikörper und neurologische Syndrome............................................................... 51
3.4.2 Antikörper und Tumorerkrankungen...................................................................... 52
3.5 Ergebnisse der Liquoruntersuchung............................................................................ 54
3.5.1 Liquorergebnisse und neurologische Syndrome..................................................... 54
3.5.2 Liquorergebnisse und Antikörper........................................................................... 56
3
3.6 Weitere Diagnostik...................................................................................................... 57
3.6.1 MRT des Schädels.................................................................................................. 57
3.6.2 MRT der Wirbelsäule............................................................................................. 58
3.6.3 Tumorsuche mittels PET........................................................................................ 58
3.7 Therapie des Malignoms..............................................................................................60
3.8 Behandlung des PNS………………………………………………………………... 62
3.9 Follow up..................................................................................................................... 63
3.9.1 Überlebenszeiten abhängig vom PNS.................................................................... 66
3.9.2 Überlebenszeiten abhängig vom antineuronalen Antikörper................................ 66
3.9.3 Überlebenszeit abhängig vom zu Grunde liegenden Tumor.................................. 67
3.9.4 Überlebenszeit abhängig von der Tumorbehandlung............................................. 67
3.9.5 Überlebenszeit abhängig vom Geschlecht.............................................................. 68
3.9.6 Überlebenszeit abhängig vom Alter bei Diagnosestellung des PNS...................... 68
3.10 Fallvorstellung der langzeitüberlebenden Patienten.................................................. 69
3.10.1 Fall Nr.20.............................................................................................................. 70
3.10.2 Fall Nr.24.............................................................................................................. 71
3.10.3 Fall Nr.25.............................................................................................................. 71
3.10.4 Fall Nr.29.............................................................................................................. 73
3.10.5 Fall Nr.36.............................................................................................................. 73
3.10.6 Fall Nr. 9............................................................................................................... 74
3.10.7 Fall Nr.10.............................................................................................................. 74
3.10.8 Fall Nr.19.............................................................................................................. 75
4. Diskussion........................................................................................................................76
4.1 Studiendesign/Vor- und Nachteile............................................................................... 76
4.2 Demographische Daten................................................................................................ 77
4.3 Paraneoplastische neurologische Syndrome................................................................ 78
4.4 Zu Grunde liegende Malignome.................................................................................. 79
4.5 Antineuronale Antikörper............................................................................................ 80
4.5.1 Häufigkeitsverteilung............................................................................................. 81
4.5.2 Assoziation zu Syndromen..................................................................................... 81
4.5.3 Assoziation zu Tumoren......................................................................................... 82
4.6 Diagnostik.................................................................................................................... 84
4.6.1 Intervall Erstmanifestation des PNS – Tumordiagnose.......................................... 84
4.6.2 Ergebnisse aus der Tumorsuche mittels PET......................................................... 85
4
4.6.3 Ergebnisse der Liquordiagnostik............................................................................ 86
4.6.4 Ergebnisse der Bildgebung mittels MRT............................................................... 87
4.7 Follow up..................................................................................................................... 89
4.7.1 Ergebnisse der Therapie......................................................................................... 89
4.7.2 Überlebenszeitanalyse............................................................................................ 91
a) Überlebenszeit abhängig vom PNS..................................................................... 91
b) Überlebenszeit abhängig vom antineuronalen Antikörper.................................. 92
c) Überlebenszeit abhängig vom assoziierten Karzinom........................................ 92
d) Überlebenszeit abhängig von der Tumorbehandlung.......................................... 94
e) Überlebenszeit abhängig von Geschlecht und Alter bei Diagnosestellung......... 94
4.7.3 Beschreibung der Langzeitüberlebenden................................................................ 95
5. Zusammenfassung........................................................................................................... 98
6. Literaturverzeichnis......................................................................................................... 99
7. Danksagung..................................................................................................................... 107
8. Lebenslauf........................................................................................................................108
9. Anhang............................................................................................................................. 109
5
Liste verwendeter Abkürzungen
AK
Antikörper
ALS
amyotrophe Lateralsklerose
ANNA
antinukleäre neuronale Antikörper
anti-MAG
anti-Myelin-assoziiertes Glykoprotein
ASR
Achillessehnenreflex
AUP
adenocarcinoma of unknown primary
CGP
chronische gastrointestinale Pseudoobstruktion
CIPD
chronische inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie
CR
komplette Remission
CRMP
collapsin response-mediator protein
CT
Computertomographie
EEG
Elektro-Enzephalographie
ELISA
enzyme-linked immunosorbent assay
FDG
18F-Fluordesoxyglucose
GBS
Guillain-Barré-Syndrom
Hu, Ri, Yo, Ma, Tr, CV
Initialen der ersten an PNS erkrankten Patienten
HWK
Halswirbelkörper
JÜR
Jahres-Überlebens-Rate
k.A.
keine Angabe
kD(a)
Kilodalton
LEMS
Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom
LK
Lymphknoten
m
männlich
MG
Myasthenia gravis
MGUS
monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz
MH
Morbus Hodgkin
MRT
Magnetresonanztomographie
MS
Multiple Sklerose
Ncl.
Nucleus
NM
Neuromyotonie
NSCLC
nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom
6
OKB
oligoklonale Banden
OMS
Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom
PCA
purkinje-cell-antibody (Purkinjezellen-Antikörper)
PEM
paraneoplastische Enzephalomyelitis
PET
Positronen-Emissions-Tomographie
PKD
paraneoplastische Kleinhirndegeneration
PLE
paraneoplastische limbische Enzephalitis
PLS
primäre Lateralsklerose
PMA
progressive muskuläre Atrophie
PNS
paraneoplastisches neurologisches Syndrom
PR
partielle Remission
PSR
Patellasehnenreflex
SCLC
kleinzelliges Bronchialkarzinom
SPS
Stiff-person-Syndrom
SSN
subakute sensorische Neuropathie
u.a.
unter anderem
V.a.
Verdacht auf
VGCC
spannungsabhängige Kalzium-Kanäle
VGKC
spannungsabhängige Kalium-Kanäle
w
weiblich
ZNS
zentrales Nervensystem
7
1. Einleitung und Einführung in das Krankheitsbild der paraneoplastischen
neurologischen Syndrome (PNS)
1.1 Einleitung und Fragestellung
Paraneoplastische
neurologische
Syndrome
(PNS)
sind
seltene
tumorassoziierte
Erkrankungen. Die Prävalenz wird mit 0,5-3 % der Tumorleiden angegeben (Kaiser, 1999),
was sich auch darin widerspiegelt, dass bisher in der Literatur fast ausschließlich klinische
Studien an kleineren Fallserien publiziert wurden, meist beschränkt auf eine einzige
Tumorentität, einen spezifischen antineuronalen paraneoplastischen Antikörper oder ein
bestimmtes paraneoplastisches Syndrom. Außerdem befassen sich nur sehr wenige Arbeiten
(Candler et al., 2003) mit dem klinischen Follow up eines Patientenkollektives.
Die an der Neurologischen Universitätsklinik Freiburg durchgeführte retrospektive,
monozentrische, klinisch und epidemiologisch orientierte Studie untersucht die Daten von 39
Patienten mit der Diagnose eines PNS und dem Nachweis eines oder mehrerer sog. gut
charakterisierter antineuronaler Antikörper. Der Erfassungszeitraum erstreckt sich vom 01.08.
1987 bis zum 31.03.2008. Dabei wurden demographische Daten, das klinische Spektrum der
PNS, die assoziierten Tumore, der initial bestimmte antineuronale Antikörper, die Befunde
aus Liquordiagnostik und Bildgebung, die Therapieformen, das Ansprechen der PNS und der
zu Grunde liegenden Tumore auf die Behandlung sowie die Überlebenszeit für jeden
einzelnen Patienten zusammengestellt und ausgewertet.
So war neben der beschreibenden Darstellung des Kollektives auch eine Betrachtung des
Follow up aller Patienten, vor allem jedoch der Anteil der Langzeitüberlebenden, Ziel unserer
Untersuchungen. Aus diesem Grund und zur Verlaufsbestimmung der AntikörperKonzentrationen im Vergleich zur Erstuntersuchung bzw. der Suche nach paraneoplastischen
Zweitantikörpern wurden die überlebenden Patienten so weit möglich erneut in die Klinik
einbestellt, was uns einen genaueren Blick auf die Entwicklung des paraneoplastischen
Syndroms und seiner klinischen Auswirkungen ermöglichte.
8
1.2 Einführung in das Thema paraneoplastische neurologische Syndrome
1.2.1 Das Krankheitsbild PNS / Definition
Paraneoplastische
neurologische
Syndrome
(PNS)
sind
seltene
tumorassoziierte
Erkrankungen des Nervensystems. Man zählt in den Formenkreis der PNS alle diejenigen
Komplikationen von Tumorerkrankungen, welche weder durch den Tumor und seine
Metastasen noch durch vaskuläre, infektiöse, metabolische oder therapiebedingte Ursachen
ausgelöst werden (Voltz, 2002; Darnell, 2003). Vielmehr wird als pathogenetischer
Mechanismus eine immunologisch vermittelte Kreuzreaktion zwischen Tumor- und
Nervengewebe postuliert (Giometto et al., 1999).
Wahrscheinlich führt die ektope Expression neuronaler Antigene durch den Tumor zur
Generierung einer Autoimmunantwort mit konsekutiver kreuzreaktiver Nervenzellschädigung
(Voltz 2002).
Bei etwa 2/3 der Patienten mit paraneoplastischen Erkrankungen lässt sich im Serum eine
hochspezifische Antikörperreaktivität nachweisen, welche die paraneoplastische Ätiologie zu
fast 100 % beweist (Voltz, 2002) und pathognomonisch ist für ein zum Diagnosezeitpunkt oft
noch okkultes Malignom (Kaiser 1999). Der Nachweis eines oder mehrerer dieser zum Teil
gut charakterisierten Antikörper im Serum des Patienten ermöglicht es, eine neurologische
Symptomatik als paraneoplastisch einzustufen. (Honnorat, 2007).
Zudem findet sich häufig eine hochspezifische Assoziation verschiedener Antikörper mit
bestimmten Tumortypen, so dass der Nachweis eines definierten Antikörpers die Suche nach
einem noch nicht bekannten Tumor erleichtern kann (Voltz, 2002).
Die Klinik paraneoplastischer neurologischer Erkrankungen zeichnet sich durch folgende
Charakteristika aus (Voltz, 2004):
-
Es handelt sich um eine seltene Erkrankung, die jedoch bei neurologischen Patienten
häufiger ist als angenommen.
-
Die neurologischen Symptome verlaufen typischerweise subakut und zeigen sich
zumeist deutlich vor der Tumordiagnose. Zwischen Beginn der neurologischen
Symptomatik und Tumordiagnose können drei bis vier Jahre liegen.
9
-
Die Tumordiagnose kann schwierig sein, da das Karzinom oft klein bleibt und nicht
metastasiert, was wahrscheinlich Folge der gegen den Tumor gerichteten
Immunreaktion ist.
-
Die neurologische Symptomatik ist im Verlauf oftmals sehr stark ausgeprägt, häufig
mit irreversiblen Einschränkungen, so dass vielmals die paraneoplastische Erkrankung
und nicht der Tumor zum Tode führt, vor allem wenn das zentrale Nervensystem
betroffen ist.
-
Paraneoplastische Erkrankungen können jedes neurologische System betreffen. Vor
allem folgende Syndrome sprechen für eine paraneoplastische Ätiologie:
-

Depression, Gedächtnisstörung: Limbische Enzephalitis

Fieber unklarer Ätiologie: Limbische Enzephalitis

Paralytischer Ileus: Autonome Polyneuropahie

Schwäche und Mundtrockenheit: Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom
Das gleichzeitige Auftreten mehrerer paraneoplastischer Syndrome ist möglich, sehr
häufig ist dies beim kleinzelligen Bronchialkarzinom.
Der häufigste einem paraneoplastischen neurologischen Syndrom zugrundeliegende Tumor ist
das kleinzellige Bronchialkarzinom (SCLC) (Posner JB, 1995; Candler et al., 2004).
Weitere, häufig mit Paraneoplasien assoziierte Tumoren sind unter anderem Mamma- und
Ovarialkarzinome, Krebserkrankungen der Prostata oder des Hodens sowie Thymome und
lymphoproliferative Erkrankungen (Kaiser 1999).
1.2.2 Epidemiologie
Paraneoplastische neurologische Syndrome sind seltene Erkrankungen. Zwar entwickeln etwa
40% der Patienten mit einem kleinzelligen Bronchial-Karzinom im Verlauf ihrer Erkrankung
neurologische Symptome wie Schmerzen, Anfälle und Bewusstseinsstörungen, diese sind
jedoch meist auf eine Metastasierung oder eine Meningeosis carcinomatosa zurückzuführen
(Kaiser, 1999).
Die Inzidenz paraneoplastischer Syndrome hingegen wird je nach Studiengröße und Art der
untersuchten Karzinome als sehr gering angegeben. R. Kaiser spricht 1999 von einer
Häufigkeit von nur etwa 0,5-3% aller Tumorpatienten, Darnell gibt im New England Journal
of Medicine 2003 sogar eine Prozentzahl von 0.01% an. Ausnahmen bilden hierbei das
10
Lambert-Eaton-Syndrom, das 3% aller Patienten mit einem kleinzelligen Bronchialkarzinom
betrifft (Sculier et al., 1987) und die Myasthenia gravis, die mit etwa 15% der
Thymomerkrankungen vergesellschaftet ist (Levy et al., 1998).
1.2.3 Immunpathogenese
Seit der Beschreibung von hochspezifischen antineuronalen Antikörpern erscheint zurzeit ein
autoimmunpathogenetischer Mechanismus am wahrscheinlichsten.
Nach derzeitiger Auffassung führt eine ektope Expression neuronaler Antigene durch den
Tumor zur Generierung einer Autoimmunantwort mit konsekutiver kreuzreaktiver
Nervenzellschädigung (Voltz 2002).
In immunprivilegierten Geweben, z.B. dem ZNS, werden physiologischerweise sogenannte
onkoneurale Antigene exprimiert. Kommt es bei der Tumorgenese zu einer pathologischen
Expression dieser Antigene im Tumor, entwickelt sich eine Immunreaktion, die sich aufgrund
von homologen antigenen Determinanten neben dem Tumor auch gegen Nervengewebe
richten kann. Diese Annahme stützt sich unter anderem auf der Tatsache, dass die jeweiligen
neuroanatomischen Zielstrukturen der Autoimmunantwort mit den klinisch-neurologischen
Symptomen der Patienten korrelieren.
Auch wenn bisher eine Vielzahl von verschiedenen antineuronalen Antikörpern beschrieben
wurde, scheinen diese selbst wohl eher eine untergeordnete Rolle in der Pathogenese der PNS
zu spielen (Voltz 2002). In der Regel führte im Tierversuch weder die Übertragung von
Serum noch die direkte Immunisierung mit rekombinanten Antigenen zur Entwicklung einer
entsprechenden neurologischen Symptomatik (Tanaka 1995a, Tanaka 1995b).
Es gibt inzwischen sogar vermehrt Hinweise darauf, dass primär zytotoxische Zellen für die
Schädigung der Neurone verantwortlich sind (Voltz 2002). Histopathologisch werden in den
betroffenen Nervenstrukturen entzündliche Infiltrate mit Nachweis von antigenspezifischen
zytotoxischen T-Zellen beschrieben (Roberts et al., 2004).
Bisher nicht bekannt ist jedoch, ob diese T-Zellen Ausdruck einer sekundären Reaktion sind
oder eine primäre Rolle spielen und ob sie mit einem Antigen oder einem Superantigen
reagieren. Die T-Zell-Rezeptor-Analyse im Gehirn von anti-Hu-positiven PNS-Patienten
zeigte eine oligoklonale Expansion von zytotoxischen Zellen, wahrscheinlich infolge einer
primären Reaktion gegen das Antigen Hu (Voltz 2002). Zusätzlich ergaben sich Hinweise auf
zytotoxische Hu-spezifische T-Zellen im Blut von anti-Hu-positiven Patienten (Benyahia et
11
al., 1999) und im Blut und Liquor von anti-Yo- positiven Patienten (Albert et al., 1998), so
dass die Autoimmunpathogenese der paraneoplastischen Erkrankungen auf dem Boden einer
spezifischen T-Zell-Reaktion immer wahrscheinlicher wird. Es besteht die Hypothese, dass THelfer-Zellen die Blut-Hirn-Schranke durchwandern und dort zu einer Aktivierung von BZellen und zytotoxischen T-Zellen führen, wodurch sie den Autoimmunprozess unterhalten
(Voltz, 2004).
Seit Jahren wird außerdem beobachtet, dass Tumorleiden bei Patienten z.B. mit einem anti-Hu
assoziiertem PNS oder einer latenten anti-Hu Immunantwort ohne PNS einen gutartigeren
Verlauf nehmen als bei solchen Patienten, die keine Immunantwort gegen das Hu-Antigen
aufweisen. So ist im Rahmen der Autoimmunreaktion neben den neurologischen Defiziten ein
gewisser tumorsuppressiver Effekt wahrscheinlich (Byrne et al., 1997; Dalmau et a., 1990;
Graus et al., 1997). Ein suppressiver Effekt auf die Metastasenausdehnung zeigte sich zum
Beispiel auch für die anti-Yo-Autoimmunantwort (Hetzel et al., 1990).
Es kann folglich spekuliert werden, ob der ,,biologische Sinn’’ der Autoimmunantwort in der
Tumorabwehr durch das Immunsystem liegt.
1.2.4 Spezifische antineuronale paraneoplastische Antikörper
Häufig finden sich im Serum und Liquor von Patienten mit paraneoplastischen
neurologischen Syndromen antineuronale Antikörper, deren Rolle in der Pathogenese jedoch
bis auf wenige Ausnahmen noch nicht vollständig geklärt ist.
Nur für Antikörper gegen spannungsabhängige Kalzium-Kanäle beim Lambert-EatonMyasthenie-Syndrom, für anti-Recorvin-Antikörper bei der tumorassoziierten Retinopathie
sowie für Antikörper gegen spannungsabhängige Kalium-Kanäle (VGKC) bei der
paraneoplastischen Neuromyotonie (Isaacs’ Syndrom) zeigte sich ein direkter ursächlicher
Zusammenhang bei der Entstehung der neurologischen Symptomatik (Kaiser 1999).
Die antineuronalen Antiköper haben jedoch eine Indikatorfunktion erlangt, da sie zumeist
hochspezifisch für ein zugrundeliegendes, jedoch häufig noch unentdecktes Tumorleiden sind
(Kaiser 1999). Dadurch besteht die Möglichkeit einer frühen Diagnosestellung mit Einleitung
einer entsprechenden Therapie. Außerdem hat die Klassifikation der PNS anhand der
Autoantikörper für den Kliniker mittlerweile eine größere Bedeutung erlangt als eine
Klassifikation auf der Basis von pathoanatomischen Kriterien.
12
Ob ein Zusammenhang besteht zwischen Änderungen der AK-Konzentration im Verlauf und
Entwicklungen von neurologischer Symptomatik oder Tumor sowie Art der Therapie, ist bis
jetzt noch umstritten. So konnte eine Untersuchung von 35 Hu-Patienten eine solche
Korrelation nicht bestätigen. (Lladó et al., 2004)
Erst seit etwa 20 Jahren kennt man spezifische Antikörper als Marker von paraneoplastischen
Syndromen, seitdem zeichnet sich dieses Gebiet der Neurologie durch eine ständig wachsende
Komplexität aus. Dies hat verschiedene Gründe (Voltz 2002):
1. Es bestehen zwei verschiedene Nomenklaturen, die parallel verwendet werden:
Nach Posner werden in der Regel zur Bestimmung der Antikörperreaktivität
zwei Nachweismethoden eingesetzt und die ersten beiden Buchstaben der
Nachnamen der Indexpatienten verwendet (anti-Hu, Yo, Ma), nach Lennon
wird nur eine Methode (Immunhistochemie) eingesetzt und die Reaktivität
nach dem Färbeverhalten benannt.
Mittlerweile ist man aber auch international immer mehr dazu übergegangen, die
Reaktivitäten mit zwei Nachweismethoden zu bestimmen und die Nomenklatur nach
Posner zu verwenden.
2. Zu einigen antineuronalen Reaktivitäten gibt es bisher nur Einzelfallbeobachtungen,
die klinische Relevanz ist hierbei oft noch unklar. Und auch einige der gut
charakterisierten Antikörper sind noch nicht lange beschrieben und die Tests daher erst
seit kurzem kommerziell verfügbar.
3. Die Anzahl der bekannten und klinisch relevanten Antikörper nimmt ständig zu und
wird somit auch immer unübersichtlicher.
4. Die Sensitivität der klinisch relevanten Antikörper liegt bei ungefähr 50-60%, so dass
auch
ohne
Nachweis
einer
Antikörperreaktivität
die
Diagnose
eines
paraneoplastischen Syndroms gestellt werden kann. Die Spezifität hingegen liegt bei
fast 100%. Somit ist bei Nachweis eines spezifischen Antikörpers von einem
Tumorgeschehen auszugehen.
Die folgende Liste (Tabelle 1; Voltz, 2002) gibt einen kurzen Überblick über die klinisch
relevanten Antikörper-Reaktivitäten als Marker einer paraneoplastischen Ätiologie:
13
Tabelle 1
Überblick über die klinisch relevanten Antikörper-Reaktivitäten
Name
alternative
Antigen
Neurologische Syndrome
Bezeichnung
170 kDa
Neuropathie, Kleinhirndegeneration,
ANNA-3
PLE
Amphiphysin
Stiff-man-Syndrom; verschiedene
Anti-Amphiphysin
anti-CRMP5 CRMP5
PLE, CGP, sensorische Neuropathie,
Anti-CV2
Kleinhirndegeneration, LEMS
ANNA-1
Hu Proteine
Sensorische Neuropathie, PLE
Anti-Hu
Kleinhirndegeneration, CGP
Ma-Proteine
Hirnstammenzephalitis, PLE
Anti-Ma1
37 kDa
Kleinhirndegeneration
Ma/Ta
Ma Proteine
Hirnstammenzephalitis, PLE,
Anti-Ma2
40 kDa
Kleinhirndegeneration
Recoverin
Retinopathie
Anti-Recoverin
ANNA-2
NOVA
Zerebelläre Degeneration, OMS,
Anti-Ri
Hirnstammenzephalitis
Titin Muskelfilament
Myasthenia gravis
Anti-Titin
PCA-Tr
Unbekannt
Kleinhirndegeneration
Anti-Tr
PCA-1
cdr2, cdr62
Kleinhirndegeneration, Neuropathie
Anti-Yo
280 kDa
Enzephalitis, LEMS, Neuropathie
PCA-2
Abkürzungen:
ANNA:
CRMP:
Hu, Ri, Yo, Ma, Tr, CV:
PCA:
PLE:
CGP:
OMS:
LEMS:
antinukleäre neuronale Antikörper
collapsin response-mediator protein
Initialen der ersten Patienten, bei denen diese Syndrome beschrieben wurden
purkinje-cell-antibody (Purkinjezellen-Antikörper)
paraneoplstische limbische Enzephalitis
chronische gastrointestinale Pseudoobstruktion
Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom
Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom
Aufgrund der oftmals unspezifischen neurologischen Symptomatik und bei noch nicht
erbrachtem Tumornachweis kann die Diagnosesicherung eines paraneoplastischen Syndroms
jedoch nach wie vor Probleme bereiten.
Von einer europäischen Konsensusgruppe wurden deshalb kürzlich Diagnosekriterien
vorgeschlagen, welche zwischen einem „definitiven“ und einem „möglichen“ PNS
unterscheiden. Ein wichtiger Aspekt dieser Kriterien ist, ob bei den zu untersuchenden
Patienten sogenannte „gut charakterisierte antineuronale Antikörper“ vorliegen (Graus et
al., 2004). So sollte bei fehlendem Nachweis eines Tumors nur bei Nachweis eines dieser
Antikörper von einem definitiven paraneoplastischen Syndrom ausgegangen werden. Die
Klassifikation beruht auf verschiedenen Gesichtspunkten:
1. Dem Vorliegen charakteristischer Muster in der Immunhistochemie und dem Einsatz
eines Western-Blot mit rekombinanten Proteinen zur Charakterisierung der Spezifität
2. Der Häufigkeit der Assoziation mit verschiedenen Tumoren
3. Der Beschreibung von klassischen PNS, die mit diesen Antikörpern assoziiert sind
4. Der eindeutigen Identifikation in verschiedenen Studien
14
5. Der Häufigkeit der Antikörper bei Patienten ohne Tumornachweis
Zu diesen gut charakterisierten Antikörper-Reaktivitäten zählt man neben anti-Hu als der
häufigsten auch anti-Ri, -Yo, -CV2, -Amphiphysin und -Ma2.
Tabelle 2 (Graus, Delattre, Antoine, 2004) zeigt eine genauere Darstellung dieser gut
charakterisierten antineuronalen Antikörper.
Tabelle 2
Überblick über die 6 „gut charakterisierten“ paraneoplastischen antineuronalen Antikörper
Antikörper
Anzahl
beschriebener
Fälle
> 600
Neurologisches Syndrom
häufig assoziierte
Karzinome (Ca)
Antigeneigenschaften
Subakute sensible Polyneuropathie
Subakute zerebelläre Degeneration
Limbische Enzephalitis
Hirnstammenzephalitis
Enzephalomyelitis
Autonome Neuropathie
Kleinzelliges Bronchial-Ca
neuronen-spezifisches RNABindungsprotein
Yo
(PCA-1)*
> 200
Subakute zerebelläre Degeneration
Polyneuropathie
Ovarial-Ca
Mamma-Ca.
62 kDa = DNA-Bindungsprotein
CV2
(CRMP-5)
> 100
Kleinzelliges Bronchial-Ca
Thymom
soll bei der Entwicklung des
Nervensystems
eine
Rolle
spielen
Ma-2
(Ma/Ta)
ca. 70
Subakute zerebelläre Degeneration
Limbische Enzephalitis
Enzephalomyelitis
Sensible Polyneuropathie
Sensomotorische Neuropathie
Autonome Neuropathie
Chorea
Hirnstammenzephalitis
Limbische Enzephalitis
Subakute zerebelläre Degeneration
Seminom
Bronchial-Ca
soll bei der Steuerung der
Apoptose eine Rolle spielen
Ri
(ANNA-2)*
> 60
Amphiphysin
ca. 20
Subakute zerebelläre Degeneration
Hirnstammenzephalitis
Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom
Stiff-Person-Syndrom
u.a.
Mamma-Ca > kleinzelliges RNA-Bindungsprotein,
Bronchial-Ca
Bedeutung für die Reifung und
Differenzierung von Neuronen
Mamma-Ca, kleinzelliges
Bindung
an
Dynamin:
Bronchial-Ca,
Endozytose von synaptischen
Vesikeln
Hu
(ANNA-1)*
* diese Bezeichnungen sind nicht als synonym zu verstehen, da ihnen verschiedene Nachweismethoden zu Grunde liegen
Abkürzungen:
ANNA:
APCA:
CRMP:
Hu, Ri, Yo, Ma, CV:
PCA:
antinukleäre neuronale Antikörper
anti-purkinje-cell-antibody (Anti-Purkinjezellen-Antikörper)
collapsin response-mediator protein
Initialen der ersten Patienten, bei denen diese Syndrome beschrieben wurden
purkinje-cell-antibody (Purkinjezellen-Antikörper)
Da diese sechs gut charakterisierten antineuronalen Antikörper die Grundlage der
vorliegenden Studie bildeten, werden im Folgenden Häufigkeit, zugrundeliegende Tumoren
sowie die assoziierten paraneoplastischen neurologischen Syndrome genauer beschrieben:
15

Hu-Antikörper
Benannt nach dem Indexpatienten ‚Hull’ (Graus et al, 1985) sind diese Antikörper die erste
beschriebene und gleichzeitig häufigste Antikörper-Reaktivität. Mittlerweile wurden in der
Literatur über 600 Fälle beschrieben. Der häufigste assoziierte Tumor ist mit etwa 70% das
kleinzellige Bronchialkarzinom, weitere Tumoren sind Neuroblastome, Prostatakarzinome
und andere neuroendokrine Tumoren (Kaiser, 1999).
Trotz der Tatsache, dass kleinzellige Bronchialkarzinome bei Männern häufiger auftreten,
findet sich eine Prädominanz von Hu-Antikörpern bei Frauen (Rosenblum, 1993).
Initialsymptom bei 2/3 der Patienten und häufigstes paraneoplastisches Syndrom ist die
subakute sensible Neuropathie, aber wie Tabelle 2 zu entnehmen ist, spielen auch
verschiedene Enzephalitiden eine Rolle. So finden sich neben Affektionen von Hirnstamm
und Kleinhirn auch limbische Enzephalitiden (Gultekin et al., 2000).
Die Hu-Proteine sind neuroonkonale Proteine und somit konstitutiv in zentralen und
peripheren Neuronen exprimiert. Außerdem finden sich die spezifischen Antigene ektop in
assozierten Tumorgeweben (Voltz, 2002). Die Immunfluoreszenz zeigt, dass Hu-Antikörper
mit den Kernen neuronaler Zellen sowohl des zentralen als auch des peripheren
Nervensystems reagieren (Graus et al., 1985).
Während alle kleinzelligen Bronchialkarzinome Hu-Proteine exprimieren, zeigten sich bei ca.
16% der neurologisch unauffälligen Patienten niedrige Titer von Hu-Antikörpern. Hier
imponierte eine positive Assoziation zwischen der Prävalenz von Hu-Antikörpern und dem
Ansprechen auf die Tumorbehandlung sowie dem Gesamtüberleben der Patienten (Graus et
al., 1997).

Yo-Antikörper
Die am zweithäufigsten vorkommende Antikörperreaktivität wurde nach der Indexpatientin
‚Young’ benannt (Grenlee J. 1983). Seither wurden mehr als 200 Fälle mit dieser AntikörperReaktivität beschrieben.
Typischerweise finden sich Yo-Antikörper bei Frauen mit Ovarial- oder Mammakarzinomen,
selten wurde auch über männliche Patienten berichtet, dann aber assoziiert mit anderen
Tumoren, z.B. Adenokarzinomen des Ösophagus (Sutton et al., 2001).
Das typische neurologische Syndrom bei Yo-positiven Patientinnen ist die paraneoplastische
Kleinhirndegeneration, deren Verlauf initial subakut ist mit Erreichen eines stabil schlechten
Niveaus nach Wochen bis Monaten (Voltz, 2002). In der Immunfluoreszenz binden YoAntikörper an zytoplasmatische Strukturen von Purkinjezellen, in der Elektronenmikroskopie
16
erkennt man eine Bindung an Ribosomen, granuläres endoplasmatisches Retikulum und an
die trans-Seite von Vesikeln des Golgiapparates (Rodriguez et al., 1988).
Im Gegensatz zu den Hu-Antikörpern zeigte sich, dass der Nachweis von Yo-Antikörpern
nicht mit einer verbesserten Tumorprognose assoziiert ist (Rojas et al., 2000). Letztendlich
versterben
die
meisten
Patienten
an
den
Folgen
der
schweren
neurologischen
Grunderkrankung (Terence et al., 1995).
Aufgrund der hohen Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines gynäkologischen Tumors
empfiehlt Posner bei gesichertem Nachweis des Antikörpers trotz negativer Tumorsuche eine
gynäkologische Totaloperation durchzuführen (Hysterektomie, Salpingo-Ovarektomie).

Ri-Antikörper
Diese Antikörperreaktivität wurde erstmals 1988 beschrieben und trägt seit 1991 die Initialen
der Indexpatientin ‚Richards’ (Luque et al., 1991).
Ri-Antikörper sind wie auch Yo-Antikörper ein Hinweis auf das Vorliegen eines
gynäkologischen Tumors, in vielen Fällen findet sich hierbei ein Mammakarzinom (Voltz,
2002).
Andere zu Grunde liegende Tumoren können ein Bronchialkarzinom (z.B. Stourac et al.
2001), ein Schilddrüsenkarzinom oder ein Morbus Hodgkin sein (Kaiser; 1999).
Die häufigsten assoziierten neurologischen Syndrome sind die subakute zerebelläre
Degeneration, die Hirnstammenzephalitis und das Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom.
Im Gegensatz zu Hu-Antikörpern ist die Reaktivität der Ri-Antikörper auf die Kerne von
Neuronen des zentralen Nervensystems beschränkt (Voltz, 2002).

Ma1 bzw. Ma2-Antikörper [Ma2=Ta]
Diese noch nicht sehr lange bekannten Antikörper sind nach der Indexpatientin ‚Margret’
benannt und richten sich gegen verschiedene Antigene (Ma1:37 kDa; Ma2:40 kDa) aus der
Familie der Ma-Proteine (Voltz, 2004). Aufgrund einer sehr fleckförmigen Verteilung dieser
Antigene sind die Antikörper immunhistochemisch relativ schwer zu bestimmen. Sicherer ist
hier die serologische Diagnosestellung mittels Western-Blot mit rekombinanten Ma-Proteinen
(Voltz 2002), wobei allerdings die Kreuzreaktivität von Ma1 mit Ma2/Ta zu beachten ist.
Eine alleinige Reaktivität gegen Ma2 weist mit relativ hoher Spezifität auf Keimzelltumoren
des Hodens hin, während Ma1-Antikörper unter anderem bei Bronchial-, Mamma-, Kolonund Parotistumoren nachzuweisen sind (Voltz, 2004; Kaiser 1999)
17
Sowohl Ma1- als auch Ma2-Antikörper finden sich bei Enzephalitiden im Bereich des
Kleinhirns und Hirnstamms, kommen aber auch bei Patienten mit Affektion des limbischen
Systems vor (Dalmau, 1999; Rosenfeld et al., 2001; Voltz et al., 1999).

Amphiphysin-Antikörper
Zu Beginn wurde diese Antikörper-Reaktivität, die mit einem Synapsen-Protein von 128 kDa
reagiert, in Zusammenhang mit einem Mammakarzinom beschrieben und führte dort zu einem
Stiff-Person-Syndrom (Folli et al., 1993).
Inzwischen weiß man jedoch, dass noch weitere Tumoren wie ein Bronchialkarzinom oder ein
Ovarialkarzinom der paraneoplastischen Symptomatik zu Grunde liegen können (Antoine et
al., 1999; Saiz, 1999).
Als häufigste assoziierte neurologische Syndrome stellten sich Enzephalitiden des Kleinhirns,
Hirnstamms oder limbischen Systems heraus, aber auch sensible Polyneuropathien wurden
beschrieben (Antoine et al., 1999).

CV2-Antikörper
Diese Reaktivität, die erstmals von einer französischen Arbeitsgruppe beschrieben wurde,
erkennt zum einen ein oligodendrozytäres Protein, welches am axonalen Tranport beteiligt ist
(Honnorat et al., 1996), zum anderen reagiert es direkt mit Neuronen des peripheren
Nervensystems (Antoine, 2001).
Die neurologische Symptomatik ist vielfältig und reicht von Enzephalitiden (limbisch,
Kleinhirn, Chorea, diffus) über das Lambert-Eaton-Syndrom und Optikusneuritiden bis hin zu
peripheren sensiblen Polyneuropathien (Kaiser, 1999).
Als zu Grunde liegende Karzinome wurden Lungentumoren, Uterussarkome oder Thymome
beschrieben (Honnorat et al., 1996; Vernino, 2002; Yu et al., 2001).
1.2.5 Antikörper-assoziierte Syndrome
So vielfältig wie die verschiedenen Antikörper sind auch die damit assoziierten Symptome. Es
hat sich gezeigt, dass paraneoplastische neurologische Syndrome jede Ebene des
Nervensystems betreffen können.
18
Doch gerade diese Symptome - und nicht der Tumor - sind es, die den Patienten zum Arzt
führen. Die Diagnosestellung des zu Grunde liegenden Karzinoms erfolgt in den meisten
Fällen erst später (Honnorat et al., 2007).
Ein subakuter Verlauf der Erkrankung ist typisch und die neurologische Symptomatik oftmals
sehr stark ausgeprägt und irreversibel (Robert et. al., 2003). Zudem ist das gleichzeitige
Auftreten mehrerer Syndrome möglich (Voltz, 2002). Obwohl eine Großzahl der Patienten
letztendlich an den Folgen des zu Grunde liegenden Tumors verstirbt, kann auch die
neurologische Symptomatik so stark ausgeprägt sein, dass sie mit dem Leben nicht vereinbar
ist (Robert et al., 2003). Im Folgenden werden die wichtigsten paraneoplastischen
neurologischen Syndrome nach deren Lokalisationen aufgelistet und kurz dargestellt.
Dabei ist es wichtig, zwischen den sogenannten „klassischen“ und „nicht-klassischen“ PNS
zu unterscheiden. Graus führt in einer Arbeit von 2004 folgende Kriterien zur Unterscheidung
auf:
-
die häufige Assoziation mit einer Tumorerkrankung
-
unabhängig vom Antikörper-Status ist eine intensive Tumorsuche zwingend
erforderlich
-
jedes klassische Syndrom betreffend die Erfüllung bestimmter, von früheren
Arbeitsgruppen beschriebenen Diagnosekriterien, hier am Beispiel folgender häufig
beobachteter PNS:
Enzephalomyelitis: klinische oder pathologische Dysfunktion verschiedener Anteile des
Nervensystems/Affektion verschiedener Anteile des ZNS mit zusätzlicher Beteiligung von
Hinterwurzelganglien oder Plexus myentericus.
Limbische
Enzephalitis:
subakutes
Einsetzen
von
Krämpfen,
Störungen
im
Kurzzeitgedächtnis, Verwirrung und psychiatrischer Symptomatik innerhalb von Tagen bis zu
12 Wochen, zusätzlich pathologische Befunde im Bereich des limbischen Systems in
neuropathologischen oder neuroradiologischen Untersuchungen.
Subakute Kleinhirndegeneration: eine sich innerhalb von weniger als 12 Wochen
entwickelnde,
schwere
zerebelläre
Symptomatik
ohne
Korrelat
in
Form
einer
Kleinhirnatrophie oder einer anderen nicht altersentsprechenden Veränderung im MRT.
Sensorische Neuropathie: subakutes, asymmetrisches Einsetzen mit Erreichen eines Rankin
scale von höchstens drei vor Ablauf von 12 Wochen, Anzeichen von Sensibilitätsstörungen
und meist Schmerzen, Beteiligung der oberen Extremitäten, Verlust der Propriozeption in den
19
betroffenen
Arealen
und
Anzeichen
einer
Schädigung
sensibler
Neurone
in
elektrophysiologischen Untersuchungen.
Tabelle 3 zeigt eine Übersicht über die klassischen paraneoplastischen Syndrome, die
möglichen Antikörper-Reaktivitäten und zu Grunde liegenden Tumoren. In der nachfolgenden
Auflistung sind die klassischen PNS durch Unterstreichen kenntlich gemacht, die Erläuterung
im Anschluss berücksichtigt vor allem diese klassischen Syndrome.
Tabelle 3
Übersicht über die klassischen neurologischen Syndrome, Antikörper und die Wahrscheinlichkeit
einer paraneoplastischen Ätiologie (Voltz, 2002)
Syndrom
Lambert-Eaton-Syndrom
Subakute
Kleinhirndegeneration
Klinische Wahrscheinlichkeit einer
paraneoplastischen
Ätiologie
60%
50%
Dermatomyositis
Opsoklonus/Myoklonus
(Kind)
Opsoklonus/Myoklonus
(Erwachsener)
30%
50%
Subakute sensible
Neuropathie
20%
Limbische
Enzephalopathie
20%
Enzephalomyelitis
10%
20%
Sinnvolle AKBestimmungen
WahrscheinPrimäre Tumorsuche
lichkeit bei
positivem AKErgebnis
anti-VGCC
SCLC
anti-Hu
>95%
SCLC, Prostata
anti-PCA-2
>95%
SCLC
anti-CRMP5/-CV2 >95%
SCLC, Thymom
ANNA-3
>95%
SCLC
anti-Yo
>95%
Ovar, Mamma
anti-Amphiphysin >95%
SCLC
anti-Ta/-Ma2
>95%
Hoden
anti-Ma2
>95%
verschiedene
anti-Ri
>95%
Mamma
anti-Tr
>95%
M. Hodgkin
n.v.
Ovar, Lunge,Pankreas
anti-Hu
>95%
Neuroblastom
anti.Ri
ant-Hu
anti-Ma
anti-Ta/-Ma2
anti-Hu
anti-Ampiphysin
ANNA-3
anti-CRMP5/-CV2
anti-Hu
anti-Ta/-Ma2
ANNA-3
anti-CRMP5/-CV2
anti-Amphiphysin
anti-Hu
20
>95%
>95%
>95%
>95%
>95%
>95%
>95%
>95%
>95%
>95%
>95%
>95%
>95%
>95%
Mamma, Ovar
SCLC, Prostata
verschiedene
Hoden
SCLC, Prostata
SCLC
SCLC
SCLC, Thymom
SCLC, Prostata
Hoden
SCLC
SCLC,Thymom
SCLC
SCLC
I.)
1)
Syndrome des zentralen Nervensystems:
Limbische Enzephalitis
2) Hirnstamm-Enzephalitis
3) Paraneoplastische subakute Kleinhirndegeneration
4) Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom
5) Retinopathie
6) Stiff-person-Syndrom
7) Paraneoplastische Enzephalomyelitis
II.)
Syndrome des peripheren Nervensystems:
8)
Subakute sensorische Neuropathie
9)
Subakute/chronische sensomotorische Neuropathien
10) Autonome Neuropathie/Chronische gastrointestinale Pseudoobstruktion
11) Motoneuronerkrankungen
12) Neuromyotonie
III.)
Syndrome der neuromuskulären Synapse und des Muskels
13) Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom
14) Myasthenia gravis
15) Dermatomyositis
I.) Syndrome des zentralen Nervensystems
1) Limbische Enzephalitis (PLE)
Die limbische Enzephalitis zeigt sich in Störungen des Affekts (Depressionen, Ängstlichkeit,
Persönlichkeitsveränderungen) und der Gedächtnisfunktion (Kurzzeitgedächtnis, retrograde
Amnesie). In etwa 50% der Fälle kommt es zudem zu komplex-fokalen und sekundär-
21
generalisierten epileptischen Anfällen (Voltz, 2002). Bei einem Teil der Patienten treten
Verwirrtheitszustände, Halluzinationen und paranoide Denkstörungen auf.
Typisch ist ein subakuter Verlauf, der sich zu Beginn variabel, im Verlauf jedoch meist
progredient zeigt mit Demenz und Störungen des Bewusstseins (Kaiser, 1999). Die limbische
Enzephalitis kann isoliert oder zusammen mit einer Rhombenzephalitis oder einer sensiblen
Polyneuropathie (s.u.) auftreten (Kaiser, 1999).
Nach einer Studie von Gultekin von 2000 sind zur Diagnose einer paraneoplastischen
limbischen Enzephalitis folgende Kriterien erforderlich:

Typische klinische Symptome

Weniger als vier Jahre bis zur Tumordiagnose

Ausschluss von Differentialdiagnosen

Ein pathologisches Ergebnis von Lumbalpunktion, MRT oder EEG
Bei etwa 50% der Patienten findet sich – oftmals erst nach Beginn der Symptomatik- ein
kleinzelliger Tumor der Lunge, in 20% ein Hodenkarzinom und in 8% ein Mammakarzinom
(Gultekin et al., 2000).
Als Antikörperreaktivitäten wurden bisher neben Hu-Antikörpern auch Ma-, CV2-,
Amphiphysin-, Tr- sowie VGKC-Antikörper beschrieben (Dalmau et al., 1998; Deodhare,
1996; Voltz et al., 1998; Pozo-Rosich et al., 2003). Letztere Antikörper sind jedoch nicht
zwingend pathognomonisch für ein zu Grunde liegendes Malignom (Tan et al., 2008).
2) Hirnstammenzephalitis
Manifestiert sich eine Enzephalitis primär im Hirnstamm, kann es zu Symptomen wie
Augenbewegungsstörungen (Nystagmus, Blickparesen, Opsoklonus), Sensibilitätsstörungen
im Bereich des N. trigeminus, bulbären Symptomen wie Dysarthrie und Dysphagie sowie zu
zentralen Paresen oder sogar zu bedrohlichen Atemdepressionen kommen (Ball et al., 1994;
Lucchinetti, 1998; Kaiser, 1999).
Eine Hirnstammenzephalitis tritt häufig zusammen mit anderen paraneoplastischen
Syndromen und seltener als isoliertes Syndrom auf. Zu den assoziierten Antikörpern gehören
Hu-, Ma- und Ri-Antikörper (Voltz, 2002). Unter den assoziierten Krebserkrankungen finden
sich
neben
kleinzelligen
Bronchialkarzinomen
als
häufigsten
Tumoren
auch
Mammakarzinome und andere gynäkologische Tumoren sowie Hodenkarzinome beim Mann
(PNS Euronet[1]).
22
3) Subakute Kleinhirndegeneration (PKD)
Typisch für dieses häufige Syndrom ist die rasche Progredienz innerhalb von Tagen bis
Wochen mit Erreichen eines stabil schlechten Niveaus. Neben einer meist erheblichen
zerebellären Ataxie finden sich als Anzeichen der Schädigung weiterer zerebellärer
Strukturen Schwindel, Doppelbilder, Nystagmus (horizontal, vertikal, rotatorisch), Dysphagie
und Dysarthrie sowie Pyramidenbahnzeichen, Polyneuropathien, Rigor, Tremor und
Myoklonien (Peterson, 1992; Rosenblum 1993).
Es kann zudem vorkommen, dass eine PKD mit einem Lambert-Eaton-Syndrom
vergesellschaftet
ist,
was
vor
allem
in
Assoziation
mit
einem
kleinzelligen
Bronchialkarzinomen beschrieben wird (Mason et al., 1997).
Im Frühstadium der Erkrankung kann eine Kernspintomographie unauffällig sein, der
Nachweis einer zerebellären Atrophie gelingt oft erst Monate nach Einsetzen der
Symptomatik (Benzing, 1998).
Bei der PKD kommen – je nach zugrundeliegendem Tumor- verschiedene AntikörperReaktivitäten vor: Yo-Antikörper finden sich vorwiegend bei Frauen mit einem Mamma- oder
Ovarialkarzinom (Peterson, 1992). Tr-Antikörper wurden bei Männern mit Morbus Hodgkin
und PKD beschrieben (Bernal et al., 2003). Hier ist auch das Manifestationsalter der
neurologischen Symptomatik mit durchschnittlich 30 Jahren deutlich geringer als bei
Patientinnen mit PKD in Assoziation mit einem gynäkologischen Tumor (Kaiser, 1999).
Charakteristisch für eine PKD bei einem kleinzelligen Bronchialkarzinom sind sowohl Huals auch CV2-Antikörper (Mason et al., 1997; Honnorat, 1996). Auch Ma2- und VGCCAntikörper finden sich gehäuft bei Patienten mit Lungenkarzinomen und PKD (Honnorat,
2007). Ri-Antikörper können unter anderem auf ein Mamma- oder ein Bronchialkarzinom
hinweisen (Kaiser, 1999).
Eine Antikörperbestimmung kann aufgrund dieser Assoziationen folglich hilfreich sein bei
der Suche nach dem zu Grunde liegendem Tumor.
4) Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom (OMS)
Ein Opsoklonus ist definiert als schnelle, konjugierte Augenbewegungen unterschiedlicher
Frequenz und Amplitude in alle Richtungen. Zusätzlich zu diesem Symptom finden sich beim
OMS meist Myoklonien von Rumpf und Extremitäten sowie eine Ataxie. Wahrscheinlich
23
liegt dieser Symptomatik eine Störung im Nucleus fastigii des Kleinhirns zugrunde (Voltz,
2002).
Das Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom wurde bei drei verschiedenen klinischen Gruppen
beobachtet (Honnorat, 2007):
- Pädiatrische Patienten mit einem Neuroblastom
- Erwachsene Patientinnen mit Nachweis von Ri-Antikörpern, wobei meist ein Mammakarzinom zu Grunde liegt
- Erwachsene Patienten ohne Nachweis eines Antikörpers, überwiegend assoziiert mit einem
kleinzelligen Bronchialkarzinom
Ebenfalls beobachtet wurde dieses klassische Syndrom bei Patienten mit Nachweis eines Huoder Yo-Antikörpers (Dalmau et al., 1995; Hers et al., 1994).
Der Beginn der Symptomatik ist zumeist akut, der bildmorphologische Nachweis einer
Affektion von Kleinhirn oder Hirnstamm (Neuronendegeneration in der Olive) gelingt auch
bei intensiver Suche in vielen Fällen nicht (Kaiser, 1999).
Eine Rückbildungstendenz des Opsoklonus-Myoklonus-Syndroms bei Kindern zeigt sich
häufig nach Entfernung des Tumors mit anschließender Chemotherapie (Hammer, 1995).
Bei Erwachsenen kann es -neben einer Spontanremission- unter Tumortherapie und
Behandlung des neurologischen Syndroms (s.u.) sowohl zu einer Besserung der klinischen
Symptomatik als auch zu einer Progredienz kommen (Dropcho, 1993; Anderson et al., 1988).
5) Retinopathie
Die paraneoplastische Retinopathie ist zum einem mit verschiedenen Tumoren wie SCLC,
Ovarial-, Mammakarzinom und endokrinen Tumoren vergesellschaftet (Cancer associated
retinopathy, CAR), zum anderen kann sie mit einem Melanom (Melanoma associated
retinopathy, MAR) assoziiert sein (Voltz, 2002).
Während visuelle Störungen bei einer MAR oft erst Jahre nach der Tumordiagnose auftreten,
zeigen sich bei einer CAR Symptome wie erhöhte Lichtempfindlichkeit, Farbsehstörungen,
Visusminderung (Zäpfchen) oder Verlängerung der Dunkeladaptation und Ringskotome
(Stäbchen) bis zu zwei Jahre vor der Tumordiagnose (Jacobson, 1990).
Unter den vielen bisher beschriebenen Antikörpern, die sich gegen verschiedene
Retinaproteine richten, ist der erste und am häufigsten mit CAR assoziierte das AntiRecorvin, das an einem 23 kDa-Photorezeptorprotein angreift (Thirkill et al., 1989).
24
Die paraneoplastische Retinopathie ist relativ selten, der Verlauf zeigt sich über Monate
hinweg progredient und führt am Ende in den meisten Fällen zur schmerzlosen Erblindung
(Kaiser, 1999). Besserungen werden unter einer Therapie mit Prednisolon beschrieben
(Jacobson, 1990; Rizzo, 1992).
6) Stiff-person-Syndrom (SPS)
Dieses relativ seltene Syndrom zeigt sich durch Steifigkeit vor allem der Rücken- und der
proximalen Extremitätenmusklatur, außerdem imponieren sehr schmerzhafte Spasmen
getriggert durch sensible und emotionale Reize. Diese können so heftig sein, dass
Gelenkdeformierungen und Kontrakturen bis hin zu Muskelrissen und Knochenbrüchen
möglich sind (Layzer, 1988).
Der Verlauf der Erkrankung ist zumeist fluktuierend mit sukzessiver Progredienz und vor
allem in Assoziation mit einem SCLC zeigen sich nicht selten zusätzlich Anzeichen einer
Enzephalomyelitis oder einer sensiblen Polyneuropathie (Kaiser, 1999).
Bei nahezu 70% der Patienten, vor allem in Assoziation mit einem Diabetes mellitus und als
Marker eines idiopathischen SPS, sind im Serum Antikörper gegen die GlutamatDehydrogenase (GAD) nachweisbar (Honnorat, 2007; Voltz, 2002).
Dagegen werden als Auslöser eines paraneoplastischen SPS und dann als Marker für ein zu
Grunde liegendes Mammakarzinom Amphiphysin-Antikörper beschrieben (Folli et al., 1993).
Ebenfalls beobachtet wurde das Stiff-person-Syndrom in Assoziation mit einem Lungen- oder
Kolonkarzinom sowie mit einem Morbus Hodgkin und malignen Thymomen (Honnorat,
2007).
7) Paraneoplastische Enzephalomyelitis (PEM)
Charakteristisch für eine Enzephalomyelitis ist die Tatsache, dass meist gleichzeitig
verschiedene
Strukturen
wie
Hippokampus,
Hirnstamm,
Rückenmark
oder
auch
Hinterwurzeln betroffen sein können (Graus, 2004), was eine Vielfalt an möglichen
Symptomen abhängig von der Lokalisation der Affektion nach sich zieht. Häufig finden sich
Anzeichen einer sensorischen Neuropathie, limbischen Enzephalitis, Myelitis, chronischen
gastrointestinalen Pseudoobstruktion oder von anderen autonomen Dysfunktionen (30%,
Orthostase, Pupillenanomalien, Impotenz, Mundtrockenheit, u.a.) (Honnorat, 2007).
Manifestationen
einer
PEM
können
außerdem
25
zerebelläre
Symptome
oder
eine
Hirnstammenzephalitis sein, welche sich durch Schwindel, Nystagmus, Ataxie, Diplopie,
Dysarthrie und Dysphagie äußert.
Als typischer assoziierter Tumor gilt
das kleinzellige Bronchialkarzinom, der häufigste
Antikörper ist anti-Hu (Graus et al., 2001), aber auch anti-CV2, -Amphiphysin oder –Ri
können vorkommen (Graus, Dalmau, 2007).
II.) Syndrome des Peripheren Nervensystems
8) Subakute sensorische Neuropathie
Diese erstmals 1948 von Denny Brown beschriebene klassische paraneoplastische
Polyneuropathie zeichnet sich durch einen subakuten Verlauf aus mit zu Beginn meist
asymmetrisch verteilten schmerzhaften Par- und Dysästhesien vor allem im Bereich der
Extremitäten. Im Verlauf kommt es meist zum symmetrischen Verlust aller Reflexe und
sensiblen Qualitäten. Der Verlust der Propriozeption mit der damit verbundenen sensiblen
Ataxie trifft die Patienten dabei besonders schwer.
Während bei einer paraneoplastischen Erkrankung alle sensiblen Qualitäten verloren gehen,
zeichnet sich eine differentialdiagnostisch ebenfalls zu erwägende iatrogene Neuropathie
unter Chemotherapie, z.B. die cis-Platin induzierte Polyneuropathie, durch den Erhalt von
Schmerz- und Temperaturempfindung aus (Rosenblum, 1993).
Der häufigste assoziierte Antikörper ist anti-Hu, wobei es große Unterschiede in Zeitverlauf
und Verteilung der Symptomatik gibt (Voltz, 2002). Beschrieben wurden auch Fälle mit dem
Nachweis von CV2- oder Amphiphysin-Antikörpern (Honnorat, 1996; Antoine et al., 1999).
Häufigster mit einer paraneoplastischen sensiblen Neuropathie assoziierter Tumor ist mit
Sicherheit das kleinzellige Bronchialkarzinom (Dalmau et al., 1992). Die auch als DennyBrown-Syndrom bezeichnete Krankheit tritt jedoch nur selten isoliert in Erscheinung, viel
häufiger finden sich zusätzliche Anzeichen einer Enzephalomyelitis, Zerebellitis oder
autonomen Neuropathie, seltener auch eines Lambert-Eaton-Syndroms, welche die Patienten
zusätzlich einschränken (Dalmau, 1992; Lucchinetti, 1998).
26
9) Subakute/chronische sensomotorische Neuropathie
Zeigen sich neben Symptomen einer sensiblen Polyneuropathie zusätzlich Anzeichen für den
Verlust motorischer Neurone, handelt es sich um eine sensomotorische Polyneuropathie.
Diese kann jedoch verschiedene Gründe haben, unter anderem auf einem infiltrativen
Tumorwachstum, Medikamentennebenwirkungen oder einer Kachexie beruhen, so dass man
auch hier erst nach Ausschluss anderer Ursachen oder nach sicherem Nachweis einer
Antikörper-Reaktivität von einer paraneoplastischen Genese ausgehen kann (Voltz, 2002).
Antoine et al. zeigten in einer Arbeit von 1999, dass nur bei etwa 1/3 der Patienten mit
paraneoplastischer sensomotorischer Neuropathie Antikörper wie anti-Hu oder anti-CV2 im
Serum nachweisbar waren. 15-30% der Hu-Patienten mit einer peripheren Neuropathie zeigen
Anzeichen sowohl einer sensorischen als auch einer motorischen Komponente, wobei eine
asymmetrische und multifokale Manifestation leicht als Mononeuritis multiplex oder
Polyradikulopathie, ein akuter und schwerer Verlauf alle Extremitäten betreffend leicht als
Guillain-Barré-Syndrom fehlgedeutet werden kann (PNS Euronet[2]). Die sensomotorische
Neuropathie in Assoziation mit anti-CV2 betrifft überwiegend die unteren Extremitäten,
Schmerzen werden in diesem Fall seltener beobachtet als bei Hu-Antikörpern (PNS
Euronet[2]).
10) Autonome Neuropathie/ Chronische gastrointestinale Pseudoobstruktion
Ebenfalls Symptom einer paraneoplastischen Erkrankung können Störungen im autonomen
Nervensystem sein. Diese sind z.T. schwerwiegend, wie z.B. ein plötzlicher Atem- oder
Herzstillstand (kardiale Arrhythmie) und können so auch zum Tode führen (Kaiser, 1999).
Häufiger sind jedoch klinische Zeichen wie orthostatische Probleme, Pupillotonie,
Hyperhidrosis, Impotenz, Harnretention und gastrointestinale Beschwerden wie Diarrhöe oder
Obstipation (Dalmau, 1990; Fagius, 1983; Graus et al., 1987; Honnorat, 2007).
Letztere auch als chronische gastrointestinale Pseudoobstruktion (CGP) bezeichnete
autonome Störung gehört zu den klassischen PNS und findet sich nach Honnorat und Antoine
(2007) insbesondere in Verbindung mit einem kleinzelligen Bronchialkarzinom und dem
Nachweis von Hu- oder CV2-Antikörpern. Symptome sind in erster Linie eine chronische
schwere Obstipation aufgrund der Zerstörung enterischer Nerven sowie Gewichtsverlust, aber
auch Dysphagie, Übelkeit, Erbrechen und Störungen der Motilität von Ösophagus und Magen
können auftreten.
27
11) Motoneuronerkrankungen
Generell äußern sich Motoneuronerkrankungen durch progrediente isolierte zentrale und
periphere Paresen ohne relevante sensible Defizite aufgrund einer isolierten Degeneration des
ersten und/oder zweiten Motoneurons. Es handelt sich um ein nicht-klassisches PNS und es
ist umstritten, ob verschiedene isolierte Erkrankungen wie eine amyotrophe Lateralsklerose
(ALS), eine primäre Lateralsklerose (PLS) oder eine progressive muskuläre Atrophie (PMA)
bei Koinzidenz mit einem Karzinom als paraneoplastisch einzuordnen sind (PNS Euronet[3]).
So zeigt etwa eine aktuelle Studie von 2006 keine Assoziation der gut-etablierten
antineuronalen Antikörper mit einer ALS (Stich et al., 2007). Motorische Syndrome sind zwar
häufig, treten jedoch meist zusammen mit anderen Beschwerden auf. So findet sich zum
Beispiel eine Affektion von erstem und zweitem Motoneuron häufig im Rahmen einer PEM
vorwiegend bei Hu-Patienten (PNS Euronet [3]). Forsyth et al. unterscheiden in einer
Veröffentlichung
von
1997
drei
verschiedene
Patientengruppen
mit
möglichen
paraneoplastischen Erkrankungen der Motoneurone:

Patienten mit entsprechender Symptomatik und Nachweis von HuAntikörpern. Hier gilt die paraneoplastische Ursache als bewiesen.

Frauen mit Mammakarzinom und Beteiligung des 1. Motoneurons, mit
Symptomen ähnlich einer primären Lateralsklerose (keine assoziierten AK
beschrieben).

Patienten mit einer Tumorerkrankung und einer ALS-ähnlichen Symptomatik.
Hier ist die Assoziation jedoch eher zufällig und die Tumortherapie beeinflusst
nicht den Verlauf der neurologischen Erkrankung.
12) Neuromyotonie (Isaac`s Syndrom) (NM)
Symptome einer Neuromyotonie sind unter anderem Schwäche und Steifigkeit der
Muskulatur sowie Zuckungen und Krämpfe insbesondere im Bereich der distalen
Extremitäten (Kaiser, 1999). Zusätzlich zeigen sich in Folge der verzögerten Relaxation der
Muskulatur häufig Haltungsanomalien. Diese Beschwerden, die nach mehrmaliger
Kontraktion wieder abnehmen, persistieren unter Narkose, im Schlaf und bei Blockade
peripherer Neurone (Newsom-Davis, 1993), was vor allem der Unterscheidung zu einem
Stiff-person-Syndrom dienen kann.
28
Bei etwa 50% der Patienten mit einer Neuromyotonie lassen sich im Serum Antikörper gegen
spannungsabhängige Kaliumkanäle (VGKC) nachweisen (Shillito, 1995), die jedoch keine
Marker einer paraneoplastischen Ätiologie sind, da sie nicht zwingend tumorassoziiert sind.
Das Isaac-Syndrom kann auftreten in Assoziation mit einem SCLC, einem Thymom oder
einem M. Hodgkin (Voltz, 2002).
III.) Syndrome der neuromuskulären Synapse und des Muskels
13) Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom (LEMS)
Leitsymptom des LEMS ist eine Schwäche vor allem der proximalen Muskulatur, wobei
häufiger die unteren Extremitäten betroffen sind.
Die Patienten beklagen unter anderem eine rasche Ermüdbarkeit beim Gehen und
Treppensteigen, nicht selten auch Schmerzen bei vermehrter Belastung der Muskulatur.
Zusätzlich kommt es bei etwa 80% der Patienten zu Störungen der autonomen Regulation wie
Mundtrockenheit,
Impotenz,
Harnverhalt,
Obstipation
oder
orthostatischen
Kreislaufproblemen.
Eine zuverlässige diagnostische Methode und vor allem hilfreich bei der Abgrenzung zu einer
Myasthenia gravis ist die Elektrophysiologie. Bei niederfrequenter Nervenstimulation (3 Hz)
zeigt sich bei beiden Erkrankungen eine Abnahme von Amplitude und Dauer des
Muskelaktionspotentials (Dekrement), bei höherfrequenter Stimulation über 20 Hz jedoch
kommt es beim LEMS zu einer vorübergehenden Zunahme der Amplitude auf über 100%
(Inkrement), bevor sich auch hier eine posttetanische Erschöpfung einstellt (O’Neill, 1988;
Newsom-Davis, 2004).
Bei 50-70% der Patienten mit einem Lambert-Eaton-Syndrom findet sich ein assoziierter
Tumor, mit bis zu 90% ist das kleinzellige Bronchialkarzinom am häufigsten (O’Neill, 1988).
Seltener diagnostiziert werden Lymphome oder andere Tumoren.
Ursache der Muskelschwäche beim LEMS ist eine verminderte Freisetzung von Acetylcholin
an der präsynaptischen Membran der neuromuskulären Synapse. In bis zu 90% der Patienten
finden sich -auch wenn kein Tumor nachweisbar ist- Antikörper gegen spannungsabhängige
Kalziumkanäle (anti-VGCC) (Kaiser, 1999). Diese AK können jedoch nicht als serologische
29
Marker für die paraneoplastische Ätiologie eines LEMS dienen, da sie sowohl bei der
paraneoplastischen als auch bei der nicht paraneoplastischen Form auftreten.
14) Myasthenia gravis (MG)
Auch bei der Myasthenia gravis (MG) ist eines der Leitsymptome die rasche Ermüdbarkeit
der proximalen Muskulatur, häufiger als beim LEMS finden sich hier jedoch Symptome wie
Doppelbilder, Ptosis, Dysphagie, Dysphonie und Dysarthrie. Während das LEMS eher bei
Männern zu beobachten ist, ist die Myasthenie bei Frauen bis zu zweimal häufiger (Kaiser,
1999).
Wie bereits beschrieben findet sich bei der MG in der elektrophysiologischen Diagnostik kein
Inkrement des Muskelaktionspotentials bei Nervenstimulation über 20 Hz. Ursache der
Muskelschwäche ist hier die verminderte Aufnahme von Acetylcholin im Bereich der
postsynaptischen Membran, bei nahezu allen Patienten mit der generalisierten Form der
Erkrankung lassen sich im Serum Antikörper gegen Acetylcholin-Rezeptoren nachweisen
(Kaiser, 1999).
Etwa 15% der MG-Erkrankungen sind mit einem Thymom assoziiert (Willcox et al., 1987),
und bei ca. 50% der Patienten mit einem Thymom finden sich Symptome einer Myasthenie.
Eine Tumorentfernung kann zu einer Heilung beitragen, hierbei haben sich Titin-Antikörper
als hilfreich erwiesen, da sie eine hohe Aussagekraft im Bezug auf das Vorliegen eines
Thymoms haben (Skeie et al., 1997; Voltz et al., 1997). So kann neben der Bildgebung auch
der Nachweis dieses Antikörpers bei der Diagnosefindung hilfreich sein.
15) Dermatomyositis
Die motorische Komponente dieses klassischen Syndroms manifestiert sich durch eine meist
symmetrische, die proximalen Muskeln betreffende und über Wochen bis Monate nur
langsam fortschreitende Myopathie (PNS Euronet [4]). Bei etwa einem Drittel der Patienten
können zusätzlich Paresen der distalen Muskulatur auftreten.
Neben Schluckstörungen und einer Schwäche der Atemmuskulatur kann es zur
Beeinträchtigung der Gesichts- und Augenmuskulatur sowie Muskelschmerzen kommen,
letztere werden bei Kindern wesentlich häufiger beschrieben (F. Blaes et al., 2005).
Zusätzlich zu diesen Symptomen treten Hautveränderungen wie ein Schmetterlingserythem,
Teleangiektasien im Bereich der Nägel, erythematöse und squamöse Veränderungen über den
30
Fingerendgelenken und umschriebenen Hautatrophien im Bereich der Fingergelenke auf (F.
Blaes et al.,2005).
Eine paraneoplastische Ursache der Erkrankung wird in bis zu 30% der Fälle vermutet (Hill et
al, 2001), assoziierte Tumoren sind dann Ovarial-. Bronchial-, Pankreas-, Magen- oder
kolorektale
Karzinome
und
Non-Hodgkin-Lymphome.
Zwar
konnten
bei
der
Dermatomyositis bisher auch einige Antikörper nachgewiesen werden, diese waren jedoch
alle nicht mit einem Tumor vergesellschaftet.
1.2.6 Diagnostische Methoden
Neben den klinischen Charakteristika einer paraneoplastischen neurologischen Erkrankung
dient in erster Linie der Nachweis eines gut charakterisierten antineuronalen Antikörpers als
richtungsweisend im Bezug auf die Diagnose eines PNS.
Diese Antikörper sind so spezifisch, dass bei deren Nachweis mit an Sicherheit grenzender
Wahrscheinlichkeit von einer paraneoplastischen Erkrankung auszugehen ist (Graus et al.,
2004). In diesem Fall sind paraneoplastische neurologische Syndrome nicht mehr wie früher
alleine eine Ausschlussdiagnose.
In einem europäischen Konsensuspaper wurden die Kriterien für die Unterscheidung
zwischen einem möglichen und einem definitiven paraneoplastischen Syndrom diskutiert
(Graus et al., 2004). Folgende für die Diagnosestellung relevanten Fragen wurden kürzlich
vom europäischen PNS-Netzwerk zu paraneoplastischen neurologischen Erkrankungen (PNS
Euronetwork) festgelegt (Quelle: Voltz, 2004)
o
Liegen andere Differentialdiagnosen vor (Tabelle 4)?
o
Ist das neurologische Syndrom "klassisch" paraneoplastisch, d. h. relativ
häufig mit einem Tumor assoziiert?
o
Liegen gut charakterisierte antineuronale Antikörper vor, d. h. von mindestens
zwei Arbeitsgruppen bestätigte und an einer ausreichenden Anzahl von
Patienten und Kontrollen getestete Antikörperreaktivitäten (Tabelle 2)?
o
Ist ein für dieses neurologische Syndrom typischer Tumor diagnostiziert?
o
Wann im Verhältnis zum Beginn des neurologischen Syndroms wurde der
Tumor diagnostiziert?
o
Bessert sich das neurologische Syndrom unter Tumortherapie?
31
Tabelle 4
Überblick über mögliche Differentialdiagnosen paraneoplastischer neurologischer Syndrome
Paraneoplastisches Syndrom
Limbische Enzephalitis
Rhombenzephalitis
Opsoklonus-/Myoklonus-Syndrom
Enzephalomyelitis
Subakute Kleinhirndegeneration
Retinopathie
Subakute sensible Neuropathie
Autonome Neuropathie
Motoneuronerkrankungen
Neuromyotonie
Stiff-person-Syndrom
Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom
Myasthenia gravis
Differentialdiagnosen
infektiös, v. a. Herpes-Enzephalitis;
autoimmunologisch, z. B. anti-VGKC positiv;
Hirntumor; Demenz
infektiöse Enzephalitis, z. B. Listerien,
Toxoplasmose; basale Meningitis; Miller-FisherSyndrom; Myasthenia gravis, Hirntumor
Opsoklonus: viral, medikamentös
Myoklonien: physiologisch, hereditär,
sporadisch, Epilepsie-Syndrome,
Enzephalopathien verschiedener Ätiologie,
degenerative Erkrankungen (spinozerebelläre
Degenerationen u. a.)
Infektiös; parainfektiös; MS
genetisch; infektiös (Epstein-Barr-Virus);
äthyltoxisch
vaskulär; Neuritis N. optici z.B. bei Multipler
Sklerose
CIDP; MGUS; anti-MAG-Neuropathie
Diabetes mellitus; GBS; CIDP
multifokale motorische Neuropathie; ALS
Crampi; Myotone Dystrophien
Myotone Dystrophien
Myasthenia gravis
autoimmun; medikamenteninduziert, kongenital,
LEMS
(Klassische paraneoplastische neurologische Syndrome sind durch Unterstreichen kenntlich gemacht)
Unter Berücksichtigung der genannten Kriterien wurde im Konsensuspaper von Graus et al.,
2004 ein diagnostischer Algorithmus vorschlagen, anhand dessen die diagnostische Sicherheit
bestimmt werden kann (Abbildung 1).
Zur Testung der antineuronalen Antikörper gibt es folgende Empfehlungen (Voltz, 2002):
-
Das Serum sollte sowohl mithilfe der Immunhistochemie als auch eines Western Blot
auf Antikörper-Reaktivitäten untersucht werden.
-
Es ist immer ein Bestätigungstest durchzuführen, der in der jeweils anderen
Nachweismethode besteht; für anti-Hu kann statt eines Western Blot ein ELISA
angewandt werden.
32
Abbildung 1
Algorithmus zur Diagnostik paraneoplastischer neurologischer Syndrome (Voltz 2004)
Wie aus dem Flussdiagramm ersichtlich, spielt neben dem Nachweis eines Antikörpers
ebenso die Tumordiagnose eine große Rolle. Nach Honnorat (2007) geht in etwa 80% der
Fälle die neurologische Symptomatik einer Tumordiagnose voraus, die meisten Tumoren
werden innerhalb von vier bis sechs Monaten diagnostiziert.
Sowohl bei Nachweis eines antineuronalen Antikörpers als auch bei einer klassischen
neurologischen Symptomatik ohne Nachweis eines Antikörpers sollte mittels konventioneller
Bildgebung (Sonographie, Röntgen, CT, Szintigraphie) und Bestimmung von Tumormarkern
nach einer Tumorentität gesucht werden (Voltz, 2002). Eine mögliche Antikörper-Reaktivität
kann aufgrund der gehäuften Assoziation mit bestimmten Tumoren zusätzlich zur
Diagnosefindung beitragen.
Da gerade im Zuge der paraneoplastischen Erkrankung infolge einer möglicherweise
tumorsuppressiven Wirkung der Tumor oftmals klein und lokalisiert bleibt (ChartrandLefebvre et al., 1998) hat sich bei positivem Antikörpernachweis bzw. bei klassischem PNS
und negativer Routinediagnostik neben einem invasiven diagnostischen Vorgehen das
Ganzkörper-FDG-PET als hilfreich erwiesen. Jedoch lässt sich auch bei negativem Ergebnis
ein zu Grunde liegender Tumor nicht mit 100%iger Sicherheit ausschließen (Voltz, 2002).
Wie der Algorithmus deutlich macht, kann auch bei fehlendem Antikörpernachweis bei
Bestätigung eines bestimmten Tumors in Kombination mit einer klassischen neurologischen
Symptomatik von einer paraneoplastischen Ätiologie ausgegangen werden (siehe Abb.1).
33
Dies ist insofern wichtig, als dass bei fast 50% der Patienten mit einem PNS kein gut
charakterisierter Antikörper nachgewiesen werden kann (Graus et al., 2004). Generell wird
eine paraneoplastische Ätiologie wahrscheinlicher, falls die Symptome innerhalb von vier
Jahren vor oder nach einer Tumordiagnose auftreten, der Liquor Entzündungszeichen
(Zellzahlerhöhung, Nachweis einer intrathekalen Immunglobulinsynthese, Schrankenstörung)
aufweist, Differentialdiagnosen ausgeschlossen wurden und sich die neurologischen
Symptome im Zuge einer Tumortherapie verbessern (Voltz, 2002).
Ebenfalls eine Rolle bei der Diagnostik einer paraneoplastischen Erkrankung spielt die
Bildgebung von Schädel und Rückenmark. Dalmau et al. (2002) beschreiben die Ergebnisse
von CT und MRT des Schädels bei 71 Hu-Patienten, dabei zeigten -vor allem im MRTdiejenigen eine bildmorphologische pathologische Veränderung, die an einer limbischen
Enzephalitis litten. Zu ähnlichen Ergebnissen kommt auch Candler in einer aktuelleren Arbeit
von 2004. Hier konnte bei einem Patienten mit zerebellärer Symptomatik im MRT zusätzlich
der Nachweis einer Kleinhirnatrophie erbracht werden, welche jedoch mit einer
generalisierten Hirnatrophie einherging. So wird vor allem bei klinischem Verdacht auf eine
limbische Enzephalitis die zerebrale Bildgebung empfohlen, wobei das MRT eine größere
Sensitivität aufweist (Voltz, 2002).
Neben der Suche nach diesen pathologischen Veränderungen kann die Bildgebung auch dem
Ausschluss von Differentialdiagnosen wie Metastasen u.a. dienen (Voltz 2002). Ein normales
MRT schließt eine paraneoplastische Erkrankung nicht aus, es empfiehlt sich also immer eine
zusätzliche Liquordiagnostik und ein Antikörperscreening aus dem Serum.
Der Nachweis struktureller Veränderungen peripherer neurologischer paraneoplastischer
Erkrankungen kann mit elektrophysiologischen Methoden wie Elektromyographie und
Neurographie geführt werden.
1.2.7 Therapeutische Optionen
[nach Leitlinien der DGN; http://www.dgn.org/images/stories/dgn/leitlinien/LL2008/ll08kap_085.pdf]
Die Behandlung von Patienten mit paraneoplastischen neurologischen Syndromen ist oftmals
schwierig und sollte rasch erfolgen. Ebenfalls beachtet werden sollte die Tatsache, dass jedes
Syndrom und jede Antikörperreaktivität einen anderen klinischen Verlauf mit sich bringen
kann, dass ein natürlicher Verlauf fluktuieren kann und auch eine spontane Verbesserung der
neurologischen Symptomatik möglich ist. Im Zuge der Immunreaktion gegen das Karzinom
34
sind sogar spontane Tumorregressionen beschrieben worden. So sollte jeder Patient
individuell behandelt werden. Die Therapie besteht grundsätzlich aus zwei großen Säulen:
zum einen der Behandlung des zu Grunde liegenden Tumors, zum anderen der
Immunmodulation:
Die Tumorbehandlung spielt nach wie vor die Hauptrolle im Therapiekonzept. Die besten
Aussichten auf eine Stabilisierung oder gar Besserung der neurologischen Symptomatik hat
der Versuch einer erfolgreichen Tumorelimination (Keime-Guibert et al., 2000), am besten in
enger Zusammenarbeit mit dem Onkologen.
Dabei ist von entscheidender Rolle, dass das Karzinom schnellstmöglich diagnostiziert und
einer entsprechenden Therapie zugeführt wird. Denn nur bei einer Tumorentfernung und der
damit verbundenen Elimination der durch diesen exprimierten neuronalen Antigene handelt es
sich um eine kausale Therapie mit Aussicht auf eine erfolgreiche Beseitigung des antigenen
Stimulus.
Die Tatsache, dass es sich bei paraneoplastischen Erkrankungen aller Wahrscheinlichkeit
nach um einen Autoimmunprozess handelt, eröffnet dem Kliniker eine zweite Therapieoption
in Form einer Immunmodulation/Immunsuppression. Diese kann durch Steroide, intravenöse
Immunglobuline, Cyclophosphamid und/oder eine Plasmapherese erfolgen.
In Ermangelung guter evidenzbasierter Daten wird in den DGN-Leitlinien folgender
Therapievorschlag gemacht: Man beginnt mit einem Zyklus Steroidtherapie (5 500mg
Methylprednisolon i.v.). Nach einer Woche kann bei ausbleibendem Erfolg die Gabe von
intravenösen Immunglobulinen angeschlossen werden (2g/kg Körpergewicht verteilt über 5
Tage). Nachdem man wiederum eine Woche abgewartet hat, kann bei weiterhin mangelndem
Ansprechen eine Plasmapherese oder eine Behandlung mit Cyclophosphamid angeschlossen
werden. Je eher die Therapie begonnen wird, desto besser sind die Aussichten auf Erfolg.
Leider kommt es schon sehr früh zur meist irreversiblen Zerstörung neuronaler Strukturen,
was den mangelnder Effekt der Immuntherapie bei der überwiegenden Zahl der Patienten
erklärt (Keime-Guibert et al., 2000). Vor allem bei Syndromen des zentralen Nervensystems
zeigt sich selten eine Besserung, bei folgenden Syndromen des peripheren Nervensystems ist
eine Immuntherapie aufgrund bisheriger therapeutischer Erfolge jedoch definitiv indiziert
(Voltz, 2002): Sensomotorische Neuropathie, Lambert-Eaton-Syndrom, Myasthenia gravis,
Dermato-/Polymyositis, Neuromyotonie und Stiff-person-Syndrom.
Im Rahmen einer Immunmodulation gilt bereits eine Stabilisierung der Symptomatik als
Erfolg, zeigt sich keine Wirkung, ist von einer immunologischen Dauerbehandlung abzuraten.
35
2. Patienten und Methode
2.1 Patienten
Die nachfolgende Darstellung stützt sich auf eine retrospektive, klinisch und epidemiologisch
orientierte, monozentrische Studie, in der die Daten von Patienten mit paraneoplastischen
neurologischen Syndromen untersucht wurden.
Ausgehend von Krankenakten vom 01.08.1987 bis zum 31.03.2008 am Neurozentrum der
Universitätsklinik Freiburg wurde ein Kollektiv von Patienten mit paraneoplastischen
neurologischen Syndromen und zugleich positiven Befunden der sog. gut etablierten
antineuronalen Antikörper (anti-Hu, Ri, Yo, CV2/CRMP5, Amphiphysin und Ma2) im Serum
zusammengestellt.
Die Basisdaten wurden hierbei aus archivierten Patientenunterlagen bzw. Arztbriefen der
Neurologischen Universitätsklinik Freiburg entnommen, die Verlaufsdaten wurden anhand
ärztlicher Verlaufsberichte nach mündlicher sowie schriftlicher Einverständniserklärung
durch Patienten/Angehörige ergänzt.
Die Studie wurde von der Ethikkommission der Universität Freiburg genehmigt (19.12.2007;
Antrags-Nr.: 367/07).
2.2 Methoden-Datenbankerstellung
Die Datenbank basiert auf dem Programm Microsoft Excel, mit dem anhand einer DatenbankMaske folgende Parameter erfasst wurden:
2.2.1 Demographische Daten
Geschlecht, Alter bei Erstmanifestation des PNS, Alter bei Diagnosestellung des PNS, Alter
bei Diagnosestellung des Malignoms, Manifestation des PNS vor oder nach Tumordiagnose
sowie das Intervall zwischen PNS Erstmanifestation und Tumordiagnose wurden untersucht.
36
2.2.2 Paraneoplastische neurologische Syndrome
Neben der Unterscheidung zwischen peripherer und zentraler Manifestation wurden anhand
der zu Grunde liegenden Krankenakten/Arztbriefe bzw. der klinischen Untersuchung der
überlebenden Patienten folgende paraneoplastische neurologische Syndrome erfasst
(klassische Syndrome sind unterstrichen):
Zentrale Manifestation
Hirnstammenzephalitis
Paraneoplastische Enzephalomyelitis/ Myelitis (PEM)
Limbische Enzephalitis
Subakute Kleinhirndegeneration (PCD)
Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom
Rhombenzephalitis
Optikusneuritis
Subakute Retinadegeneration, Retinopathie
Nekrotisierende Myelopathie
Motoneuron-Erkrankung
Stiff-person-Syndrom
Periphere Manifestation
Sensomotorische Neuropathie
Subakute sensorische Neuropathie (Denny-Brown-Syndrom)
Autonome Neuropathie/Chronische gastrointestinale Pseudoobstruktion
Mononeuritis multiplex
Akute/chronische Polyradikulitis (GBS, CIDP)
Neuromyotonie (Isaacs-Syndrom)
Dermatomyositis/Polymyositis
Nekrotisierende Myopathie
Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom
37
2.2.3 Antineuronale Antikörper
Die Patienten wurden im Rahmen der Routinediagnostik mittels Immunfluoreszenz,
Immunoblot oder ELISA
auf das Vorliegen eines oder mehrerer der gut etablierten
antineuronalen Antikörper in Serum untersucht:
-
anti-HuD
-
anti-Yo
-
anti-Ri
-
anti-CV2/CRMP5
-
anti-Ma2
-
anti-Amphiphysin
Erfasst wurde die den Unterlagen zu entnehmende Anzahl und Entität der antineuronalen
Antikörper. Bei einem Teil der überlebenden Patienten konnte zusätzlich nach
Einverständniserklärung eine Verlaufsuntersuchung der antineuronalen Antikörper im Serum
nach erneuter Blutentnahme erfolgen.
2.2.4 Tumor
Es wurde nach folgenden Tumorerkrankungen eingeteilt:
- Kleinzelliges Bronchialkarzinom
- Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom
- Mammakarzinom
- Ovarialkarzinom
- Endometriumkarzinom
- Karzinoid/neuroendokriner Tumor
- Prostatakarzinom
- Seminom
- Melanom
- Hodgkin-/Non-Hodgkin-Lymphom
- Metastase eines Adenokarzinoms bei unklarem Primärtumor
- Tumorverdächtige Herde im PET
- Keine Neoplasie detektiert
- Keine Angaben
38
Metastasen bei ungeklärtem Primärtumor oder ein verdächtiger Befund in der PET wurden
ebenfalls in die Beschreibung mit aufgenommen. Konnte keine Neoplasie gefunden werden,
wurde dies vermerkt.
2.2.5 Diagnostik
In die diagnostische Beschreibung mit aufgenommen wurden Ergebnisse der Bildgebung aus
- Schädel-MRT
- Wirbelsäulen-MRT
- PET.
Dabei wurde jede relevante pathologische Veränderung aus allen durchgeführten
Untersuchungen festgehalten. Bei der Schädel-MRT erfolgte eine Differenzierung zwischen
hyper- bzw. hypointensen Läsionen und einer Atrophie sowohl des Groß- als auch des
Kleinhirns. Bei der MRT der Wirbelsäule wurden eventuelle hyper- bzw. hypointense
Läsionen erfasst.
Im Falle einer positiven Bildgebung in der PET wurde außerdem erfasst, ob diese
Veränderung mit der Routinebildgebung korrelierte oder alleinig die PET tumorverdächtige
Ergebnisse erbrachte.
Zusätzlich zur Bildgebung erfolgte die Erfassung des jeweils erstmalig erhobenen
Liquorbefundes. Dabei wurden folgende Parameter untersucht:
- Zellzahl pro µl
- Gesamteiweiß (mg/l)
- IgG-Index
- Vorliegen oligoklonaler Banden
Im Rahmen der Analyse der oligoklonalen Banden wurde differenziert zwischen isoliertem
Auftreten im Liquor und positivem Befund sowohl im Liquor als auch im Serum.
2.2.6 Behandlung
Die Behandlung eines PNS besteht aus zwei Komponenten: der Tumortherapie und der
Immuntherapie/-modulation. Vor diesem Hintergrund wurden jeweils folgende TherapieParameter erfasst:
39
Tumorbehandlung
- Resektion
- Chemotherapie
- Radiatio
- keine
PNS-Behandlung
- Immunsuppression
- Steroide
- Plasmapherese
- Immunglobuline
- keine
2.2.7 Verlauf/Follow up
Betrachtet wurde in erster Linie der Krankheitsverlauf in Bezug auf die zu Grunde liegende
Therapie. Dabei wurde unterschieden zwischen dem Einfluss der Tumortherapie und dem der
Immuntherapie, da sich in den bisherigen Studien in erster Linie die Behandlung des
Karzinoms als erfolgversprechend erwiesen hat. Die dabei unterschiedenen Parameter waren
- kein Ansprechen
- partielles/ transientes Ansprechen
- Stabilisierung
- Verbesserung
Zusätzlich erfasst wurden Daten wie die Dauer des Follow up seit der Diagnosestellung des
PNS, die Überlebenszeit nach der Erstmanifestation von neurologischen Symptomen und die
Überlebenszeit nach der Diagnosestellung des PNS.
Bei den verstorbenen Patienten wurde untersucht, ob der Tumor oder die neurologische
Erkrankung zum Tode führten und welches Ergebnis eine eventuell durchgeführte Autopsie
erbracht hatte.
Die überlebenden Patienten wurden telefonisch kontaktiert und nach mündlicher und
schriftlicher Einverständniserklärung so weit möglich zu einer Nachuntersuchung in die
Neurologische Universitätsklinik einbestellt. Hierbei wurde neben der Erhebung eines
aktuellen neurologischen Status eine Serumprobe zur Bestimmung des derzeitigen
Antikörperstatus entnommen.
40
War ein ambulanter Termin in der Klinik nicht möglich, wurde dem Patienten die
Serumprobe vor Ort durch den Hausarzt entnommen.
2.3 Statistik
Angesichts der relativ geringen Fallzahl von 39 Patienten beschränkte sich die Studie
überwiegend auf eine beschreibende Darstellung der Ergebnisse. Ferner führten wir eine
Kaplan-Meier-Analyse zur Überlebenszeit unserer Patienten ab dem Zeitpunkt der
Erstmanifestation der neurologischen Symptomatik durch.
41
3. Ergebnisse
Der
Ergebnisteil
paraneoplastischen
umfasst
die
neurologischen
genaue
Darstellung
Syndromen,
von
zu Grunde
demographischen
liegenden
Daten,
Malignomen,
antineuronalen Antikörpern, Resultaten aus Liquoruntersuchung und weiterer Diagnostik wie
MRT und PET, Therapie des Malignoms und Behandlung des PNS sowie der Beschreibung
des Follow up der Patienten. Eine Übersichtstabelle im Anhang bietet einen Überblick über
die wichtigsten Ergebnisse (Tabelle 21 [Quelldaten]).
3.1 Demographische Daten
Insgesamt umfasst die Studie klinische Daten von 39 Patienten mit einem paraneoplastischen
neurologischen Syndrom bei Nachweis eines oder mehrerer der gut charakterisierten
antineuronalen Antikörper. Das Alter lag zum Ende des Follow up zwischen 29 und 84
Jahren.
Von den anfänglich 43 Patienten mussten im Verlauf vier Patienten aus folgenden Gründen
aus der Statistik ausgeschlossen werden (siehe Übersichtstabelle im Anhang):

In zwei Fällen waren die zur Verfügung stehenden Unterlagen zur Aufnahme in die
Studie nicht ausreichend (Nr.1; Nr.42).

In zwei Fällen konnte neben einer mangelhaften Datenlage die neurologische
Symptomatik nicht eindeutig einem bestimmten paraneoplastischen neurologischen
Syndrom zugeordnet werden (Nr.2; Nr.43). Ferner ergaben sich bei Patient Nr.43 nach
Auswertung der Daten Zweifel an der paraneoplastischen Genese der Erkrankung.
Von den verbleibenden 39 Patienten waren 21 Fälle (53,8%) weiblichen und 18 Fälle (46,2%)
männlichen Geschlechts.
Das
Durchschnittsalter
aller
Patienten
zum
retrospektiv
erfassten
Zeitpunkt
der
Erstmanifestation des PNS lag bei 60,7 Jahren, der jüngste Patient war hierbei 17,8 Jahre, die
älteste Patientin 74,6 Jahre alt. Im Mittel waren die Frauen zum Zeitpunkt der
Erstmanifestation mit 60,5 Jahren etwas jünger als die Männer mit 60,9 Jahren.
42
Das
Durchschnittsalter
der
Patienten
zum
Zeitpunkt
der
Diagnosestellung
der
paraneoplastischen neurologischen Erkrankung lag bei 61,7 Jahren, der jüngste Patient war
hierbei 20,3 Jahre, die älteste Patientin 75,3 Jahre alt. Auch hier lag das Alter der Frauen mit
im Mittel 61,2 Jahren und das der Männer mit 62,3 Jahren nicht weit voneinander entfernt.
Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung waren nur fünf der 39 Patienten jünger als 50 Jahre, in
neun Fällen lag das Alter über 70 Jahren.
3.2 Paraneoplastische neurologische Syndrome
Die Differenzierung einer isoliert peripheren, einer isoliert zentralen Manifestation oder einer
Beteiligung des zentralen und zugleich peripheren Nervensystems ergab folgende Verteilung:
Bei 17 (43,6%) der 39 Patienten war ausschließlich das zentrale Nervensystem betroffen, bei
12 (30,8%) Patienten fand sich eine Affektion des peripheren Nervensystems und bei 10
(25,6%) der 39 Patienten waren sowohl das zentrale als auch das periphere Nervensystem
betroffen.
Eine sensomotorische Neuropathie fand sich bei acht der 12 Patienten mit isolierter
Beteiligung des peripheren Nervensystems, drei weitere Patienten litten unter einer subakuten
sensorischen Neuropathie (Denny-Brown-Syndrom). Der letzte Patient aus dieser Gruppe
zeigte sowohl Anzeichen einer chronischen Polyradikulitis als auch einer autonomen
Neuropathie, welche sich in erster Linie in einer Störung der Magen-Darm-Peristaltik
(Chronische gastrointestinale Pseudoobstruktion) äußerte.
Sechs der Patienten, bei denen ausschließlich das zentrale Nervensystem betroffen war, hatten
eine
subakute
Kleinhirndegeneration,
drei
eine
Hirnstammenzephalitis,
drei
eine
paraneoplastische Enzephalomyelitis und drei eine limbische Enzephalitis. Bei einer Patientin
fanden sich Symptome einer subakuten Retinadegeneration bzw. Retinopathie und ein Patient
war nur schwer einem der klassischen bzw. nicht-klassischen Syndrome zuzuordnen. Seine
Symptomatik lässt sich am ehesten als choreatisches Syndrom beschreiben.
Die Kombination aus einer subakuten Kleinhirndegeneration und einer sensomotorischen
Neuropathie zeigten drei Patienten, ebenfalls drei Patienten litten unter einer subakuten
Kleinhirndegeneration
und
einer
sensorischen
Neuropathie.
Eine
sensomotorische
Neuropathie fand sich bei drei weiteren der Patienten mit Affektion beider Systeme, davon
jedoch bei einem in Kombination mit einer Hirnstammenzephalitis, bei einem mit einer
limbischen Enzephalitis und beim dritten zusammen mit einer paraneoplastischen
43
Enzephalomyelitis. Die Kombination aus subakuter sensorischer Neuropathie und
Hirnstammenzephalitis fand sich bei einem der Patienten.
Die anderen paraneoplastischen neurologischen Syndrome, die in der Kriterienliste im
Methodenteil aufgeführt sind, konnten bei keinem der Patienten gefunden werden.
Somit wird deutlich, dass die sensomotorische Neuropathie mit 14 Fällen (35,9%) das am
stärksten vertretene Syndrom ist, gefolgt von der subakuten Kleinhirndegeneration mit 12
Fällen (30,8%), sechs davon in isolierter Form. Auch die subakute rein sensorische
Neuropathie war mit insgesamt sieben Fällen häufig vertreten, wobei in drei Fällen eine
zusätzliche subakute Kleinhirndegeneration, in einem Fall eine zusätzliche Hirnstammenzephalitis hinzukam. Eine deutliche Geschlechtspräferenz bei einem der neurologischen
Syndrome konnte nicht beobachtet werden.
Folglich fanden sich bei den 39 Patienten insgesamt 50 verschiedene neurologische
Syndrome, entweder isoliert oder in Kombination. Dabei handelte es sich in 28 Fällen um ein
klassisches PNS.
Die Tabellen 5 und 6 bieten einen Überblick über oben beschriebene Verteilung der PNS bzw.
die verschiedenen Kombinationen bei Manifestation mehrerer Syndrome.
Tabelle 5
Häufigkeitsverteilung der PNS
Syndrom
Häufigkeit
Prozent
Sensomotorische Neuropathie
14
28
Sensorische Neuropathie
7
14
Autonome Neuropathie
1
2
Chronische Polyradikulitis
1
2
Subakute Kleinhirndegeneration
12
24
Hirnstammenzephalitis
5
10
Enzephalomyelitis
4
8
Limbische Enzephalitis
4
8
Subakute Retinadegeneration
1
2
‚‚Choreatisches Syndrom’’
1
2
Peripher
Zentral
44
Tabelle 6
Kombinationen bei Manifestation mehrerer Syndrome
PatientenNr.
Geschlecht
Antikörper
1. Syndrom
2. Syndrom
10
w
Hu
Kleinhirndegeneration
Sensorische Neuropathie
12
m
Hu
Kleinhirndegeneration
Sensorische Neuropathie
13
m
Amphiphysin
Hirnstammenzephalitis
Sensorische Neuropathie
14
m
Hu
Chronische Polyradikulitis
Autonome Neuropathie
16
m
Hu
Kleinhirndegeneration
Sensomotorische Neuropathie
18
w
Hu
Kleinhirndegeneration
Sensorische Neuropathie
19
m
Hu
Limbische Enzephalitis
Sensomotorische Neuropathie
22
m
Hu
Enzephalomyelitis
Sensomotorische Neuropathie
25
w
CV2
Kleinhirndegeneration
Sensomotorische Neuropathie
30
w
Hu
Hirnstammenzephalitis
Sensomotorische Neuropathie
39
m
Hu
Kleinhirndegeneration
Sensomotorische Neuropathie
3.3 Zugrundeliegende Malignome
Insgesamt wurde im Beobachtungszeitraum bei 27 der 39 Patienten (69,2%) ein definitiver
Primärtumor diagnostiziert, in zwei weiteren Fällen fanden sich histologische Hinweise auf
lokale Lymphknoten-Metastasen eines SCLC (5,1%). Bei zehn Patienten (25,7%) ergaben
sich in der Routinediagnostik keine sicher wegweisenden Befunde.
Bei jeweils acht Patientinnen und acht Patienten wurde ein kleinzelliges Bronchialkarzinom
diagnostiziert, drei Männer und drei Frauen waren an einem nicht-kleinzelligen Lungentumor
erkrankt und drei Patientinnen litten an einem Mammakarzinom. Bei einer Patientin fand sich
ein Ovarialkarzinom und beim letzten Patienten ein Morbus Hodgkin.
In vier Fällen wurde die Diagnose bei schon hochgradigem Verdacht in der
Routinebildgebung durch eine PET bestätigt. Folglich wurde keine der Tumorerkrankungen in
der Gruppe der Patienten mit gesichertem Primärtumor ausschließlich anhand einer PETUntersuchung diagnostiziert.
Das Durchschnittsalter dieser 27 Patienten betrug zum Zeitpunkt der Tumordiagnose 60,3
Jahre, der jüngste Patient (Nr.29, Morbus Hodgkin) war 20,3 Jahre, die älteste Patientin
(Nr.40, NSCLC) 75,3 Jahre alt.
45
Bei Patient Nr.23 und Patientin Nr.25 zeigten Routinediagnostik und Histologie statt eines
Primärtumors nur Metastasen eines kleinzelligen Bronchialkarzinoms, in einem Fall bestätigt
durch eine auffällige PET-Untersuchung.
Tabelle 7 fasst die Häufigkeitsverteilung der diagnostizierten Tumorerkrankungen nochmals
zusammen.
Tabelle 7
Häufigkeitsverteilung der Tumorerkrankungen
Tumor
Häufigkeit
Prozent
SCLC
16
55,2
NSCLC
6
20,7
Mammakarzinom
3
10,4
Ovarialkarzinom
1
3,4
Morbus Hodgkin
1
3,4
LK-Metastasen eines SCLC
2
6,9
SCLC: Small cellular lung cancer
NSCLC: Non small cellular lung cancer
Bei fünf Patientinnen und fünf Patienten blieb die Suche nach einem Primärtumor mittels
konventioneller Bildgebung laut den uns zur Verfügung stehenden Unterlagen nicht eindeutig
oder erfolglos. Von diesen zehn Patienten ohne wegweisenden Befund wurden fünf mittels
PET auf ein lokales Tumorgeschehen untersucht. In zwei Fällen blieb diese Untersuchung
ohne Ergebnis (Nr.6, CV2; Nr.27, Hu), bei einer Patientin fanden sich bei negativer
Routinebildgebung Signalanreicherungen im Bereich von Thoraxwand und Pleura (Nr.32,
Yo), bei einer weiteren Yo-Patientin ergab sich der Verdacht auf paraaortale Metastasen eines
Adenokarzinoms a.e. im Sinne eines Ovarial- oder Blasenkarzinoms (Nr.26). In diesem Fall
fanden sich auch in der Routinebildgebung Hinweise auf einen lokalen Tumorprozess. Der
fünfte Patient zeigte Signalanreicherungen sowohl im Bereich des Ileozoekalpols als auch
mediastinaler und hilärer Lymphknoten (Nr.9, Hu, Amphiphysin), die Routinebildgebung war
hier ohne Befund geblieben.
Und zuletzt ergaben sich bei einem der Patienten mit in vivo fehlendem Tumornachweis in
der Autopsie tumorverdächtige mediastinale Lymphknoten, deren histologisches Ergebnis
jedoch nicht eruiert werden konnte.
Zusammenfassend fanden sich unter Aufwendung aller zur Verfügung stehender
Untersuchungsmethoden wie Routinebildgebung, PET und Autopsie im Studienkollektiv ein
46
gesichertes Malignom oder ein höchstgradiger Tumorverdacht bei 33/39 Patienten (84,6%).
Lediglich bei sechs Patienten (15,4%) konnte keinerlei Hinweis auf das assoziierte Karzinom
gefunden werden.
Bei allen 27 Patienten mit definitivem Tumor ließ sich der Ausdehnungsgrad des Karzinoms
zum Zeitpunkt der Diagnosestellung ausmachen. Bei zehn Patienten war der Tumor lokal
begrenzt (fünf SCLC, vier NSCLC, ein Mammakarzinom), bei 13 Patienten war der Tumor
bereits in einem lokal fortgeschrittenen Stadium, bzw. fanden sich lokale LymphknotenMetastasen (neun SCLC, zwei NSCLC, ein Mammakarzinom und ein Morbus Hodgkin) und
Fernmetastasen konnten in vier Fällen nachgewiesen werden, davon zwei SCLC, ein
Mammakarzinom und ein Ovarialkarzinom.
Bei zwei weiteren Patienten fanden sich zum Zeitpunkt der Tumordiagnose nur positive
lokale Lymphknoten. Das Ergebnis der histologischen Untersuchung deutete jedoch wie
bereits erwähnt in beiden Fällen auf ein zugrundeliegendes SCLC hin, so dass in beiden
Fällen von einem regional fortgeschrittenen Tumorstadium mit lokalen LymphknotenMetastasen ausgegangen werden kann.
Bei nur vier Patienten manifestierte sich die neurologische Symptomatik nach
Diagnosestellung des Tumors (Choreatisches Syndrom [SCLC + Hu]; Hirnstammenzephalitis
[Mamma-Ca + Ri]; limbische Enzephalitis [NSCLC + Ri]; Kleinhirndegeneration [Ovarial-Ca
+ Yo]). Das durchschnittliche Intervall zwischen Tumordiagnose und Erstmanifestation des
PNS betrug dabei im Mittel 67 Monate (7-120 Monate).
Bei 35 Patienten (89,7%) war zum Zeitpunkt der neurologischen Erstsymptomatik noch kein
Tumor bekannt. In dieser Gruppe fand sich nur bei 25 Patienten im Verlauf ein definitiver
Primärtumor (bei zwei Personen wurden lokale Lymphknoten-Metastasen eines SCLC
beschrieben). Das Intervall zwischen Erstmanifestation des PNS und Tumordiagnose betrug
bei diesen 25 Patienten im Mittel 17,5 Monate (0,5-133 Monate).
Tabelle 8.1 bietet einen Überblick über die einzelnen Tumorerkrankungen, Tabelle 8.2 einen
Überblick über die Patienten ohne Tumordiagnose und den jeweils assoziierten PNS.
47
Tabelle 8.1
Überblick über die Patienten mit Tumordiagnose und assoziierten PNS
Nr.
Geschlecht
3
w
Hu
Sensomotorische Neuropathie
SCLC
4
m
Hu
Sensomotorische Neuropathie
NSCLC
4
5
w
Mamma-Ca
12
8
w
Ri,Hu,Am Enzephalomyelitis
phiphysin
Hu
Limbische Enzephalitis
SCLC
1,5
10
w
Hu
SCLC
133
11
m
Ri
Subakute Kleinhirndegeneration
Subakute sensorische
Neuropathie
Limbische Enzephalitis
13
m
Amphiphysin
SCLC
10,5
14
m
Hu
SCLC
14
15
w
Hu
Hirnstammenzephalitis
Subakute sensorische
Neuropathie
Chronische Polyradikulitis
Autonome Neuropathie
Sensomotorische Neuropathie
SCLC
3
16
m
Hu
NSCLC
10
17
w
Hu
Subakute Kleinhirndegeneration
Sensomotorische Neuropathie
Sensomotorische Neuropathie
SCLC
2,5
18
w
Hu
SCLC
4
19
m
Hu
SCLC
53,5
20
m
SCLC
43,5
21
w
CV-2
Hu
Yo
Subakute Kleinhirndegeneration
Subakute sensorische
Neuropathie
Limbische Enzephalitis
Sensomotorische Neuropathie
Enzephalomyelitis
Subakute Kleinhirndegeneration
Ovarial-Ca
29
m
Hu
Subakute Kleinhirndegeneration
M. Hodgkin
30,5
30
w
Hu
NSCLC
33,5
31
m
Hu
Hirnstammenzephalitis
Sensomotorische Neuropathie
Sensomotorische Neuropathie
33
w
Ri
Hirnstammenzephalitis
Mamma-Ca
34
m
Hu
Choreatisches Syndrom
SCLC
35
w
CV-2
Subakute Kleinhirndegeneration
NSCLC
9
36
w
Hu
SCLC
3
37
w
Hu
SCLC
0,5
38
w
Hu
Subakute sensorische
Neuropathie
Subakute sensorische
Neuropathie
Subakute Kleinhirndegeneration
Mamma-Ca
2
39
m
Hu
SCLC
8
40
w
Hu
Subakute Kleinhirndegeneration
Sensomotorische Neuropathie
Subakute Retinadegeneration
NSCLC
8
41
m
Hu
Limbische Enzephalitis
SCLC
1
23
m
Hu
Sensomotorische Neuropathie
9
25
w
CV-2
Subakute Kleinhirndegeneration
Sensomotorische Neuropathie
LK-Met.
eines SCLC
LK-Met.
eines SCLC
SCLC:
AK
PNS
Tumor
10,5
NSCLC
SCLC
Small cellular lung cancer; NSCLC: Non-small cellular lung cancer
48
Intervall PNSIntervall
ErstmanifestaTumortion – Tumor- diagnose - PNSdiagnose
Erstmanifesta(Monate)
tion
(Monate)
118
23
2
120
7
27,8
Tabelle 8.2
Überblick über die Patienten ohne definitive Tumordiagnose
Nr.
Geschlecht
AK
PNS
Tumorverdächtige Veränderungen
6
7
9
w
m
m
Subakute sensorische Neuropathie
Sensomotorische Neuropathie
Hirnstammenzephalitis
12
m
CV2
Hu
Hu, Amphiphysin
Hu
22
m
Hu
24
w
Hu
Subakute Kleinhirndegeneration
Subakute sensorische Neuropathie
Enzephalomyelitis
Sensomotorische Neuropathie
Sensomotorische Neuropathie
----PET pos. im Bereich des Ileozoekalpol sowie
mediastinaler und hilärer Lymphknoten
---
26
w
Yo
Subakute Kleinhirndegeneration
27
28
32
m
w
w
Hu
Hu
Yo
CV2
Hirnstammenzephalitis
Enzephalomyelitis
Subakute Kleinhirndegeneration
AUP:
auffällige Autopsie mediastinaler LK
--V.a. paraaortale Metastasen eines Ovarialoder Blasenkarzinoms/AUP (PET)
----PET pos. im Bereich Thoraxwand und Pleura
adenocarcinoma of unknown primary
3.4 Antineuronale Antikörper
Bei 35 der 39 Patienten konnte im Verlauf der Erkrankung ein einzelner Antikörper im Serum
nachgewiesen werden, drei Patienten zeigten zwei Antikörperreaktivitäten und in einem Fall
fanden sich Hinweise auf drei verschiedene Antikörper. Der Nachweis erfolgte in der Regel
mittels
eines
Screening-Verfahrens
Immunfluoreszenz)
und
einem
(Western
Bestätigungstest
Blot
mit
(Western
Cerebellum-Extrakt
Blot
oder
ELISA
oder
mit
rekombinanten Antigenen).
 Hu-Antikörper ließen sich in insgesamt 30 Fällen eruieren, davon zweimal in
Kombination mit einem weiteren Antikörper (CV2; Amphiphysin) und einmal
zusammen mit zwei anderen Reaktivitäten (Ri, Amphiphysin).
Nur bei einem dieser drei Patienten (Nr.9) war Hu jedoch der „Hauptantikörper“ mit
der höchsten Reaktivität in den Untersuchungen (siehe Tabelle 10).
 Ri-Antikörper fanden sich bei drei Patienten, zweimal isoliert und einmal zusammen
mit anti-Hu und –Amphiphysin. Bei letzterer Patientin wurde anti-Ri mit der stärksten
Reaktivität als Hauptantikörper angegeben.
 Yo-Antikörper traten in drei Fällen auf, zweimal alleine und einmal in Kombination
mit anti-CV2, wobei dieser Antikörper im Vergleich zu anti-Yo nur eine schwache
Reaktivität zeigte.
49
 CV2-Antikörper fanden sich bei insgesamt 5 Patienten, davon zweimal zusammen mit
jeweils einem weiteren Antikörper (Hu und Yo). Bei Patientin Nr.32 war anti-CV2
neben anti-Yo jedoch nur schwach reaktiv.
 Anti-Amphiphysin war in drei Fällen nachweisbar, dabei einmal isoliert, einmal in
Kombination mit anti-Hu und bei einem weiteren Patienten mit Hu- und RiAntikörpern. In beiden Fällen war die Reaktivität von anti-Amphiphysin geringer als
die der anderen Antikörper.
Tabelle 9 veranschaulicht die Häufigkeiten der einzelnen Antikörpern, Tabelle 10 nochmals
genauer die Verteilung unter Beachtung von Mehrfachauftreten bei einem Patienten.
Tabelle 9
Häufigkeiten der einzelnen Antikörper
Antikörper
Hu
Ri
Yo
CV2
Amphiphysin
Häufigkeit
30
3
3
5
3
Prozent
68
7
7
11
7
14:16
2:1
3:0
4:1
1:2
Geschlecht
(w:m)
Tabelle 10
Isolierte Antikörper und Kombinationen
Patienten-Nr.
Antikörper
Häufigkeit
Geschlecht
(w:m)
1 Antikörper
Hu
27
13:14
Ri
2
1:1
Yo
2
2:0
CV2
3
3:0
Amphiphysin
1
0:1
2 Antikörper
20
CV2 +Hu
1
0:1
9
Hu+Amphiphysin
1
0:1
32
Yo+CV2
1
1:0
1
1:0
3 Antikörper
5
Ri+Hu+Amphiphysin
50
3.4.1 Antikörper und neurologische Syndrome
 Hu-Antikörper fanden sich bei 39 paraneoplastischen Syndromen, davon in 13 Fällen
bei einer sensomotorischen Neuropathie, in fünf bei einer sensorischen Neuropathie
und jeweils einmal bei einer autonomen Neuropathie und einer chronischen
Polyradikulitis. Bei zentralen Syndromen ließ sich der Antikörper siebenmal bei einer
Kleinhirndegeneration, viermal bei einer Enzephalomyelitis, jeweils dreimal bei einer
Kleinhirndegeneration und limbischen Enzephalitis und jeweils einmal bei einer
Retinadegeneration und einem choreatischen Syndrom nachweisen.
 Ri-Antikörper fanden sich jeweils einmal bei einer Hirnstammenzephalitis, einer
Enzephalomyelitis und einer limbischen Enzephalitis.
 Yo-Antikörper ließen sich in drei Fällen mit einer subakuten Kleinhirndegenration
nachweisen.
 CV2-Antikörper konnten jeweils einmal bei einer sensomotorischen und subakut
sensorischen Neuropathie, dreimal bei einer Kleinhirndegeneration und einmal bei
einer Enzephalomyelitis nachgewiesen werden.
 Amphiphysin-Antikörper fanden sich einmal bei einem Patienten mit einer
sensorischen Neuropathie, zweimal bei einer Hirnstammenzephalitis und einmal bei
einer Enzephalomyelitis.
Tabelle 11
Vorkommen der verschiedenen Antikörper bei den einzelnen Syndromen (berücksichtigt auch
Zweitantikörper und das Zusammentreffen mehrerer Syndrome bei einem Patienten)
Hu
Ri
Yo
CV2
Amphiphysin
Peripher
Sensomotorische Neuropathie
13
1
Sensorische Neuropathie
5
1
Autonome Neuropathie
1
Chronische Polyradikulitis
1
1
Zentral
Subakute Kleinhirndegeneration
7
Hirnstammenzephalitis
3
1
Enzephalomyelitis
4
1
Limbische Enzephalitis
3
1
Subakute Retinadegeneration
1
Choreatisches Syndrom
1
Vorkommen des AK insgesamt
39
3
3
51
3
2
3
1
1
6
4
Wie ersichtlich, führt die Tabelle alle aufgetretenen Verbindungen von Antikörpern und
Syndromen
auf,
berücksichtigt
folglich
auch
jene
Patienten
mit
mehreren
Antikörperreaktivitäten und/oder verschiedenen paraneoplastischen Syndromen (siehe Tabelle
6), so dass die Zahl der Antikörper in Verbindung mit einem bestimmten Syndrom die Anzahl
der Patienten übersteigt.
Tabelle 12 führt nochmals die Fälle von Antikörper-Kombinationen bei einem Patienten in
Zusammenhang mit paraneoplastischen Syndrom und Tumor auf. Interessanterweise war
gerade bei diesen Patienten ausschließlich das zentrale Nervensystem betroffen.
Tabelle 12
Mehrfachantikörper (mit Haupt- und Nebenantikörper) und damit verbundene PNS/Tumoren
Patienten-Nr. Geschlecht
AK
PNS
Tumor
5
w
9
m
20
m
32
w
Ri
Hu
Amphiphysin
Hu
Amphiphysin
Enzephalomyelitis
Mamma-Ca
Hirnstammenzephalitis
CV2
Hu
Yo
CV2
Enzephalomyelitis
PET pos. im Bereich Ileozoekalpol
sowie mediastinaler und hilärer
Lymphknoten
SCLC
Kleinhirndegeneration
PET pos. im Bereich Thoraxwand
und Pleura
3.4.2 Antikörper und Tumorerkrankungen
 Hu-Antikörper fanden sich in 15 Fällen bei einem kleinzelligen Bronchialkarzinom,
viermal bei einem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom, zweimal bei einem
Mammakarzinom und jeweils einmal bei Morbus Hodgkin und Metastasen eines
SCLC. In sieben Fällen gelang kein sicherer Nachweis eines Tumors. Hierbei ergab
sich jedoch bei einem Patienten in der PET und bei einem weiteren in der Autopsie ein
dringender Tumorverdacht.
 Ri-Antikörper konnten einmal bei einem NSCLC und zweimal bei einem
Mammakarzinom nachgewiesen werden
 Yo-Antikörper fanden sich nur einmal zusammen mit einem Ovarialkarzinom, bei
den beiden anderen Patientinnen blieb die Suche nach einem Primärtumor ohne
Erfolg. Es zeigten sich jedoch mittels PET zumindest Hinweise auf eine
Tumorerkrankung, in einem Fall bei zusätzlicher positiver Routinediagnostik (siehe
Tabelle 16).
52
 CV2-Antikörper konnten jeweils einmal bei einem SCLC, einem NSCLC und
Metastasen eines SCLC nachgewiesen werden. Auch hier fand sich bei zwei Patienten
kein Primärtumor, bei einer Patientin jedoch eine auffällige PET im Bereich
Thoraxwand/Pleura.
 Amphiphysin-Antikörper traten einmal zusammen mit einem kleinzelligen
Bronchialkarzinom und einmal mit einem Mammakarzinom auf. Bei einem Patienten
(mit zus. Hu-AK) blieb die Suche nach einem Karzinom erfolglos. Die PETUntersuchung zeigte hier jedoch Signalanreicherungen am Ileozoekalpol und im
Bereich mediastinaler sowie hilärer Lymphknoten.
Tabelle 13
Antikörper und Assoziation mit verschiedenen Tumorerkrankungen (unter Berücksichtigung von AKKombinationen bei vier Patienten)
Hu
SCLC
NSCLC
Mamma
-Ca
15
4
2
1
2
Ri
Yo
Ovarial Morbus
-Ca
Hodgkin
1
Metast.
eines
SCLC
1
1
Amphiphysin
1
2
Kein
Tumornachweis
5
Total
30
3
1
CV2
Tumorverdächtige Befunde bei
unkl. Primarius
2
1
1
1
1
1
3
1
5
3
Das Intervall zwischen Erstmanifestation des PNS und Tumordiagnose war mit
durchschnittlich 26,8 Monaten bei anti-CV2-Nachweis größer als bei anti-Hu (18,5 Monate),
anti-Ri (12 Monate) und anti-Amphiphysin (10,5 Monate). Im Fall der Patientin mit anti-Yo
und Ovarialkarzinom ging die Tumordiagnose dem Krankheitsbeginn hingegen um 23
Monate voraus.
53
3.5 Ergebnisse der Liquoruntersuchung
Untersucht wurden Zellzahl (pro µl), Gesamteiweiß (mg/l) und als Hinweis auf eine
intrathekale Immunglobulinsynthese das Vorliegen oligoklonaler Banden, der IgG-Index, und
Anzeichen einer lokalen IgG, -A und/oder IgM-Synthese mittels des Reiber-Schema.
In insgesamt 36 Fällen waren Ergebnisse aus einer Liquoruntersuchung vorliegend:
Bei 15 Patienten (41,7%) war die Zellzahl erhöht (>5/mm³), der Mittelwert lag bei 22,5/mm³
Zellen (6-64/ mm³). Ein Gesamteiweiß von mehr als 450 mg/l fand sich in 21 Fällen (58,3%)
mit im Mittel 850,9 mg/l (473-2060 mg/l).
In neun von 36 Liquorbefunden war der IgG-Index nicht bestimmt worden bzw. war nicht zu
eruieren, bei einem Patienten (3,7%) lag dieser unter 0,4, bei 17 Patienten (63%) zwischen 0,4
und 0,8 und in neun Fällen (33,3%) bei 0,8 oder darüber.
Anhand der Aktenlage war der Befund der oligoklonalen Banden in 34 von 36 Fällen (94,4%)
verfügbar. Hierbei wiesen 19 Patienten (55,9%) Banden isoliert im Liquor auf, zwei Patienten
(5,9%, Hu und Yo) zeigten sowohl im Liquor als auch im Serum oligoklonale Banden (Nr.21,
Yo [8 Banden im Liquor, 6 identische Banden in Serum und Liquor], Nr.31, Hu [Banden im
Serum > Banden im Liquor]), während in den übrigen 13 Fällen (38,2%) keine oligoklonalen
Banden nachweisbar waren.
Bei neun Patienten fanden sich zusätzlich zu oligoklonalen Banden im Reiber-Schema
quantitative Hinweise auf eine lokale Immunglobulinsynthese. Hierbei lag in allen Fällen eine
autochthone IgG-Synthese mit im Mittel 48% und in zwei Fällen zusätzlich eine lokale IgASynthese mit durchschnittlich 25,5% vor.
3.5.1 Liquorergebnisse und neurologische Syndrome
Bei den 15 Patienten mit Erhöhung der Zellzahl handelte es sich ausschließlich um Patienten
mit Affektion des ZNS, in acht Fällen isoliert, in sieben Fällen mit Beteiligung sowohl
zentraler als auch peripherer Strukturen. Bei Betrachtung der mit dieser Erhöhung
verbundenen neurologischen Syndrome ergab sich weder eine spezielle Häufung eines
bestimmten PNS noch andere Auffälligkeiten.
Auch in Bezug auf die Erhöhung des Gesamteiweiß zeigte sich eine Prädominanz bei
Syndromen mit Beteiligung des ZNS, ein Wert von über 450 mg/l fand sich hierbei bei 15
Patienten (71,4%). In sechs weiteren Fällen (28,6) war jedoch ausschließlich das periphere
54
Nervensystem betroffen
(dreimal sensomotorische Neuropathie, dreimal sensorische
Neuropathie).
Bei den 21 Patienten mit Nachweis von oligoklonalen Banden im Liquor war in 20 Fällen
(58,8%) von einer intrathekalen Immunglobulin-Synthese auszugehen. Da sich bei Patient
Nr.31 (anti-Hu, sensomotorische Neuropathie) ein nahezu identisches Muster der Banden in
Liquor und Serum mit mehr Banden im Serum fand, lag hier keine intrathekale Synthese vor.
Bei 16 der 20 Patienten (80%) mit sicherer intrathekaler Antikörperproduktion konnte eine
Involvierung des zentralen Nervensystems beobachtet werden, elfmal in isolierter Form und
fünfmal in Kombination mit Syndromen des peripheren Nervensystems. Bei Patientin Nr.21
mit Yo-Antikörpern und einer Kleinhirndegeneration fanden sich zusätzlich oligoklonale
Banden im Serum, jedoch in geringerer Anzahl als im Liquor. Eine isolierte periphere
Symptomatik fand sich bei vier Patienten (20%).
Waren keine oligoklonalen Banden im Liquor detektierbar bzw. zeigten sich identische
Banden in Liquor und Serum, so war die neurologische Symptomatik in sechs von 14 Fällen
(42,9%) rein auf das periphere Nervensystem beschränkt, bei drei Patienten (21,4%) fand sich
zusätzlich eine zentrale Symptomatik und bei den restlichen fünf Patienten (35,7%) war
ausschließlich das zentrale Nervensystem betroffen.
Zusammenfassend fanden sich Anzeichen einer intrathekalen Immunglobulinsynthese in
Fällen mit ausschließlicher Affektion des ZNS bei 68,8% (11/16), bei zusätzlicher Beteiligung
des peripheren Nervensystems bei 62,5% (5/8) und bei ausschließlicher peripherer
Symptomatik bei 40% (4/10).
Wie zu erwarten, handelte es sich bei den neun Syndromen mit begleitender starker Erhöhung
des IgG-Index auf 0,8 oder höher ausschließlich um Fälle mit Beteiligung des ZNS, hierbei
war bei sechs Patienten (66,7%) isoliert das ZNS betroffen, bei drei Patienten (33,3%)
zusätzlich das periphere Nervensystem. War ein Reiber-Schema verfügbar, zeigte dieses
immer Hinweise auf eine intrathekale
IgG-Synthese, in zwei
Fällen (subakute
Retinadegeneration, Kleinhirndegeneration + sensomotorische Neuropathie) auch Anzeichen
für eine lokale IgA-Synthese.
Bei dem einzigen Patienten mit einem IgG-G-Index von unter 0,4 (Patient Nr.9,
Hirnstammenzephalitis) fanden sich weder oligoklonale Banden noch war das Reiber-Schema
auffällig.
Tabelle 14 bietet einen Überblick über alle Patienten mit Nachweis von oligoklonalen Banden
in Liquor und/oder Serum.
55
Tabelle 14
PNS und Antikörper bei Nachweis von oligoklonalen Banden
Nr.
OKB
IgGIndex
lokale IgSynthese (%)
IgA
-
AK
PNS
3
Liquor
+
Serum
-
0,61
IgG
0
zentral
5
+
-
1,12
35,5
0
6
+
-
0,66
0
-
Ri,Hu,Am Enzephalomyelitis
phiphysin
CV2
8
15
+
+
-
0,45
0
-
Hu
Hu
Limbische Enzephalitis
16
+
-
-
-
-
Hu
Subakute Kleinhirndegeneration
19
+
-
0,8
-
-
Hu
Limbische Enzephalitis
20
21
22
+
+
+
+
-
1,6
3,74
-
52,2
80
-
0
0
-
CV2, Hu
Yo
Hu
Enzephalomyelitis
Subakute Kleinhirndegeneration
Enzephalomyelitis
23
+
-
-
-
-
Hu
25
+
-
2,3
68
31
CV2
Subakute Kleinhirndegeneration
26
27
30
+
+
+
-
0,7
0,47
1,4
0
0
47
0
0
Yo
Hu
Hu
Subakute Kleinhirndegeneration
Hirnstammenzephalitis
Hirnstammenzephalitis
31
+
+
0,58
0
-
Hu
32
33
35
40
+
+
+
+
-
0,81
1,0
0,63
0,87
68
30
0
30
0
0
20
Yo, CV2
Ri
CV2
Hu
Subakute Kleinhirndegeneration
Hirnstammenzephalitis
Subakute Kleinhirndegeneration
Subakute Retinadegeneration
41
+
-
0,7
21
0
Hu
Limbische Enzephalitis
Hu
peripher
Sensomotorische
Neuropathie
Subakute sensorische
Neuropathie
Sensomotorische
Neuropathie
Sensomotorische
Neuropathie
Sensomotorische
Neuropathie
Sensomotorische
Neuropathie
Sensomotorische
Neuropathie
Sensomotorische
Neuropathie
Sensomotorische
Neuropathie
Sensomotorische
Neuropathie
3.5.2 Liquorergebnisse und Antikörper
Hu-Antikörper fanden sich zusammen mit verschiedensten Liquorbefunden, von den 21
Patienten mit positiven oligoklonalen Banden konnten in 14 Fällen (66,6%) Hu-Antikörper
nachgewiesen werden (siehe Tabelle 14). Besonders auffällig war außerdem die Tatsache,
dass es sich bis auf eine Ausnahme (Nr.11, Anti-Ri) bei den Fällen ohne Nachweis von
oligoklonalen Banden um Hu-Patienten handelte. Von diesen zwölf Patienten litten vier
(33,3%) an einer isolierten zentralen Symptomatik, fünf (41,7%) an einem Syndrom des
peripheren Nervensystems und in drei (25%) Fällen waren sowohl zentrales als auch
peripheres Nervensystem betroffen.
Angesichts der im Vergleich zu anti-Hu geringen Prävalenz der anderen Antikörper lassen
sich an dieser Stelle im Bezug auf die Liquorergebnisse keine verwertbaren Aussagen treffen.
56
3.6 Weitere Diagnostik
3.6.1 MRT des Schädels
In 31 Fällen lagen uns Ergebnisse einer MR-Bildgebung des Schädels vor. Davon fanden sich
bei 20 Patienten pathologische Befunde.
Bei acht der elf Patienten mit hyper- bzw. hypointensen Läsionen handelte es sich in erster
Linie um eher unspezifische zerebrale Veränderungen, nur bei drei Patienten konnte eine
Assoziation zum neurologischen Syndrom hergestellt werden: Patientin Nr.8 (Hu, limbische
Enzephalitis) zeigte eine deutliche Hyperintensität im Bereich des medialen Temporallappens
links und der Inselrinde links, Patientin Nr.28 (Hu, schwere Enzephalomyelitis) wies vor
allem subkortikal bis kortikal gelegene, disseminierte Hyperintensitäten auf und Patient Nr.34
(Hu, Choreatisches Syndrom) zeigte eine symmetrische Hyperintensität im Bereich des
Nucleus caudatus als Zeichen einer möglichen Stammganglienaffektion.
Eine Atrophie zerebraler Strukturen fand sich bei insgesamt acht Patienten. Sechs Patienten
zeigten
eine
zerebelläre
Atrophie,
in
fünf
Fällen
bei
assoziierter
subakuter
Kleinhirndegeneration. Eine Kleinhirnatrophie zeigte außerdem Patientin Nr.30 (Hu,
Hirnstammenzephalitis und sensomotorische Neuropathie). Des Weiteren ließ sich eine
geringe fronto-temporale Atrophie bei Patient Nr.11 (Ri) mit einer limbischen Enzephalitis
nachweisen. Auch Patientin Nr.6 (CV2) zeigte eine temporale Atrophie, jedoch hier ohne
klare klinisch-bildmorphologische Korrelation in Bezug auf ihre subakute sensorische
Neuropathie.
Und zuletzt fand sich bei Patient Nr.41 (Hu) eine fraglich verstrichene Rinden-Mark-Grenze
im Bereich des linken Temporalpols, was sich in Einklang mit der klinischen Symptomatik
einer limbischen Enzephalitis bringen lässt.
Zur Veranschaulichung dieser Befunde dient Tabelle 15, die einen Überblick über die
verschiedenen pathologischen Veränderungen im MRT-Schädel mit Korrelation zum
neurologischen Befund bietet.
57
Tabelle 15
Pathologische Veränderungen im MRT-Schädel mit Korrelation zum neurologischen Befund
Patienten- Geschlecht AK
PNS
MRT-Befund
Nr.
Atrophie
10
w
Hu
25
w
CV2
35
29
30
w
m
w
CV2
Hu
Hu
39
m
Hu
11
6
m
w
Ri
CV2
Subakute Kleinhirndegeneration
Sensorische Neuropathie
Subakute Kleinhirndegeneration
Sensomotorische Neuropathie
Subakute Kleinhirndegeneration
Subakute Kleinhirndegeneration
Hirnstammenzephalitis
Sensomotorische Neuropathie
Subakute Kleinhirndegeneration
Sensomotorische Neuropathie
Limbische Enzephalitis
Sensorische Neuropathie
8
w
Hu
Limbische Enzephalitis
28
w
Hu
Enzephalomyelitis
34
m
Hu
Choreatisches Syndrom
41
m
Hu
Limbische Enzephalitis
Kleinhirnatrophie
Kleinhirnatrophie
Kleinhirnatrophie
Atrophie des Kleinhirnwurmes
mäßiggradige zerebelläre Atrophie
betonte Furchung des Kleinhirnes
geringe fronto-temporale Atrophie
temporal betonte Atrophie
Hypo-/Hyperintense Läsionen
deutliche
Hyperintensität
im
medialen Temporallappen links und
Inselrinde links
multiple im Marklager/subkortikal
bis kortikal liegende
Hyperintensitäten
symm. Hyperintensität im Bereich
des Ncl. caudatus
Andere
fraglich verstrichene Rinden-MarkGrenze linker Temporalpol
3.6.2 MRT der Wirbelsäule
In 17 Fällen lagen Befunde einer Untersuchung der Wirbelsäule vor, die jedoch bis auf drei
Ausnahmen unauffällig waren. Hierbei waren bei zwei von drei Patienten die
bildmorphologischen Befunde vereinbar mit dem klinischen paraneoplastischen Syndrom.
Patient
Nr.20
(Hu+CV2;
Enzephalomyelitis)
hatte
ein
fragliches
hyperintenses
Myelopathiesignal in Höhe BWK 2-4, bei Patient Nr.23 (Hu, sensomotorische Neuropathie)
fand man diskogene und spondylogene Raumforderungen im Bereich der mittleren HWS und
bei Patientin Nr.33 (Ri, Hirnstammenzephalitis) zeigte sich ein fragliches Myelopathiesignal
in Höhe HWK 3/4.
3.6.3 Tumorsuche mittels PET
Die Resultate aus den PET-Untersuchungen wurden bereits unter 3.3 (zugrundeliegende
Malignome) genauer dargestellt.
58
Von den zehn vorliegenden Untersuchungsergebnissen fanden sich in acht Fällen
pathologische Befunde, wobei bei zwei dieser Patienten (Nr.9, Anreicherung am
Ileozoekalpol und mediast./hilären LK; Nr.32, Anreicherung im Bereich Thoraxwand/Pleura)
die initiale Routinediagnostik zur Tumorsuche ohne Befund geblieben war.
Tabelle 16 dient zur Veranschaulichung der uns vorliegenden Untersuchungsergebnisse.
Tabelle 16
Ergebnisse der PET-Untersuchungen
Nr. Geschlecht
AK
PNS
Tumor
6
w
CV2
Subakut sensorische Neuropathie
9
m
Hu,
Amphiphysin
Hirnstammenzephalitis
13
m
25
w
Amphiphysin
CV2
26
w
Yo
27
m
Hu
30
w
Hu
31
32
m
w
Hu
Yo,
CV2
35
w
CV2
Hirnstammenzephalitis
Sensorische Neuropathie
Subakute Kleinhirndegeneration LK-Metastasen
Sensomotorische Neuropathie
eines SCLC
Subakute Kleinhirndegeneration Metastasen eines
Adeno-Ca. bei
unkl. Primarius
(pos. Routine)
Hirnstammenzephalitis
Kein
Tumorhinweis
Hirnstammenzephalitis
NSCLC
Sensomotorische Neuropathie
Sensomotorische Neuropathie
SCLC
Subakute Kleinhirndegeneration Anreicherung im
Bereich Thoraxwand/Pleura
Subakute Kleinhirndegeneration NSCLC
59
Kein
Tumorhinweis
Anreicherung am
Ileozoekalpol und
mediast./hilären
LK
SCLC
PET-Befund
positiv
positiv bei
negativer
Routinediagnostik
-
-
+
+
+
-
+
-
+
-
-
-
+
-
+
+
+
+
-
3.7 Therapie des Malignoms
In 29 Fällen (davon 28 Patienten mit gesichertem Karzinom bzw. Metastasen eines SCLC)
kam eine Tumortherapie in Form von Resektion, Chemotherapie oder Bestrahlung zum
Einsatz. Patientin Nr.26 (Metastasen eines Adenokarzinoms bei unklarem Primärtumor)
wurde bei bestehendem Verdacht auf ein Ovarialkarzinom mit Carboplatin/Taxol behandelt.
Zehn Patienten erhielten keine Tumortherapie.
Bei vierzehn Patienten setzte man auf eine Monotherapie, zwölf Patienten wurden mit zwei
Methoden therapiert und in drei Fällen kamen gegen den Tumor OP, Chemotherapie und
Radiatio zum Einsatz.
Elf Patienten wurden operiert (3 SCLC, 4 NSCLC, 3 Mamma-Ca, 1 Ovarial-Ca), 22 Patienten
erhielten eine Chemotherapie (14 SCLC, 1 NSCLC, 2 Mamma-Ca, 1 Ovarial-Ca, 1 Morbus
Hodgkin, 2 bei Metastasen eines SCLC, 1 bei Metastasen eines Adeno-Ca bei unklarem
Primärtumor [Nr.26]), und in drei Fällen setzte man zusätzlich zu Operation und
Chemotherapie eine Bestrahlung ein (1 SCLC, 2 Mamma-Ca).
Acht der zehn zum Zeitpunkt des Studienabschlusses noch lebenden Patienten hatten im
Verlauf der Erkrankung eine Tumortherapie erhalten. Hierbei konnte in sechs Fällen eine
komplette, bei einer Patientin eine partielle Remission beobachtet werden.
Von den 29 Patienten, die eine Tumortherapie erhalten hatten, waren bei Ende des Follow up
20 Patienten verstorben. Doch auch hier war in zwei Fällen eine komplette Remission des
Karzinoms (Nr.18+21), in einem Fall eine komplette Remission mit darauffolgendem Rezidiv
(Nr. 39) beschrieben worden.
In drei Fällen (Nr.7, 16 und 27) konnte nicht eruiert werden, ob die Patienten zum Zeitpunkt
des Studienendes noch lebten. In einem Fall (Nr.16) war der zu Grunde liegende Tumor
behandelt worden und den Arztbriefen war eine komplette Remission des Karzinoms zu
entnehmen.
Tabelle 17 bietet einen Überblick über diejenigen Patienten, bei denen ein Ansprechen des
Karzinoms auf die Tumortherapie zu beobachten war und zeigt ferner, ob sich im Zuge der
Tumorregression eine Besserung der neurologischen Symptomatik einstellte.
60
Tabelle 17
Einfluss auf das PNS bei Ansprechen des Tumors auf eine Therapie
Nr.
4
Geschlecht
m
5
w
20
m
25
AK
Hu
PNS
Sensomotorische
Neuropathie
Enzephalomyelitis
Tumor
NSCLC
Ri,Hu,
Amphiphysin
CV2
Enzephalomyelitis
Hu
Mamma-Ca
w
CV2
29
m
Hu
Kleinhirndegeneration
Sensomotorische
Neuropathie
Kleinhirndegeneration
LKMetastasen
eines SCLC
M. Hodgkin
36
w
Hu
Sensorische Neuropathie
SCLC
37
w
Hu
Sensorische Neuropathie
SCLC
18
w
Hu
SCLC
21
w
Yo
Kleinhirndegeneration
Sensorische Neuropathie
Kleinhirndegeneration
39
m
Hu
SCLC
16
m
Hu
Kleinhirndegeneration
Sensomotorische
Neuropathie
Kleinhirndegeneration
Sensomotorische
Neuropathie
SCLC
Ovarial-Ca
NSCLC
Tumortherapie
Status
Resektion
Radiatio
Resektion
Chemotherapie
Radiatio
Resektion
Chemotherapie
Radiatio
Chemotherapie
Radiatio
CR
neurologische
Symptomatik
Transientes Ansprechen
CR
Stabilisierung
CR
Stabilisierung
CR
Transientes Ansprechen
Chemotherapie
Radiatio
Resektion
Chemotherapie
Chemotherapie
Radiatio
Chemotherapie
Radiatio
Resektion
Chemotherapie
Resektion
Chemotherapie
CR
Stabilisierung
CR
Stabilisierung
PR
Kein Ansprechen
CR
Kein Ansprechen
CR
Kein Ansprechen
Resektion
CR
CR mit Transientes Ansprechen
Rezidiv
Kein Ansprechen
CR: Complete remission; PR: Partial remission
Zusätzlich erhielten viele dieser Patienten eine Therapie ihrer neurologischen Symptomatik in
Form von Immunsuppression, Steroiden, Plasmapherese und/oder Immunglobulinen.
Abschnitt 3.8 beleuchtet genauer, welcher Form diese Therapie war und in welchen Fällen
sich eine Verbesserung der neurologischen Symptomatik einstellte. Die Unterscheidung, ob
dieses Ansprechen primär der Therapie des Tumors oder aber auch der Modulation des
Autoimmunprozesses zuzuschreiben ist, war jedoch nicht immer uneingeschränkt möglich.
61
3.8 Behandlung des PNS
In 21 Fällen kam eine immunmodulatorische Therapie zum Einsatz.
Bei zehn Patienten wurde die neurologische Symptomatik mittels Monotherapie, bei sechs
Patienten mit zwei verschiedenen Ansätzen und in fünf Fällen mit drei verschiedenen
Methoden behandelt.
Zum Einsatz immunsuppressiver Medikamente kam es bei zehn Patienten, 19-mal wurde mit
Steroiden behandelt. Der Versuch einer Behandlung mittels Plasmapherese wurde in nur zwei
Fällen gemacht und auch dann immer in Kombination mit Immunsuppression und Steroiden.
Immunglobuline kamen bei acht Patienten zum Einsatz und wurden ausnahmslos ergänzend
zu Immunsuppression und/oder Steroiden eingesetzt.
Leider konnte bei keinem der 39 Patienten eine deutliche und dauerhafte Verbesserung der
neurologischen Symptomatik erzielt werden, sei es durch eine Tumortherapie oder durch die
Immunmodulation. Es konnte allenfalls eine Stabilisierung auf hohem Niveau beobachtet
werden.
Tabelle 18 beleuchtet all jene Patienten, bei denen ein Ansprechen im Rahmen der Therapie
erkennbar war und welcher Form diese Behandlung war. In den meisten Fällen war vor allem
dann eine positive Veränderung zu verzeichnen, wenn das Karzinom (erfolgreich) behandelt
wurde, aber auch im Zuge einer alleinigen immunmodulatorischen Therapie zeigte sich bei
einer Patientin, bei der die Tumorsuche erfolglos geblieben war (Nr.24), eine Stabilisierung
der neurologischen Symptomatik.
Bei insgesamt 17 Patienten war der Einfluss einer Therapie (Tumor- und/oder PNSBehandlung) auf das neurologische Syndrom zu erkennen, davon zeigten elf ein
partielles/transientes
Ansprechen
und
sechs
Patienten
eine
Stabilisierung
auf
unterschiedlichem Niveau.
Tabelle 18 bietet einen Überblick über diese Fälle und macht den Einfluss von Tumortherapie
und Immunmodulation deutlich.
62
Tabelle 18
Fälle mit Ansprechen der neurologischen Symptomatik in Verbindung mit der Behandlung
Nr.
3
GeAK
schlecht
w
Hu
4
m
Hu
5
w
15
w
Ri,Hu,Amphiphysin
Hu
17
w
Hu
20
m
CV2
PNS
Tumortherapie
+
Sensomotorische
Neuropathie
Sensomotorische
Neuropathie
Enzephalomyelitis
+
+
Sensomotorische
Neuropathie
Sensomotorische
Neuropathie
+
Enzephalomyelitis
Sensomotorische
Neuropathie
Sensomotorische
Neuropathie
Immunmodulation
Immunsuppression
Steroide
Steroide
Immunglobuline
Steroide
Ansprechen
PNS
Transientes
Ansprechen
Transientes
Ansprechen
Stabilisierung
Transientes
Ansprechen
Transientes
Ansprechen
+
Steroide
Immunglobuline
Immunsuppression
Steroide
Plasmapherese
keine
+
Steroide
Transientes
Ansprechen
Stabilisierung
+
Stabilisierung
Hu
23
m
Hu
24
w
Hu
25
w
CV2
29
31
m
m
Hu
Hu
32
w
33
w
Yo
CV2
Ri
34
m
35
36
39
w
w
m
kein Tumor
+
Immunsuppression
Steroide
Plasmapherese
Immunsuppression
Steroide
Immunglobuline
keine
keine
Kleinhirndegeneration
Sensomotorische
Neuropathie
Kleinhirndegeneration
Sensomotorische
Neuropathie
Kleinhirndegeneration
kein Tumor
Hirnstammenzephalitis
+
Hu
Choreatisches Syndrom
+
Immunsuppression
Steroide
Immunglobuline
Steroide
CV2
Hu
Hu
Kleinhirndegeneration
Sensorische Neuropathie
Kleinhirndegeneration
Sensomotorische
Neuropathie
+
+
+
Steroide
keine
keine
+
+
Steroide
Transientes
Ansprechen
Stabilisierung
Transientes
Ansprechen
Transientes
Ansprechen
Transientes
Ansprechen
Transientes
Ansprechen
Stabilisierung
Stabilisierung
Transientes
Ansprechen
3.9 Follow up
Von allen 39 Patienten konnten Follow up-Daten gesammelt und ausgewertet werden.
Die Gesamtdauer des Follow up ab der Erstmanifestation des PNS betrug im Mittel 42,5
Monate (1,8-194,4 Monate). Das Follow up der überlebenden Patienten lag im Durchschnitt
bei 83,4 Monaten (12,8-194,4 Monate), das der Verstorbenen bei 25 Monaten (1,8-133,2
Monate).
26 Patienten waren zum Zeitpunkt des Studienendes verstorben, zehn Patienten am Leben und
in drei Fällen konnte nicht eruiert werden, ob und wie lange die Patienten überlebt hatten.
63
Bei den 26 verstorbenen Patienten lag die Todesursache in drei Fällen bei den Folgen der
neurologischen Erkrankung (Nr.17: Hu+sensomotorische Neuropathie; Nr.21: Yo+subakute
Kleinhirndegeneration; Nr.22:Hu+Enzephalomyelitis/sensomotorische Neuropathie), in elf
Fällen war der Tumor selbst nicht mit dem Leben vereinbar, wobei es sich hierbei
ausschließlich um Bronchialkarzinome handelte.
In zwölf Fällen konnte die Todesursache nicht eruiert werden. In nur zwei Fällen (Nr.22 + 41)
wurde eine Autopsie durchgeführt, wobei nur bei einem Patienten der Zugang zum
Autopsiebericht möglich war. Beim Hu-Patienten Nr.22 mit einer Enzephalomyelitis und
einer sensomotorischen Neuropathie konnte durch die Autopsie ein mit malignen Zellen
infiltrierter mediastinaler Lymphknoten nachgewiesen werden, ein Hinweis auf einen
Primärtumor ergab sich jedoch nicht, nachdem die Suche schon zu Lebzeiten ohne Erfolg
geblieben war. Der Patient verstarb infolge seiner neurologischen Erkrankung.
Tabelle 19 veranschaulicht die Zusammenhänge zwischen Todesursache, Antikörper,
Karzinom und paraneoplastischem Syndrom.
Tabelle 19
Todesursache (soweit bekannt) in Assoziation mit Antikörper, PNS und Tumor
Nr. Geschlecht AK
PNS
Tumor
Todesursache
3
8
w
w
Hu
Hu
Sensomotorische Neuropathie
Limbische Enzephalitis
SCLC
SCLC
Malignom
Malignom
10
w
Hu
SCLC
Malignom
14
m
Hu
SCLC
Malignom
15
w
Hu
Subakute Kleinhirndegeneration
Subakute sensorische
Neuropathie
Chronische Polyradikulitis
Autonome Neuropathie
Sensomotorische Neuropathie
SCLC
Malignom
17
w
Hu
Sensomotorische Neuropathie
SCLC
neurologisch
18
w
Hu
SCLC
Malignom
21
w
Yo
Subakute Kleinhirndegeneration
Subakute sensorische
Neuropathie
Subakute Kleinhirndegeneration
Ovarial-Ca
neurologisch
22
m
Hu
kein Tumor
neurologisch
23
m
Hu
Enzephalomyelitis
Sensomotorische Neuropathie
Sensomotorische Neuropathie
Malignom
30
w
Hu
LK-Metastasen
eines SCLC
NSCLC
34
m
Hu
SCLC
Malignom
39
m
Hu
SCLC
Malignom
41
m
Hu
SCLC
Malignom
Hirnstammenzephalitis
Sensomotorische Neuropathie
Choreatisches Syndrom
Subakute Kleinhirndegeneration
Sensomotorische Neuropathie
Limbische Enzephalitis
64
Malignom
Die Überlebenszeit nach Erstmanifestation des PNS war wie bereits erwähnt bei 36 Patienten
bekannt und betrug bei Ende des Follow up durchschnittlich 46,5 Monate (1,8-196,8 Monate).
Die Überlebenszeit der noch Lebenden lag dabei im Mittel bei 85,2 Monaten (5,5-196,8), die
der Verstorbenen bei 31,6 Monaten (1,8-133,2 Monate).
Kein Ansprechen des neurologischen Syndroms auf eine Therapie zeigte sich in 22 Fällen, bei
elf Patienten stellte sich eine vorübergehende Besserung ein und bei sechs Patienten
stabilisierte sich die Symptomatik auf unterschiedlichem Niveau (s. Tabelle 18).
Die nachfolgenden Ausführungen umfassen eine Überlebenszeit-Analyse der 36 Patienten,
bei denen Tod oder Überleben bei Studienabschluss bekannt war, abhängig von PNS, AK, zu
Grunde liegendem Tumor, Geschlecht und Alter zum Zeitpunkt der Erstmanifestation.
Abbildung 2 zeigt als Überblick eine Kaplan-Meier-Kurve dieser 36 Patienten, welche auf die
Überlebenszeit ab dem Zeitpunkt der Erstmanifestation der neurologischen Symptomatik
Bezug nimmt.
Abbildung 2
Kaplan-Meier-Analyse
65
3.9.1 Überlebenszeiten abhängig vom PNS

Die mittlere Überlebenszeit der zwölf Patienten mit einer (isolierten oder
kombinierten) sensomotorischen Neuropathie betrug 52 Monate (4,3-196,8 Monate),
neun Patienten waren bei Studienabschluss verstorben.

Die mittlere Überlebenszeit der sieben Patienten mit einer subakuten sensorischen
Neuropathie betrug 50,6 Monate (5,5-133,2 Monate), vier Patienten waren bei
Studienabschluss verstorben, wobei es sich hierbei ausnahmslos um diejenigen Fälle
handelte, bei denen zusätzlich eine zentrale Symptomatik vorherrschend war
(Hirnstammenzephalitis, Kleinhirndegeneration).

Die Überlebenszeit des Patienten mit einer chronischen Polyradikulitis in
Kombination mit einer autonomen Neuropathie (Nr.14) betrug 14,4 Monate, bei
Abschluss der Studie war er bereits verstorben.

Die mittlere Überlebenszeit der elf Patienten mit einer (isolierten oder kombinierten)
subakuten Kleinhirndegeneration betrug 50,9 Monate (4,8-143,4 Monate), acht
Patienten waren bei Studienabschluss verstorben.

Die mittlere Überlebenszeit der vier Patienten mit einer (isolierten oder kombinierten)
Hirnstammenzephalitis betrug 54 Monate (30-92,4 Monate), alle vier Patienten
waren bei Studienabschluss verstorben.

Die mittlere Überlebenszeit der vier Patienten mit einer (isolierten oder kombinierten)
Enzephalomyelitis betrug 51,3 Monate (4,3-157,8 Monate), zwei Patienten waren bei
Studienabschluss verstorben.

Die mittlere Überlebenszeit der vier Patienten mit einer (isolierten oder kombinierten)
limbischen Enzephalitis betrug 28 Monate (1,8-66 Monate), alle vier Patienten waren
bei Studienabschluss verstorben.

Die Überlebenszeit der Patientin mit einer Retinadegeneration (Nr.40) betrug 12
Monate, die des Patienten mit einem ‚‚choreatischem Syndrom’’ (Nr.34) 21,6
Monate. Beide waren bei Abschluss der Studie verstorben.
3.9.2 Überlebenszeiten abhängig vom antineuronalen Antikörper
Die nachfolgende Darstellung berücksichtigt den jeweiligen Hauptantikörper der Patienten.
66

Die mittlere Überlebenszeit der 25 Patienten mit Hu-Antikörpern betrug 45,9 Monate
(1,8-196,8 Monate), 20 Patienten waren bei Studienabschluss verstorben.

Die mittlere Überlebenszeit der drei Patientinnen mit Yo-Antikörpern betrug 9,4
Monate (4,8-15 Monate), zwei Patientinnen waren bei Studienabschluss verstorben.

Die mittlere Überlebenszeit der drei Patienten mit Ri-Antikörpern betrug 46,6
Monate (39,6-60 Monate), zwei Patienten waren bei Studienabschluss verstorben.

Die mittlere Überlebenszeit der vier Patienten mit CV2-Antikörpern betrug 81,7
Monate (12,8-157,8 Monate), eine Patientin war bei Studienabschluss verstorben.

Die Überlebenszeit des Patienten mit Amphiphysin-Antikörpern betrug 30 Monate,
er war bei Studienabschluss verstorben.
3.9.3 Überlebenszeit abhängig vom zu Grunde liegenden Tumor

Die mittlere Überlebenszeit der 18 Patienten mit einem SCLC oder Metastasen eines
SCLC betrug 49,8 Monate (1,8-157,8 Monate), 14 Patienten waren bei
Studienabschluss verstorben.

Die mittlere Überlebenszeit der fünf Patienten mit einem NSCLC betrug 28 Monate
(16,4-39,6 Monate), vier Patienten waren bei Studienabschluss verstorben.

Die mittlere Überlebenszeit der drei Patientinnen mit einem Mammakarzinom betrug
46,2 Monate (38,4-60 Monate), zwei Patientinnen waren bei Studienabschluss
verstorben.

Die Überlebenszeit der Patientin mit einem Ovarialkarzinom betrug 4,8 Monate, sie
war bei Studienabschluss verstorben.

Die Überlebenszeit des Patienten mit einem Morbus Hodgkin betrug 143,4 Monate, er
war bei Studienabschluss am Leben.

Die mittlere Überlebenszeit der acht Patienten ohne Tumordiagnose betrug 43,8
Monate (3-196,8 Monate), fünf Patienten waren bei Studienabschluss verstorben.
3.9.4 Überlebenszeit abhängig von der Tumorbehandlung

Die mittlere Überlebenszeit der acht Patienten, die keine Tumortherapie erhalten
hatten, betrug 42,2 Monate (1,8-196,8 Monate), sechs Patienten waren bei
Studienabschluss verstorben.
67

Die mittlere Überlebenszeit der zehn Patienten, deren Tumor operiert wurde, betrug 57
Monate (4,8-146 Monate), sechs Patienten waren bei Studienabschluss verstorben.

Die mittlere Überlebenszeit der 22 Patienten, die eine Chemotherapie erhielten, betrug
53,7 Monate (4,8-157,8 Monate), 15 Patienten waren bei Studienabschluss verstorben.

Die mittlere Überlebenszeit der 13 Patienten, deren Tumor mit einer Bestrahlung
behandelt wurde, betrug 57 Monate (5,5-157,8 Monate), acht Patienten waren bei
Studienabschluss verstorben.
Erhielten die Patienten nur eine Form der Tumorbehandlung, betrug die mittlere
Überlebenszeit 33,6 Monate (4,8-133,2 Monate), bei zwei Therapieformern lag sie bei 53,5
Monaten (4,8-143,4 Monate) und setzte man alle drei Methoden ein, betrug die
durchschnittliche Überlebenszeit 86 Monate (40,1-157,8 Monate).
3.9.5 Überlebenszeit abhängig vom Geschlecht

Bei den 21 Frauen betrug die mittlere Überlebenszeit 47,5 Monate (3-196,8 Monate),
vierzehn Patientinnen waren bei Studienabschluss verstorben.

Bei den 15 Männern betrug die mittlere Überlebenszeit 45,1 Monate (1,8-157,8
Monate), zwölf Patienten waren bei Studienabschluss verstorben.
3.9.6 Überlebenszeit abhängig vom Alter bei Diagnosestellung des PNS

Fünf Patienten waren zum Zeitpunkt der Diagnosestellung des PNS unter 50 Jahre
alt, bei einem Durchschnittsalter von 39,5 betrug die mittlere Überlebenszeit 105,4
Monate. Zwei Patienten waren bei Studienabschluss verstorben.

31 Patienten waren zum Zeitpunkt der Diagnosestellung des PNS über 50 Jahre alt,
bei einem Durchschnittsalter von 65,3 betrug die mittlere Überlebenszeit 37 Monate.
24 Patienten waren bei Studienabschluss verstorben.
a. Ein Patient war zum Zeitpunkt der Diagnosestellung des PNS unter 30 Jahre alt
(Nr.29 [Hu/Kleinhirndegeneration/M. Hodgkin); 20,3 Jahre). Seine Überlebenszeit
betrug bei Studienabschluss 143,4 Monate, zu diesem Zeitpunkt war er noch am
Leben.
b. Zwei Patientinnen waren zum Zeitpunkt der Diagnosestellung des PNS zwischen 30
und 40 Jahre alt (Nr.3; Nr.24), das Durchschnittsalter lag bei 39,2 Jahren. Die mittlere
68
Überlebenszeit betrug 108,6 Monate, eine Patientin war bei Studienabschluss
verstorben.
c. Zwei Patienten waren zum Zeitpunkt der Diagnosestellung des PNS zwischen 40 und
50 Jahre alt (Nr.18; Nr.20), das Durchschnittsalter lag bei 49,6 Jahren. Die mittlere
Überlebenszeit betrug 83,1 Monate, ein Patient war bei Studienabschluss verstorben.
d. Sechs Patienten waren zum Zeitpunkt der Diagnosestellung des PNS zwischen 50 und
60 Jahre alt, das Durchschnittsalter lag bei 55,5 Jahren. Die mittlere Überlebenszeit
betrug 36,7 Monate, vier Patienten waren bei Studienabschluss verstorben.
e. Siebzehn Patienten waren zum Zeitpunkt der Diagnosestellung des PNS zwischen 60
und 70 Jahre alt, das Durchschnittsalter lag bei 65,2 Jahren. Die mittlere
Überlebenszeit betrug 34 Monate, vierzehn Patienten waren bei Studienabschluss
verstorben.
f. Acht Patienten waren zum Zeitpunkt der Diagnosestellung des PNS über 70 Jahre alt,
das Durchschnittsalter lag bei 72,4 Jahren. Die mittlere Überlebenszeit betrug 47,8
Monate, sechs Patienten waren bei Studienabschluss verstorben.
3.10 Fallvorstellung der langzeitüberlebenden Patienten
Acht der 39 Patienten überlebten die paraneoplastische neurologische Erkrankung mit oder
ohne Diagnose eines Primärtumors länger als fünf Jahre ab dem Zeitpunkt der
Diagnosestellung des PNS. Davon waren bei Beendigung des Follow up noch fünf am Leben.
In vier Fällen (Nr.20, 24, 25 und 36) konnten wir im Rahmen einer Nachuntersuchung eine
erneute Serumprobe gewinnen. Hierbei fanden sich bei allen vier Patienten unverändert die
gleichen Antikörper im Serum. Die durchschnittliche Dauer zwischen erstmaligem
Antikörpernachweis und aktueller Kontrolle lag bei 123 Monaten [35-171 Monate].
Dieser teils sehr lange Zeitraum spricht folglich für eine langjährige Persistenz antineuronaler
Antikörper auch bei klinischer Stabilisierung der Symptomatik bzw. bei Patienten im Stadium
der Komplettremission ihres Karzinoms. Bei Patientin Nr.24 konnten bei noch immer
ausstehender Tumordiagnose und stabiler neurologischer Symptomatik nach 171 Monaten
erneut Hu-Antikörper nachgewiesen werden.
Tabelle 20 zeigt eine Übersicht, im Anschluss findet sich eine kurze Einzelfallbeschreibung
der acht langzeitüberlebenden Patienten.
69
Tabelle 20
Übersicht über die Langzeitüberlebenden
Nr
Geschlecht
Geburtsdatum
9
m
04.12.43
10
w
13.05.30
19
m
12.10.28
20
m
27.01.49
24
25
w
w
21.04.55
11.09.27
29
36
m
w
21.07.78
23.02.24
AK
PNS
Hu,
Hirnstammenzephalitis
Amphi
physin
Hu
Kleinhirndegeneration
Sensorische Neuropathie
Hu
Limbische Enzephalitis
Sensomotorische Neuropathie
CV2
Enzephalomyelitis
Hu
Hu
Sensomotorische Neuropathie
CV2
Kleinhirndegeneration
Sensomotorische Neuropathie
Hu
Kleinhirndegeneration
Hu
Sensorische Neuropathie
Tumor
Status
Überlebenszeit
seit Erstmanifestation
(Monate)
kein Tumor
verstor
ben
92,4
SCLC
verstor
ben
verstor
ben
CR
133,2
CR
196,8
117,9
CR
CR
143,4
146
SCLC
SCLC
kein Tumor
LK-Metastasen
eines SCLC
M. Hodgkin
SCLC
66
157,8
CR: Complete remission
3.10.1 Fall Nr. 20 (CV2+Hu; Enzephalomyelitis; SCLC)
Erste Symptome traten bei diesem Patienten 12/1994 im Alter von 46 Jahren auf. Sie zeigten
sich in Form einer subakut aufgetretenen Gangunsicherheit mit Progredienz im folgenden
Jahr, hinzukommend nun transiente Doppelbilder, eine spastische Paraparese und eine
deutliche Pallhypästhesie. Zu diesem Zeitpunkt wurde angesichts einer intrathekalen IgGSynthese bei unauffälligem Schädel-MR die Verdachtsdiagnose einer Enzephalomyelitis
disseminata mit spinalem Verlauf gestellt. 09/98 wurde bei dem Raucher nach
siebenmonatiger
entsprechender
Anamnese
die
Diagnose
eines
kleinzelligen
Bronchialkarzinoms rechts hilär im Stadium der „limited disease“ gestellt, die
Gangunsicherheit war bis zu diesem Zeitpunkt unverändert geblieben.
In einer retrospektiven Untersuchung einer Serumprobe von 03/1996 und einer aktuellen
Probe ließen sich schließlich 10/98 HuD-Antikörper nachweisen. Zusätzlich fanden sich in
beiden Proben damals noch nicht identifizierte CV2-Antikörper.
Die neurologische Symptomatik war zu diesem Zeitpunkt geprägt durch unscharf begrenzte
Hypästhesien der unteren Extremitäten, einer Gangataxie und Fallneigung sowie positiven
Babinski-Reflexen vor allem rechts bei normalem Befund der oberen Extremitäten und der
Hirnnerven, so dass sie am ehesten dem klinischen Bild einer paraneoplastischen
(Enzephalo)Myelitis entsprach.
Der Tumor wurde in Folge mit vier Zyklen einer Chemotherapie nach dem VIP-E-Protokoll
(Epirubicin, Etoposid, Cisplatin und Ifosfamid), einer Pneumonektomie rechts sowie einer
70
Bestrahlung von Mediastinum und Neurokranium therapiert, eine immunmodulatorische
Therapie erhielt der Patient nicht. Seither befindet sich der Patient im Stadium der kompletten
Remission, die neurologische Symptomatik hat sich im Wesentlichen stabilisiert, was sich
auch in unserer Kontrolluntersuchung 02/2008 bestätigte. Die spastische Paraparese mit
spastisch-ataktischem Gangbild sowie Pallhypästhesie zeigten sich nahezu unverändert.
Eine erneute Serumkontrolle ergab eine stärkere CV2-Bande in Kombination mit einer
schwachen HuD-Bande.
3.10.2 Fall Nr. 24 (Hu; sensomotorische Neuropathie; kein Tumor)
Die paraneoplastische Erkrankung äußerte sich bei dieser Patientin erstmals 11/91 im Alter
von 36,6 Jahren in Form einer Gangunsicherheit, Schmerzen und Verspannungsgefühlen im
Bereich der rechten Schulter und des Rückens, einem Taubheitsgefühl des Daumens und
kleinen Fingers rechts sowie der Beine. Die Liquordiagnostik zeigte eine Eiweißerhöhung und
den Nachweis oligoklonaler Banden.
Im Laufe des Jahres 1992 nahmen Dysästhesien und Unsicherheit in Armen und Beinen zu,
hinzu kam eine Kraftminderung der rechten Hand ohne Atrophie. Eine Cortisontherapie
Anfang des Jahres zeigte nur vorübergehenden Einfluss. 11/94 wurden mittels Western-Blot
Hu-Antikörper in Serum und Liquor nachgewiesen. Eine intensive Tumorsuche blieb jedoch
ohne Erfolg. In den Jahren bis 1998 machte man wiederholte Therapieversuche mit SteroidHochdosis-Behandlungen, einer Plasmapherese, und drei Zyklen Immunadsorption in
Kombination mit Cyclophosphamid-Gaben. Es zeigte sich keine Besserung der Symptomatik,
eine wiederholte Tumorsuche blieb ohne Erfolg.
Seit
1998
beschränkte
sich
die
Behandlung
der
Patientin
auf
regelmäßige
physiotherapeutische Sitzungen und halbjährliche Onko-PET-Untersuchungen.
In unserer Untersuchung 02/2008 fanden sich strumpf- und handschuhförmige Hypästhesien
und Hypalgesien der Extremitäten sowie eine Pallanästhesie und Herabsetzung des Lagesinns,
außerdem ataktische Extremitäten mit ataktischem Gangbild. Die motorische Komponente
war zu jenem Zeitpunkt jedoch unauffällig, so dass bei der Patientin eine Ataxie bedingt
durch den Verlust sensibler Neurone deutlich im Vordergrund stand. In der Serumkontrolle
ließen sich erneut Hu-Antikörper nachweisen.
3.10.3 Fall Nr. 25 (CV2; PKD+sensomotorische Neuropathie; SCLC-Metastasen)
07/98 im Alter von 70,8 Jahren zeigten sich bei dieser Patientin erstmals Symptome einer
neurologischen Erkrankung in Form einer Hypästhesie und Hyperalgesie im Bereich der
71
rechten Oberschenkelaußenseite und Leiste. Außerdem beschrieb die Patientin diffus
gürtelförmig ausstrahlende Missempfindungen in Höhe Th11/12 und im Bereich des linken
Gesäßes. Die Gehfähigkeit war deutlich eingeschränkt, es fanden sich Paresen der Hüftbeuger
bds. und eine Schwäche der Oberschenkelabduktion rechts. ASR links und PSR bds. waren
nicht auslösbar.
Bis 01/2000 zeigte sich die neurologische Symptomatik deutlich progredient. In der
Untersuchung fanden sich alle Anzeichen einer sensomotorischen Polyneuropathie mit einer
einseitigen Betonung der Symptomatik in Form von Atrophien, Paresen, fehlenden
Muskeleigenreflexen und Sensibilitätsstörungen vor allem der oberen Extremität rechts.
02/2000 therapierte man in rascher Folge mit Hochdosis-Steroiden, i.v.-Immunglobulinen
sowie einer Cyclophosphamid-Puls-Therapie, was in Kombination mit Rehabilitations–
maßnahmen zu einer Stabilisierung und vorübergehenden Besserung der Symptomatik führte.
Der Liquor mit einem IgG-Index von 2,3 und dem Nachweis oligoklonaler Banden war
hinweisend auf einen entzündlichen Prozess im ZNS.
Die Wiederholung der Therapie mit Cyclophosphamid und Immunglobulinen zeigte sich
zusammen mit einer intensiven Rehabilitation auch weiterhin als hilfreich. Im Rahmen einer
deutlichen Verschlechterung der neurologischen Symptomatik Ende 2000 fanden sich
schließlich 11/2000 Lymphknotenmetastasen eines kleinzelligen Karzinoms mediastinal und
rechts hilär bei V.a. ein okkultes primäres Bronchialkarzinom. Zu diesem Zeitpunkt ließen
sich im Liquor noch keine spezifische AK nachweisen, neben der intrathekalen IgG-Synthese
war nun zusätzlich eine IgA-Synthese nachweisbar.
Unter einer bis 05/01 durchgeführten kombinierten Bestrahlungs- und Chemotherapie war der
Tumor rückläufig, die neurologische Symptomatik zeigte sich jedoch weiter progredient.
03/2005 konnten schließlich CV2-AK in Serum nachgewiesen werden, die Patientin hatte bis
zu diesem Zeitpunkt zusätzlich zerebelläre Symptome in Form einer ausgeprägten Ataxie
entwickelt.
Unsere Untersuchung am 02/2008 bestätigte den progredienten Verlauf der Erkrankung mit
ausgeprägten Symptomen einer sensomotorischen Neuropathie und Kleinhirndegeneration
trotz erfolgreicher Behandlung der Metastasen bei weiterhin mangelndem Nachweis eines
Primärtumors. Anhand einer Serumkontrolle konnten erneut CV2-Antikörper nachgewiesen
werden.
72
3.10.4 Fall Nr. 29 (Hu; PKD; Morbus Hodgkin)
Die zerebelläre Symptomatik äußerte sich bei diesem Patienten erstmals 07/96 im Alter von
17,8 Jahren in Form einer subakut aufgetretenen Gangunsicherheit, Doppelbildern und
Nystagmus, hinzukommend ein starker Tremor vor allem im Stamm- und Kopfbereich. Ein
Schädel-MRT von 04/98 zeigte eine deutliche Atrophie des Kleinhirns vor allem im Bereich
des Wurmes.
11/98 wurde die Diagnose eines nodulär sklerosierenden Hodgkin-Lymphoms gestellt, es
fanden sich multiple Lymphome mediastinal, supraklavikulär, axillär und iliakal bds. sowie
im Abdomen, die Suche nach antineuronalen Antikörpern blieb jedoch ohne Erfolg.
Ab Anfang 12/98 behandelte man den Patienten mit acht Zyklen einer Chemotherapie nach
dem
BEACOPP-Schema,
es
folgten
Nachbestrahlungen
04-07/99.
In
den
Kontrolluntersuchungen zeigte sich eine komplette Remission. Die neurologische
Symptomatik hatte sich zu diesem Zeitpunkt weitgehend stabilisiert, eine deutliche
Verbesserung war jedoch nicht zu verzeichnen. Wann im Verlauf die antineuronalen HuAntikörper erstmals detektiert wurden, war nicht eruierbar. Seit sechs Jahren meidet der
Patient jeglichen Arztkontakt, laut Angehörigen sei sein Zustand jedoch stabil und kein
Rezidiv des Tumors aufgetreten. Auch eine Nachuntersuchung von unserer Seite lehnte der
Patient ab, so dass weder ein aktueller neurologischer Status erhoben noch eine
Serumkontrolle durchgeführt werden konnte.
3.10.5 Fall Nr. 36 (Hu, sensorische Neuropathie; SCLC)
Bei dieser Patientin zeigten sich 02/96 im Alter von 72 Jahren erstmals Symptome in Form
einer rasch progredienten Gangunsicherheit, einer Hypästhesie beider Beine sowie nach
proximal
aufsteigenden, strumpf- und handschuhförmigen Kribbelparästhesien und
Hyperalgesien. Außerdem fanden sich in der Untersuchung Anzeichen einer diskreten
beinbetonten Spastik. Bereits zwei Monate später konnten im Rahmen der Diagnostik ein
kleinzelliges Bronchialkarzinom im Stadium „limited disease“ und Hu-Antikörper in Serum
und Liquor nachgewiesen werden.
6/96 wurde eine Tumorresektion durchgeführt, an die sich mehrere Zyklen einer adjuvanten
Chemotherapie mit Epirubicin und Cyclophosphamid anschlossen. Im Rahmen dieser
Maßnahmen kam es zu einer Stabilisierung der Symptomatik. Eine immunmodulatorische
Therapie wurde nicht durchgeführt.
Einer Nachuntersuchung stimmte die Patientin nicht zu, jedoch konnte sie uns mitteilen, dass
es zu keinem Tumorrezidiv gekommen sei und sich auch die neurologische Symptomatik
73
weitestgehend stabilisiert habe. Die Kontrolle einer vom Hausarzt vor Ort abgenommenen
Blutprobe ergab den erneuten Nachweis von Hu-Antikörpern.
3.10.6 Fall Nr. 9 (Hu+Amphiphysin; Hirnstammenzephalitis; kein Tumor)
Erste Symptome äußerten sich in Form von Kribbelparästhesien im Bereich der Extremitäten
verbunden mit einem leichten Taubheitsgefühl 05/96 im Alter von 52,4 Jahren. Diese
überwiegend sensible Symptomatik zeigte sich im weiteren Verlauf progredient, bis 1998
kam es außerdem zu Paresen und vor allem im Beinbereich zu Faszikulationen der
Muskulatur. Bis 1999 traten zu nun deutlichen Atrophien an Beinen und Händen eine Gangund Standataxie sowie Dysmetrie und Dysarthrie hinzu. Zwischenzeitlich stellte man die
Verdachtsdiagnose einer ALS bzw. einer funikulären Myelose. Doch auch unter Vitamin
B12-Substitution war die Symptomatik progredient, die spastisch-ataktische Gangstörung
führte Ende 2002 zur Rollstuhlpflichtigkeit. Außerdem fanden sich neuropsychologische
Defizite in Form von Wesensveränderungen, Verwirrtheit und Konzentrationsstörungen. Im
MRT zeigten sich Korrelate für eine ausgedehnte Leukenzephalopathie. Am 05.05.2003
konnte man schließlich Hu-Antikörper im Liquor nachweisen. In einer daraufhin
durchgeführten PET-Untersuchung zeigten sich Mehranreicherungen im Bereich des
Ileozoekalpols sowie der mediastinalen und hilären Lymphknoten, die Suche nach einem
definitiven Primärtumor blieb erfolglos. Im Laufe des Jahres 2003 kam es zu einer raschen
Verschlechterung der neurologischen Symptomatik, eine Therapie in Form einer
Immunmodulation wurde nicht eingesetzt. Der Patient verstarb 01/2004 an den Folgen der
schwerwiegenden neurologischen Symptomatik.
3.10.7 Fall Nr. 10 (Hu; PKD+sensorische Neuropathie; SCLC)
Bereits 01/86 im Alter von 55,1 Jahren zeigten sich bei dieser Patientin zerebelläre Symptome
in Form einer zunehmenden Gangunsicherheit/Ataxie und Dysmetrie. Die Bildgebung zeigte
eine diskrete Kleinhirnatrophie, nebenbefundlich fand sich eine zervikale Spinalstenose auf
Höhe HWK 3/4 bis 6/7. Eine genauere Tumorsuche wurde nicht durchgeführt. Die Datenlage
bis 1996 war leider gering, eine wahrscheinlich einmalig durchgeführte Steroidtherapie zeigte
keine Wirkung. Im Jahre 1996 kam es zu einer deutlichen Verschlechterung der zerebellären
Symptomatik, zusätzlich fanden sich Symptome einer sensiblen Polyneuropathie. Eine
aufgrund von Dyspnoe und thorakalen Schmerzen durchgeführte Tumorsuche ergab 07/96 die
Diagnose
eines
den
linken
Stammbronchus
komprimierenden
kleinzelligen
Bronchialkarzinomes. Eine kurzfristig eingeleitete Chemotherapie nach dem EPICO74
Protokoll konnte nicht verhindern, dass die Patientin aufgrund der respiratorischen Situation
und eines septischen Krankheitsbildes am 30.07.1996 an einem Herz-Kreislaufversagen bei
ausgeprägter Tumorkachexie verstarb.
3.10.8 Fall Nr. 19 (Hu; PLE+sensomotorische Neuropathie, SCLC)
Ein epileptischer Grand mal-Anfall 09/87 im Alter von 58,9 Jahren war bei diesem Patienten
das erste Anzeichen seiner neurologischen Erkrankung. In Folge kam es zu einem zweiten
Grand mal-Anfall und zu wiederholten, fast täglich auftretenden fokal-motorischen Anfällen.
Zusätzlich
zu
einer
vorwiegend
motorischen
Aphasie
und
Störungen
des
Kurzzeitgedächtnisses entwickelten sich psychotischen Symptome wie Unruhe, Gespanntheit
und Angstzustände. Unter Phenytoin und Carbamazepin blieb ein erneuter großer Anfall aus,
die fokalen Anfälle persistierten. Im Jahre 1990 entwickelten sich zudem sensible Defizite in
Form von Hypästhesien aller vier Extremitäten und Paresen vor allem des linken Armes.
02/92 konnte schließlich ein kleinzelliges Bronchialkarzinom diagnostiziert werden, das im
Anschluss mit vier Zyklen einer Chemotherapie therapiert wurde. Ein deutliches Ansprechen
sowohl des Tumors als auch der neurologischen Erkrankung auf diese Therapie zeigte sich
jedoch nicht. Der Zeitpunkt des Nachweises der Hu-Antikörper konnte nicht eruiert werden.
Der Patient verstarb am 20.03.93 nach einer Überlebenszeit von 66 Monaten, die genaue
Todesursache blieb unklar.
75
4. Diskussion
4.1 Studiendesign/Vor- und Nachteile
In der vorliegenden an der Neurologischen Universitätsklinik Freiburg durchgeführten
retrospektiven, monozentrischen, klinisch und epidemiologisch orientierten Studie wurden die
Daten von 39 Patienten mit der Diagnose eines PNS und dem Nachweis eines oder mehrerer
der sog. gut charakterisierten antineuronalen Antikörpern untersucht. Dabei wurden
demographische Daten, das klinische Spektrum der paraneoplastischen neurologischen
Syndrome, die assoziierten Tumoren, initial bestimmte antineuronale Antikörper, die Befunde
aus Liquordiagnostik und Bildgebung, die Therapieformen, das Ansprechen der PNS und der
zu Grunde liegenden Tumoren auf die Behandlung sowie die Überlebenszeit für jeden
einzelnen Patienten zusammengestellt und ausgewertet.
Paraneoplastische
neurologische
Syndrome
(PNS)
sind
seltene
tumorassoziierte
Erkrankungen. Die Prävalenz wird mit nur 0,5-3% der Tumorleiden angegeben (Kaiser,
1999), was sich auch darin widerspiegelt, dass bisher in der Literatur fast ausschließlich
klinische Studien an kleineren Fallserien publiziert wurden, meist beschränkt auf eine einzige
Tumorentität, einen spezifischen antineuronalen paraneoplastischen Antikörper oder ein
bestimmtes paraneoplastisches Syndrom. Außerdem befassen sich nur sehr wenige Arbeiten
(Candler et al., 2003, Sillevis Smitt et al., 2002) mit dem klinischen Follow up eines
Patientenkollektives.
Unser Fokus lag auf der retrospektiven Untersuchung eines Patientenkollektives mit
Nachweis eines oder mehrerer der sechs gut charakterisierten antineuronalen Antikörper (antiHu, -Yo, -Ri, -Ma2, -CV2, -Amphiphysin) und der Beschreibung der assoziierten gut
etablierten PNS. Die Studie betrachtet ferner das Follow up der Patienten und geht hierbei
insbesondere auf die Beschreibung der acht Langzeitüberlebenden ein (siehe 3.10).
Die vorliegende Arbeit basiert auf der Analyse eines Schwerpunktlabors, es handelt sich
folglich nicht um eine epidemiologische Studie im klassischen Sinne. Da ein Großteil der
Daten retrospektiv erhoben wurde, besteht durchaus die Möglichkeit, dass verschiedene
Patientendaten unvollständig oder nicht zuverlässig sind. Diese Fehleranfälligkeit und die
Tatsache, dass unsere Studie nur zur Generierung bzw. Stärkung von Hypothesen, nicht
jedoch zur Beweisfindung genügt, müssen im Zusammenhang mit dieser Arbeit
76
berücksichtigt werden. Nicht untersucht wurden Patienten mit Nachweis von nicht gut
charakterisierten antineuronalen Antikörpern.
Die niedrige Fallzahl in unserer Studie ist mit Sicherheit auch auf die geringe Prävalenz
paraneoplastischer neurologischer Syndrome zurückzuführen, was sich in bereits publizierten
Fallserien mit vergleichbaren Zahlen wiederspiegelt. Diese Tatsache geht mit einer
eingeschränkten Möglichkeit der statistischen Auswertung einher, was zu einem mehr
beschreibenden Charakter der Untersuchungsergebnisse führte. Ferner beschränkten wir uns
aufgrund der teils unvollständigen Datenlage auf die unter Abschnitt 2, Patienten und
Methoden, aufgeführten Kriterien.
4.2 Demographische Daten
Die Analyse ergab mit einem Verhältnis von etwa 1,2:1 eine leichte Prädominanz der
Erkrankung bei Frauen, was auch schon in einer Follow up-Studie von Candler et al. (2004)
beobachtet wurde, wohingegen dort mit einem Verhältnis von 2,3:1 ein wesentlich
deutlicheres Ergebnis beschrieben wird. Betrachtet man die Geschlechterverteilung im
Zusammenhang mit dem jeweiligen Antikörper, dann decken sich die Ergebnisse mit vielen
Studien: Mit einem Verhältnis Frauen/Männer von 3:0 Patienten bei anti-Yo und 2:1 bei antiRi wird die Assoziation dieser Syndrome mit gynäkologischen Tumorerkrankungen deutlich
(Voltz, 2002; Honnorat, 2007; Graus, 2004). Auch bei anti-CV2 (4:1) bestätigte sich das
Überwiegen dieses Syndroms beim weiblichen Geschlecht (Voltz, 2002).
Bei anti-Hu zeigte sich mit einem Verhältnis von 14:16 (w:m) Patienten die bereits mehrfach
beschriebene Prädominanz bei Männern (Graus et al., 2001, Camdessanché et al., 2002). Im
Gegensatz dazu wurde jedoch auch schon ein Überwiegen dieses Antikörpers beim
weiblichen Geschlecht beschrieben (Dalmau et al., 1992; Rosenblum, 1993; Voltz, 2002).
Mit einem durchschnittlichen Alter von 61,7 Jahren zum Zeitpunkt der Diagnosestellung und
nur fünf Patienten mit einem Alter von unter 50 Jahren weichen unsere Ergebnisse kaum von
Resultaten anderer Studien ab, bei denen ein ähnliches mittleres Erkrankungsalter beschrieben
wird (Stourac et al., 2001; Candler et al., 2004).
Einzig der Fall eines jungen Mannes mit Nachweis von Anti-Hu bei Morbus Hodgkin und
Kleinhirndegeneration, der zum Zeitpunkt der Erstmanifestation erst 17,8 Jahre alt war, ist
hier gesondert zu erwähnen. Fälle mit ähnlich jungen Patienten mit paraneoplastischen
77
neurologischen Syndromen bei Morbus Hodgkin sind bereits bekannt und werden in anderen,
älteren Studien beschrieben (Horwich et al., 1966; Trotter et al., 1976; Greenberg, 1984).
Der Nachweis von anti-Hu bei Morbus Hodgkin hingegen ist ungewöhnlich, eine detaillierte
Beschreibung ähnlicher Fälle konnte in der Literatur nicht gefunden werden, jedoch findet
diese Assoziation in einer Arbeit von Senties-Madrid (2001) kurz Erwähnung. In der Regel
lassen sich bei mit dieser Krebserkrankung assoziierten PNS Tr-Antikörper nachweisen.
Diese nach ihrem Erstbeschreiber Trotter benannte Reaktivität ist ein Marker für einen M.
Hodgkin bei meist männlichen Patienten, die an einer Kleinhirndegeneration leiden (Voltz,
2002).
4.3 Paraneoplastische neurologische Syndrome
Als häufigstes Syndrom des ZNS fand sich in 24% der Fälle eine subakute
Kleinhirndegeneration, was sich mit früheren Beobachtungen deckt (Honnorat, 2007; de
Beukelaar, 2006). Doch auch die Hirnstammenzephalitis mit 10% und die Enzephalomyelitis
sowie die limbische Enzephalitis mit jeweils 8% waren in unserem Kollektiv gehäuft
vorzufinden. Als seltenere Syndrome fanden sich bei einer Patientin eine subakute
Retinadegeneration (2%) und bei einem Patienten ein choreatisches Syndrom. Letztere
Symptomatik zeigt sich eher selten in Assoziation mit einem Tumor, wurde jedoch bereits in
einer Fallserie von Tremont-Lukas et al. (2002) beschrieben. Wie auch in unserer Studie
waren dort ausschließlich kleinzellige Bronchialkarzinome assoziiert, als Antikörper wird in
zwei der vier berichteten Fälle anti-Hu angegeben, was sich mit der Beobachtung bei unserem
Patienten deckt.
Interessant ist die Verteilung der peripheren Syndrome: Entgegen der Erwartungen zeigte sich
bei uns nicht die subakute sensorische Neuropathie als häufigstes Syndrom (14%), sondern
die sensomotorische Neuropathie mit 28% der Patienten. In einer Analyse von 200 HuPatienten wurde bei nur 4,5% der Patienten eine isolierte sensomotorische Neuropathie
(Graus et al., 2001) beschrieben, Candler et al. (2004) geben gar einen Prozentsatz von 1,6%
an. Im Gegensatz dazu liegt der Anteil bei Lucchinetti et al. (1998) mit 22-41% wesentlich
höher. Wie bekannt ist, findet sich beim Denny-Brown-Syndrom elektrophysiologisch häufig
eine zusätzliche, klinisch nicht manifeste motorische Beteiligung (Camdessanche et al.,
2002), doch zeigten alle unsere Patienten in der PNS-Gruppe „sensomotorische Neuropathie“
deutliche klinische Defizite im motorischen Bereich. So ist das Ergebnis unserer Studie nicht
78
etwa nur auf neurophysiologische Beobachtungen, sondern auf eine tatsächliche klinische
Manifestation der motorischen Komponente zurückzuführen.
Bei einem weiteren Patienten (Nr.11; Hu + SCLC) fand sich eine chronische Polyradikulitis
in Kombination mit einer autonomen Neuropathie. Mit nur einem Fall von autonomer
Neuropathie bei anti-Hu, was einem Anteil von 2,6% entspricht, fanden wir dieses klassische
Syndrom eher selten. Smitt et al. beschreiben in einer Arbeit von 2002 zum Beispiel einen
Prozentsatz von 23% mit autonomen Dysfunktionen.
Isoliert traten sensorische bzw. sensomotorische Neuropathien bei 52% der Patienten auf, bei
48% fand sich eine zusätzliche zentrale Affektion (60% zerebelläre Degeneration, 20%
Hirnstammenzephalitis, 10% Enzephalomyelitis und 10% limbische Enzephalitis). Dieses
multifokale Auftreten ist nicht ungewöhnlich. Es findet sich vor allem bei Hu-Antikörpern, da
Hu-Proteine konstitutiv in Neuronen des zentralen und peripheren Nervensystem exprimiert
werden, und wurde bereits vielfach beschrieben (Kaiser, 1999; Graus et al., 2001, Sillevis
Smitt et al., 2002).
Die Untersuchung der neurologischen Symptomatik unserer Patienten macht deutlich, dass
sich im Zusammenhang mit dem Nachweis von antineuronalen Antikörpern neben den
klassischen paraneoplastischen Syndromen nicht selten auch eine atypische, nicht-klassische
Symptomatik zeigen kann. So sollte man immer auch bei einer untypischen neurologischen
Symptomatik unklarer Genese an ein paraneoplastisches neurologisches Syndrom denken und
eine Tumorsuche bzw. den Nachweis antineuronaler Antikörper anstreben.
4.4 Zugrundeliegende Malignome
Bei 10 von 39 Patienten (25,6%) konnte kein definitiver Primärtumor detektiert werden,
wobei das Geschlechterverhältnis mit jeweils fünf Frauen und Männern ausgewogen war. Es
fanden sich jedoch bei vier weiteren Patienten entweder in PET oder Autopsie Hinweise auf
ein lokales Tumorgeschehen. So blieben letztlich sechs Patienten (15,4%) ohne jeglichen
Tumorhinweis. Dieser Prozentsatz liegt vergleichend in anderen Studien zwischen 2% bei
anti-Hu und –Yo (Graus et al., 2001; Shams’ili et al., 2003; Rojas-Marcos et al., 2003), 3%
bei anti-Ri (Dropcho 1993; Pittock et al., 2003) und 5% bei anti-Amphiphysin (Folli et al.,
1993; Prego et al., 2002). Eine neurologische Symptomatik unbekannter Genese gilt jedoch
auch im Falle des mangelnden Tumorhinweises bei Nachweis eines klassischen
antineuronalen Antikörpers als definitives PNS (Graus, 2004). Dies erklärt die
79
pathognomonische Bedeutung klassischer Antikörper und verdeutlicht die Wichtigkeit einer
entsprechenden Diagnostik.
Mit einem Anteil von fast 83% bestätigten sich Bronchialkarzinome als häufigste
Tumorentität (Posner 1995). Wie zu erwarten konnte in dieser Gruppe bei 18 von 24 Patienten
(75%) als häufigster Tumor ein SCLC nachgewiesen werden, in sechs weiteren Fällen (25%)
fand sich ein nicht-kleinzelliger Bronchialtumor. Mit einem Mammakarzinom bei drei
Patientinnen (10,4%), einem Ovarialkarzinom bei einer Patientin (3,4%) und einem Fall von
Morbus Hodgkin (3,4%) fand sich in unserer Arbeit keine Tumorentität, die bisher noch nicht
im Zusammenhang mit einem paraneoplastischen neurologischen Syndrom beschrieben
wurde. Erwartungsgemäß handelte es sich in überwiegender Anzahl um Bronchialkarzinome
und gynäkologische Tumoren (Posner, 1995; Voltz, 2002). Bei nur vier der 29 Patienten mit
einer Tumordiagnose fanden sich zum Diagnosezeitpunkt Fernmetastasen, in zehn Fällen war
der Tumor vielmehr klein und/oder lokal begrenzt (davon fünf SCLC). Diese Beobachtung
einer lokalen Beschränkung des Karzinoms (wohlmöglich als Folge des immunologischen
Abwehrmechanismus im Rahmen der Erkrankung) wird auch in anderen Veröffentlichungen
beschrieben (Graus et al., 1997; Smitt et al., 2002; Pittock et al., 2005). Der „biologische
Sinn“ der paraneoplastischen Autoimmunantwort könnte folglich in der Tumorabwehr durch
das Immunsystem liegen.
4.5 Antineuronale Antikörper
Trotz der teilweisen Überlappungen ist bei klinischem Verdacht auf ein PNS die Bestimmung
einer möglichen Antikörperreaktivität unerlässlich. Die gut charakterisierten antineuronalen
Antikörper sind pathognomonisch für ein zu Grunde liegendes Karzinom, beweisend für das
Vorliegen eines PNS und mit Einschränkungen assoziiert mit bestimmten PNS (Graus et al.,
2006). Aufgrund der bisherigen Beobachtungen im Bezug auf die Häufung verschiedener
Antikörper bei bestimmten Tumorerkrankungen kann deren Entität bei der Diagnostik des zu
Grunde liegenden Karzinoms hilfreich sein. Eher unspezifisch sind die Antikörper hingegen
im Bezug auf die assoziierten Syndrome, einzig anti-Yo steht in eindeutigem Zusammenhang
mit einer subakuten Kleinhirndegeneration (Terence et al., 1995).
80
4.5.1 Häufigkeitsverteilung
Hu-Antikörper fanden sich bei insgesamt 30 Patienten (68%) und waren somit
erwartungsgemäß auch in unserer Arbeit die häufigste Reaktivität (Voltz, 2002). Seltener
waren CV2-Antikörper mit fünf Fällen (11%) und anti-Yo, -Ri und Amphiphysin, die bei
jeweils drei Patienten (7%) nachgewiesen wurden. Bei Candler et al. (2003) fanden sich zum
Vergleich anti-Hu bei 64%, anti-Yo bei 24% und anti-Amphiphysin bei 2,5% der Patienten.
Eine Studie von Stourac et al. (2001) fand folgende Häufigkeiten vor: anti-Hu in 50%, antiYo in 40%, anti-Ri in 20% und anti-CV-2 in 10% der Fälle.
Bei vier unserer Patienten ließen sich mehrere Antikörper nachweisen. An Kombinationen
fanden sich CV2+Hu (SCLC), Yo+CV2 (kein Tumor), Hu+Amphiphysin (kein gesicherter
Tumor) und Ri+Hu+Amphiphysin (Mamma-Ca).
In einer Arbeit von 2004 beschreiben Pittock et al. die bei der Untersuchung von 553
Patientenseren gefundenen Antikörperkombinationen. Während sich in dieser Untersuchung
bei 31% der Patienten mehrere Antikörper fanden, war bei uns in 10,3% der Fälle eine
Koexistenz nachweisbar. Bis auf die Ausnahme der Kombination von anti-Yo und anti-CV2
(Nr.32) konnten in jener Studie alle auch bei uns vorgefundenen Koexistenzen nachgewiesen
werden. Diese Kombination findet hingegen in einer älteren Arbeit aus dem Jahre 2000 kurz
Erwähnung (Rogemond et al., 2000). Folglich trat bei keinem unserer Patienten eine
Antikörperkombination auf, die nicht schon zuvor beschrieben wurde. Alle vier Patienten
litten an einer Erkrankungen des zentralen Nervensystems (siehe Tabelle 12).
Ursächlich für die Koprävalenz mehrerer antineuronaler Antikörper bei ein und demselben
Patienten ist am ehesten die Expression multipler onkoneuraler Antigene durch den Tumor
mit konsekutiver Bildung verschiedener Antikörper durch das Immunsystem (Smitt et al.,
2002).
4.5.2 Assoziation zu Syndromen
Anti-Hu positive Patienten litten in der Mehrzahl (51%) unter einer peripheren Neuropathie
(sensomotorisch (13), sensorisch (5), autonom (1), Polyradikulopathie (1)), dem
wahrscheinlich am häufigsten assoziierten paraneoplastischen Syndrom (Younger, 1994;
Voltz, 2002). Auch die Fälle von Kleinhirndegeneration (7), Enzephalomyelitis (4),
Hirnstammenzephalitis (3) und limbischer Enzephalitis (3) gelten als häufige Erkrankungen in
Verbindung mit diesem Antikörper (Gultekin et al., 2000; Graus, 2001).
81
Zu den eher seltenen Syndromen zählen die subakute Retinadegeneration (Nr. 40, NSCLC)
und das choreatische Syndrom, von uns jeweils einmal beobachtet. Letzteres findet bereits
unter
4.3
Erwähnung.
Eine
Retinopathie
kann
gehäuft
in
Assoziation
mit
Bronchialkarzinomen, meist SCLC auftreten (Chan et al., 2003). Fälle von Retinopathien bei
anti-Hu-Nachweis ließen sich in der Literatur nicht finden, häufiger beobachtet werden in
diesem Zusammenhang anti-CV2 (Ko et al., 2008). Da Hu-Proteine jedoch konstitutiv in
peripheren und zentralen Neuronen exprimiert sind, scheint auch eine Assoziation mit einer
Retinopathie naheliegend und möglich (Voltz, 2002).
Yo-Antikörper
konnten
ausschließlich
bei
drei
Patientinnen
mit
subakuter
Kleinhirndegeneration gefunden werden, was diesen Antikörper als spezifischen Marker einer
paraneoplastischen zerebellären Degeneration bestätigt (Terence et al., 1995; Voltz, 2002;
Pittock et al., 2004).
Ri-Antikörper, deren Reaktivität auf Kerne von Neuronen des ZNS beschränkt ist (Voltz,
2002), fanden sich erwartungsgemäß jeweils einmal bei Hirnstammenzephalitis, limbischer
Enzephalitis und Enzephalomyelitis. Ein Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom, bei dem anti-Ri
erstmals identifiziert und als Marker einer gynäkologischen Erkrankung beschrieben wurde,
konnte bei keiner Patientin gefunden werden (Voltz, 2002; Honnorat, 2007).
CV2-Antikörper, die bei einer Vielzahl von PNS, u.a. bei Enzephalomyelitiden,
Kleinhirndegeneration, limbischer Enzephalitis, Chorea und peripheren Neuropathien
nachgewiesen werden (Yu et al., 2001; Dalmau, 2008), traten auch bei uns in keiner bisher
unbekannten Konstellation auf (sensomotorische Neuropathie (1), sensorische Neuropathie
(1), Kleinhirndegeneration (3), Enzephalomyelitis (1)).
Die mit Amphiphysin-Antikörpern assoziierten Fälle von Hirnstammenzephalitis (2),
Enzephalomyelitis (1) und sensorischer Neuropathie decken sich ebenfalls mit verschiedenen
Angaben aus der Literatur (Antoine et al., 1999; Pittock et al., 2005).
4.5.3 Assoziation zu Tumoren
In Assoziation mit anti-Hu konnte als häufigster Tumor das Bronchialkarzinom gefunden
werden (67%), des Weiteren litten zwei Patientinnen an einem Mammakarzinom und ein
Patient an Morbus Hodgkin. Bei insgesamt sieben Patienten mit Nachweis dieses Antikörpers
konnte kein definitiver Tumor gefunden werden, jedoch waren auch hier in zwei Fällen die
Untersuchungsbefunde hinweisend auf ein Bronchialkarzinom (siehe Tabelle 8.2).
82
Lungentumoren, insbesondere das SCLC, sind als häufigste Tumorentität bei anti-HuNachweis bekannt (Voltz, 2002; Graus et al., 2001; Sillevis Smitt et al., 2002).
Ein Auftreten bei Mammakarzinomen und auch bei Morbus Hodgkin findet in der Literatur
kurz Erwähnung (Candler et al., 2004; Graus, 2001 [Hu bei Mamma-Ca]; Senties-Madrid,
2001 [Hu bei MH]). Wie jedoch bereits unter 4.2 erläutert, zeigt sich ein Morbus Hodgkin in
erster Linie in Assoziation mit Tr-Antikörpern, Angaben zum Auftreten in Verbindung mit
anti-Hu werden in der Literatur kaum gemacht.
Ri- und Yo-Antikörper waren erwartungsgemäß bei Frauen mit Verdacht auf bzw.
bestätigtem gynäkologischem Tumor vorzufinden (Luque et al., 1991; Peterson et al., 1992;
Rojas et al., 2000). Jedoch gelang der Nachweis von Ri-Antikörpern in einem Fall auch bei
einem männlichen Patienten (Nr.11, limbische Enzephalitis, NSCLC), wobei die
Tumordiagnose der neurologischen Erstmanifestation um 118 Monate vorauseilte. Im
Primärtumor dieses Patienten, welcher mittels Oberlappenresektion behandelt wurde, konnte
retrospektiv eine Ri-Expression nachgewiesen werden, was im Fall eines Rezidives, das
knapp zehn Jahre später im Rahmen der neu aufgetretenen neurologischen Symptomatik
diagnostiziert wurde, nicht gelang (Harloff, Hummel, Rauer, 2005). Bronchialkarzinome in
Assoziation mit anti-Ri werden u.a. bei Stourac et al., 2001 und bei Graus et al., 2004
beschrieben.
Bei einer Patientin (Nr.32) mit Yo-Antikörpern war die PET-Untersuchung hinweisend auf
ein Bronchialkarzinom, eine definitive Diagnose konnte jedoch nicht eruiert werden. Jedoch
fanden sich bei ihr zusätzlich CV2-Antikörper, die häufig mit einem Lungentumor assoziiert
sind (Rogemond, 2000). So wurden in der unserer Studie auch in drei weiteren Fällen mit
anti-CV2-Nachweis Bronchialkarzinome diagnostiziert (SCLC (2), NSCLC (1)).
Amphiphysin-Antikörper konnten jeweils einmal bei SCLC und bei Mammakarzinom
gefunden werden, den neben dem Ovarialkarzinom am häufigsten mit diesem Antikörper
assoziierten Tumoren (Folli et al., 1993; Antoine et al., 1999; Saiz, 1999).
Die in bisherigen Arbeiten bereits mehrfach beschriebenen und auch bei uns beobachteten
Assoziationen zwischen den verschiedenen gut-charakterisierten Antikörpern und bestimmten
Tumoren macht nochmals die pathognomonische Bedeutung der verschiedenen Reaktivitäten
und deren Relevanz im Bezug auf die Diagnostik der Krebserkrankung deutlich. Letztendlich
konnte in nur 15,4% unseres Kollektives keinerlei Tumorhinweis gefunden werden, in den
anderen Fällen zeigten sich in überwiegender Anzahl bereits beschriebene Assoziationen.
83
4.6 Diagnostik
Keine klinische Symptomatik alleine ist beweisend für eine paraneoplastische Ätiologie der
neurologischen Erkrankung, obwohl vor allem die klassischen paraneoplastischen
neurologischen Syndrome relativ häufig in Assoziation mit bestimmten Tumoren vorzufinden
sind. So ist es von großer Wichtigkeit, eine Untersuchung auf paraneoplastische antineuronale
Antikörper zu veranlassen, da diese einerseits pathognomonisch für ein zu Grunde liegendes
Karzinom sind und zum anderen einen wertvollen Hinweis auf dessen Entität bieten können.
Neben einer Computer- und/oder Kernspintomographie ist in der Bildgebung im Rahmen der
Tumorsuche auch eine Untersuchung mittels PET hilfreich (siehe 4.6.2).
Bei der genaueren Diagnostik bzw. Klassifizierung des neurologischen Syndroms können
neben der Art des assoziierten Antikörpers auch die Untersuchung des Liquors (4.6.3) auf
entzündliche Veränderungen als Anzeichen einer immunvermittelten Reaktion sowie
Ergebnisse aus der Bildgebung mittels MRT (4.6.4) hilfreich sein.
4.6.1 Intervall Erstmanifestation des PNS - Tumordiagnose
Das Einsetzen der neurologischen Symptomatik vor einer Tumordiagnose konnte bei 35 der
39 Patienten (89,7%) beobachtet werden, was im Vergleich zu anderen Studien ein relativ
hoher Anteil zu sein scheint (Candler et al., 2004 [69%]); Graus et al., 2001 [71,5%]; Sillevis
Smitt et al., 2002 [70%]). Im Zuge der Tumorsuche konnte bei 25 Patienten ein assoziiertes
Karzinom diagnostiziert werden. Die Latenz bis zur Diagnose lag im Mittel bei 17,5 Monaten
(0,5-133 Monate) und somit über dem Durchschnitt anderer Arbeiten (Graus et al., 2001 [6,5
Monate]; Sillevis Smitt et al., 2002 [3,5 Monate]). Mit 26,8 Monaten bei anti-CV2 und 18,5
Monaten bei anti-Hu war die Latenz bis zur Tumordiagnose bei diesen Patienten besonders
lange. Doch gerade diese Zeitspanne sollte möglichst kurz sein, da sich in den meisten Fällen
nur eine effektive Tumortherapie als erfolgversprechend im Bezug auf eine Verbesserung der
neurologischen Symptomatik gezeigt hat (Voltz, 2002). Die frühzeitige Suche nach
spezifischen antineuronalen Antikörpern bei neurologischen Erkrankungen ungeklärter
Ätiologie kann bei der Karzinomdiagnose hilfreich sein, auch weil verschiedene bereits
bekannte Korrelationen auf die Tumorentität hinweisen können, z.B. anti-Hu bei SCLC und
PEM/SM (Sillevis Smitt et al., 2002) oder anti-Yo/-Ri bei gynäkologischen Tumoren (RojasMarcos et al., 2003).
84
Bei nur vier Patienten setzte die neurologische Symptomatik nach der Tumordiagnose ein.
Eine Yo-Patientin litt an einem Ovarialkarzinom, dass 23 Monate zuvor diagnostiziert worden
war. Anscheinend kann bei Yo-Patientinnen die Tumordiagnose der neurologischen
Erstsymptomatik häufiger vorauseilen. So ist in einer Arbeit von Shams’ili et al. (2003) von
einem Prozentsatz von 67% zu lesen. Und auch bei anti-Ri-Patienten finden sich nicht selten
entsprechende Verhältnisse (Pittock et al., 2003). Bei zwei unserer drei Patienten mit RiAntikörpern (Mamma-Ca [120 Monate]; NSCLC [188 Monate]) war das Intervall
Tumordiagnose-neurologische Erstsymptomatik mit durchschnittlich 154 Monaten besonders
lange. Eine Ursache dieser langen Latenz könnte hierbei die Tatsache spielen, dass zwar ein
Tumor diagnostiziert wird, der neuronale Verlust im Rahmen der begleitenden
Immunreaktion jedoch (noch) nicht hinreichend ist für die klinische Manifestation einer
neurologischen Symptomatik. Dies spielt vor allem dann eine Rolle, wenn die Tumormasse
und folglich auch die Antigenlast im Rahmen einer effektiven Tumortherapie auf ein
Minimum reduziert wurden.
Eine weitere These wäre eine zwischenzeitliche Tumorzellmutation in Primärtumor oder
Rezidiv, die zur erstmaligen Expression onkoneuraler Antigene mit konsekutivem
Nervenzellverlust führt. So wurde zum Beispiel Patient Nr.11 erst im Rahmen eines
Rezidivtumors neurologisch auffällig (Harloff, Hummel, Rauer, 2005). Der Beweis dieser
These ließe sich erbringen, wenn sich bei Untersuchung des Primärtumorgewebes keine
Expression onkoneuraler Antigene nachweisen lässt, sich diese Antigene jedoch bei einem
nach Behandlung verbleibenden Tumorrest oder einem Rezidiv finden lassen. Die damit
verbundene späte Immunreaktion könnte die teils lange Latenz zwischen Tumordiagnose und
Erstmanifestation der neurologischen Symptomatik erklären.
4.6.2 Ergebnisse aus der Tumorsuche mittels PET
Falls bei einem Patienten mit klinischerseits hochgradigem Verdacht auf ein PNS und/oder
Nachweis eines gut charakterisierten antineuronalen Antikörpers die Tumorsuche mittels
konventioneller Diagnosemethoden erfolglos bleibt, ist eine PET indiziert (S. Younes-Mhenni
et al., 2004). Die Studie von Younes-Mhenni zeigte hierbei im Bezug auf die Tumordetektion
eine Sensitivität der PET von über 83% und somit einer verbesserte Diagnosestellung des zu
Grunde liegenden Karzinoms.
In unserer Studie lagen in zehn Fällen (26%) die Untersuchungsergebnisse einer PET vor,
wobei sich in acht Fällen pathologische Befunde vorfanden (Tabelle 16). In sechs Fällen
85
diente diese Bildgebung der Bestätigung einer bereits auffälligen Routinediagnostik, wobei
sich bei einer Patientin trotz bestätigtem Verdacht auf paraaortale Metastasen weiterhin kein
Primärtumor nachweisen ließ (Nr.26; Yo). Aufgrund der paraaortal verlaufenden
Lymphabflusswege des Retroperitoneums sowie unter Berücksichtigung der Spezifität von
anti-Yo ist bei dieser Patientin mit hoher Wahrscheinlichkeit von einem latenten
Ovarialkarzinom auszugehen. In Fällen wie diesem, sprich beim Nachweis von YoAntikörpern bei Patientinnen ohne definitiven Primärtumor ist als Therapieansatz eine
prophylaktische Salpingo-Oophor-Hysterektomie in Erwägung zu ziehen.
Bei zwei weiteren Patienten (Nr.9; Nr.32) war die vorhergehende Diagnostik unauffällig
geblieben. Hier fanden sich zwar in der PET auffällige Befunde, die Diagnosestellung eines
definitiven Primärtumors jedoch war in beiden Fällen nicht möglich (Nr. 32 PET pos. im
Bereich von Thoraxwand und Pleura [Nr.32, Yo+CV2]; PET pos. im Bereich des
Ileozoekalpols/ mediastinaler und hilärer Lymphknoten [Nr. 9, Hu+Amphiphysin]).
Obwohl demnach bei einigen Patienten die Tumormasse im Rahmen der paraneoplastischen
Erkrankung mit ihrer postulierten Anti-Tumor-Aktivität relativ gering geblieben und somit
schwer zu detektieren war, ergaben sich in einigen Fällen mithilfe einer PET erste Hinweise
auf ein Malignom. Somit ist gerade bei diesen Patienten eine engmaschige klinische und
bildgebende Verlaufskontrolle höchst indiziert.
4.6.3 Ergebnisse der Liquordiagnostik
Zusätzlich zur Bildgebung kann auch die Untersuchung des Liquors hilfreich sein im Bezug
auf die Diagnosestellung eines PNS. Zum einen dient diese dem Ausschluss anderer Ursachen
der neurologischen Symptomatik wie Infektionen mit verschiedenen Erregern oder malignen
Infiltrationen, zum anderen lassen sich eventuell Anzeichen einer allgemeinen entzündlichen
Veränderung finden, die in diesem Fall meist in leicht erhöhten Werten bei Zellzahl (3040/mm³) und Eiweiß (50-100 mg/dl) sowie im Nachweis von oligoklonalen Banden und
einem erhöhten IgG-Index bestehen (Darnell, 2003; Stich et al., 2003).
So fand sich in unserer Studie bei 41,7% der Patienten eine auf durchschnittlich 22,5/mm³
erhöhte Zellzahl, bei 58,3% ein auf durchschnittlich 851 mg/dl erhöhtes Gesamteiweiß und
bei 33,3% ein IgG-Index von 0,8 oder darüber. Bei fast 62% ließen sich oligoklonale Banden
im Liquor nachweisen, davon bei zwei Patienten (Nr.31, Hu; Nr.21; Yo) zusätzlich
oligoklonale Banden im Serum. Die Analyse des Reiber-Schemas ergab bei neun Patienten
86
quantitative Hinweise auf eine autochthone IgG-Synthese, zwei dieser Patienten zeigten eine
zusätzliche IgA-Synthese (Tabelle 14).
Alle drei Patientinnen mit Yo-Antikörpern und Nachweis von oligoklonalen Banden litten an
einer Kleinhirndegeneration. Diese Konstellation scheint häufig zu sein, wurde sie doch
bereits in einer Studie von Stourac et al. (2001) in drei Fällen vorgefunden. Ob ein
Zusammenhang besteht und ob Patienten mit Nachweis von oligoklonalen Banden generell
unter schwereren neurologischen Symptomen leiden, wie in besagter Studie beobachtet, ließ
sich von unserer Seite nicht bestätigen.
Unsere Analyse ergab, dass sich pathologische Veränderungen im Liquorbefund
erwartungsgemäß in erster Linie auf Patienten mit Affektion des ZNS konzentrieren (Dalmau
et al., 1992; Pittock et al., 2003; Dalmau, 2008), doch auch bei Syndromen des peripheren
Nervensystems lassen sich bisweilen pathologische Veränderungen finden (Sillevis Smitt et
al., 2002; Vedeler et al., 2006). So auch bei sechs unserer Patienten, bei denen das
Liquoreiweiß auf über 450 mg/dl erhöht war (sensomotorische Neuropathie (3), sensorische
Neuropathie (3)).
In einer Studie von Stich et al. (2007), in der mittels ELISA Liquorproben auf eine spezifische
Synthese der gut charakterisierten Antikörper untersucht wurden, konnte bei 88% der
Patienten mit überwiegender Affektion des ZNS eine Erhöhung des spezifischen
Antikörperindex nachgewiesen werden. Im Gegensatz dazu fand sich bei ausschließlicher
peripherer Beteiligung keine signifikante Erhöhung des Index, was die Theorie eines
Autoimmunprozesses auf dem Boden einer spezifischen Antikörperproduktion durch eine
intrathekale B-Zell-Population bei PNS unterstützt (Stich et al., 2007).
Im Vergleich dazu lag bei uns die Prävalenz einer intrathekalen Gesamt-IgG-Synthese in
Form des Nachweises oligoklonaler Banden im Liquor bei Syndromen mit Beteiligung des
zentralen Nervensystems bei 66,7% (16/24), hierbei im Falle einer ausschließlichen Affektion
des ZNS bei 68,8%, bei zusätzlicher peripherer Symptomatik bei 62,5%. War ausschließlich
das periphere Nervensystem betroffen, konnten in unserer Studie immerhin noch bei 50%
(5/10) der Patienten oligoklonale Banden nachgewiesen werden, während in der
Untersuchung aus dem Jahr 2007 keine Erhöhung des spezifischen Antikörperindex bei einer
ausschließlich peripheren Symptomatik gefunden werden konnte.
87
4.6.4 Ergebnisse der Bildgebung mittels MRT
Die Ergebnisse der Untersuchung der Wirbelsäule bei 17 Patienten blieben bis auf drei
Ausnahmen ohne pathologischen Befund. Die Veränderungen in diesen drei Fällen waren
diskret bzw. fraglich, bei Patient Nr.20 (Hu+CV2; Enzephalomyelitis) mit einem fraglichen
hyperintensen Myelopathiesignal in Höhe BWK 2-4 und bei Patientin Nr.33 (Ri;
Hirnstammenzephalitis) mit einem fraglichen Myelopathiesignal in Höhe HWK 3/4 sind die
Veränderungen durchaus mit der Klinik des PNS vereinbar.
Die Bildgebung des Schädels hingegen führte zu spezifischeren Ergebnissen. Tabelle 15 gibt
einen Überblick über die auffälligen Befunde bei 39% der Patienten, bei denen ein MRT des
Schädels durchgeführt worden war.
Bei insgesamt fünf Patienten mit einer subakuten zerebellären Degeneration fanden sich
Anzeichen einer Kleinhirnatrophie. Diese Patienten hatten entweder anti-Hu (3 Fälle) oder
anti-CV2 (2 Fälle) im Serum. Bei allen drei Patientinnen mit anti-Yo und zerebellärer
Degeneration jedoch zeigten sich bildmorphologisch keine pathologischen Befunde.
Im Rahmen einer Kleinhirndegeneration kann das MRT zu Beginn noch normal sein, im
Verlauf lassen sich jedoch oftmals Veränderungen wie eine Atrophie und/oder vermehrte
Kontrastmittelaufnahme in der Bildgebung beobachten (Graus, 2007; Dalmau, 2008). Unsere
Beobachtungen decken sich hierbei mit den Ergebnissen anderer Studien, in denen ebenfalls
über oben beschriebene Veränderungen im Rahmen einer Kleinhirndegeneration berichtet
wird (Rojas-Marcos et al., 2003; Candler et al., 2004).
Weiterhin zeigten drei Patienten mit limbischer Enzephalitis pathologische Veränderungen
(fronto-temporale Atrophie [Ri]; hyperintense Läsionen im medialen Temporallappen links
[Hu]; verstrichene Rinden-Mark-Grenze im Temporallappen links [Hu]). So unterstreichen
unsere Ergebnisse im Einklang mit Beobachtungen aus anderen Studien (Gultekin et al.,
2000; Candler et al., 2004) die Tatsache, dass sich bei einer limbischen Enzephalitis in bis zu
80% der Fälle eine Atrophie oder hyperintense Signale im Bereich der Temporallappen finden
lassen. Auch die Betonung einer Hirnhemisphäre ist nichts Ungewöhnliches und wird
häufiger beschrieben (Vedeler et al., 2006; Tüzün, 2007).
Diffuse Veränderungen wie bei einem Fall von Enzephalomyelitis (multiple Läsionen in
Marklager und Kortex [Hu]) konnten auch Candler et al. in ihrer Arbeit bei einem Patienten
beobachten. In einem weiteren Fall mit choreatischer Symptomatik (Hu, SCLC) zeigte das
MRT hyperintense Läsionen im Bereich des Ncl. caudatus beidseits. Dies ist nicht die erste
Beschreibung von pathologischen Befunden in diesem Zusammenhang, schon bei Heckmann
88
et al. (1997) wird über eine Atrophie des Ncl. caudatus bei anti-Hu berichtet. Auch bei
Croteau et al. (2001) fanden sich hyperintense Signale im Bereich des Neostriatums, hier in
Assoziation mit einem 78-kD-Antigen. In beiden Fällen war wie bei unserem Patienten ein
SCLC nachgewiesen worden.
Trotz dieser Beobachtungen ist die konventionelle Bildgebung der Neuraxis bei
paraneoplastischen neurologischen Syndromen leider in vielen Fällen nicht wegweisend. Dies
liegt vor allem daran, dass Veränderungen erst dann sichtbar werden, wenn bereits ein
größerer Anteil an Neuronen untergegangen ist. Mit Ausnahme der limbischen Enzephalitis
ist in den meisten Fällen die klinische Symptomatik aufgrund der meist subakuten
Manifestation sensitiver als die Bildgebung.
4.7 Follow up
Die vorliegende Studie ist eine der wenigen, die sich mit dem klinischen Follow up eines
größeren Patientenkollektives mit einem Spektrum an verschiedenen Syndromen und
Antikörpern beschäftigt, die bisherigen Arbeiten waren in erster Linie Einzelfallberichte oder
konzentrierten sich auf einen bestimmten Antikörper bzw. ein einziges paraneoplastisches
neurologisches Syndrom.
4.7.1 Ergebnisse der Therapie
29 Patienten erhielten eine Therapie des zu Grunde liegenden Tumors, bei 21 Patienten kam
eines immunmodulatorische Therapie zum Einsatz, ein Einfluss der Behandlung auf die
neurologische Symptomatik zeigte sich bei insgesamt 17 Patienten.
Es war jedoch nicht immer uneingeschränkt möglich, zwischen dem Effekt von
Tumorbehandlung und immunmodulatorischer Therapie zu unterscheiden. Alle Patienten, bei
denen eine vorübergehende Besserung bzw. eine längerfristige Stabilisierung der
Symptomatik zu beobachten war, hatten in irgend einer Form eine Tumortherapie mit oder
ohne
kombinierter
immunmodulatorischer
Behandlung
erhalten,
was
bisherige
Beschreibungen in anderen Studien unterstreicht (Candler et al., 2004; Shams'ili et al., 2003;
Gultekin et al., 2000). Aus Tabelle 20 wird zudem deutlich, dass sich alle noch nicht
verstorbenen Langzeitüberlebenden, bei denen ein Tumor gefunden und behandelt worden
war, im Stadium der Komplettremission befinden. Nur bei zwei Patienten, bei denen jedoch
89
kein definitiver Tumor gefunden wurde (Nr.24+32; Tabelle 18), konnte der Einfluss einer
alleinigen Immuntherapie auf die neurologische Symptomatik beobachtet werden, was jedoch
auch an anderer Stelle in der Literatur beschrieben wurde (Oh et al., 1997). So scheint bei
ausstehender Tumordiagnose eine alleinige immunmodulatorische Therapie ratsam (Sillevis
Smitt et al., 2002).
Generell stellt sich hier die Frage, ob bei paraneoplastischen neurologischen Syndromen der
fehlende Hinweis auf einen Tumor mit einer verlängerten Überlebenszeit einhergeht. In
unserer Studie konnte in sechs Fällen kein definitiver Primärtumor gefunden werden. Hierbei
war in vier Fällen die Überlebenszeit bekannt: zwei Patienten (50%) waren bei Studienende
verstorben, die mittlere Überlebenszeit lag bei 10,5 Monaten [3; 18], zwei Patienten (50%)
waren am Leben, die mittlere Überlebenszeit lag bei 104,8 Monaten [12,8; 196,8]. Die
Gesamtüberlebenszeit dieser vier Patienten lag folglich bei im Mittel 57,7 Monaten.
Vergleichend dazu fand sich bei 32 von 33 Patienten mit auffälliger PET/Autopsie bzw.
definitivem Tumornachweis eine durchschnittliche Überlebenszeit von nur 45,1 Monaten
[1,8-157,8]. In einen Fall war die Überlebenszeit nicht bekannt. 24 von 32 Patienten (75%)
waren bei Studienende verstorben, die mittlere Überlebenszeit lag bei 33,4 Monaten [1,8133,2], acht von 32 Patienten (25%) waren noch am Leben, die mittlere Überlebenszeit lag
bei 80,25
Monaten [5,5-157,8]. Unsere Fallzahl ist zwar sehr gering, doch die hier
aufgeführten Zahlen enthalten zumindest einen Hinweis darauf, dass ein fehlender
Tumorhinweis ein prognostisch günstiger Faktor hinsichtlich der Überlebenszeit sein könnte.
Wichtig ist neben einer frühen Diagnosestellung eines Karzinoms bzw. des PNS weiterhin
eine rasche Behandlung von sowohl dem Tumor als auch der neurologischer Symptomatik.
Neben einer erfolgreichen Tumorelimination als Kausaltherapie kann sich hierbei in
Einzelfällen zusätzlich eine frühe Therapie mittels Immunmodulation als hilfreich erweisen,
wahrscheinlich weil auf diese Weise die irreversible Zerstörung neuronaler Strukturen in
einem frühen Stadium verhindert wird.
Leider fand sich in unserem Kollektiv kein Fall einer wirklichen, dauerhaften Verbesserung
der neurologischen Symptomatik, allenfalls eine Stabilisierung auf unterschiedlichem Niveau,
was sich jedoch in der Literatur in den meisten Fällen ähnlich darstellt (Darnell et al., 2003;
Candler et al., 2004; Sillevis Smitt et al., 2002). Die Prognose einer paraneoplastischen
neurologischen Erkrankung ist oftmals schlecht und hängt im Wesentlichen von der frühen
Diagnose und Therapie des assoziierten Karzinoms ab, bevor es zu irreversiblen neuronalen
Schäden kommen kann.
90
4.7.2 Überlebenszeitanalyse
Wir betrachteten die Überlebenszeiten abhängig von PNS, antineuronalem Antikörper,
assoziiertem Karzinom, Tumorbehandlung, Geschlecht und Alter bei Diagnosestellung des
paraneoplastischen Syndroms. Ferner erstellten wir eine Kaplan-Meier-Kurve zur
Überlebenszeit aller Patienten, welche im Ergebnisteil unter 3.9 zu finden ist (Abbildung 2).
a) Überlebenszeit abhängig vom PNS
Bei Vorliegen einer sensomotorischen oder einer subakut sensorischen Neuropathie lag die
mittlere Überlebenszeit bei 52 bzw. 51 Monaten. Candler et al. fanden bei Patienten mit SSN
eine längere Überlebenszeit von durchschnittlich 64 Monaten. Die Betrachtung der Patienten
mit einer zusätzlichen zentralen Symptomatik zeigte bei uns mit einer durchschnittlichen
Überlebenszeit von 49,4 Monaten eine vergleichbare Prognose.
Syndrome,
die
das
zentrale
Nervensystem
betreffen,
sprechen
auf
verschiedene
Therapieansätze oftmals eher schlecht an (Darnell et al., 2003). Dies kann daran liegen, dass
eingesetzte
Immunmodulatoren
bzw.
Immunsupressiva
aufgrund
einer
schlechten
Liquorgängigkeit keine ausreichenden Konzentrationen an Neuronen des ZNS erreichen. Vor
allem jedoch wird in diesem Zusammenhang ein zum Zeitpunkt des Therapiebeginns bereits
fortgeschrittener, irreversibler Neuronenuntergang eine Rolle spielen (Keime-Guibert et al.,
2000).
Sowohl bei der limbischen Enzephalitis (Dalmau et al., 2008: kein Benefit von Tumor- oder
Immuntherapie bei anti-Hu, -CV2 und –Amphiphysin) als auch bei der subakuten
Kleinhirndegeneration ist eine immunmodulatorische Therapie häufig frustran. Letztere zeigt
sich vor allem in Verbindung mit Yo-AK vielfach als therapierefraktär (Peterson et al., 1992;
Posner et al., 1995; Cao et al., 1999; Rojas-Marcos et al., 2000).
Die mittlere Überlebenszeit lag bei unseren Patienten mit Kleinhirndegeneration bei etwa 51
Monaten (Candler et al., 2001: 42 Monate), die Patienten mit PLE lebten durchschnittlich nur
28 Monate und waren zum Zeitpunkt des Studienendes alle verstorben. Graus (2007)
beschreibt zwar ein Ansprechen der limbischen Enzephalitis auf eine Therapie von Tumor
und PNS in bis zu 30% der Fälle, was bei uns jedoch nicht beobachtet werden konnte.
Die Patienten mit einer Enzephalomyelitis lebten im Mittel 51 Monate, was deutlich länger ist
als Angaben aus der Literatur (Candler et al., 2001: 30 Monate; de Beukelaar et al., ca. 12
91
Monate), diejenigen mit einer Hirnstammenzephalitis 54 Monate, wobei alle vier Patienten
bei Studienabschluss verstorben waren.
b) Überlebenszeit abhängig vom antineuronalen Antikörper
Der Vergleich mit Angaben aus der Literatur war nur bedingt möglich, da hier in den meisten
Fällen die Arbeiten auf ein bestimmtes Syndrom beschränkt sind, nicht jedoch
Überlebenszeiten in Bezug auf verschiedene Antikörper und bei Vorliegen aller möglichen
Syndrome untersucht wurden, wie das in unserer Studie der Fall war.
Die längste Überlebenszeit hatten bei uns Patienten mit CV2-AK mit durchschnittlich 82
Monaten, die kürzeste diejenigen mit Yo-Antikörpern mit im Mittel nur 9,4 Monaten. So
beschreibt Cartalat-Carel et al. 2003 bei Patienten mit SCLC und anti-CV2 eine 2,5-mal
längere Überlebenszeit als beim Nachweis von anti-Hu. Und die schlechte Prognose beim
Vorliegen von Yo-Antikörpern zeigte sich auch in einer Untersuchung von Shams’ili et al.
(2003), der die Überlebenszeiten von Patienten mit PCD und Vorliegen von Hu-, Ri- und YoAntikörpern untersuchte. Ob bei Auftreten von anti-Yo und PCD die Prognose für
Patientinnen mit Mammakarzinomen besser ist als bei Assoziation mit anderen
gynäkologischen Tumoren (de Beukelaar et al., 2006), konnten wir nicht bestätigen.
Die Überlebenszeiten von Patienten mit anti-Hu (46 Monate) und anti-Ri (47 Monate) lagen
in unserer Studie nicht sehr weit auseinander. Shams’ili gibt bei Vorliegen einer
Kleinhirndegeneration für anti-Hu durchschnittlich nur sieben Monate, für anti-Ri jedoch 69
Monate Überlebenszeit an, wobei dieses Ergebnis den Angaben zufolge jedoch nicht
signifikant sei (Shams’ili et al., 2003). In einer weiteren Arbeit von Pittock et al. (2003) findet
sich eine mittlere Überlebenszeit bei Patienten mit Ri-Antikörpern von nur 22 Monaten.
Unser Patient mit Nachweis von anti-Amphiphysin überlebte 30 Monate lang, was somit
kaum von einer Angabe aus der Literatur mit einer durchschnittlichen Überlebensdauer von
33 Monaten abweicht (Pittock et al., 2005).
c) Überlebenszeit abhängig vom assoziierten Karzinom
Eine wichtige Frage ist neben der Analyse der Überlebenszeiten im Vergleich zu anderen
Angaben aus der Literatur die Frage, ob sich die Prognosen von Patienten mit
92
Tumorerkrankungen, jedoch ohne den Nachweis von assoziierten paraneoplastischen
neurologischen Syndromen von denen bei begleitender neurologischer Symptomatik
unterscheiden, ob das Vorliegen von antineuronalen Antikörpern folglich einen Effekt auf das
Langzeitüberleben von Patienten hat (Darnell et al., 2003).
Die Patienten ohne definitive Tumordiagnose überlebten im Mittel 44 Monate. Bei vier dieser
Patienten fanden sich jedoch Hinweise auf ein lokales Tumorgeschehen. Hier lag die mittlere
Überlebenszeit bei nur 30 Monaten. Mit durchschnittlich 57,7 Monaten überlebten vier der
sechs Patienten ohne jeglichen Tumorhinweis länger, in zwei Fällen war die Überlebenszeit
nicht bekannt.
Candler et al. fanden im Vergleich bei anti-Hu, dem auch bei uns am häufigsten
nachgewiesenen Antikörper, bei mangelndem Tumornachweis eine Überlebenszeit von nur 16
Monaten. Sillevis-Smitt (2002) beschreibt hingegen für Hu-Patienten ohne Karzinomdiagnose
eine signifikant bessere Prognose als bei Nachweis des assoziierten Tumors.
Angaben zu genaueren Überlebenszeiten für die einzelnen Krebserkrankungen waren in der
Literatur schwer zu finden, so dass sich folgende Beschreibung auf die wenigen in der
Fachliteratur angegebenen Prognosen für verschiedene Karzinome ohne begleitendes PNS
beschränken muss.
So wird für das Bronchialkarzinom eine durchschnittliche 5-JÜR von etwa 10% angegeben
(Herold, 2007; Pschyrembel, 2002), wobei die Prognose bei Vorliegen eines SCLC noch
schlechter ist, da hier in 70% der Fälle der Tumor bei Diagnose bereits inoperabel ist. Beim
SCLC im Stadium limited disease können mittels aggressiver Therapie bestehend aus
Bestrahlung und Chemotherapie 5-10% definite Heilungen beobachtet werden. Drei unserer
18 Patienten, also etwa 17% mit Nachweis eines SCLC, überlebten länger als fünf Jahre, ob
man deshalb jedoch von einer besseren Prognose bei gleichzeitigem Vorliegen eines PNS
sprechen kann, ist fraglich. Die mittlere Überlebenszeit betrug hierbei etwa 50 Monate.
NSCLC und Ovarialkarzinom waren mit einer hohen Sterblichkeit verbunden, kein Patient
lebte länger als fünf Monate.
Da bei Morbus Hodgkin in über 70% mit einer langfristigen Remission gerechnet werden
kann, ist auch die lange Überlebenszeit unseres Patienten von 143 Monaten nichts
Außergewöhnliches.
Und zuletzt fanden wir bei Patientinnen mit Mammakarzinomen eine mittlere Überlebenszeit
von nur 46 Monaten, was kürzer ist als Angaben aus der Literatur mit einer bis zu 80%igen 5JÜR. Wir können nach Auswertung der Daten folglich nicht mit Sicherheit sagen, ob das
Vorliegen eines paraneoplastischen neurologischen Syndroms bei einer Tumorerkrankung mit
93
einer verbesserten Prognose einhergeht. Dies liegt jedoch auch an der in unserer Studie
begrenzten Anzahl an Patienten und an der Tatsache, dass oftmals auch die neurologische
Symptomatik zum Tode führen kann.
d) Überlebenszeit abhängig von der Tumorbehandlung
Jene Patienten, bei denen im Rahmen der Erkrankung keinerlei Tumortherapie zum Einsatz
kam, überlebten im Mittel 42 Monate. Acht der zehn zum Zeitpunkt des Studienabschlusses
noch lebenden Patienten hatten im Verlauf der Erkrankung eine Tumortherapie erhalten,
wobei in sechs Fällen eine komplette Remission beobachtet werden konnte. Erhielten die
Patienten nur eine Form der Tumorbehandlung, betrug die mittlere Überlebenszeit 33,6
Monate, bei zwei Therapieformen lag sie bei 53,5 Monaten und setzte man alle drei Methoden
ein, betrug die durchschnittliche Überlebenszeit 86 Monate.
Diese Zahlen machen deutlich, was bereits in der Literatur vielfach beschrieben wurde, und
zwar im Zusammenhang mit jedem Antikörper und den meisten neurologischen Syndromen:
Patienten, die eine Tumortherapie erhalten, leben signifikant länger und eine Verbesserung
der Symptomatik ist vor allem bei Erreichen einer Komplettremission zu beobachten
(Shams’ili et al., 2003, Keime-Guibert et al., 1999). Graus (2007) beschreibt den positiven
Effekt einer Tumortherapie vor allem bei Opsoklonus, PEM und Lambert-Eaton-Syndrom,
eine limbische Enzephalitis hingegen sei im Rahmen einer Therapie selten mit einer
Verbesserung verbunden (Dalmau et al., 2008). In vielen Fällen, so auch in unserer Studie, ist
jedoch selbst bei einer konsequenten Tumortherapie höchstens mit einer Stabilisierung,
weniger mit einer Verbesserung der neurologischen Symptomatik zu rechnen.
e) Überlebenszeit abhängig von Geschlecht und Alter bei Diagnosestellung
Bei Betrachtung der Überlebenszeit abhängig vom Geschlecht fanden sich mit 48 Monaten
bei den weiblichen und 45 Monaten bei den männlichen Patienten vergleichbare Zahlen.
Von den Frauen waren soweit bekannt bei Studienende nur 67% verstorben, von den Männern
hingegen 80%. Bekanntermaßen ist das weibliche Geschlecht jedoch generell mit einer
längeren Überlebenszeit verbunden, es bleibt also unklar, ob die beobachtete Differenz zum
Teil nicht auch mit diesem Effekt zu erklären ist. Candler fand zum Beispiel 43% der Männer,
94
jedoch nur 38% der Frauen zum Zeitpunkt des Studienendes in einem stabilen neurologischen
Zustand vor, und auch in anderen Arbeiten wurden verschiedene Ergebnisse beschrieben.
Wie zu erwarten zeigte sich, dass die Überlebenszeiten mit steigendem Alter bei
Erstsymptomatik verkürzt waren, wobei man jedoch das bei höherem Alter ohnehin kürzere
Überleben nicht außer Acht lassen darf. So beschreibt auch Shams’ili bei Patienten über 60
Jahren ein schlechteres Outcome und eine kürzere Überlebenszeit als bei jüngeren Patienten
(Shams’ili et al., 2003). Unsere Untersuchungen unterstreichen diese Aussage: Waren die
Patienten zum Diagnosezeitpunkt unter 50 Jahre alt (durchschnittlich 40 Jahre), lebten sie im
Mittel 105 Monate, waren sie älter (durchschnittlich 65 Jahre), betrug die mittlere
Überlebenszeit hingegen nur 37 Monate.
4.7.3 Beschreibung der Langzeitüberlebenden
Bei den acht Patienten, die seit Beginn der neurologischen Symptomatik länger als fünf Jahre
überlebt hatten, wurden als Hauptantikörper ausschließlich anti-Hu oder –CV2 gefunden,
wobei ein Patient an einem Morbus Hodgkin erkrankt war, fünf Patienten ein SCLC
vorwiesen und in zwei Fällen kein Tumor nachweisbar war. Zwar fanden wir für Patienten
mit CV2-Antikörpern wie bereits unter 4.7.2 b beschrieben eine etwas längere Überlebenszeit,
ein um den Faktor 2,5 verlängertes Überleben für Patienten mit CV2 und SCLC im Vergleich
zu Hu und SCLC, wie in einer Arbeit von Cartalat-Carel et al. (2004) beschrieben, konnten
wir hingegen nicht finden.
Zum Zeitpunkt des Studienendes waren drei der Erkrankten aus der Gruppe der
Langzeitüberlebenden verstorben, fünf Patienten noch am Leben. Patientin Nr.24
(Hu+sensomotorische Neuropathie), bei der bisher kein Tumor diagnostiziert werden konnte
und deren Symptomatik bei der Abschlussuntersuchung keine Progredienz zeigte, hatte mit
fast 200 Monaten die längste Überlebenszeit. So konnte auch in einer Untersuchung von 73
anti-Hu-Patienten mit PEM bzw. sensorischer Neuropathie eine signifikant bessere Prognose
und längere Überlebenszeit bei Patienten ohne Karzinomnachweis gefunden werden (SillevisSmitt et al., 2002).
Der
Einsatz
einer
intensiven
immunmodulatorischen
Therapie
bei
mangelndem
Tumornachweis (Sillevis-Smitt et al., 2002) zeigte bei dieser Patientin allenfalls
vorübergehenden Einfluss auf die neurologische Symptomatik. Diese Beobachtung einer
wenig erfolgreichen Immuntherapie bei PNS wurde in anderen Arbeiten bereits mehrfach
beschreiben (Voltz, 2002; Graus et al., 2007; Keime-Guibert et al., 2000).
95
Patient Nr.9 (Hu+Hirnstammenzephalitis) war ebenfalls ohne Tumordiagnose geblieben,
überlebte jedoch nur 92 Monate und war bei Ende des Follow up bereits verstorben.
Die Patienten Nr.10 und 19 litten beide an einem SCLC bei Nachweis von Hu-Antikörpern,
waren jedoch bei Studienende bereits verstorben. Hier hatte sich kein Ansprechen des
Karzinoms auf den Einsatz der gegen den Tumor gerichteten Therapie gezeigt, ganz im
Gegensatz zu den vier Patienten, die bei Ende des Follow up noch am Leben waren und die
sich zu diesem Zeitpunkt im Stadium der Komplettremission befanden (durchschnittliche
Überlebenszeit: 141 Monate). Bei den Patienten Nr.20, 29 und 36 fand sich im Rahmen der
Tumortherapie eine Stabilisierung der neurologischen Symptomatik, es war in keinem Fall
eine immunmodulatorische Therapie zum Einsatz gekommen.
So zeigt sich auch hier die Bedeutung einer frühen und adäquaten Tumortherapie zur
Verbesserung der Prognose und Stabilisierung, in Einzelfällen eventuell sogar Verbesserung
der neurologischen Erkrankung (Keime-Guibert et al., 1999; Shams’ili et al., 2003; Graus et
al., 2007).
Bei Patientin Nr.25 (CV2+Kleinhirndegeneration/sensomotorische Neuropathie) war die
neurologische Symptomatik bei Ende des Follow up trotz Erreichen des Status der
Komplettremission progredient, hier hatte sich jedoch im Rahmen einer zuvor eingesetzten
aggressiven
Immuntherapie
mit
Hochdosis-Steroiden,
Immunglobulinen
sowie
Cyclophosphamid eine zeitweilige Verbesserung der neurologischen Symptomatik gezeigt.
Dieses entgegen der sonst überwiegend negativen Beschreibungen registrierte Ansprechen auf
einen solchen Therapieansatz wird jedoch selten beobachtet und ist in manchen Fällen wohl
zusätzlich auf begleitende Faktoren wie Physiotherapie etc. zurückzuführen.
Voltz empfiehlt den möglichst frühzeitigen Einsatz von intravenösen Immunglobulinen (Voltz
et al, 2006). Auch andere immunmodulatorische Therapieansätze sollten ohne Verzögerung
eingesetzt werden, um die irreversible Schädigung neuronaler Strukturen zu verringern. Doch
auch dann ist in den meisten Fällen nur mit einer Stabilisierung, nicht jedoch mit einer
Verbesserung der Symptomatik zu rechnen (Keime-Guibert et al., 2000).
Die immunmodulatorische Therapie wird auch weiterhin nur Therapieansatz zweiter Wahl
bleiben, im Vordergrund muss eine möglichst frühzeitige und effektive Tumorbekämpfung als
kausaler Therapieansatz einer paraneoplastischen neurologischen Erkrankung stehen. Da
häufig auch die Krebserkrankung zum Tode führt, spielt eine frühzeitige Tumordiagnose und
–therapie umso mehr eine wichtige Rolle.
Unsere Arbeit verdeutlicht letztlich die Wichtigkeit einer frühen und adäquaten Therapie vor
allem der zu Grunde liegenden Tumorerkrankung. Basis einer effektiven Therapie ist es
96
jedoch, eine paraneoplastische neurologische Erkrankung – auch im Falle einer wie hier
mehrfach beobachteten nicht-klassischen Symptomatik - auch rechtzeitig zu diagnostizieren.
Jede subakut einsetzende und progrediente ungeklärte neurologische Symptomatik des
zentralen und/oder peripheren Nervensystems sollte den Kliniker zumindest an ein PNS
denken lassen und eine weiterführende Diagnostik vor allem mittels Antikörpernachweis und
Tumorsuche bis hin zum Einsatz einer PET nach sich ziehen. Anhand der verschiedenen
pathognomonischen Antikörper sind wir im Besitz eines hervorragenden diagnostischen
Mittels, das neben einer erfolgreichen Tumorsuche zu einer frühzeitigen Diagnose eines
paraneoplastischen neurologischen Syndroms führen und so zumindest bei einigen Patienten
zu einer Verbesserung der Prognose bezüglich Lebensqualität und Überlebensdauer beitragen
kann.
97
5. Zusammenfassung
Paraneoplastische
neurologische
Syndrome
(PNS)
sind
seltene
tumorassoziierte
Erkrankungen, welche auf einer immunologischen Kreuzreaktion zwischen Antigenen des
Tumors und Nervengewebe beruhen. Unsere retrospektive, klinisch und epidemiologisch
orientierte, monozentrische Studie umfasste demographische Daten, das klinische Spektrum
der PNS, die assoziierten Tumoren, initial bestimmte antineuronale Antikörper, Befunde aus
Liquordiagnostik und Bildgebung, Therapieformen, Ansprechen der PNS und der zu Grunde
liegenden Karzinome auf die Behandlung sowie die Überlebenszeit von 39 Patienten mit dem
Nachweis eines oder mehrerer der sog. gut etablierten antineuronalen Antikörper. Im Rahmen
des Follow up untersuchten wir Serumproben überlebender Patienten auf aktuelle AKKonzentrationen bzw. Auftreten eines paraneoplastischen Zweitantikörpers.
Neben den klassischen PNS fanden wir mit Polyradikulitis, Hirnstammenzephalitis,
Retinadegeneration, Chorea und vor allem sensomotorischer Neuropathie in 44% der Fälle ein
nicht-klassisches PNS vor. In überwiegender Anzahl (68%) waren Hu-AK anzutreffen, als
häufigstes mit PNS assoziiertes Karzinom bestätigte sich das Bronchialkarzinom (83%), meist
ein SCLC. Bereits bekannte Assoziationen fanden sich auch in unserer Studie, u.a. anti-Hu bei
Bronchialkarzinomen oder anti-Yo bei Frauen mit Kleinhirndegeneration. Die neurologische
Symptomatik manifestierte sich in 89,7% der Fälle vor einer Karzinomdiagnose. In nur 15,4%
fand sich keinerlei Tumorhinweis, wobei sich im Rahmen der Diagnostik eine PET in einigen
Fällen als hilfreich erwiesen hatte. Mittels MRT waren pathologische Veränderungen vor
allem bei Kleinhirndegeneration sowie limbischer Enzephalitis zu beobachten.
Eine verbesserte Prognose im Vergleich zu Patienten mit entsprechenden Tumoren, jedoch
ohne PNS konnte nicht bestätigt werden. Die schlechteste Prognose zeigte sich bei
Erkrankungen des ZNS, v.a. bei limbischer Enzephalitis. Die längste Überlebenszeit fand sich
bei Nachweis von CV2- (82 Monate), die kürzeste bei Yo-Antikörpern (9,4 Monate).
Der Benefit einer immunmodulierenden Therapie war gering, eine längerfristige
Stabilisierung zeigte sich meist nur im Rahmen einer (aggressiven) Tumortherapie, es wurde
jedoch kein einziger Fall einer dauerhaften Verbesserung der neurologischen Symptomatik
beobachtet. So sollte man, auch bei einer nicht-klassischen Symptomatik, zumindest an ein
PNS denken und mit Hilfe der pathognomonischen Antikörper eine rasche Tumordiagnose
anstreben, denn in der überwiegenden Anzahl der Fälle stellt nur die Behandlung des
assoziierten Karzinoms als auslösendem Faktor eine auf Dauer erfolgversprechende Therapie
dar.
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106
7. Danksagung
Ein herzlicher Dank gilt meinem Doktorvater Herrn Prof. Sebastian Rauer für die
Überlassung des Themas und die Möglichkeit, meine Doktorarbeit in seiner Abteilung zu
erstellen.
Ganz besonders bedanken möchte ich mich an dieser Stelle bei meinem Betreuer Dr. Oliver
Stich. Nur mit seiner freundlichen und hilfsbereiten Unterstützung war es mir möglich, diese
Dissertation durchzuführen. Seine scheinbar unerschöpfliche Geduld, seine stets konstruktive
Kritik und seine Ratschläge waren für mich eine große Hilfe, vor allem in Situationen, in
denen ich mit meinem Latein am Ende war.
Bei Fr. Prof. Almut Zeeck bedanke ich mich für die Übernahme der Zweitkorrektur meiner
Dissertation.
Ein Dank gilt auch Prof. Schulte-Mönting für die freundliche Beratung und Unterstützung in
statistischen Fragen.
Und zuletzt möchte ich natürlich all jenen danken, die mir während der Arbeit an dieser
Dissertation auf irgendeine Art beratend oder unterstützend zur Seite standen, insbesondere
jedoch meinen Eltern und Geschwistern, ohne deren Verständnis und Unterstützung ich dieses
Ziel wohl nicht erreicht hätte.
Patricia Bischler; Offenburg, Mai 2010
107
Die Seite 108 (Lebenslauf) enthält persönliche Daten. Sie ist deshalb nicht Bestandteil
der Online-Veröffentlichung.
108
9. Anhang
- Tabelle 21 [Quelldaten]
109
m
m
w
m
m
w
w
w
m
w
m
w
m
w
w
m
w
w
w
w
m
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
m
w
18
43
w
17
m
m
16
42
w
15
w
m
14
m
m
13
41
m
12
40
m
11
7
w
m
6
10
w
5
w
w
4
m
m
3
9
w
2
8
w
m
1
Geschlecht
Nr.
+1,5
SCLC
Limbische Enzephalitis
[Hu?]
Hu
Hu
Hu
Hu
Hu
Hu
Hu
CV-2
Hu
Ri
Limbische Enzephalitis
Sensomotorische Neuropathie
Autonome Neuropathie
unklare psychiatrische
Symptomatik
Subakute Kleinhirndegeneration
Subakute Kleinhirndegeneration,
Sensomotorische Neuropathie
Subakute Retimadegeneration
Subakute sensorische Neuropathie
Subakute sensorische Neuropathie
Subakute Kleinhirndegeneration
Choreatisches Syndrom
Hirnstammenzephalitis
Subakute Kleinhirndegeneration
Yo, CV-2
Hu
Hu
Subakute Kleinhirndegeneration
Hirnstammenzephalitis,
Sensomotorische Neuropathie
Sensomotorische Neuropathie
Enzephalomyelitis
Hirnstammenzephalitis
Sensomotorische Neuropathie
Subakute Kleinhirndegeneration,
Sensomotorische Neuropathie
Subakute Kleinhirndegeneration
Subakute Kleinhirndegeneration
Enzephalomyelitis,
Sensomotorische Neuropathie
Sensomotorische Neuropathie
Hirnstammenzephalitis
Subakute Kleinhirndegeneration,
Subakute sensorische Neuropathie
Limbische Enzephalitis
Subakute Kleinhirndegeneration,
Subakute sensorische Neuropathie
Hirnstammenzephalitis
Subakute sensorische Neuropathie
Chronische Polyradikulitis
Autonome Neuropathie
Sensomotorische Neuropathie
Subakute Kleinhirndegeneration,
Sensomotorische Neuropathie
Sensomotorische Neuropathie
Subakute Kleinhirndegeneration,
Subakute sensorische Neuropathie
Limbische Enzephalitis,
Sensomotorische Neuropathie
Enzephalomyelitis
------+30,5
PET+ [V.a. Metastasen eines
Ovarial- oder Blasen-Ca]
kein Tumorhinweis
kein Tumorhinweis
M. Hodgkin
-4
---
kein Tumorhinweis
NSCLC
+1
+8
+8
+2
+0,5
+3
+9
-7
SCLC
NSCLC
SCLC
Mamma-Ca
SCLC
SCLC
NSCLC
SCLC
-120
---
PET+ im Bereich
Thoraxwand und Pleura
Mamma-Ca
+2
SCLC
+33,5
+27,8
NSCLC
---
LK-Metastasen eines
SCLC
+9
---
-23
+43,5
+53,5
+4
+2,5
+10
+3
+14
kein Tumorhinweis
auffällige Autopsie
mediastinaler LK
LK-Metastasen eines
SCLC
Ovarial-Ca
SCLC
SCLC
SCLC
SCLC
NSCLC
SCLC
SCLC
+10,5
---
kein Tumorhinweis
SCLC
-118
+133
NSCLC
SCLC
---
---
kein Tumorhinweis
Sensomotorische Neuropathie
PET + [Ileozoekalpol/hiläre
und medistinale LK]
---
kein Tumorhinweis
Subakute sensorische Neuropathie
Hu
Hu
Hu
Yo
CV-2
Hu
Hu
Hu
Yo
CV-2, Hu
Hu
Hu
Hu
Hu
Hu
Hu
Amphiphysin
Hu
Ri
Hu
Hu
Amhiphysin
Hu
Hu
CV-2
+4
+12
Enzephalomyelitis
Ri, Hu,
Amphiphysin
NSCLC
+10,5
---
SCLC
unbekannt
Autopsie: V.a. primäres
Lymphom
Intervall PNS-ManifestationTumordiagnose (Monate)
Ovarial-Ca
Tumor
Mamma-Ca
Sensomotorische Neuropathie
Subakute Kleinhirndegeneration
Anosmie, Pupillotonie, Potenzminderung, Sinusbradykardie
Sensomotorische Neuropathie
PNS
Hu
Hu
[Hu?]
[Yo?]
AK
---
--betonte Furchung des
Kleinhirns
--temporal li. verstrichene
Rinden-Mark-Grenze
---
---
---
--Signal+ [Höhe BWK
3-4]
Signal+ [symmetr. im
Bereich Ncl. caudatus]
Kleinhirnatrophie
--Signal+ [Marklager/ sub
kortikal bis kortikal]
Atrophie des
Kleinhirnwurmes
mäßiggradige
Kleinhirnatrophie
---
---
Kleinhirnatrophie
---
---
---
--Signal+ [Höhe BWK
2-4]
---
---
---
---
---
---
---
Kleinhirnatrophie
geringe frontotemporale Atrophie
---
--temporal betonte
Atrophie
--Signal+ [temporal und
Inselrinde links]
---
---
---
-----
MRT-Schädel/WS
---
57
370
320
2060
49
1900
509
292
685
419
49
630
516
207
313
559
1024
664
32
56
1044
520
839
61
1800
1352
157
79
---
657
125
480
---
473
572
46
500
512
---
573
---
1044
Liquoreiweiß (mg/l)
---
k.A.
0,7
0,87
k.A.
k.A.
0,52
0,47
0,63
k.A.
1
0,81
0,58
1,4
0,53
0,47
0.47
0,7
2,3
0,48
k.A.
k.A.
3,74
1,6
0,8
k.A.
0,63
k.A.
0,45
---
0,51
k.A.
0,47
---
0,38
k.A.
0,49
0,66
1,12
---
0,61
---
1,05
Ig-GIndex
---
-
+
+
-
k.A.
-
-
+
-
+
+
+[L+S]
+
-
-
+
+
+
-
+
+
+[L+S]
+
+
-
-
+
+
---
k.A.
-
-
---
-
+
-
+
+
---
+
---
+[L+S]
OKB
unbek.
neurol.
onkol.
unbek.
kein Ansprechen
partielles/transientes
Ansprechen
kein Ansprechen
kein Ansprechen
onkol.
kein Ansprechen
kein Ansprechen
unbekannt
unklar
unbek.
12
unbek.
unbekannt
33,6
onkol.
partielles/transientes
Ansprechen
0,5
unbekannt
1,8
38,4
5,5
unbek.
kein Ansprechen
146
lebend
kein Ansprechen
38,4
21,6
lebend
unbek.
59,9
8,4
6
33,6
143,3
3
unbekannt
15
117,9
196,8
31,2
4,3
4,8
157,8
66
8,4
57,7
unbekannt
39,6
14,4
30
18
39,6
133,2
92,4
4,8
unbekannt
12,8
40,1
16,4
20,4
8
unbekannt
Überlebenszeit seit Erst
manifestation (Mon.)
Stabilisierung
Stabilisierung
onkol.
unbek.
unbek.
unbek.
onkol.
kein Ansprechen
partielles/transientes
Ansprechen
partielles/transientes
Ansprechen
partielles/transientes
Ansprechen
partielles/transientes
Ansprechen
lebend
unbek.
unbek.
lebend
lebend
Stabilisierung
kein Ansprechen
kein Ansprechen
kein Ansprechen
partielles/transientes
Ansprechen
Stabilisierung
onkol.
partielles/transientes
Ansprechen
lebend
neurol.
kein Ansprechen
neurol.
onkol.
partielles/transientes
Ansprechen
kein Ansprechen
onkol.
kein Ansprechen
lebend
unbek.
kein Ansprechen
Stabilisierung
unbek.
unbek.
kein Ansprechen
kein Ansprechen
onkol.
kein Ansprechen
kein Ansprechen
unbek.
onkol.
kein Ansprechen
unbek.
lebend
lebend
lebend
onkol.
unbek.
Todesursache
unbek.
kein Ansprechen
kein Ansprechen
Stabilisierung
partielles/transientes
Ansprechen
partielles/transientes
Ansprechen
unbekannt
unbekannt
Ansprechen des PNS auf
Therapie PNS u/o Tumor
Tabelle 21
Quelldaten