Die Behandlung bilateraler Wilms

Aus der Kinderchirurgischen Klinik und Poliklinik im
Dr. von Haunerschen Kinderspital der Ludwig-Maximilians-Universität München
Direktor: Prof. Dr. med. Dietrich v. Schweinitz
Die Behandlung bilateraler Wilms-Tumore im Kindesalter
Dissertation
zum Erwerb des Doktorgrades der Zahnheilkunde
an der Medizinischen Fakultät der
Ludwig-Maximilians-Universität zu München
vorgelegt von
Brigitte Günther
aus Rosenheim
2010
i
Mit Genehmigung der Medizinischen Fakultät
der Universität München
Berichterstatter:
Prof. Dr. Maximilian Stehr
Mitberichterstatter:
Prof. Dr. Helmut Lochbühler
Mitbetreuung durch den
promovierten Mitarbeiter:
Dekan:
Prof. Dr. Dr. h. c. M. Reiser, FACR, FRCR
Tag der mündlichen Prüfung:
10.06.2010
ii
Inhaltsverzeichnis
I.
Einleitung
1
1.1
Einführung
1
1.2
Epidemiologie und Inzidenz
2
1.3
Ätiologie und Risikofaktoren
3
1.4
Pathogenese
8
1.5
Symptome und Differentialdiagnose
10
1.6
Diagnostik
12
1.7
Stadieneinteilung
15
1.8
Histologie
19
1.9
Therapie
23
1.9.1
Präoperative Chemotherapie
25
1.9.2
Operation
27
1.9.3
Postoperative Therapie
32
1.9.3.1
Chemotherapie
33
1.9.3.2
Strahlentherapie
36
1.10 Komplikationen
II.
37
1.10.1
Chirurgisch bedingte Komplikationen
37
1.10.2
Andere Komplikationen
37
1.11 Spätfolgen
38
1.12 Verlaufsdiagnostik und Nachsorge
39
1.13 Prognose
40
Patientengut und Methodik
43
III. Ergebnisse
44
3.1
Inzidenz, Geschlecht, Alter und Pathologien
44
3.2
Familienanamnese
46
3.3
Symptome
46
3.4
Initialdiagnostik
47
3.5
Tumorgröße vor Therapiebeginn
48
iii
3.6
Metastasierung vor Therapiebeginn
49
3.7
Präoperative Therapie
50
3.7.1
3.8
3.9
Tumorvolumenreduktion durch die präoperative
Therapie
Operation
69
3.8.1
Intraoperative Komplikationen
71
3.8.2
Postoperative Komplikationen
72
Stadium
73
3.10 Histologie
75
3.11 Molekulargenetik
80
3.12 Metastasen
80
3.13 Postoperative Therapie
81
3.13.1
Chemotherapie
82
3.13.2
Bestrahlung
84
3.14 Rezidive und Metastasen
85
3.15 Nierenfunktionswerte
86
3.15.1
Creatinin-Clearance
87
3.15.2
Mikroalbuminurie
90
3.15.3
Harnpflichtige Substanzen und Elektrolyte im
Serum
91
3.15.4
Nieren-Szintigraphie
91
3.15.5
Blutdruckwerte
94
3.16 Spätfolgen
95
3.17 Überlebenszeit
96
IV. Diskussion
V.
52
97
Zusammenfassung
118
VI. Abkürzungsverzeichnis
121
VII. Abbildungsverzeichnis
121
VIII. Tabellenverzeichnis
123
IX. Literaturverzeichnis
124
iv
I.
Einleitung
1.1.
Einführung
Der Wilms-Tumor (WT), bzw. das Nephroblastom, ist der häufigste kindliche Nierentumor. Er
wurde erstmals 1814 von Rance als Nierentumor klassifiziert [103] und 1899 von dem Heidelberger
Chirurgen Max Wilms in einer 90 seitigen Monographie „Die Mischgeschwülste der Niere“
ausführlich beschrieben [143]. Der ehemals immer zum Tod führende Tumor gilt heute als
Paradebeispiel einer heilbaren malignen Erkrankung.
Dramatische Verbesserungen in der Prognose dieses Tumors im Verlauf der letzten 100 Jahre sind
nicht nur durch die Fortschritte in der Chirurgie, der Bestrahlung und der Chemotherapie bedingt.
Insbesondere die interdisziplinäre Zusammenarbeit in Kliniken mit pädiatrisch-onkologischer
Erfahrung und prospektive randomisierte Multizenterstudien haben diesen Erfolg ermöglicht.
Neben der nordamerikanischen Studiengruppe, der National Wilms Tumor Study Group (NWTSG,
seit der Fusion mit der Pediatric Oncology Group nun: Children's Oncology Group, COG), finden
für
den
europäischen,
aber
auch
für
den
außereuropäischen
Raum
vor
allem
die
Therapieoptimierungsstudien der Société Internationale d'Oncologie Pédiatrique (SIOP) breite
Anwendung. Am Verbund der SIOP beteiligt sich für den deutschsprachigen Raum die Gesellschaft
für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH).
Beide
Studien,
COG
und
SIOP,
unterscheiden
sich
dabei
grundsätzlich
in
ihren
Behandlungsstrategien. Während das nordamerikanische Konzept ein primär operatives Vorgehen
anstrebt, verfolgt SIOP einen präoperativ chemotherapeutischen Ansatz. Eine weitere europäische
Studie, die United Kingdom Children's Cancer Study Group (UKCCSG)
Untersuchung
hat in ihrer letzten
(UKW3) beide genannten Therapieansätze miteinander verglichen. Der SIOP-
Ansatz zeigte dabei bessere Ergebnisse im Hinblick auf die
Komplikationsrate während
Tumoroperationen und auf die wesentlich geringere Therapiebelastung für Patienten [26]. Aus
diesen Gründen schloss sich die United Children's Cancer Group der laufenden SIOP Studie (2001)
an.
Vergleicht man Therapieergebnisse von 1930 mit einem Behandlungserfolg von 30% mit den
heutigen Heilungsraten von (OS) 90%, so wird der Erfolg der Studiengruppen deutlich [41].
Ungefähr 5% aller Nephroblastome treten bilateral auf. Bei der bilateralen Variante muss das
synchrone vom metrachronen Auftreten des Tumors unterschieden werden. Das durchschnittliche
1
Alter der betroffenen Kinder ist niedriger als bei Kindern mit unilateralen Tumoren. Das
therapeutische Bemühen ist darauf gerichtet, so viel Nierengewebe zu erhalten wie möglich. Eine
präoperative Chemotherapie ist nach dem SIOP Protokoll immer indiziert. Diese soll
individualisiert werden und so lange erfolgen, bis eine nierenerhaltende Operationen möglich ist,
höchstens jedoch 12 Wochen. Die postoperative Therapie orientiert sich an der histologischen
Subtypisierung und dem lokalen Stadium und wird entsprechend der Therapie bei unilateralem
Befall durchgeführt, wobei das höchste lokale Stadium beider Seiten für die Therapie
ausschlaggebend ist. Die Prognose der Erkrankung ist bei adäquater Therapie gut. Sie liegt in den
SIOP-Studien nach 10 Jahren bei 69% Überleben [42]. Die Ergebnisse bei der Behandlung von
bilateralen Tumoren liegen zwar noch unter denen für unilaterale Tumoren, doch hat sich die
Prognose in den letzten Jahrzehnten entschieden verbessert.
Diese Arbeit stellt eine retrospektive Studie aller Kinder mit bilateralen Wilms-Tumoren dar, die in
den Jahren 2004 -2008 an der von Haunerschen Kinderklinik in München nach dem SIOP Protokoll
behandelt wurden. Ziel dieser Arbeit ist es, die Therapieansätze und Behandlungsstrategien sowie
aktuelle Richtlinien aufzuzeigen und die Ergebnisse dieser Studie mit der Literatur zu vergleichen.
1.2
Epidemiologie und Inzidenz
Die Inzidenz des WT liegt bei 9/1.000.000 Kinder unter 15 Jahren. 5,5% aller kindlichen
Malignome sind Nephroblastome [54]. In der Bundesrepublik Deutschland ist jährlich mit ca. 100
Neuerkrankungen zu rechnen. Der WT tritt etwas häufiger bei Mädchen als bei Jungen auf. Zudem
bestehen Unterschiede in der Inzidenz in unterschiedlichen Rassen und geographischen Regionen.
In Asien ist die Rate an WT am geringsten, in anderen Ländern, wie USA, Australien, Südafrika
und Finnland, liegt sie etwa gleich hoch. Die Altersverteilung zeigt einen Gipfel zwischen dem 2.
und 3. Lebensjahr [38]. Ungefähr 5% aller WT treten bilateral auf. Die bilaterale Manifestation
kann zeitgleich also synchron
stattfinden
oder zeitlich versetzt, metachron. Die metachrone
Manifestation liegt laut SIOP bei 1,6% [39]. Das Durchschnittsalter bei Diagnosestellung eines
synchronen bilateralen WT liegt mit 2.1 Jahren [87] niedriger als bei der unilateralen Erkrankung
mit 3.3 Jahren [109]. Kinder mit metachronem bilateralem WT sind bei Erstdiagnose noch jünger
(ca. 1 Jahr). Das Durchschnittsalter bei Zweitmanifestation ähnelt dem bei synchronem Tumor
[109].
2
Es liegen keine Häufigkeitswerte über extrarenale Wilms-Tumore in der Literatur vor, da über
deren Auftreten nur vereinzelt im retroperitonealen und inguinalen Raum, sowie an Nebenhoden,
Ovotestis , Endozervix und im hinteren Mediastinum berichtet wurde. Die Häufigkeit von NichtWT liegt bei bis zu 9.9% - es handelt sich hierbei meist um kongenitale mesoblastische Nephrome,
Klarzellsarkome oder Rhabdoidtumore [1].
1.3
Ätiologie und Risikofaktoren
Der Wilms-Tumor ist eine maligne embryonale Mischgeschwulst, die sich aus dem
metanephrogenen Blastem entwickelt und histologisch meist aus den drei Komponenten Blastem,
Epithel und Stroma besteht.
In die Entwicklung dieses Tumors sind nicht nur unterschiedliche Gene involviert, sondern
auftretende Mutationen können zudem eine inkomplette Penetranz aufweisen [29][78]. Als
Mechanismen der Tumorentwicklung werden neben Genmutationen, der Verlust von Heterozygotie
(„loss of heterozygosity“, LOH) aber auch epigenetische Phänomene wie der Verlust von
Imprinting („loss of imprinting“, LOI) gefunden. Das Nephroblastom weist jedoch meistens einen
euploiden Chromosomensatz auf, und die Frequenz des Verlustes von Heterozygotie im Genom
liegt auf einem sehr niedrigen Niveau von weniger als 5% [63].
Mehrere Gene sind bekannt, die eine entscheidende Rolle in der Entstehung des Nephroblastoms
spielen. Bis heute wurde jedoch lediglich das Wilms-Tumorsuppressorgen WT1 auf Chromosom
11p13 kloniert [36]. Deletionen dieses Gens finden sich in 10–30% der Wilms-Tumoren [50].
Weitere Wilms-Tumorkandidatengene wurden auf den Chromosomen WT2 (11p15.5), WT3 (16q),
WT4, fWT1 ( 17q12-q21) und WT5 (7p15-p11.2) lokalisiert. Numerische und strukturelle
Veränderungen betreffen insbesondere die Chromosomen 1, 6, 7, 8, 11, 12, 16, 17 und 18 [68].
LOH betrifft dabei am häufigsten (ca. 40%) 11p, seltener wird es für 1p, 7p und 16q beobachtet
[49][63]. Neben diesen genetischen Alterationen werden epigenetische Alterationen beobachtet, die
in erster Linie LOI von 11p15.5, aber auch von 11p13 betreffen. Eine präoperative Chemotherapie
führt zur Änderung des Musters involvierter Gene im verbliebenem vitalen Tumor, wodurch die
Identifikation von Genen, die mit Therapieresistenz einhergehen, ermöglicht wird [119].
3
Wilms-Tumorsuppressorgen WT1[77]
Bei Wilms-Tumorpatienten mit dem seltenen WAGR-Syndrom wurde eine zytogenetische
Deletion gefunden, die immer die Bande 11p13 umspannt [32]. Patienten mit entsprechender
Deletion haben oft auch urogenitale Missbildungen und sind geistig retardiert. Diese Ergebnisse,
zusammen mit der Analyse von überlappenden Deletionen verschiedener Patienten führten zur
Isolierung des WT1-Gens, das spezifisch in der Niere exprimiert wird und eine Schlüsselrolle in der
urogenitalen Entwicklung spielt [138]. WT1 besteht aus 10 Exonen und kodiert für ein Protein mit
vier carboxyterminalen Zinkfingern (ZF) und einer mehr aminoproximal gelegenen prolinglutaminreichen (Pro/Gln) Domäne. Es stellt ein Tumorsuppressorgen mit den Eigenschaften eines
Transkriptionsfaktors dar. Für die ZF-Region wurde eine spezifische DNA-Bindung nachgewiesen,
während die Pro-/Gln-reiche Region bei der Regulation der Transkription entscheidend ist [104].
Insbesondere werden Promotoren kritischer Gene für das Zellwachstum über das WilmsTumorprotein gesteuert [31][77]. Hierzu zählen der „insulin-like growth factor 2“ (IGF-2), der
„platelet-derived growth factor A“ (PDGFA), der „epidermal growth factor receptor“ (EGFR) und
der „retinoic acid receptor a“ (RAR-a). Die Behandlung primärer Kulturen des Wilms-Tumors mit
ATRA (all-trans retinoic acid) führt zu einer Umkehr der Genexpression im Tumor [145].
Über alternative Spleißprozesse entstehen unterschiedliche Isoformen des Proteins [124]. So kann
das 5. Exon vollständig fehlen oder durch einen alternativen Spleißprozess können im Intron 9 drei
weitere Aminosäuren (Lys-Thr-Ser, KTS) zwischen dem 3. und 4. Zinkfinger eingefügt werden.
Diese unterschiedlichen Spleißprozesse führen zu unterschiedlichen Funktionen des entsprechenden
Wilms-Tumorproteins [72]. Insofern determinieren spezifische Veränderungen im Genotyp den
Phänotyp. Eindrucksvoll gezeigt werden kann dies an einer spezifischen WT1-Spleißmutation, bei
der der Verlust der +KTS-Isoform vorliegt. Hierdurch ist das Frasier-Syndrom bedingt [4], das
durch einen männlichen Pseudohermaphroditismus und eine progressive Glomerulopathie, die in
der Adoleszenz zum Nierenversagen führt, charakterisiert ist. Diese Patienten entwickeln häufig
ein
Gonadoblastom,
aber
keinen
Wilms-Tumor.
Somit
stellt
die
Regulation
dieses
Spleißingprozesses einen kritischen Faktor in der Entwicklung des Urogenitalsystems, aber auch
der Tumorentstehung dar [24].
Wegen der Schlüsselfunktion in der urogenitalen Entwicklung führen Keimbahnmutationen im
WT1-Gen zu verschiedenen urogenitalen Missbildungen und Syndromen [63], die eine
Disposition zur Nephroblastomentwicklung mit sich tragen, siehe auch Tab. 1. Das WT1-Gen
(11p13), ist in 10 – 30% der Wilms-Tumoren mutiert [49][113]. Keimbahnmutationen im WT1Gen sind u.a. beim WAGR-Syndrom und beim Denys-Drash-Syndrom zu finden. Bei Letzterem
4
liegt eine Punktmutation im WT1-Gen vor, die zu einer Verkürzung des Proteins am C-terminalen
Ende der ZF-Region führt [91][81]. Im Tiermodell konnte gezeigt werden, dass diese Verkürzung
des murinen WT1 zu den charakteristischen urogenitalen Missbildungen des Denys-DrashSyndroms und auch zum Wilms-Tumor in der Maus führt. Im Gegensatz zum WAGR-Syndrom,
das durch eine Haploinsuffizienz des WT1 und weiterer Genloci charakterisiert ist, resultiert das
Denys-Drash-Syndrom aus einer dominant-negativen Wirkung der WT1-Mutation [91] .
Autoren zufolge ist die Inzidenz von Mutationen an WT1 bei Kindern mit bilateraler Erkrankung
sogar deutlich gegenüber unilateraler Erkrankung erhöht [125][21][73], bei beidseitigem Befall sind
kongenitale Anomalien zudem seltener [63]. Dagegen sind unilaterale Tumoren durch somatische
und nicht durch Keimbahnmutationen charakterisiert [63]. Dies steht völlig im Einklang mit dem
genetischen Modell, das besagt, dass unilaterale Tumoren durch somatische Mutationen entstehen,
während bilaterale Tumoren eine Keimbahnmutation im WT1-Gen aufweisen. Auf zellulärer Ebene
handelt es sich um eine rezessive Wirkung der WT1-Mutationen. Es müssen immer beide Allele des
WT1 betroffen sein, damit sich ein Tumor entwickeln kann. Dabei spielt es keine Rolle, ob beide
Allele mutiert oder deletiert sind oder das eine Allel eine Mutation aufweist, während das andere
Allel deletiert ist [63].
Veränderungen im WT1-Gen findet man bei verschiedenen Neoplasien. Hierzu zählen nicht nur der
Wilms-Tumor, sondern auch Mesotheliome, Leukämien und Mammakarzinome [75]. In einer
Leukämiezelllinie konnte erstmals der tumorsupprimierende Effekt der WT1-Expression und damit
ein direkter Zusammenhang von WT1 an der Leukämieentwicklung nachgewiesen werden [127].
Beim Wilms-Tumor ist die Keimbahnmutation von WT1 gehäuft mit stromareichen
Nephroblastomen assoziiert [120]. Dies belegt eindrucksvoll das klassische Zwei-Hit-Modell der
Tumorentstehung und die enge Assoziation eines Genotyps mit einem morphologischen Bild [120].
Die 2-Hit-Theorie geht davon aus, dass ein Tumorgeschehen erst ausgelöst werden kann, wenn
eine Zelle zugleich zwei mutante Allele besitzt. Das heißt, eine Person präsentiert bereits ein
mutantes Allel, muss aber eine zweite somatische Mutation erfahren, um Malignität zu entwickeln.
Insgesamt weist aber nur ein geringer Anteil von Wilms-Tumoren (10–30%) Deletionen oder
Mutationen von WT1 auf [63]. Dies bedeutet entweder, dass die WT1-Funktion durch andere
genetische Alterationen als durch direkte Mutationen im Bereich 11p13 gestört ist oder dass andere
genetische Veränderungen zur Entstehung der meisten Wilms-Tumoren notwendig sind. So können
auch Mutationen von Promotoren der WT1-Expression zur fehlenden Expression des Gens führen.
Dieser Mechanismus wurde bisher nur selten nachgewiesen [53]. Ein unterschiedliches Imprinting
in der WT1-Antisense-regulatorischen Region (WT1-as), das im normalen Nierengewebe im
5
Vergleich zum Wilms-Tumorgewebe gefunden wurde, führt ebenfalls zu einer gestörten WT1Funktion. In Wilms-Tumoren liegt dabei eine Hypomethylation und biallelische Expression von
WT1-as vor [77]. Somit tragen auch epigenetische Fehlregulationen von WT1 zur Tumorentstehung
bei. Die Funktion von WT1 kann aber auch ausschließlich durch Veränderungen des translatierten
Proteins gestört sein. All dies unterstreicht deutlich die Heterogenität der molekularen
Pathomechanismen von Wilms-Tumoren.
Genetische Veränderungen außerhalb von 11p13
Als Ursache für das Beckwith-Wiedemann-Syndrom (BWS) spielen sowohl eine väterliche
uniparentale Disomie (UPD) als auch ein verändertes Imprinting von BWS-Kandidatengenen in der
Chromosomenregion 11p15.5 eine Rolle [17]. Die Assoziation dieses Syndroms mit Wilms-Tumor
weist daher auf ein zweites Gen in 11p15.5 (WT2) hin, das bei der Entwicklung von WilmsTumoren eine Rolle spielen könnte. Es gibt Hinweise darauf, dass beide Gene WT1 und WT2 bei
der Tumorentwicklung kooperieren, da Nephroblastome mit konstitutionellen Deletionen der
Region 11p13 und LOH von 11p15.5-Markern im Tumor beschrieben wurden [57]. Die Bande
11p15.5 kodiert für mehrere Gene, wobei deren Expression durch Imprinting modifiziert wird. Dies
führt dazu, dass immer nur eines der beiden Allele aktiv ist. Welches Allel exprimiert wird, wird
dabei durch die Herkunft – ob vom Vater oder von der Mutter – bestimmt. In der Bande 11p15
liegen neben anderen Genen zwei „wachstumshemmende“ Gene (cdkn1c (auch bekannt als
p57KIP2) und h19) und ein „wachstumsförderndes“ Gen (igf2). Imprinting führt dabei
normalerweise zur Expression des mütterlichen h19- und cdkn1-Allels und des väterlichen igf2Allels. Alle drei Gene spielen eine Rolle beim Beckwith-Wiedemann-Syndrom und in der
Tumorentwicklung. Der „insulin-like growth factor 2“ (IGF2) stellt einen mitogenen Faktor dar, der
in vielen Zelltypen prä- und postnatal zur Expression kommt. Cdkn1 kodiert für einen
cyclinabhängigen Kinaseinhibitor, der zu einem Stopp im Zellzyklus in der G1-Phase führt. H19
spielt eine Rolle in der Wachstumssuppression durch Veränderung der Expression von igf2. Die
väterliche UPD als Ursache des B.-W.-Syndroms stimmt dabei gut mit der Expression der Gene in
11p15.5 überein, indem die väterlich exprimierten Gene wachstumsfördernd und die mütterlich
exprimierten Gene wachstumshemmend sind [76].
LOH von Chromosom 16q findet sich in ca. 20% der Tumoren. Hieraus wird auf die Existenz eines
dritten Wilms-Tumorgens (WT3) geschlossen [51]. Bei LOH von 16q scheint es sich um einen
prognostisch ungünstigen Marker zu handeln [51]. Eine ähnliche Korrelation zur Prognose zeigen
6
auch LOH von 11q und 22q [52]. Diese Veränderungen sind mit anaplastischen Wilms-Tumoren
assoziiert [52]. Der Nachweis von Veränderungen an Chromosom 17p beim Wilms-Tumor führte
zur Analyse von p53-Mutationen. Der Vergleich mit der Histopathologie zeigt dabei eine enge
Assoziation von p53-Mutationen mit anaplastischen Tumoren oder fortgeschrittener Erkrankung
[79]. Die Restorierung der p53 Funktion ist in vitro möglich und es wird spekuliert, ob dies in der
Therapie der anaplastischen Wilms-Tumoren eine Rolle spielen wird [28].
In der Entwicklung des WT spielt zudem der Wnt/ß-catenin Pathway eine Rolle [144]. Ein weiteres
Wilms-Tumorkandidatengen wird auf 7p15-p11.2 (WT5) [128], bzw. 7p14 [96] vermutet. Daneben
ist eine Vermehrung genetischen Materials auf 1q mit einer schlechten Prognose assoziiert [61]. In
einer Reihe von Labors werden mittels Chip-Technologie Genexpressionsanalysen durchgeführt,
um prognostische Genkombinationen zu identifizieren [144].
Familiärer Wilms-Tumor
Eine familiäre Häufung liegt bei ca. 1% aller Kinder vor. Der Erbgang ist autosomal-dominant mit
variabler Penetranz [49]. Hierzu zählen alle bilateralen Tumoren. Die meisten unilateralen Tumoren
sind nicht erblich.
Kopplungsanalysen in drei Familien mit erblicher Prädisposition für Wilms-Tumoren ohne
assoziierte Anomalien haben weder eine Kopplung mit 11p13 noch mit 11p15 ergeben
[49][63][121]. Deshalb wurde für diese familiäre Form des Wilms-Tumors ein weiteres Gen
postuliert [121]. Die Untersuchung einer großen kanadischen Familie mit 7 bestätigten Fällen von
Wilms-Tumor über 3 Generationen führte zur Entdeckung eines solchen Kandidatengens auf
Chromosom 17q12-q21 (WT4, fWT1)[102]. In der Familie wurden keine anderen Malignome oder
kongenitalen Anomalien gefunden. Interessanterweise lag das durchschnittliche Alter bei Diagnose
mit 5 Jahren relativ hoch. Überwiegend lagen unilaterale Tumoren vor. Besonderheiten in den
histologischen Subtypen waren nicht zu verzeichnen. Neben dem fWT1-Kandidatengen wird ein
weiteres familiäres Wilms-Tumorgen (fWT2) vermutet, da in 6 weiteren Fällen von 2 Familien
keine Veränderungen im fWT1 und WT1 gefunden wurden und diese Patienten ein deutlich
niedrigeres Alter bei Diagnose aufwiesen als Patienten mit fWT1 - Mutationen [102].
In der folgenden Tabelle (Tab.1) sind einige Syndrome genannt, die mit einer erhöhten Inzidenz
von Nephroblastomen einhergehen.
7
Tabelle 1: Syndrome und Fehlbildungen mit einer Prädisposition für Nephroblastome und deren
Häufigkeit [39][131]
Assoziation des Wilms-Tumors mit verschiedenen Syndromen und Fehlbildungen
Syndrom
Leitsymptome
WAGR-Syndrom
WT, Aniridie, genitale Fehlbildung,
SIOP (%)
NWTS (%)
<1,0
-
?
?
<1,0
-
<1,0
-
<1,0
-
<1,0
-
<1,0
-
4,41
4,61
Retardierung
Beckwith-Wiedemann-
Hemihypertrophie, Omphalozele,
Syndrom
Makroglossie, Kerbenohr
Denys-Drash-Syndrom
Pseudohermaphroditismus,
Glomerulopathie
Perlman-Syndrom
Makrozephalus, tief sitzende Ohren
und Augen, Makrosomie,
Organomelgalie
Morbus Recklinghausen
Neurofibrose, Café-au-lait-Flecken
der Haut
Simpson-Golabi-Behmel- Nierenzysten, Makrosomie,
Syndrom
Makrozephalus, Hydrozephalus,
Herzfehler, Zwerchfellhernie
Sotos-Syndrom
Zerebraler Gigantismus,
psychomotorische Retardierung,
intestinale Polypen
Kongenitale urogenitale
Urogenitale Fehlbildung
Fehlbildungen ohne
Syndromassoziation
1.4
Pathogenese
Nephrogener Rest und Nephroblastomatose
Nephrogene Reste bzw. eine Nephroblastomatose können als Vorstufen eines Nephroblastoms
auftreten und diagnostiziert werden [8]. Unter nephrogenen Resten werden dabei alle
entsprechenden Läsionen zusammengefasst, während die Nephroblastomatose als das diffuse oder
multifokale Auftreten von nephrogenen Resten definiert ist.
8
Eine andere Definition charakterisiert die Nephroblastomatose als ein Spektrum von Entitäten mit
persistierendem abnormalem embryonalem Nierengewebe jenseits der 36. Gestationswoche [8].
Nephrogene Reste werden nach ihrem Vorkommen in der Niere nochmals unterschieden in
perilobare nephrogene Reste (PLNR) und intralobare nephrogene Reste (ILNR).
Trotz der histologischen Ähnlichkeit zum Wilms-Tumor verhält sich die Nephroblastomatose wie
Residuen von primitivem embryonalen Gewebe und scheint keine invasive oder metastatische
Tendenz zu besitzen. Der wohl wichtigste Hinweis, das es sich bei der Nephroblastomatose um eine
prämaligne Läsion handelt, ist ihr gehäuftes Vorkommen in Kindern mit WT. Das Vorhandensein
von Nephroblastomatoseherden kann bis zu 300% bei bilateralem WT gegenüber einem
unilateralem WT erhöht sein, siehe folgende Tabelle Nr. 2 [7]. Wilms-Tumoren, die mit
intralobaren Resten assoziiert sind, entstehen früh während der Nierenentwicklung, haben eine
heterogene Histologie, sind eher stromareich und häufiger mit dem WAGR-Syndrom assoziiert.
WT, die mit perilobaren Resten assoziiert sind entstehen später, setzen sich meist aus homogenen
Zelltypen (Blastem und Epithel) zusammen und werden bei Patienten mit Beckwith-Wiedemann
Syndrom und Hemihypertrophie gefunden.
Die Nephroblastomatose mag die 1. Mutation im 2-Hit-Modell der Entstehung des WT darstellen
[132]. Deletionen von Chromosom 11p als auch epigenetische Mutationen in der Region 11p15.5
sind bei der Nephroblastomatose gefunden worden und damit ein weiterer Hinweis dafür, dass es
sich hierbei um eine Vorstufe des Wilms-Tumors handelt.
9
Tabelle 2: Annähernde Prävalenz von nephrogenen Resten
annähernde Prävalenz von nephrogenen Resten
Patienten
Population
PLNR %
ILNR%
kindliche
Autopsien
1,0
0,01
renale Dysplasien
3,5
---
unilateraler WT
25,0
15
synchroner bilateraler WT
74-79
34-41
metachroner bilateraler WT
42,0
63-75
Beckwith-Wiedemann,
Hemihypertrophie
70-77
47-56
Aniridie
12-20
84-100
Drash-Syndrom
11,0
78
Abkürzungsverzeichnis: ILNR: intralobare
Nephroblastomatose, PLNR: perilobare
Nephroblastomatose
1.5
Symptome und Differentialdiagnose
Symptome
Typischerweise ist das erste Zeichen eines Wilms-Tumors der asymptomatische palpaple oder
sichtbare abdominale Tumor (60%). Seltener sind Schmerz oder eine Hämaturie das Erstsymptom
der Erkrankung. Manchmal ist die Symptomatik appendizitisähnlich, oder es tritt ein
metastasenbedingter Husten auf [55]. Ein Hypertonus kann sich aufgrund eines Nephroblastoms
entwickeln. Ausgesprochen selten treten im Zusammenhang mit dem Nephroblastom humorale
Gerinnungsstörungen auf, die nach operativer Tumorentfernung wieder verschwinden [19].
Ungefähr 10% der Tumoren werden im Rahmen von Vorsorgeuntersuchungen entdeckt [54].
Ein Befall der Gegenseite wird bei bilateralen synchronen WT meist erst im Rahmen der stationären
Durchuntersuchung verifiziert [54]. Die Symptome des bilateralen WT unterscheiden sich im
allgemeinen nicht von denen des unilateralen. In der National Wilms Tumor Study (NWTS 2 und 3)
10
präsentierten sich 96% aller Patienten mit bilateralem Befall bei Diagnosestellung mit einer
indolenten Tumorschwellung, gefolgt von Hypertonie mit 15,2% [11]. Hypertonie und Hämaturie
treten bei bilateraler Erkrankung häufiger als bei unilateraler auf [41]. Trotzdem kann man kein
spezifisches Merkmal heranziehen, dass auf einen beidseitigen Nierenbefall hindeuten würde.
Differentialdiagnose
Bei bestehendem Verdacht auf einen tumorösen Prozess der Niere kommen differentialdiagnostisch
neben einem Wilms-Tumor andere (seltene) Nierentumoren in Betracht: das Klarzellsarkom
(bildgebend nicht unterscheidbar) der Rhabdoidtumor, das mesoblastische Nephrom oder das
Nierenzellkarzinom siehe folgende Tabelle (Tab. 3), seltener auch nicht-maligne Tumoren wie das
Teratom, das zystische Nephrom, eine Hamartom wie auch ein Adenom oder Angiomyolipom.
Ebenfalls können primär entzündliche Prozesse mit Ausbildung eines Nierenabszesses oder auch
die xanthogranulomatöse Pyelonephritis klinisch wie ein Nierentumor imponieren. Von den primär
nicht von der Niere ausgehenden Erkrankungen stellt das Neuroblastom die wichtigste und zugleich
auch die häufigste Differentialdiagnose dar, insbesondere, wenn es sich um jüngere Kinder handelt.
Der Allgemeinzustand dieser Kinder ist meist deutlich schlechter. Extrarenale Wilms-Tumoren sind
eine Rarität. Sie kommen im Mediastinum, Retroperitoneum, Becken und entlang des Funiculus
spermaticus vor.
11
Tabelle 3: Die wichtigsten Differentialdiagnosen zum Nephroblastom mit bildgebender und
klinischer Klassifizierung [34]
Nephroblastom Klarzellsarkom
Rhabdoidtumor
Mesoblastisches NierenNeuroNephrom
zellkarzinom blastom
Typisches
0,5 – 3 Jahre
Erkrankungsalter
0,5 – 3 Jahre
< 1 Jahr
Bis 3 Monate
> 11 Jahre
Vor allem in
ersten 2
Jahren, aber
auch bis 4
Jahre
Bildgebung
Heterogene,
solide
Raumforderung,
oft zystisch und
nekrotische
Anteile,
Pseudokapsel,
Kompression
der großen
Gefäße, V.cava-Thrombus
5-10%
Heterogene
solide
Raumforderung , nicht
von WT zu
unterscheiden
Lobulierte
Tumorstruktur mit
subkapsulärer
Flüssigkeitssichel, meist
zentrale
Lokalisation
„vascular ring
sign“: periphere
ringförmige
Hypoechogenität/
Kontrastmittelenhancement im
MRT, keine
Kapsel
Scharf
begrenzte,
fokale
Ausbuchtung;
meist relativ
geringe
Volumina,
Pseudokapsel,
Tumorthrombus in
der V. cava
Niere
verdrängernd retroperitoneale
Tumorausbreitung,
selten
zystisch,
Anheben/Ummauern
der großen
Gefäße
Kalzifizierung
Selten (9%)
Nicht typisch Häufig
(44%)
keine
Gelegentlich
(15-20%)
Typisch
feinkörnig
Wachstumsverhalten
Verdrängend
mit typischer
Pseudokapsel,
bis zu 10%
bilateral
Auch
Infiltrierend
extrarenal,
mit
nicht bilateral unscharfer
Begrenzung
Fingerförmig
infiltrierend,
nicht bilateral
Verdrängend, Infiltrierend,
manchmal mit ummauernd
Pseudokapsel,
selten auch
bilateral
Metastasen
16% bei
Diagnose,
meist: regionale
Lymphknoten,
Lunge
selten: Leber,
ZNS
Meist:
Lymphknoten
(auch als
SkipMetastasen),
ZNS,
Knochen,
Lunge
selten: Leber
Meist keine
Metastasen
Ausnahmen:
Lunge, ZNS
Meist:
Lymphknoten
selten (spät):
Lunge,
Knochen,
ZNS
1.6.
Früh: Lunge
und regionale
Lymphknoten (oft bei
Diagnose,
auch
Säuglinge),
ZNS, Leber
Knochen,
Lymphknoten,
Haut, Leber,
Knochenmark, keine
Lungenmetastasen
Diagnostik
Am Anfang jeder Diagnostik steht immer die Anamnese und der klinische Befund. Es schließt sich
die Labordiagnostik an (Serum, Urin). Einen für das Nephroblastom spezifischen Marker gibt es
nicht.
Die wichtigsten laborchemischen Untersuchungen beinhalten das Blutbild mit
Differentialblutbild, einschließlich Thrombozyten, Nierenwerten, Leberwerten, Elektrolyte (Na, K,
Cl, Ca), Gerinnungsstatus, Urinuntersuchungen sowie die Katecholaminausscheidung im 24 h Urin.
Die Messung der Katecholamine ist ein wichtiges Kriterium zum Ausschluss eines Neuroblastoms.
12
Die Palpation einer abdominellen Raumforderung sollte wegen der Gefahr der Tumorruptur mit
Zellaussaat sehr vorsichtig und sparsam durchgeführt werden. Als bildgebende Verfahren werden
eingesetzt:
●
Sonographie mit Darstellung des Tumors in 3 Ebenen und Tumorvolumenbestimmung
●
MRT nativ und mit i.v.-Kontrastmittelgabe
●
bei nicht ausreichender Sicherheit der Diagnose oder nicht verfügbarem MRT ist die CT mit
oraler Kontrastierung nativ und mit i.v.-Kontrastierung notwendig
●
bei Verdacht auf Vena-cava-Thrombus, Leber- und Zwerchfellinfiltration sowie
intrathorakaler Tumorausdehnung per continuitatem ist ein MRT immer notwendig
●
ein Röntgenbild des Thorax ist in 2 Ebenen notwendig
Zur erweiterten und fakultativen Diagnostik gehören:
●
ein thorakales CT bei Verdacht auf Lungenmetastasen
●
kranielles MRT (bei Klarzellsarkom der Niere oder Rhabdoidtumor)
●
Skelettszintigraphie (bei Klarzellsarkom der Niere)
●
„Tru-cut“- Stanzbiopsie
Zur erweiterten Initialdiagnostik bei radiologischer Unklarheit zählen:
●
MIBG-Szintigraphie
●
Knochenmarkspunktion
●
(offene Biopsie)
Neben der klinischen Untersuchung wird der Wilms-Tumor bildgebend diagnostiziert. Die
Sonographie des Abdomens ist obligat. Typischerweise stellt sich der Wilms-Tumor dabei als von
einer Niere ausgehend dar. Die Echogenität ist unregelmäßig mit echoarmen und echoreichen
Anteilen. Ein Tumorthrombus in den großen Gefäßen kann ebenso sonographisch erkannt werden.
Der Untersuchung der kontralateralen Seite ist besondere Aufmerksamkeit zu schenken, um einen
bilateralen Befall (ca. 5–10% aller Wilms-Tumoren) nicht zu übersehen.
Von zentraler Bedeutung ist die Durchführung einer abdominellen Schnittbildgebung, vorzugsweise
einer Kernspintomographie. Eine exzellente Qualität sowie eine von Experten durchgeführte
Beurteilung dieser Untersuchung ist unabdingbar, da bei Diagnose „Wilms-Tumor“ hierzulande im
13
Alter zwischen 6 Monaten und 16 Jahren präoperativ ohne histologische Sicherung eine
chemotherapeutische Behandlung eingeleitet wird. Da die Beurteilung große Erfahrung voraussetzt,
ist die Hinzuziehung referenzradiologischer Zentren zu fordern (derzeit: Abteilung für pädiatrische
Radiologie, Universität Heidelberg). Das Risiko einer Fehldiagnose muss mit etwa 7% angegeben
werden (SIOP-6-Studie, SIOP-9-Studie) [135], siehe Tab. 4. Dabei handelt es sich bei etwa 3,5%
um andere maligne und bei 3,5% um andere benigne Erkrankungen. Etwa 1,3% der Patienten
erhalten erfahrungsgemäß so eine präoperative Chemotherapie ohne maligne Grunderkrankung.
Durch das Einführen einer Referenzradiologie kann das Risiko einer Fehldiagnose gesenkt werden
[118].
Tabelle 4: Risiko der präoperativen Chemotherapie ohne histologische Diagnose eines WilmsTumors [42]
Studie
Registrierte
Patienten
Falsche präoperative
Behandlung (alle)
Falsche präoperative Behandlung
(benigne Tumoren)
Anzahl
%
Anzahl
%
SIOP 6
1095
38
3,5
16
1,5
SIOP 9
511
28
5,5
8
1,6
Wie in der Sonographie stellt sich der Wilms-Tumor im MRT inhomogen mit gleichzeitig
zystischen und soliden Anteilen dar. Dabei umgibt den Tumor eine Pseudokapsel mit verdrängender
und weniger infiltrierender Wirkung auf die umgebenden Organe. Ein Tumorthrombus in der
V. renalis oder V. cava kann gut erkannt werden. Die Kenntnis dessen ist für die Operationsplanung
unerlässlich. Das Nierenbeckenkelchsystem ist typischerweise gespreizt, ggf. mit begleitender
Hydronephrose, in höheren Stadien auch destruiert.
Kann trotz guter Qualität der Bildgebung unter Hinzuziehung der Referenzradiologie keine
diagnostische Einordnung des Nierentumors erfolgen, muss im nächsten Schritt eine „Trucut“-Stanzbiopsie vorgenommen werden. Im Unterschied zur offenen Biopsie hat die „Trucut“-Stanzbiopsie keine Erhöhung des Tumorstadiums (Stadium III) zur Folge.
Insbesondere zur Abgrenzung eines vorliegenden Neuroblastoms ist bei unklarer Situation die
Durchführung einer MIBG-Szintigraphie nötig. Eine negative Studie schließt allerdings ein
Neuroblastom oder Ganglioneurom nicht grundsätzlich aus.
Eine Nierenfunktionsszintigraphie (DMSA-Szintigraphie) sollte vor geplanter partieller
Tumornephrektomie, insbesondere bei bilateralem Befall (Stadium V), durchgeführt werden. Sie
14
dient nicht nur der Dokumentation präoperativer Nierenfunktion, sondern hilft bei der Planung des
operativen Vorgehens mit der Maßgabe, möglichst viel Nierenfunktion zu erhalten.
Vervollständigt wird die Diagnostik durch die Röntgenuntersuchung der Lunge in 2 Ebenen und
bei bestehendem Metastasenverdacht durch ein anschließendes CT des Thorax.
Insgesamt ist die Diagnosestellung für synchrone bilaterale Wilms-Tumore schwieriger als die für
unilaterale. Nach der zweiten und dritten Untersuchung der National Wilms Tumor Study Group
(NWTS 2 und 3) wurde nur bei 64% der Patienten die bilaterale Manifestation präoperativ
festgestellt. Zum heutigen Zeitpunkt hat sich die exakte präoperative Diagnose laut NWTS 4 auf
93% verbessert [19]. Ausschlaggebend ist eine verbesserte und sensitivere Technik der
bildgebenden Verfahren und eine größere Erfahrung seitens der Ärzte. Es muss leider auch erwähnt
werden, dass in keiner aktuellen Studie mehr als 50% der Läsionen erkannt wurden, deren
Durchmesser kleiner als 1 cm war [110].
1.7
Stadieneinteilung
Das Stagingsystem für den WT bezieht sich ausschließlich auf seine lokale Ausbreitung und ggf.
seiner Metastasierung. Es finden derzeit 2 postoperative Stadieneinteilungen breite Anwendung: die
eine wurde von NWTSG, die andere von SIOP entwickelt. Beide Stagingsysteme haben sich durch
ihren hohen Vorhersagewert ausgezeichnet. Der größte Unterschied bei beiden Studien besteht
darin, dass die Einordnung nach NWTS vor Chemotherapie und die Klassifikation bei SIOP nach
Chemotherapie erfolgt.
15
Tabelle 5: Stadieneinteilung für renale Tumoren[65]
Stadium NWTSG (vor Chemotherapie)
I
SIOP (nach Chemotherapie)
a. Der Tumor ist auf die Niere
begrenzt und komplett entfernt.
b. Es kam zu keiner Tumorruptur
vor und während
Tumorentfernung.
c. Die Gefäße des Nierensinus sind
max. 2 mm involviert.
d. Es ist kein Residualtumor
verblieben.
a. Der Tumor ist auf die Niere begrenzt oder der
Tumor wölbt die normale Nierenkontur vor, ist
aber von einer fibrösen Pseudokapsel umgeben.
Die Nierenkapsel bzw. Pseudokapsel kann durch
Tumorzellen infiltriert sein, jedoch zeigt sich
kein Einbruch in das perirenale Gewebe. Der
Tumor muβ komplett reseziert sein mit
tumorfreien Absetzungsrändern.
b. Der Tumor kann sich über den
Nierenmarkbereich in das Nierenbecken
vorwölben und das Urothel zerstören (eine
Infiltration der Nierenbecken, bzw. Ureterwand
von außen ist eine perihiliäre Infiltration und
entspricht einem Stadium II).
c. Die Gefäße des Nierensinus bzw. -hilus sind
tumorfrei. Intrarenale/intratumorale Gefäße
können infiltriert sein.
d. Eine Feinnadelbiopsie stuft den Tumor in kein
höheres Stadium ein.
Komplett resezierte regressiv veränderte
Tumorreste (Schaumzellen, Hämosiderin und
Fibrosierungen) im Nierensinus perihilär,
perirenal sowie auch in Form von
Gefäβbeteiligungen werden nicht als
Tumorinfiltrate gewertet und sind mit einem
Stadium I vereinbar, vorausgesetzt der
Resektionsrand weist derartige Veränderungen
nicht auf.
II
a. Der Tumor breitet sich über die
Niere hinaus aus, ist aber komplett
entfernt.
b. An und über die Exzisionsränder
hinaus ist kein Residualtumor
sichtbar.
c. Ein Tumorthrombus in Gefäßen
außerhalb der Niere kann mit dem
Tumor en bloc reseziert werden .
a. Der (vitale) Tumor wächst außerhalb der Niere
oder penetriert durch die Nierenkapsel oder die
fibröse Pseudokapsel bzw. Nierenkapsel in das
perirenale Fett, aber er ist komplett reseziert mit
tumorfreien Absetzungsrändern.
b. Der (vitale) Tumor infiltriert den Nierensinus
und/oder Blutgefäße außerhalb des
Nierenparenchyms, aber er ist komplett reseziert
mit tumorfreien Absetzungsrändern.
c. Der Tumor infiltriert benachbarte Organe oder
die V. cava, aber er ist komplett reseziert mit
tumorfreien Absetzungsrändern.
Obwohl die Tumorbiopsie oder die lokale
Streuung, wenn auf die Flanke begrenzt ,
früher als Stadium II nach NWTSG
angesehen wurden, werden diese
Ereignisse in den neuen COG (Children' s
Oncology Group) Studien als Stadium III
zugeordnet.
16
III
Nichthämatogener Residualtumor auf das
Abdomen beschränkt. Einer oder mehrere
der folgenden Punkte liegen vor:
a. Inkomplette Resektion des Tumors, der sich über
die Resektatgrenzen hinaus ausdehnt.
b. Jeder Lymphknotenbefall in allen abdominopelvinen Lokalisationen
c. Prä- oder intraoperative Tumorruptur,
unabhängig ob fokal oder diffus, sowie
unabhängig anderer Kriterien der
Stadienzuordnung.
d. Der Tumor wächst infiltrierend bis an die
Peritonealoberfläche.
e. Tumorthromben/-ausläufer finden sich an den
Resektionsrändern der Gefäße oder des Ureters.
Hierzu zählen auch in Teilstücken resezierte
Tumoranteile im Bereich der Resektionslinie, die
topographisch nicht sicher zugeordnet werden
können
f. Offene Biopsie vor Therapiebeginn
a. Lymphknotenbefall von Hilus,
paraaortal oder außerhalb davon.
b. Es kam zu einer diffusen
Kontamination durch den Tumor
über die Peritonealgrenzen hinaus.
c. Tumorzellaussaat auf der
Peritonealoberfläche.
d. Es verbleibt ein makroskopischer
oder mikroskopischer Tumorrest
außerhalb der chirurgischen
Resektion.
e. Der Tumor ist nicht komplett
entfernbar wegen lokaler
Infiltration in vital bedeutsame
Strukturen.
In Lymphknoten sowie am Resektionsrand werden sowohl
vitale Tumorzellen als auch regressive Tumorreste, wie
Schaumzellen, Hämosiderin und Fibrosierungen als
Tumorinfiltrate gewertet.
Regionale Lymphknotenbeteiligung wurde dem Stadium
II in den früheren SIOP Klassifikationen zugeordnet.
IV
Vorhandensein von hämatogenen
Hämatogene Metastasen (Lunge, Leber, Knochen,
Metastasen oder Lymphknotenmetastasen Gehirn, usw.) oder Lymphknotenmetastasen außerhalb
außerhalb der abdominalen Region.
der abdomino-pelvinen Region.(Ein lokales
Tumorstadium des Nephrektomiepräparates sollte jeweils
angegeben werden.)
V
Bilateraler Nierenbefall bei Erstdiagnose.
Bilateraler Nierentumor zum Zeitpunkt der Diagnose (ein
lokales Tumorstadium sollte für jeden Tumor angegeben
werden
Abkürzungsverzeichnis: NWTSG, National Wilms’ Tumor Study Group; SIOP, International Society of
Pediatric Oncology.
Neben den eben genannten Stadieneinteilung gibt es eine zusätzliche Klassifikationsmöglichkeit
nach der Internatioal Union against Cancer und der American Joint Comittee on Cancer
(UICC/AJCC). Diese in Tab. 6 genannte Stadieneinteilung soll ergänzend genannt werden, in der
Anwendung spielt sie hierzulande jedoch eine untergeordnete Rolle.
17
Tabelle 6: Stadieneinteilung von Nierentumoren nach UICC/AJCC, 2002, 6. Auflage
TX
Inadäquate Information
TO
a)
kein Tumor mehr nachweisbar
b)
intrarenaler Tumor durch präoperative Therapie vollständig regressiv
a)
Tumor < 4 cm
b)
Tumor > 4cm, ≤ 7cm, jeweils begrenzt auf die Niere
T1
T2
Tumor > 7 cm, begrenzt auf die Niere
T3
a) Infiltration in perinephrisches Gewebe, Nebenniere, jeweils innerhalb der
Gerota-Fascie
b) makroskopischer Tumor in Nierenvenen oder Vena cava unterhalb des
Zwerchfells
c) makroskopischer Tumor in der Vena cava oberhalb des Zwerchfells
T4
Tumor jenseits der Gerota-Faszie
NX
Keine Lymphknoten reseziert, inadäquate Information
NO
Negative regionale Lymphknoten
N1
Metastase in einem Lymphknoten
N2
Metatsasen in mehr als einem Lymphknoten
MX
Nachweis von Fernmetastasen nicht durchgeführt
M0
Kein Hinweis auf Fernmetastasen
M1
Fernmetastasen nachweisbar
Abkürzungsverzeichnis: T, Tumor; N, Lymphknoten; M, Metastasen
18
1.8
Histologie
Nephroblastome gehen aus dem metanephrogenen Blastem hervor. Wenn dieses während der
Fetalzeit nicht ausreift, sondern in Form eines metanephrogenen Blastems persistiert, besteht die
Gefahr der malignen Entartung.
Morphologie:
Wilms-Tumoren sind vor Chemotherapie durchschnittlich 500g schwer, scharf begrenzt und von
einer fibrösen Pseudokapsel umgeben [54]. Die Schnittfläche ist teils lobuliert, die Farbe variiert
von grau über gelblich bis blass rosa. Typisch sind Einblutungen und Nekrosen. Die klassische
Histologie umfasst drei Komponenten:
●
Tubuläre Strukturen mit Lumina und unreifen Glomerula (epitheliale Komponente), siehe
Abb. 1.
Abbildung 1: Epitheliale Komponente eines Wilms-Tumors
19
●
Zellreiche, kompakte, undifferenzierte faserreiche Areale aus zytoplasmaarmen rundlichen
Zellen mit hyperchromen Kernen (Blastemkomponente), siehe Abb. 2.
Abbildung 2: Blastemanteil in einem WT
20
●
Weniger zellreiche Bezirke aus einem fibrösen oder myxoiden Gewebe (Stroma) mit
spindeligen Stromazellen. Das Stroma kann quergestreifte Muskelfasern, Fettgewebe und
hyalines Knorpelgewebe enthalten, siehe Abb. 3.
Abbildung 3: Stromale Komponente eines Wilms-Tumors
Neben den drei eben genannten Tumorkomponenten (Blastem, Epithel und Stroma), stellt das
Vorhandensein von anaplastischen Zellen ein weiteres wichtiges Kriterium zur histologischen
Einordnung des Wilms-Tumors dar. Eine Anaplasie ist gekennzeichnet durch deutlich vergrößerte
atypische tri- oder multipolare Mitosen, eine ausgeprägte Kernvergrößerung, mindestens das 3fache der umgebenden Tumorzellkerne ausmachend, und der Nachweis von deutlich
hyperchromatischen Zellkernen. Eine Anaplasie kann in allen Komponenten des Wilms-Tumors
auftreten, wobei eine Anaplasie im Blastem am häufigsten ist [35]. Bezüglich der topographischen
Verteilung im Tumor wird eine diffuse und eine fokale Anaplasie unterschieden. Nephroblastome
mit fokaler Anaplasie werden zu den intermediär malignen Tumoren gezählt, solche mit diffuser
Anaplasie sind als hochmaligne einzustufen.
Wenn mehr als 65% eines Tumors aus nur einer Komponente gebildet wird, so spricht man vom
jeweiligen Subtyp.
21
Die histologische Klassifikation unterscheidet zwischen primär operierten Nephroblastomen und
solchen nach präoperativer Chemotherapie.
Die neoadjuvante Chemotherapie führt zu Nekrosen des Blastems und der unreifen Tubuli,
ausgedehnten
Hämorrhagien,
Pseudozysten,
schaumzellreichen
myxoiden
Arealen
und
Fibrosebezirken mit Ansammlungen von Siderophagen. Ein besonders gutes Ansprechen zeigen
blastemreiche Tumoren. Wenn ein blastemreicher WT nach präoperativer Chemotherapie
weiterbesteht, so wird er den hochgradig malignen Tumoren zugeordnet, während er nach primärer
Operation zu den intermediär malignen Tumoren zählt, siehe folgende Tabelle 7.
Die Gewinnung von Tumormaterial zur molekulargenetischen Diagnostik muss in jedem Einzelfall
angestrebt werden [35].
Tabelle 7: Grading von WT im Kindesalter
Stadieneinteilung von Wilms-Tumoren im Kindesalter entsprechend der SIOP
2001/GPOH Studie
A: Tumoren nach
B: primär resezierte Tumoren
präoperativer Chemotherapie
niedrige
Malignität
zystisches, partiell
differenziertes Nephroblastom
zystisches, partiell differenziertes
Nephroblastom
komplett nekrotisches
Nephroblastom
Standardrisiko- Nephroblastom - epithelialer
typ
Typ
Nephroblastom - epithelialer Typ
Nephroblastom - stromareicher
Typ
Nephroblastom - stromareicher Typ
Nephroblastom - Mischtyp
Nephroblastom - Mischtyp
Nephroblastom - regressiver Typ Nephroblastom - regressiver Typ
Nephroblastom mit fokaler
Anaplasie
Nephroblastom - blastemreicher Typ
Nephroblastom mit fokaler Anaplasie
hohe
Malignität
Nephroblastom - blastemreicher
Nephroblastom mit diffuser Anaplasie
Typ
Nephroblastom mit diffuser
Anaplasie
22
1.9
Therapie
Die Therapie des Wilms-Tumors sollte grundsätzlich im Rahmen der seit Beginn der 1970er Jahre
existierenden prospektiven Studien erfolgen (SIOP = Société Internationale d’Oncologie
Pédiatrique (Europa), GPOH = Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie
(Deutschland), NWTS = National Wilms-Tumor Study Group und COG = Children’s Oncology
Group (USA)). Ihnen und der engen Vernetzung verschiedener Disziplinen ist ganz wesentlich die
herausragende Verbesserung der Prognose zu verdanken.
Grundsätzlich ist zwischen 2 Ansätzen zu unterscheiden:

Einem primär operativen Vorgehen, wie es die National Wilms-Tumor-Study (NWTS),
USA, bei unilateralen Tumoren vorsieht und

Einem präoperativen chemotherapeutischen Ansatz, der von der International Society of
Pediatric Oncology (SIOP), der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie
(GPOH), wie auch von der United Kingdom Children's Cancer Study Group (UKCCSG)
durchgeführt wird [87][3].
Die Behandlungsstrategie großer Studien, SIOP, NWTS und UKCCSG, für die Behandlung
bilateraler Wilms-Tumore konvergiert: Erst nach einer präoperativen Chemotherapie, in der die
Tumoren an Masse verlieren, soll in einer Operation möglichst viel gesundes Nierengewebe für
möglichst lange Zeit erhalten werden.
Nach dem Studienprotokoll der NWTS und der UKCCSG muss allerdings eine Stanzbiopsie beider
Tumore vor Beginn der Chemotherapie durchgeführt werden [3]. Die Zytostasebehandlung wird
den histologischen Ergebnissen angepasst. Eine „second-look“ Operation schließt sich nach 5
Wochen Behandlung nach NWTS an [97]. Falls es dem Behandlungsteam notwendig erscheint,
wird die Chemotherapie oder Bestrahlung nochmals fortgesetzt. Die endgültige Tumoroperation
sollte jedoch innerhalb der ersten 12 Wochen nach Diagnosestellung erfolgen, um das mögliche
Risiko einer chemoresistenen anaplastischen Expansion zu verringern [65].
SIOP beschränkt sich zur Diagnosesicherung auf die bildgebende Diagnostik und startet mit der
präoperativen Chemotherapie sobald das Referenzzentrum die Diagnose bestätigt. Der Ablauf der
Therapie wird in den folgenden Seiten ausführlich dargestellt. Alle Patienten aus unserem
Studienkollektiv wurden nach den Vorgaben von SIOP behandelt. SIOP empfiehlt analog den
23
NWTS Richtlinien die chirurgische Entfernung der Tumore in einem Zeitraum von 12 Wochen
nach Diagnose, aus bekannten Gründen.
Seit Beginn der 1970er Jahre wurden in prospektiven Studien der NWTS und der SIOP wichtige
Erkenntnisse gewonnen, sie bilden die Grundlage der heutigen Therapiestudien und sind
nachfolgend aufgeführt [22][25][41][39]:
●
Die Therapie muss entsprechend dem Stadium und dem histologischen Subtyp erfolgen.
●
Die Kombination von Vincristin und Actinomycin D ist effektiver als der alleinige Einsatz
eines der beiden Zytostatika.
●
Im Stadium I ist keine Bestrahlung notwendig.
●
Im Stadium II ohne Lymphknotenbefall ist bei intermediärer Malignität keine Bestrahlung
notwendig.
●
Bei Gabe von Adriblastin im Stadium II mit Lymphknotenbefall oder Stadium III kann die
Strahlendosis bei intermediärer Malignität reduziert werden.
●
Die zusätzliche Gabe von Cyclophosphamid führt zu keiner Prognoseverbesserung im
Stadium IV, jedoch zu einer fraglichen bei vorhandener Anaplasie.
●
Anthrazykline sind für die Prognose des Klarzellensarkoms entscheidend.
●
Die einmalige Bolusgabe von Actinomycin-D ist gleich effektiv wie die gesplittete Gabe.
●
Die Dauer der Behandlung beträgt bei intermediärer Malignität im Stadium I nur 8 Wochen,
ab Stadium II nicht länger als 6 Monate.
●
Durch eine präoperative Therapie wird eine signifikante Reduktion von Tumorrupturen
sowie eine Zunahme niedriger Tumorstadien erzielt.
●
Eine präoperative Chemotherapie mit Vincristin und Actinomycin D ist gleich effektiv wie
eine präoperative Radiatio mit 2000 Gy.
●
Durch eine 4-wöchige präoperative Chemotherapie mit V und A ist die gleiche
postoperative Stadieneinteilung wie durch eine 8-wöchige Therapie zu erzielen.
●
Bei Patienten mit Lungenmetastasen und kompletter Remission nach präoperativer
Chemotherapie kann auf eine lokale Therapie der Metastasen verzichtet werden.
●
Bislang kann keine Patientengruppe definiert werden, die durch eine alleinige Operation
geheilt werden kann (Ausnahme: kongenitales mesoblastisches Nephrom, niedrige
24
Malignität).
Patienten mit bilateralen Wilms-Tumoren müssen immer individuell angepasst an das SIOP
Protokoll behandelt werden. Ein erfahrenes Behandlungsteam ist notwendig, damit die nachfolgend
beschriebenen Vorgehensweisen schnell und sicher gegeneinander abgewogen werden können. Das
Ziel dieses individuellen Vorgehens ist es, beidseits nierenerhaltend zu operieren. Dies ist mit allen
zur Verfügung stehenden Mitteln der Chemotherapie und Chirurgie anzustreben.
1.9.1 Präoperative Chemotherapie
Durch die Gabe einer präoperativen Chemotherapie kommt es zu einer signifikanten Reduktion des
Tumorvolumens [130] und einer dadurch bedingten Reduktion der Kapselspannung. Die Perfusion
des Tumors nimmt teilweise dramatisch ab und es bilden sich im Tumor Nekroseareale. Nach
präoperativer Chemotherapie lässt sich eine Verringerung intraoperativer Komplikationen wie z.B.
intraoperativer Tumorrupturen von 32% auf 4% beobachten [41]. Daraus resultiert eine deutliche
Erhöhung an postoperativen Stadium I-Patienten (etwa 60%) mit einer konsekutiven Reduktion der
notwendigen chemo- oder radiotherapeutischen Nachbehandlung [130]. Darüber hinaus können sich
Metastasen zurückbilden oder resektabel werden. Auch eine Tumorausdehnung in Gefäße kann
reversibel sein [41]. Im Rahmen der präoperativen Chemotherapie werden die Patienten mit
Vincristin und Actinomycin-D in einem 4 wöchentlichen Block vorbehandelt. Patienten mit
bilateralem Befall (Stadium V) erhalten eine oftmals noch längere präoperative Chemotherapie. Die
Intensität der präoperativen Chemotherapie und der Zeitpunkt und die Art des chirurgischen
Vorgehens
richtet
sich
nach
Ansprechen
und
damit
nach
der
zu
erreichenden
Tumorvolumenreduktion, siehe nachfolgende Graphik (Abb. 4). Die Behandlungsweise und -dauer
ist bei jedem einzelnen Patienten eng mit der Studienleitung und ggf. unter Hinzuziehen des
Referenzchirurgen abzustimmen. Evaluationen über das Ansprechen der Tumoren auf die
Chemotherapie finden in Abständen von jeweils 4 Wochen statt. Die präoperative Chemotherapie
sollte 12 Wochen nicht überschreiten um das Risiko einer chemoresistenten klonalen Expansion
einzudämmen. Zur Planung der Operation erfolgt abschließend eine erneute Bildgebung. Ausnahme
bezüglich der präoperativen Chemotherapie bilden auch in der SIOP-Studie Patienten jünger als 6
Monate oder älter als 16 Jahre. In diesen Altersgruppen sind andere Nierentumore, speziell im
Säuglingsalter das kongenitale mesoblastische Nephrom vorherrschend, so dass die primäre
Operation indiziert ist.
25
Abbildung 4: Schematischer Ablauf der
Behandlung bilateraler Nephroblastome
Diagnose eines bilateralen Wilmst-Tumors (Bildgebung)
4 wöchige Chemotherapie mit A und V
Erste Evaluation zur Woche 4 (Sonographie)
Stabile oder progressive Erkrankung
Rückgang des Tumorvolumens
4 wöchige Chemotherapie mit A und V
und Dox
4 wöchige Chemotherapie mit A und V
Zweite Evaluation zur Woche 8
Rückgang des Tumorvolumens,
nierenerhaltende OP noch nicht
möglich
Stabile oder progressive Erkrankung,
OP nicht möglich
Chemotherapie
Intensivierung
Chemotherapie
Tumor stabil und nierenerhaltende OP möglich
Operation
(Beginn mit der weniger
involvierten Niere und
Fortsetzung mit der
kontralateralen Niere)
Dritte Evaluation zur Woche 12
Falls nierenerhaltende OP
nicht möglich
Bei Abnahme des Tumorvolumens
od. Stabilität und nierenerhaltende
OP möglich: Operation
mod. nach[40]
Diskussion mit der Studienleitung
Zur Durchführung einer
Tumornephrektomie
26
1.9.2 Operation
Die operative Therapie hat die radikale Tumorentfernung zum Ziel. Bei bilateralem Befall muss
zusätzlich möglichst viel gesundes Nierengewebe erhalten werden. Große Erfahrung des Operateurs
ist hier wiederum unabdingbare Voraussetzung. Die präoperative Bildgebung muss aktuell und von
hervorragender Qualität sein. Beurteilt werden die Tumorausdehnung, möglicher kontralateraler
Befall, mögliche Lymphknotenmetastasierung sowie die Gefäßsituation. Insbesondere bei
Vorhandensein eines Tumorthrombus in die V. cava oder bis in den rechten Vorhof sollte die
Operation gemeinsam mit einem Gefäß- bzw. Herzchirurgen geplant werden.
Der operative Zugang erfolgt über eine quere Oberbauchlaparotomie transperitoneal. Zunächst wird
das gesamte Abdomen auf mögliche Besonderheiten wie z.B. Absiedelungen inspiziert, die Leber
wie die Gegenseite sorgfältig palpiert. Jede auf Metastasen verdächtige Region muss reseziert oder
zumindest biopsiert werden. Gegebenenfalls sind lokale Exzisionen oder Probebiopsien („trucut“-Stanzbiopsien) durchzuführen. Das Freilegen der Niere erfolgt durch laterocolisches Eingehen
in den Retroperitonealraum mit Mobilisierung des Colons samt rechter oder linker Flexur. Die
Niere wird vorsichtig aus dem umgebenden Fettgewebe präpariert und der Harnleiter
angeschlungen. Der Hilus wird präpariert und die Gefäße ebenfalls angeschlungen. Das weitere
Vorgehen richtet sich danach, ob eine komplette Tumornephrektomie geplant ist oder eine
Tumornephrektomie unter Erhalt einer gewissen Nierenfunktion (partielle Nephrektomie). Obligat
ist bei jeder Wilms-Tumor-Operation nach Tumorentfernung ein Lymphknoten-Staging. Zur
histologischen Begutachtung sollten Lymphknoten aus dem Hilusbereich sowie paraaortal und
paracaval cranial wie caudal des Nierenstieles eingesandt werden. Auch makroskopisch unauffällig
erscheinende
Lymphknoten
sollten
hierbei
reseziert
werden.
Eine
komplette
Lymphknotendissektion ist allerdings nicht indiziert.
Chirurgisches Vorgehen bei bilateralem Nephroblastom
Das Ziel chirurgischer Maßnahmen liegt in einer beidseitigen partiellen Nephrektomie oder weiten
Exzision von Tumoren, um möglichst viel funktionsfähiges Nierengewebe zu erhalten. Wenn die
Entscheidung auch individuell immer neu zu fällen ist, sollte grundsätzlich mit der weniger
betroffenen Seite begonnen werden. Wenn hier ein wesentlicher Nierenanteil erhalten werden
konnte und die kontralaterale Niere operabel erscheint, wird diese in gleicher Sitzung saniert. Im
27
besten Fall wird dann eine bilaterale partielle Tumornephrektomie („nephron sparing surgery“)
durchgeführt. Erscheint die Gegenseite nicht in diesem Sinne operabel, können beide Nieren in
zwei Operationen saniert werden. Es sollte dann aber in der ersten Sitzung die Gegenseite biopsiert
werden („tru-cut“-Stanze!), da in bis zu 30% der Fälle unterschiedliche Histologien der zwei Seiten
resultieren [34]. Die anschließende Chemotherapie wird dann mit Doxorubicin intensiviert oder im
Fall von hoher Malignität auf Carboplatin/Etoposid und Cyclo/Doxorubicin umgestellt. Hiernach ist
eine erneute Evaluation notwendig, um die Möglichkeit einer nierenerhaltenden Operation zu
erwägen. Ggf. kann bei erhaltener Nierenfunktion der zuerst operierten Niere die totale
Tumornephrektomie der Gegenseite erfolgen. Dabei sollte allerdings mindestens 40% des
ursprünglichen gesamten Nierengewebes erhalten bleiben, um ein Hyperperfusionssyndrom der
Restniere zu vermeiden.
Ein Hyperperfusionssyndrom kann entstehen, wenn die verbleibenden Nephrone für die
Funktionsfähigkeit der Restniere nicht mehr ausreichen. Grundsätzlich gilt, dass Nephrone sich
nicht regenerieren können. Der Ausfall eines Nephrons bedingt, dass die verbliebenen mehr
arbeiten müssen. Dieses führt zu einem Fluss- und Druckanstieg in den Glomeruluskapillaren, was
wiederum eine glomeruläre Hyperfiltration und Hypertension zur folge hat. Die Niere reagiert mit
der Proliferation von Endothel- und Mesangialzellen, wie auch mit der Bildung einer
extrazellulären Matrix. Eine Glomerulosklerose und tubulointerstitielle Fibrose resultieren daraus
mit einem zunehmenden Abfall der glomerulären Filtrationsrate („Brenner-Barker-Hypothese“).
Am Ende dieses Prozesses stehen Nierenverlust und Dialysepflichtigkeit.
Beidseitige Tumornephrektomien sind nur in extremen Ausnahmefällen erlaubt. Etwa 1-2% der
Patienten sind davon betroffen [40]. Eine Nierentransplantation sollte erst 2 Jahre nach Eintreten
einer Vollremission aus folgenden Gründen erfolgen:

Das Infektionsrisiko aufgrund immunsuppressiver Therapie reduziert sich, je größer der
Zeitabstand zur Chemo- und Strahlentherapie ist,

frühe Rezidive und Metastasen können noch vor Transplantation diagnostiziert und
therapiert werden.
Partielle Nephrektomie
Bei bilateralem Befall wie in Sonderfällen einseitiger Tumoren muss bzw. kann nierenerhaltend
operiert werden. In diesen Fällen sollte auch der Rat der Studienleitung (SIOP) hinzugezogen
werden. Zunächst werden der Hilus präpariert und die Hilusgefäße angeschlungen. Anschließend
erfolgt die Freilegung der Niere samt dem Tumor. Unter visueller und palpatorischer Kontrolle wird
28
der Tumor elektrokauterisch reseziert. Größere Gefäße müssen sicher und rasch umstochen und
ligiert werden. In aller Regel kann der Blutverlust so kontrolliert werden. Bei nicht kontrollierbarer
Blutung können die angezügelten Hilusgefäße über einen Tourniquet verschlossen werden. Diese so
genannte warme Ischämiezeit sollte wenn möglich 30 Minuten nicht überschreiten um spätere
Nierenfunktionseinbußen zu vermeiden. Streng ist auf die Intaktheit des Nierenbeckenkelchsystems
zu achten. Sollte es eröffnet werden, empfiehlt es sich eine Doppel-J-Schiene antegrad über den
Defekt bis in die Blase zu legen und im Anschluss das Kelchsystem wasserdicht fortlaufend zu
vernähen. Die Doppel-J-Schiene wird dann nach 6-8 Wochen zystoskopisch entfernt. Durch eine
partielle Nephrektomie kann durchaus lokale Tumorkontrolle erreicht werden, sofern der Tumor
nicht zu groß ist und nicht zu zentral liegt. Gut geeignet sind kleinere Tumore im Bereich des Oberoder Unterpoles. Die Rate der Rezidive ist allerdings höher als nach totaler Tumornephrektomie,
postoperativ resultiert häufiger ein Stadium III! Deshalb muss insbesondere beim unilateralen
Tumor kritisch abgewogen werden, ob der mögliche Erhalt von Nierenfunktion das Risiko einer
inkompletten Resektion rechtfertigt. Sondersituationen neben bilateralem Befall sind hier sicherlich
generalisierte Nierenerkrankungen oder syndromassoziierte Nephroblastome, bei denen häufig ein
metachrones Auftreten beobachtet werden kann. Bei unilateralem Nephroblastom kann man heute
nur in Einzelfällen die partielle Nephrektomie empfehlen. Sie ist allerdings insbesondere dann
kontraindiziert, wenn folgende Situationen zutreffen [58][40]:
-
keine präoperative Chemotherapie oder schlechter Response
-
präoperative Tumorruptur oder offene Biopsie
-
Infiltration extrarenaler Strukturen oder des Nierenbeckenkelchsystems
-
größere Tumoren von mehr als einem Drittel der Nierengröße
-
zentraler oder multifokaler Tumor
-
Tumorthrombus in V. renalis oder V. cava
-
Metastasen
-
Hämaturie
-
mangelnde Erfahrung mit partieller Nephrektomie
Manche Autoren lehnen zusätzlich zu den eben genannten Bedingungen eine nierenerhaltende
Operationsweise ab, bei Vorliegen von
–
diffuser Anaplasie [18] und
29
–
im Fall eines Denys-Drash Syndroms [116]
Tumornephrektomie
Bei unilateralem Befall ist in aller Regel die komplette Tumornephrektomie indiziert, da die Rate
an Lokalrezidiven so am sichersten beherrscht wird [58]. Liegt eine beidseitige Erkrankung vor, so
ist das Entfernen einer Niere nur indiziert, wenn der Tumor eine Nierenerhaltung nicht mehr zulässt
und kein Ansprechen des Tumors auf eine intensivierte Chemotherapie zu verzeichnen war. Eine
frühe Ligatur der Hilusgefäße sollte durchgeführt werden, wenn möglich die Arterie zuerst oder in
rascher Folge nach der Nierenvene, um eine Tumorschwellung oder gar -ruptur, die in jedem Fall
während der gesamten Operation unbedingt zu vermeiden ist, nicht zu provozieren. Der Harnleiter
sollte möglichst blasennah abgesetzt werden. Am Absetzungsrand sollten gesondert Biopsien
entnommen werden. Je nach Tumorlokalisation ist es durchaus möglich, die Nebenniere in situ zu
belassen. Nach Entfernen des Tumorpräparates können an gesonderten Stellen Probebiopsien
entnommen werden, ggf. bei möglichem Stadium III sollte das Nierenlager/Tumorbett mit
Titanclips für die postoperative Strahlentherapie markiert werden.
Chirurgisches Vorgehen bei Tumorthrombus
Besonderes Augenmerk muss der Chirurg auf das eventuelle Vorliegen eines Tumorthrombus in der
Nierenvene oder der V. cava richten. Durchaus werden diese zumeist in der heutigen präoperativen
Bildgebung diagnostiziert, dennoch sollte er intraoperativ nochmals diesbezüglich den Situs genau
inspizieren und palpieren, da die weitere Operationsplanung erheblich davon abhängig sein kann.
Ein Abscheren des Thrombus ist in jedem Fall zu vermeiden, da es sich im ungünstigsten Fall um
Tumorzellen nach Infiltration und Destruktion der Gefäße handelt. Für die intravasale
Tumorausdehnung gilt die Stadieneinteilung wie in Tab. 8 dargestellt.
Tabelle 8: Stadieneinteilung bei Vorliegen eines Tumorthrombus
Stadium
Ia
Tumorzapfen maximal 5 cm lang, ragt in die V.
cava hinein
Ib
subendotheliales Vorwachsen
II
Tumorthrombus
bis
Lebervenenmündung
III
Tumorthrombus bis auf Höhe der Lebervenen
IV
Tumorthrombus bis in den rechten Vorhof
30
unterhalb
der
Ziel ist es, den Tumorthrombus komplett zu entfernen. Nach Entfernung kleinerer Thromben
(Stadium I oder II) kann die Vene entweder direkt verschlossen werden oder die Venenwand z.B.
nach Teilresektion bei Tumoradhärenz durch einen Patch ersetzt werden. Bei ausgedehnten
Tumorthromben (Stadium III oder IV) muss eventuell in Hypothermie und Herzstillstand unter
Einsatz einer Herz-Lungen-Maschine operiert werden. Kann der Tumorthrombus komplett reseziert
werden, resultiert ein auf das Nephroblastom bezogenes postoperatives lokales Stadium II. Finden
sich Tumorreste in der Venenwand durch Tumorinfiltration, resultiert ein Stadium III. Die
postoperative Behandlung muss dann ggf. durch zusätzliche Bestrahlung intensiviert werden.
Nephroblastomatose
Das bilaterale Auftreten eines Wilms-Tumors ist häufig begleitet von Nephroblastomatoseherden.
Ziele der operativen Maßnahmen sollen sein, zum einen Tumorfreiheit zu gewährleisten und
Nephroblastomatoseherde wegen ihrer möglichen Entartungstendenz zu entfernen, zum anderen
jedoch Nierenparenchym und Nierenfunktion zu erhalten. Beides zu berücksichtigen erscheint
schwierig. Es muss deshalb bei jedem Patienten individuell und interdisziplinär vorgegangen
werden.
Bei alleinigem Vorhandensein einer Nephroblastomatose ohne Wilms-Tumor wird die
Durchführung einer protrahierten Chemotherapie mit Vincristin und Actinomycin-D empfohlen.
Hierunter sind eindrucksvolle Regressionen beschrieben worden [41]. Im Verlauf der Behandlung
ist eine engmaschige sonographische Kontrolle der Nieren notwendig, um frühzeitig die
Entwicklung eines Wilms-Tumors zu erkennen.
Chirurgisches Vorgehen bei Fernmetastasen (Stadium IV)
Fernmetastasen treten beim Nephroblastom in der Lunge (10%), der Leber (<5%), selten im Gehirn
oder Knochen auf. Sofern die Metastasen unter der präoperativen Chemotherapie (Dauer
mindestens 6 Wochen) ansprechen aber nicht vollständig verschwinden, sollten sie nach SIOP
Protokoll etwa 2 Wochen nach der Tumorresektion entfernt werden [40]. So sind lokale atypische
oder Segmentresektionen bis hin zur Lobektomie der Lunge indiziert. Gleiches gilt für die Leber.
Bei kompletter Resektion kann auf eine Nachbestrahlung verzichtet werden. Ist ein primäres
Ansprechen der Metastasen oder des Primärtumors nicht zu beobachten, oder entwickeln sich
Metastasen unter Chemotherapie, ist ein chirurgisches Vorgehen nicht mehr sinnvoll.
Solitäre Läsionen mit günstiger Histologie sollen laut NWTS alleinig mit Radio- und
Chemotherapie behandelt werden. Chirurgische Resektionen haben keine Verbesserung der 4Jahres-Überlebensrate gezeigt. Bei multiplen Metastasen oder Tumoren ungünstiger Histologie ist
31
eine Metastasenentfernung mit anschließender Radio- und Chemotherapie indiziert [47].
Beidseitige Nephrektomie und Nierentransplantation
Die beidseitige Nephrektomie ist nur selten indiziert. Sie beschränkt sich auf Patienten, bei denen
alle konservativen Maßnahmen fehlschlagen, oder beim Denys-Drash-Syndrom, wenn der Tumor
oder
der
Blutdruck
eine
bilaterale
Nephrektomie
unausweichlich
machen.
Eine
Nierentransplantation kann nach 2 Jahren rezidivfreien Überlebens erwogen werden.
1.9.3 Postoperative Therapie
Die postoperative Therapie richtet sich wesentlich nach der Stadieneinteilung (Tab. 5) des Tumors.
Bei Patienten mit beidseitigen Wilms-Tumoren (Stadium V) bestimmt das ungünstigere lokale
Stadium das Ausmaß der Chemotherapie oder ggf. Strahlentherapie. Das Chemotherapieprotokoll
entspricht der postoperativen Chemotherapie für unilaterale Nephroblastome des entsprechenden
Stadiums und der Histologie.
Durch den Pathologen wird zunächst das lokale Stadium der Ausbreitung (Stadium I-III) beurteilt.
Sehr wichtig hierfür sind zusätzliche Informationen über intraoperative Komplikationen wie
Tumorruptur, iatrogene Tumoreröffnung (Biopsie oder auch postoperativ ex situ) wie die
Lokalisation der entnommenen Lymphknoten. Weiteres wesentliches Merkmal für die Art der
postoperativen Therapie ist die histologische Einordnung des Tumors in die verschiedenen
Subtypen. In Nephroblastomen werden 3 Gewebekomponenten unterschieden: Blastem, Epithel und
Stroma. Der relative Anteil dieser Komponenten an vitalem Tumorgewebe bestimmt den
histologischen Subtyp und ist damit bestimmend für den Grad der Malignität. Dabei werden
Tumoren mit niedrigem Malignitätsgrad (günstige Histologie) von Tumoren mit intermediärem
Malignitätsgrad (Standardhistologie) und Tumoren mit hohem Malignitätsgrad (ungünstige
Histologie) unterschieden (Tab.7). Die Hinzuziehung der Beurteilung durch die Referenzhistologie
(Paidopathologie Kiel) ist hierbei ebenso obligat. Immerhin führt bei fast 10% der Tumoren die
zentrale Begutachtung zu einer Änderung der Risikogruppe [106].
32
1.9.3.1
Chemotherapie
In das postoperative Behandlungsschema gehen neben der Stadieneinteilung und Klassifikation
auch der Response des Tumors auf die präoperative Chemotherapie mit ein. Sie erfolgt derzeit nach
dem Schema der SIOP-2001/GPOH-Therapie-Optimierungsstudie (Tab.9)(Abb.5).
Patienten mit Nephroblastomen niedriger Malignität bei einem lokalem Stadium I erhalten keine
postoperative Chemotherapie. Die
ereignisfreie 5-Jahres-Überlebensrate beträgt für diese
Studiengruppe 100% [105].
Knapp die Hälfte aller Tumoren sind der intermediären Malignität zuzuordnen. Diese Patienten
werden postoperativ chemotherapeutisch behandelt, und zwar bei beidseitigem Stadium I für 27
Wochen mit Actinomycin D / Vincristin, siehe Tab. 9.
In den höheren Stadien II und III wird in der aktuellen SIOP-2001/GPOH-Studie die Bedeutung
von Doxorubicin in der Behandlung untersucht. Randomisierte Patienten werden entweder mit der
Standardtherapie (Actinomycin D / Vincristin und Doxorubicin) oder experimentell ohne
Doxorubicin für mindestens 6 Monate behandelt (Abb.5).
Patienten mit Nephroblastomen hoher Malignität, die etwa 10% ausmachen, erhalten bereits beim
Stadium I Chemotherapie mit Actinomycin D, Vincristin und Doxorubicin. In höheren Stadien II
und III wird die Chemotherapie durch Doxorubicin, Cyclophosphamid, Etoposid und Carboplatin
intensiviert, siehe Abb.5 [42]. Rezidive werden in dieser Patientengruppe häufig bereits unter
Therapie gesehen, so dass dann eine weitere Intensivierung der Therapie nicht mehr sinnvoll
erscheint. Die diffuse Anaplasie ist jedoch weiterhin der bedeutendste negative prognostische
Faktor.
Patienten, bei denen das Nephroblastom bereits zum Zeitpunkt der Diagnose meist zunächst in die
Lunge metastasiert hat (Stadium IV), werden postoperativ chemotherapeutisch mit Actinomycin D,
Vincristin und Doxorubicin oder intensiver entsprechend dem lokalen Stadium behandelt. Wenn die
Metastasen unter der präoperativen Chemotherapie verschwinden, richtet sich die weitere Therapie
nach dem abdominellen Befund ungeachtet der ehemals nachweisbaren Metastasierung. Ist diese
allerdings nach der 6-wöchigen präoperativen Chemotherapie noch nachweisbar, wird postoperativ
die Chemotherapie durch Doxorubicin, Cyclophosphamid, Etoposid und Carboplatin intensiviert
(high risk Gruppe). Eine operative Sanierung ist dabei zusätzlich anzustreben. Bei nicht erzielbarer
operativer Sanierung bleibt als letzte Option die Bestrahlung der Lunge.
33
Je nach verwendeten Zytostatika, Dosierung und Alter des Kindes ist mit Chemotherapieassoziierter Toxizität zu rechnen. Systemisch betrifft dies nahezu alle Organsysteme, besonders das
Knochenmark mit Ausbildung der bekannten Anämie, Leuko- und Thrombozytopenie, den
Gastrointestinaltrakt, die Leber, das Herz, das ZNS und das Innenohr. Hervorzuheben ist die
Kardiotoxizität der Anthrazykline (Doxorubicin). Eine spezifische Nebenwirkung von Actinomycin
D beim Nephroblastom junger Kinder ist die Lebervenenverschlusskrankheit (venous occlusive
disease = VOD). Bei ausgeprägter Klinik muss ggf. die Dosierung reduziert werden.
Tabelle 9: Therapiepläne für lokalisierte Stadien nach SIOP 2001/GPOH, Januar 2003
Therapieschema Therapiedauer Medikamente
in Wochen
Anzahl der
Gaben
Einzeldosis Kumulative
Dosis
AV-2
Vincristin
20
1,5 mg/m²
30 mg/m²
Actinomycin-D
9
45 µg/kg
405 µg/kg
Vincristin
20
1,5 mg/m²
30 mg/m²
Actinomycin-D
9
45 µg/kg
405 µg/kg
Doxorubicin
5
50 mg/m²
250 mg/m²
Carboplatin
6x3
200 mg/m² 3600 mg/m²
Etoposid
6x3
150 mg/m² 2700 mg/m²
Doxorubicin
6
50 mg/m²
AVD
High Risk
27
27
34
Cyclophosphamid 6 x 3
34
300 mg/m²
450 mg/m² 8100 mg/m²
Abbildung 5: Therapieübersicht für Stadium V nach SIOP 2001/GPOH
Stadium V (bilateraler Wilms-Tumor)
AV / AVD individuell
Operation beidseits
Postoperative Therapie nach höchstem lokalen Stadium und ungünstigster Histologie
AV-2
Stadium I
intermediäre Malignität /
experimentell
Stadium II/III
intermediäre Malignität
AVD
Stadium I
hohe Malignität
Stadium II/III
intermediäre
Malignität
+/- Radiatio
Stadium II
hohe Malignität
Stadium III
intermediäre u. hohe Malignität
Lungenmetastasen:
bei fehlender Remission u. hoher Malignität
35
HR
Stadium II/III
hohe Malignität
1.9.3.2
Strahlentherapie
Das Nephroblastom ist ein ausgesprochen strahlenempfindlicher Tumor. Eine weitere
Therapieoption ist daher die Bestrahlung. Die Indikation (SIOP-Protokoll) zur zusätzlichen
postoperativen Bestrahlung besteht bei
●
Tumoren intermediärer Malignität im Stadium III,
●
bei den hochmalignen Tumoren bereits ab dem Stadium II und bei
●
inkompletter Remission von Metastasen nach präoperativer Therapie und chirurgischer
Resektion
Im Rahmen dieser Radiotherapie beträgt die Gesamtdosis 15 Gy bei intermediärer und 30 Gy bei
hoher Malignität
mit möglicher Erhöhung bei makroskopischen Tumorresten. Zu den akuten
Nebenwirkungen und Langzeitschäden durch die Bestrahlung zählen neben der Nephro- und
Hepatotoxizität gastrointestinale Symptome, Wachstumsstörungen der Weichteile und insbesondere
des Skelettes mit Ausbildung einer späteren Skoliose, Ovarialinsuffinzienz und Störung der
Spermatogenese sowie Mammahypoplasie. Nach Bestrahlung der Lunge können sich eine
Lungenfibrose sowie eine Kardiomyopathie ausbilden. Diese signifikanten Nebenwirkungen der
Bestrahlung betonen nochmals die Notwendigkeit eines optimalen chirurgischen Vorgehens mit
dem Ziel, ein lokales Stadium III z.B. durch Tumorruptur oder Tumorreste zu vermeiden.
In der NWTS 2 und 3 erhielten noch 55% der Kinder mit bilateralem Wilms-Tumor eine
Bestrahlung einer oder beider Nieren [87]. Dabei zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der
Überlebenszeit zwischen bestrahlten und nicht-bestrahlten Patienten, die einen Resttumor nach
Operation zurückbehielten sowie bei verschiedenen Strahlendosen von 10 und 20 Gy in Fällen von
beidseitiger Radiatio [87]. Blute et al. erkannten, dass ein Resttumor nach einer intensiveren
Chemotherapie auf eine Radiatio nicht mehr anzusprechen scheint und sahen demnach eine
Bestrahlung nur bei geringem oder keinem Erfolg durch die Chemotherapie sowie bei ungünstiger
Histologie vor [11].
Der Anteil bestrahlter Patienten liegt bei primärer Operation nach NWTS-Protokoll bei 30% [46],
nach präoperativer Chemotherapie (SIOP) werden nur noch 18% der Kinder einer
Strahlenbehandlung zugeführt [42] und damit die Spätfolgen und therapiebedingte Nebenwirkungen
reduziert.
36
1.10 Komplikationen
1.10.1
a)
Chirurgisch bedingte Komplikationen
Intraoperativ
Intraoperative Komplikationen sind z.B. Tumorruptur, Blutungen, Blutdruckabfall,
Herzstillstand, Darminfarzierung und Organverletzungen. Vorangegangene SIOP Studien
haben eine deutliche Abnahme von chirurgisch bedingten Komplikationen gezeigt, wenn
Operationen nach einer präoperativen Chemotherapie mit primären Operationen verglichen
wurden. Retrospektiv erhobene Daten der NWTS 3 (19,8% chirurgische Komplikationen
ohne Tumorruptur nach primärer Operation) und der SIOP 9 (8% chirurgische
Komplikationen mit Einschluss der Tumorruptur nach präoperativer Chemotherapie)
belegen dies eindrucksvoll [107][37].
b)
Postoperativ
Die häufigste chirurgische Komplikation stellt der Bridenileus, bedingt durch Adhäsion oder
Invagination, dar [55].
Die Ausbildung eines renalen Hypertonus nach beidseitigen Nierenoperationen ist nicht
selten. Als Spätfolge der Behandlung sind in erster Linie Nierenfunktionsstörungen zu
beachten, die bis zur Niereninsuffizienz führen können und die Dialyse oder eine
Nierentransplantation notwendig machen. Eine terminale Niereninsuffizienz manifestiert
sich meist während der Pubertät oder im jungen Erwachsenenalter [41].
Des weiteren kann ein Kapillarlecksyndrom auftreten [41]. Dieses ist ein lebensbedrohliches
Krankheitsbild, bei dem es über Flüssigkeitsverlust aus dem Intravasalraum in das
umliegende Gewebe zu generalisierten Ödemen oder einem Lungenödem, zu Pleura- oder
Perikardergüssen, zu Aszites, Gewichtszunahme und einem prärenalen Nierenversagen
kommen kann.
1.10.2
Andere Komplikationen
An erster Stelle wäre hierzu das Auftreten einer Venenverschlusskrankheit der Leber (venous
occlusive disease, VOD) zu nennen. Diese steht am ehesten in Zusammenhang mit einer relativen
Überdosierung von Actinomycin D bei dystrophen Kindern mit einem niedrigen Körpergewicht.
37
Ein weiterer Risikofaktor hierzu sind postoperative Radiatio mit Einschluss von Lebergewebe. Bei
der „Leberverschlusskrankheit, VOD“, heute auch als sinusoidales Obstruktionssyndrom (SOS)
bezeichnet,
können
alle
Zellpopulationen
der
Leber
–
Hepatozyten,
Cholangiozyten,
Sinusendothelzellen – geschädigt sein. Cholangiozyten gelten als relativ inert. Hepatozyten, gefolgt
von Gefäßendothelien, sind daher die primär betroffenen Zellsysteme. Das SOS-Syndrom wird als
direkte Schädigung der Sinuswandzellen verstanden, wobei es zu einem Nebeneinander von
Entzündung, Fibrose und lokaler Thrombose mit embolischem Verschluss nachgeschalteter kleiner
und größerer Gefäße kommt. Durch Schädigung dieser Zellen in den terminalen hepatischen
Venolen und sublobulären Venen kommt es einerseits zur Aktivierung der Gerinnungskaskade
(Thrombose), andererseits zur Hyperfibrinolyse (Blutungen). Die Endstrecke der „disseminierten
intravasalen Koagulation“ der Leber ist die Entzündung mit konsekutiver Fibrose, bis hin zum
Gefäßverschluss. Makroskopisch imponieren diese Lebern als blutreich, spongiös und livide
verfärbt (sog. „blue liver“) und sind konsistenzgemindert („brüchig“).
Andere akute Nebenwirkungen sind selten. Sie betreffen hauptsächlich Infektionen, Neuropathien
(Vincristin) und Nebenwirkungen am Darm durch die Raumforderung.
1.11 Spätfolgen
Als Spätfolge der Behandlung sind vor allem Nierenfunktionsstörungen zu beachten, die bis zur
Niereninsuffizienz führen und Dialyse oder aber eine Nierentransplantation notwendig machen
können. Als eine Ursache wird die Hyperfiltration des verbliebenen Restnierenparenchyms
angesehen.
Langfristig ist auf Wachstumsstörungen von Skelett und Weichteilen als Folge der Radiatio zu
achten. Zumeist werden diese erst während oder nach den Wachstumsschüben offenkundig. Das
Ausmaß der Beeinträchtigung ist abhängig von der Bestrahlungsdosis, dem Bestrahlungsvolumen
und dem Alter des Kindes bei der Bestrahlung. Folgeerscheinungen können Kyphoskoliosen,
Hypoplasien im Bereich von Wirbelsäule, Becken, Rippen und Weichteilgewebe der Flanke sowie
die Entwicklung von Osteochondromen sein.
Spätfolgen am Herzen (Anthracycline) sind möglich. Zusätzlich können die verbliebenen Nieren
durch die Gabe von Ifosfamid und Carboplatin, beides Chemotherapeutika, die zur Behandlung bei
hoher Malignität gegeben werden, geschädigt werden.
38
Ein gehäuftes Auftreten von Zweitmalignomen ist nicht zu erwarten. Die Rate liegt um 1% [42].
Eine Schädigung der Ohren kann durch eine Behandlung mit Carboplatin nicht ausgeschlossen
werden.
Bei Frauen im gebärfähigem Alter kann es durch vorangegangene Radiatio zu Fertilitätsstörungen
kommen. Durch die intensive Radiotherapie in früheren Studien (in der SIOP-1 und -2 Studie
wurden noch 90% der Patienten bestrahlt) traten gehäuft Fälle von Sterilität, Frühgeburten aber
auch Frühaborte auf [16].
1.12 Verlaufsdiagnostik und Nachsorge
Die Verlaufsdiagnostik und Nachsorge dient der Erkennung von Rezidiven und Spätfolgen der
Erkrankungen und Therapie.
Die meisten Rezidive treten innerhalb der ersten beiden Jahre nach Therapieende auf. Während
dieser Zeit sind engmaschige bildgebende Untersuchungen notwendig. Die abdominelle
Sonographie stellt die Untersuchungsmethode der Wahl zur Erkennung eines Lokalrezidivs oder
einer anderen abdominellen Tumormanifestation dar. Bei unzureichender diagnostischer Sicherheit
der abdominellen Sonographie ist ein MRT notwendig.
Die Durchführung einer Echokardiographie (Gabe von Anthracyclinen), des Audiogramms (Gabe
von Carboplatin) und der Lungenfunktion (Lungenbestrahlung) sind bei entsprechender Indikation
notwendig.
Vor jedem postoperativen Chemotherapiezyklus sind klinische Untersuchungen, einschließlich
Blutdruckmessung, Blutbild und Blutchemie, Urinanalysen und die Palpation des Abdomens
indiziert.
Für Nephroblastompatienten mit beidseitiger Erkrankung wird folgende Nachsorge empfohlen:
Klinische Unersuchung, Urinstatus, Blutdruck, abdominale Sonographie:

Alle 2 Monate während der beiden ersten Jahre

Alle 3 Monate im 3. und 4. Jahr

Alle 4 Monate bis zum 10. Jahr nach Diagnose
39
Nativröntgenbild des Thorax

Alle 3 Monate während der beiden ersten Jahre

Alle 6 Monate im 3., 4. und 5. Jahr

Jährlich bis zum 10. Jahr nach Diagnose
Nierenfunktion

3 Monate, 1 Jahr und 3 Jahre nach Operation
Die Nierenfunktion sollte gerade bei der bilateralen Erkrankung genauestens überwacht werden.
Zum einen wird die Nierenfunktion durch die Tumoroperation selbst (partielle Nephrektomie bds.,
totale Nephrektomie und Teilresektion der kontralateralen Niere) beeinträchtigt, zum anderen kann
sie zusätzlichen Schaden durch eine Bestrahlung und durch die Chemotherapie (Gabe von Ifosfamid
und Carboplatin bei hoher Malignität) nehmen. Ultrastrukturelle Veränderungen an der/den
Restnieren zeigen eine Verdickung hyaliner Membranen mit Entwicklung einer glomerulären
Sklerose als Folge der Hyperfiltration. Etwa 80% der Patienten entwickeln im weiteren Verlauf
eine Mikroalbuminurie [129]. Bei Auftreten einer Proteinurie, einer Nierenfunktionseinschränkung
oder eines arteriellen Hypertonus ist die weitere Nachsorge mit einem pädiatrischen Nephrologen
durchzuführen. Der frühzeitige Einsatz von ACE-Hemmern ist in dieser Situation zu diskutieren.
1.13 Prognose
Dank des multimodalen Therapieansatzes überleben heute 80 – 90% aller Kinder, die an einem
Wilms-Tumor ein- oder beidseits erkrankt sind [92].
Das Gesamtüberleben für Kinder mit unilateralem Wilms-Tumor ohne Metastasen (SIOP) liegt
derzeit bei 98%, das rezidivfreie überleben bei 88% [106].
Kinder mit einem bilateralen Wilms-Tumor weisen oftmals gegenüber unilateral Erkrankten eine
schlechtere Prognose auf: Dabei gilt es zwischen synchronem und metachronem Auftreten der
Erkrankung zu unterscheiden .
In den vorangegangenen Studien 3 und 4 der National Wilms Tumor Study Group erzielten 65%
der Patienten mit bilateralem synchronen WT nach 10 Jahren eine vollständige Remission und das
40
Gesamtüberleben nach 2, 5 und 10 Jahren lag bei 83%, 73% und 70% [87]. In der aktuelle NWTS5 Studie verbesserten sich die Ergebnisse nochmals, so dass nach 4 Jahren in einem Kollektiv von
158 Patienten 61% der Kinder rezidivfrei leben, das Gesamtüberleben stieg auf 80% [59].
Nach der aktuellen SIOP 2001 Studie befinden sich 75% der insgesamt 89 Kinder nach 5 Jahren in
voller Remission, das Gesamtüberleben beträgt 84% [40]. Beide großen Studien (NWTS und SIOP)
weisen vergleichbar gute Ergebnisse in der Behandlung bilateral WT mit synchronem Auftreten
auf, die europäische SIOP Studie erzielt dabei derzeit leicht bessere Ergebnisse.
Metachrone bilaterale WT machen nur etwa 2% aller WT aus. Die Überlebenschancen für Patienten
mit metachronen Nephroblastomen sind wiederum schlechter als bei synchronen Befall. Die
Literaturrecherche von Paulino et al zeigte ein Gesamtüberleben bei metachronen bilateralen WT
von 49,1% für 5 Jahre und 47,2% für 10 Jahre. Der zweite Tumor kam im mittleren Intervall von 23
Monaten zum Vorschein [93]. Kinder, die den Tumor in der verbliebenen Niere später als 18
Monate nach Erstdiagnose entwickelt haben, erzielen höhere Überlebensraten als jene mit einem
Zweitmalignom in den ersten 18 Monaten ( 10 Jahre OS: 55,2% vs. 39,6%) [93].
Eine nierenerhaltende Operationsweise war durch die Tumorvolumenreduktion während der
präoperativen Chemotherapie bei 55% aller Patienten der SIOP Studie
auf beiden Seiten
durchführbar. Nur ¼ aller Nieren mussten entfernt werden [40]. Vergleicht man Patienten mit
bilateralem Wilms-Tumor, die auf beiden Seiten partiell nephrektomiert wurden mit denen, die auf
einer Seite total tumornephrektomiert wurden, so ergibt sich kein signifikanter Unterschied
hinsichtlich des Gesamtüberlebens von 89% versus 86% [131]. Allerdings zeigt sich zwischen
diesen Gruppen ein signifikanter Unterschied hinsichtlich des ereignisfreien Überlebens. Die Rate
sinkt hier bei der Gruppe der beidseitig durchgeführten partiellen Nephrektomien auf etwa 60%
versus 85% nach 5 Jahren ab [131]. Grund hierfür ist das höhere Risiko für tumorinfiltrierte
Resektionsränder ( und damit ein lokales Stadium III) bei einer Teilentfernung der Niere.
Eine Therapieintensivierung kann diese negativen Vorgaben vollständig ausgleichen bei
letztendlich gleichem Gesamtüberleben, allerdings zulasten therapiebedingter Nebenwirkungen und
Spätfolgen, welche von Wachstumsstörungen durch
Bestrahlungen bis hin zu weiterer
Nierenschädigung aufgrund nephrotoxischer Chemotherapeutika reichen können.
Metastasen zum Zeitpunkt der Diagnose, hohe Malignität und ein hohes postoperatives lokales
Stadium [34] sowie höheres Alter bei Diagnosestellung (> 3 Jahre) [87]
sind analog zum
unilateralen Tumor die wesentlichen ungünstigen Prognosefaktoren . Mit höherem Alter nimmt die
Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines Tumors in fortgeschrittenerem Stadium und
41
ungünstigerer Histologie zu [87]. Allgemein kommt es zu einer Verschlechterung der Prognose,
wenn Metastasen unter der Therapie auftreten im Vergleich zu Metastasen, die bei Therapiebeginn
vorliegen. Wird durch die präoperative Chemotherapie eine komplette Remission vorhandener
Lungenmetastasen erreicht, unterscheidet sich das Gesamtüberleben der Patienten nicht von denen
ohne Fernmetastasen. Die Prognose von Patienten mit Metastasen anderer Lokalisation wie Leber
oder Gehirn ist schlechter [131].
Rezidive treten bei Nephroblastomen typischerweise innerhalb der ersten beiden Jahre nach
Diagnose auf [34]. Erfreulicherweise haben Patienten mit einem Rezidiv eines Nephroblastoms
noch eine reelle Heilungschance. Eine Rezidivbehandlung ist in knapp 50% der Falle erfolgreich.
Sie beinhaltet ein anfänglich chemotherapeutische Vorgehen, angepasst an die initiale Behandlung,
darauf folgt die operative Entfernung der Läsionen und ggf. eine anschließende Bestrahlung [34]
[48]. Es werden primär nicht genutzte Mittel eingesetzt. Rezidive mit hoher Malignität, mehreren
Rezidivorten, mehr als 2 Chemotherapeutika, Rezidiv im Strahlenfeld und ein hohes initiales
Stadium haben eine schlechtere Prognose [34]. Patienten mit einer kompletten Zweitremission
können der Hochdosischemotherapie mit autologem „Stammzellrescue“ zugeführt werden. In einer
Untersuchung der GPOH blieben 48% der Hochrisikopatienten nach Transplantation rezidivfrei
[69].
Nephrogene Reste bzw. Nephroblastomatosekomplexe lassen sich häufig in Kindern mit
bilateralem WT finden, ihr Vorkommen bei synchronem Befall beträgt 90%, bei metachroner
Erkrankung 94% [82]. Nephroblastomatose bzw. nephrogene Reste, die entweder intra- oder
perilobar auftreten, können zum manifesten Nephroblastom fortschreiten und müssen regelmäßig
bildgebend überwacht werden. Warnzeichen einer malignen Transformation ist der Übergang von
einem oft homogenen linsenförmigen Erscheinungsbild ohne Pseudokapsel hin zu einem
sphärischen Wachstum mit Bildung einer Pseudokapsel [95][34]. Einer NWTS Studie zufolge
haben Kinder unter 12 Monaten mit perilobaren nephrogenen Resten ein deutlich höheres Risiko an
einem Tumor der kontralateralen Niere zu erkranken, engmaschige Vorsorgeuntersuchungen sind
hier empfohlen [19]. Eine schlechte Prognose haben WT-Kinder, die bereits aufgrund von
Nephroblastomatoseherden chemotherapeutisch vorbehandelt wurden [131].
42
II.
Patienten und Methodik
Die vorliegende Arbeit stellt eine retrospektive Studie über alle 15 Kinder mit bilateralen WT dar,
die in den Jahren 2004 bis 2008 in der von Haunerschen Kinderklinik in München behandelt
wurden. Berücksichtigt wurden 14 Patienten mit synchroner Erkrankung und ein Patient mit
metachroner Erkrankung, dessen Erstoperation in einer anderen Klinik stattfand. Das Alter der
Patienten bei Diagnose befand sich zwischen 8 Monaten und 6 Jahren und 2 Monaten. Die Daten
beruhen auf den hiesigen Krankenakten, die teilweise im Falle einer Weiterbehandlung der Kinder
in anderen Krankenhäusern durch Berichte externer Institute ergänzt wurden.
In dem von Haunerschen Kinderspital in München wurde die Chemotherapie durch die
kinderonkologische Station, die Bestrahlung durch die radiologische Klinik der Innenstadt und die
histologischen Untersuchungen durch das pathologische Institut der LMU sowie einer
Referenzpathologie in Kiel durchgeführt.
Die operativen Eingriffe fanden, bis auf einen Fall (Ersttumor bei metachroner Manifestation), in
der kinderchirurgischen Klinik des von Haunerschen Kinderspitals statt.
Die prä- und postoperative zytostatische Behandlung der Kinder in dieser Studie erfolgte
individuell verschieden, richtete sich aber an das SIOP Protokoll 2001/GPOH .
Für die Stadieneinteilung der Tumore nutzte man die in Deutschland üblichen Stagingtabellen nach
SIOP anhand des operativen Resultates.
Die letzte Nachuntersuchung der Kinder fand im Dezember 2008 statt.
43
III. Ergebnisse
3.1
Inzidenz, Geschlecht, Alter und Pathologien
Von 2004 bis 2008 wurden im Dr. von Haunerschen Kinderspital 15 Kinder mit einem bilateralen
Wilms-Tumor behandelt. 14 Kinder wiesen einen synchronen Verlauf auf, 1 Patientin erkrankte
metachron.
Es erkrankten mehr weibliche als männliche Patienten, das Verhältnis war 9:6, siehe Abb. 6.
Abbildung 6: Geschlechterverteilung bei WT-Patienten
Geschlecht der WT Patienten
6
weiblich
männlich
9
Unter den 15 Patienten befanden sich 2 Patienten asiatischer Herkunft, ein Mädchen und ein Junge.
Die Altersverteilung der Patienten bei Erstmanifestation der Erkrankung lag im Bereich von 8 bis
74 Monaten. Das Gesamtdurchschnittsalter aller Patienten lag bei 42 Monaten. Sortiert man das
Durchschnittsalter nach Geschlecht so waren in unserer Studie die Mädchen bei Erstdiagnose im
Schnitt 20 Monate älter als die Jungen, siehe Abb. 7. Das Durchschnittsalter der Mädchen betrug 50
Monate, dass der Jungen 30.
44
Abbildung 7: Diagnosealter unterteilt nach Geschlecht
Alter bei Diagnose w:9, m:6
7
Alter in Jahren
6
5
männlich
4
weiblich
weiblich Durchschnitt
3
männlich Durchschnitt
2
1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Patienten
Die Patientin mit metachronem Verlauf erkrankte initial im Alter von 1 Jahr und 11 Monaten . Das
Alter bei Zweitmanifestation lag bei 2 Jahren und 7 Monaten. Der Zeitabstand zwischen Erst- und
Zweittumor betrug somit 8 Monate.
Keiner unserer Patienten litt an einem WT-assoziierten Syndrom, wie z.B. Denys-Drash-Syndrom,
WAGR-Syndrom, Beckwith-Wiedemann-Syndrom und Perlman-Syndrom. Lediglich bei einem
Patienten (im folgenden Fall 13) trat eine urogenitale Fehlbildung, nämlich ein Maldescensus Testis
sowie Hufeisennieren beidseits auf. Auch hier konnte eine WAGR-Syndrom humangenetisch
ausgeschlossen werden. Auffällig war das häufige Auftreten von Nephroblastomatoseherden, sie
wurden in 13 von 15 Patienten festgestellt, siehe Tab. 10.
45
Tabelle 10: Pathologien bei 15 Kindern mit bilateraler WT-Erkrankung
Pathologien bei 15 Kindern mit bilateralen Wilms-Tumoren
Anzahl der
Patienten
Art
urogenitale
Fehlbildungen
1
Maldescensus Testis und
Hufeisenniere
Nephroblastomatose
13
8x beidseits, 5x unilateral
andere Fehlbildungen
1
persistierender Ductus arteriosus
botalli
3.2
Familienanamnese
In 2 von 15 Fällen waren anamnestisch in der Familie Tumorerkrankungen bekannt, das entspricht
13%. Es handelte sich in einem Fall um ein Lungen-Ca., im anderen trat ein Prostata-Ca. auf. In
einer weiteren Familie litt die Großmutter an Nierenzysten. Alle Geschwisterkinder unserer
Patienten waren nach elterlichen Angaben gesund. Eine positive familiäre WT Anamnese bestand
bei keinem unserer Patienten.
3.3
Symptome
Die Leitsymptome bei einem WT sind eher milde und unspezifisch. Zumeist fiel den Eltern eine
Schwellung des Oberbauches an ihrem Kind auf, dies führte in aller Regel zum Arztbesuch. Zum
Zeitpunkt der Diagnosestellung wurde bei 2/3 der Kinder ein arterieller Hypertonus festgestellt. Als
weitere Symptome traten Fieber mit rezidivierenden Infekten, Obstipation und Bauchschmerzen,
Husten, blutiger Urin sowie Diarrhoe und Kreuzschmerzen auf, siehe Abb.8.
Im Rahmen von Vorsorgeuntersuchungen wurden 3 Patienten ohne klinische Symptomatik
auffällig. Bei einer Nachsorgeuntersuchung wurde die metachrone Erkrankung einer WT-Patientin,
ebenfalls ohne klinische Symptomatik, festgestellt.
46
Abbildung 8: Symptome zum Zeitpunkt der Diagnosestellung
Symptome bei Diagnosestellung
art Hypertonie
Schwellung Bauch
2,00
3,00
10,00
1,00
Zufallsbefund (Vor- u.
Nachsorgeuntersuchungen)
Husten
blutiger Urin
2,00
Diarrhoe
1,00
Obstipation
1,00
1,00
Kreuzschmerzen
4,00
Fieber, rezidivierende Infekte
6,00
Bauchschmerzen
3.4
Initialdiagnostik
Routinemäßig wurde bei allen Patienten neben Palpation, Inspektion und Blutdruckmessung, EKG
und Echokardiographie folgende bildgebende Verfahren eingesetzt:
●
Sonographie
●
MRT
●
Röntgen Thoraxaufnahme
In nur 3 von 15 Fällen liegen uns neben den Röntgen-Thorax-Aufnahmen keine CT Bilder vor. Da
die Vor- und Nachsorgeuntersuchungen dieser drei Patienten nicht in unserem Hause stattfanden,
kann keine definitive Aussage darüber getroffen werden, ob eine entsprechende Untersuchung
tatsächlich stattfand und ggf. die Befunde nicht weitergereicht wurden, oder ob eine entsprechende
Untersuchung unterblieb. Bei einer Patientin wurde zusätzlich anderenorts eine antegrade
Pyeloureterographie durchgeführt. Zur Befundergänzung wurde in einem Fall mit Hufeisennieren
47
eine intravenöse Pyelographie erstellt.
13 Patienten, das entspricht 87% des Kollektivs erhielten eine Nierenszintigraphie präoperativ, in
den verbleibenden 2 Fällen wurde diese Untersuchung von Seiten der Eltern abgelehnt.
Bei einem Patienten wurde eine Stanzbiopsie in der zuweisenden Klinik durchgeführt.
Die Synchronität der
WT konnte bei allen Kindern initial anhand bildgebender Verfahren
festgestellt werden. Die metachrone Manifestation eines WT wurde im Rahmen der
Nachsorgeuntersuchungen entdeckt.
Nach referenzradiologischer Begutachtung der Bildgebung durch die Uni-Klinik Heidelberg und
Bestätigung der Befunde konnte mit der präoperativen Therapie begonnen werden.
3.5
Tumorgröße vor Therapiebeginn
Die nachfolgende Graphik, Abb. 9, zeigt unsere 15 Patienten,
eingeteilt nach Alter und
Tumorgröße bei Diagnosestellung. Kinder zwischen 1 und 3 Jahren sowie Kinder im Alter von 3
bis 6 Jahren bilden die Hauptgruppen mit jeweils 6 bzw. 8 Patienten. Ein Patient aus unserer
Studiengruppe war jeweils jünger als 1 Jahr bzw. älter als 6 Jahre. In den beiden Hauptgruppen fiel
auf, dass mit zunehmendem Patientenalter auch das Tumorvolumen anstieg.
Bei keinem Kind waren die Tumorvolumina an beiden Nieren annähernd gleich groß. Drei
Patienten wiesen mehrere Tumoren in einer Niere auf, so dass hier die Anzahl der Tumoren nicht
der Anzahl der Nieren entspricht.
Tumoren mit einem Volumen unter 100 ml nehmen den größten Anteil in unserem Tumorkollektiv
ein, es waren insgesamt 20, gefolgt von Tumoren mit einem Volumen über 500 ml, deren Anzahl
betrug 6. Es fanden sich 3 Tumoren zwischen 101 – 300 ml und 4 Raumforderungen mit einem
Volumen zwischen 301 – 500ml. Der ausgedehnteste WT betrug 809ml.
48
Abbildung 9: Tumorvolumen vor Therapiebeginn
Tumorvolumen in Bezug auf das Patientenalter
20
1
Anzahl der Tumoren
18
16
8
14
12
10
8
9
6
1
4
2
0
< 1 Jahr
1
1 - 3 Jahre
8
3 - 6 Jahre
9
> 6 Jahre
2
3.6
3
2
Tumorvolumen
<100 ml
1
1
2
Tumorvolumen
101 - 300 ml
5
Tumorvolumen Tumorvolumen >
301 - 500 ml
500 ml
1
3
1
1
2
5
Metastasierung vor Therapiebeginn
3 der 15 Patienten wiesen bereits Lungenmetastasen bei Diagnosestellung auf. Darunter waren 2
Mädchen im Alter von 4 und 5 Jahren und ein Junge mit 2 ½ Jahren. Das Volumen des jeweils
größten Wilms-Tumors betrug 739 und 370 ml bei den Mädchen und 446 ml beim Jungen, siehe
Tab.11.
Tabelle 11: Patienten mit Lungenmetastasen vor Therapiebeginn
Patientenalter
Geschlecht
Tumorvolumen linke
Niere in ml
Tumorvolumen rechte
Niere in ml
2 ½ Jahre
männlich
447
30
4 Jahre
weiblich
14
739
5 Jahre
weiblich
45
370 und 126
49
3.7
präoperative Therapie
14 Patienten erhielten eine präoperative Chemotherapie. Nur in einem Fall (im folgenden Patientin
Nr.3) war eine Chemotherapie, laut referenzradiologischer Beurteilung in Heidelberg, aufgrund der
für ein Nephroblastom untypischen Bildgebung, nicht indiziert. In unserem Patientenkollektiv
betrug die Dauer der Chemotherapie zwischen 4 – 14 Wochen, siehe Tab. 12.
Ab Tabelle 12 sind die Patienten zur besseren Übersicht von 1 – 15 durchnummeriert. Die Vergabe
der Nummern spiegelt dabei die Rangfolge der Patienteninitialen im Alphabet wider. Orange
hervorgehoben wurde Patient Nr. 8, es handelt sich hier um einen metachronen Verlauf der WTErkrankung.
Tabelle 12: Chemotherapie präoperativ
Fall
LungenChemotherapie präoperativ in Wochen
metastasen vor AV
AVD
EDCC
Therapiebeginn
1
ja
2
ja
3
8
8
keine präop. Chemo. lt. Referenzradiologie
4
8
5
8
6
4
ja
6
7
8
8
8
9
8
10
4
11
8
12
7
13
4
4
14
4
4
15
14
50
4
An Zytostatika erhielten 10 Kinder ausschließlich AV.
Waren initial Lungenmetastasen bekannt, so erhielt
●
ein Kind für 8 Wo AVD (Fall 1),
●
ein anderes die Kombination aus 8 Wochen AV und 4 Wochen AVD (Fall 2),
●
das dritte ( †) 6 Wochen AV (Fall 6).
In zwei Fällen mit geringgradiger Tumorregredienz bzw. Progression wurde nach 4 wöchiger
Therapie mit AV durch eine Therapieintensivierung mittels AVD und EDCC eine geringe
Tumorabnahme erzielt.
An 6 Patienten konnten innerhalb einer Operation beide Tumoren entfernt werden. Bei den anderen
9 Kindern entschloss man sich zu einem zweizeitigen operativen Vorgehen und nutzte die Zeit
zwischen den Operationen für eine weiterführende Chemotherapie, siehe Tab. 13:
Tabelle 13: Chemotherapie zwischen zwei Tumoroperationen
Fall
1
3
4
6
8
9
11
14
15
Chemotherapie zwischen den Tumoroperationen in Wochen
bei zweizeitiger Chirurgie
AV
AVD
4
4
12
6
4
4
1
6
xxx
xxx
●
In 5 Fällen wurde mit AV zwischen den Tumoroperationen behandelt.
●
In 3 Fällen bestand die Chemotherapie vor dem zweiten chirurgischen Eingriff aus der
Kombination AVD. In Fall 1 und 2 waren die Gründe hierfür bekannte Lungenmetastasen
und in Fall 14 die fehlende Regression der Tumoren.
●
In Fall 15 verzichtete man auf eine Zytostatikabehandlung zwischen den Operationen zum
einen wegen der mangelnden Tumorregredienz in vorangegangener Chemotherapie. Zum
51
anderen war die hohe Malignität der Tumoren (im Nierenteilresektat wie auch in der
Probeentnahme der Gegenseite) ausschlaggebend für ein rasches operatives Entfernen der
verbliebenen Geschwulst.
3.7.1 Tumorvolumenreduktion durch die präoperative
Chemotherapie
Die Ergebnisse der präoperativen Therapie werden für jeden Patienten einzeln graphisch dargestellt.
Als Grundlage zur Tumorvolumenbestimmung dienten MRT Bilder. Die Volumenbestimmung
erfolgte anhand der Ellipsoidformel: V = 0,53 x l x b x t.
An insgesamt 32 Tumoren konnten wir die Auswirkungen der präoperativen Chemotherapie
auswerten. Nur in 2 Fällen nahmen Tumoren an Volumen zu (+20% / +31%), beide Male wurde
nach histologischer Begutachtung ein stromareicher Subtyp des WT diagnostiziert. In den
verbleibenden 30 Tumormassen war eine Reduktion zu verzeichnen.
Eine Regression des Tumorvolumens von
●
≥ 75%
kam in 20
●
≥ 50% < 75% kam in 3
(9,4%)
●
< 50% > 0% kam in 5
(15,6%)
●
0%
(6,3%)
kam in 2
(62,5% des Tumorkollektivs)
Fällen vor.
Die beiden Tumoren, die keinerlei Ansprechen auf die Chemotherapie aufwiesen, konnten nach
Histologie zum einen als Nephroblastomatoseherd, zum anderen aber als epithelialer Subtyp eines
WT klassifiziert werden.
Die 5 Fälle mit nur geringer Regredienz der Tumoren (<50%) entsprachen 3 mal
Nephroblastomatoseherde (die Volumenreduktion betrugen: 25, <10 und 28%), einmal einem
blastemreichen WT (laut dem Referenzpathologischem Institut in Kiel) mit einer Tumorreduktion
von 9% sowie einem regressiven WT
mit einer Reduktion von knapp unter 50% nach
Chemotherapie.
In der Gruppe mit einem Tumorvolumenschwund von 50 – 75% befanden sich zwei Mischtypen
(70% und 56%) und eine zystisches Nierendysplasie mit embryonalen Resten (laut
52
Referenzpathologischem Institut in Kiel) bzw. ein zystisches Nephrom ( Pathohistologisches
Institut München) mit einer Tumorvolumenreduktion von 55%.
Fall 1:
Der rechte Tumor schrumpfte eindrucksvoll auf weniger als 1% des Ausgangsvolumens. Links
betrug die Reduktion knapp unter
50% nach 8 Wochen. Die Zytostatikabehandlung wurde
zusätzlich zu den Standardtherapeutika mit Doxorubicin ergänzt, da Lungenmetastasen bekannt
waren. Die Metastasen waren nach Chemotherapie nicht mehr nachweisbar. Histologisch handelte
es sich bei beiden Tumoren um regressive Nephroblastome.
Tumorvolumen in ml
Darstellung der Tumorreduktion während präoperativer
Chemotherapie:
AVD 8 Wochen
Patient 1
800
700
600
500
400
300
200
100
0
739,2
:rechts
Tumorvolumen
5,12
14,4
4
8,2
10,7
0
4
8
Woche
Woche
Woche
:links
Tumorvolumen
Abbildung 10: Tumorvolumenreduktion durch präoperative
Chemotherapie; Fall 1
Fall 2:
Auch hier sprachen der Tumor und Metastasen im Bereich der Lunge gut auf die
Zytostatikabehandlung an. Nachdem im 2. Zyklus eine Tumorprogression rechtsseitig vorlag,
wurde für weitere 4 Wochen eine Therapieintensivierung mit AVD durchgeführt. Die
Tumorvolumenreduktion betrug rechts 82% und links über 95%. Metastasen in der Lunge
waren nach Chemotherapie nicht mehr nachweisbar. Die histologische Auswertung nach
Tumoroperation ergab links einen blastemreichen WT, rechts einen regressiven Subtyp.
53
Tumorvolumen in ml
Darstellung der Tumorreduktion während der
präoperativen Chemotherapie :
8 Wo AV; 4 Wo AVD
Patient 2
500
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
446,9
:rechts
Tumorvolumen
:links
Tumorvolumen
166,4
132,5
76,8
29,8
1,8
2,18
1,08
0
4
8
12
Woche
Woche
Woche
Woche
Abbildung 11: Tumorvolumenreduktion durch präoperative
Chemotherapie, Fall 2
MRT-Bilder zu Fall 2:
Abbildung 12: Tumoren initial, Fall 2
Abbildung 13: Tumoren nach 12 Wochen
Chemotherapie, Fall 2
54
Fall 3:
Der rechtsseitige Tumor wurde vor der partiellen Nephrektomie nicht behandelt, hier entspricht das
Volumen mit 14 ml der ursprünglichen Tumorgrösse. Die Chemotherapie (AVD) des linken WT
erbrachte eine Reduktion von 28%. Die histologische Auswertung nach Tumoroperation ergab
rechts einen epithelialen WT, links wurde eine Nephroblastomatoseherd in Form eines
adenomatösen Rests (laut Pathohistologie Kiel) bzw. ein epithelialer WT (laut Pathohistologie
München) diagnostiziert.
Tumorvolumen in ml
Darstellung der Tumorreduktion links während der
präoperativen Chemotherapie:
4 Wo AVD
Patient 3
16
14
12
10
8
6
4
2
0
14
links: Tumorvolumen
rechts: Tumorvolumen
4,3
3,1
0
5
Woche
Woche
nach Vorgaben aus
Heidelberg sollte der
Tumor re nicht
vorbehandelt werden
Abbildung 14: Tumorvolumenreduktion durch präoperative
Chemotherapie, Fall 3
Fall 4:
Die Tumorvolumenreduktion betrug rechts wie links nach den ersten 8 Wochen
Chemotherapie mit AV 90%. Nach der Tumoroperation der rechten Seite wurde eine weitere 3
monatige Chemotherapie verabreicht bis zur Heminephrektomie der linken Seite. Hierzu liegen
jedoch keine Tumorvolumendaten vor. Histologisch handelte es sich rechts um einen WT vom
Mischtyp und links um einen regressiven Typ.
55
Darstellung der Tumorreduktion während der
präoperativen Chemotherapie :
8 Wo AV
Patient 4
700
Tumorvolumen in ml
600
578
500
400
:rechts
Tumorvolumen
300
links: Tumorvolumen
200
100
55
2,2
21
0
1
8
Woche
Woche
Abbildung 15: Tumorvolumenreduktion durch präoperative
Chemotherapie, Fall 4
Fall 5:
Nach Standardtherapie mit AV konnte eine Tumorvolumenreduktion beidseits von > 95%
erreicht werden. Histologisch handelte es sich rechts um einen Mischtyp (laut der Kieler
referenzhistologischen Begutachtung) bzw. einen blastemreichen WT (laut pathohistologischem
Institut München), links lag ein regressiver WT vor.
Darstellung der Tumorreduktion während der
präoperativen Chemotherapie:
8 Wo AV
Patient 5
Tumorvolumen in ml
70
61,3
60
:rechts
Tumorvolumen
50
40
30
20
:links
Tumorvolumen
10
0
8,9
2,3
0,1
0,1
0
3
8
Woche
Woche
Woche
Abbildung 16: Tumorvolumenreduktion durch präoperative
Chemotherapie, Fall 5
56
Fall 6:
Initiale Lungenmetastasen waren nach der präoperativen Chemotherapie mit AV nicht mehr
nachzuweisen. Die Volumenabnahme der
gelegenen
Tumoren
betrug
ca.
beiden im
95%.
Es
rechten Nierenober- und
liegen
uns
Tumorvolumenreduktion links vor Operation vor. Die
keine
Angaben
Unterpol
über
die
histologische Auswertung der
Tumorpräparate zeigt rechts zwei blastemreiche und somit hochmaligne Tumoren, links wurde ein
regressiver WT diagnostiziert. Bei dieser Patientin kam es wenige Monate nach Operation zu
einem ein Tumor- und Metastasenrezidiv. Die Patientin verstarb.
Tumorvolumen in ml
Darstellung der Tumorreduktion während der
präoperativen Chemotherapie:
6 Wo AV; 6 Wo AV zwischen den OP's
Patient 6
400
350
300
250
200
150
100
50
0
:rechts oben
Tumorvolumen
:rechts unten
Tumorvolumen
links: Tumorvolumen
370
126
19
6
45,4
9
0
6
13
Woche
Woche
Woche
es gibt keine Angaben über
die Tumorvolumenreduktion
links durch Chemotherapie
Abbildung 17: Tumorvolumenreduktion durch präoperative Chemotherapie,
Fall 6
57
E
Fall 7:
Nach 8 Wochen Zytostatikabehandlung (AV) kam es zu einer Tumorvolumenreduktion von
rechts < 10% und links > 90%. Die Histologie ergab rechts einen Nephroblastomatoseherd und
linksseitig einen triphasischen WT.
Darstellung der Tumorreduktion während der
präoperativen Chemotherapie:
8 Wo AV
Patient 7
600
534
Tumorvolumen in ml
500
400
:rechts
Tumorvolumen
300
:links
Tumorvolumen
200
69
100
1,3
0
36
1,2
1,8
0
4
8
Woche
Woche
Woche
Abbildung 18: Tumorvolumenreduktion durch präoperative Chemotherapie,
Fall 7
58
MRT-Bilder zu Fall 7:
Tumoren initial
Abbildung 19: MRT, Fall 7, Tumoren
initial
nach 4 Wochen Chemotherapie
Abbildung 20: MRT, Fall 7, Tumoren nach 4
Wochen Chemotherapie
nach 8 Wochen Chemotherapie:
Abbildung 21: MRT, Fall 7, Tumoren nach 8
Wochen Chemotherapie
59
Fall 8 (metachroner Verlauf):
Die Zytostatikabehandlung für den zuerst aufgetretenen WT links bestand aus einer 4 wöchigen
Gabe
von
AV
präoperativ.
Das
Ergebnis
der
Chemotherapie
bestand
aus
einer
Tumorvolumenreduktion von > 90 %. Die Behandlung wurde mit einer abschließenden
Chemotherapie mit AV für weitere 4 Wochen nach erfolgter Nephrektomie abgeschlossen. Der
Zweittumor auf der Gegenseite entwickelte sich in einer Zeitspanne von 8 Monaten nach initialem
Tumorgeschehen. Die Reduktion des rechten Tumors betrug ebenfalls > 90%. Histologisch
handelte es sich links um einen regressiven WT. Der rechte Tumor wurde ebenfalls als regressiv
eingestuft, möglicherweise habe es sich auch um einen regressiven ehemaligen NBL-Herd
gehandelt.
Darstellung der Tumorvolumenreduktion während der
präoperativer Chemotherapie:
li 4 Wochen AV,
rechts 8 Wochen AV nach Nephrektomie links
Patient 8
700
Tumorvolumen in ml
metachroner
Wilms-Tumor !
602
600
500
400
rechts:
Tumorvolumen
300
200
100
links:
Tumorvolumen
40
9
0,01
0,2
0
0
4
8
Woche
Woche
Woche
Abbildung 22: Tumorvolumenreduktion durch präoperative Chemotherapie, Fall 8
Fall 9:
Auf beiden Seiten war eine Abnahme des Tumorvolumens von über 75% nach Therapie mit AV
zu verzeichnen. Nach 8 Wochen Vorbehandlung wurde die rechte Niere operiert, es folgten weitere
4 Wochen Chemotherapie bis zur Tumoroperation links. Während dieser 4 Wochen kam es zu einer
diskreten
Progression
des
Tumorvolumens
links.
Die
histologische
Tumorentfernung ergab einen klassischen triphasischen WT beiderseits.
60
Auswertung
nach
Darstellung der Tumorreduktion während der
präoperativen Chemotherapie:
8 Wo AV; 4x AV nach 1.OP für li Niere
Patient 9
Tumorvolumen in ml
600
555
500
:rechts
Tumorvolumen
400
:links
Tumorvolumen
300
200
128
120
100
67
15
0
0
8
12
Woche
Woche
Woche
Abbildung 23: Tumorvolumenreduktion durch präoperative Chemotherapie, Fall 9
Fall 10:
Während linksseitig das Tumorvolumen konstant blieb, nahm auf der rechten Seite der Tumor
unter Chemotherapie mit AV über 75% an Masse ab. Histologisch konnte links ein
Nephroblastomatoseherd und rechts ein regressiver WT klassifiziert werden.
Darstellung der Tumorreduktion während der
präoperativen Chemotherapie: 4 Wo AV
Patient 10
Tumorvolumen in ml
600
533
500
:rechts
Tumorvolumen
400
:links
Tumorvolumen
300
200
119
100
0,5
0
0,5
0
4
Woche
Woche
Abbildung 24: Tumorvolumenreduktion durch präoperative Chemotherapie, Fall 10
61
MRT-Bilder zu Fall 10:
Tumoren initial
Abbildung 25: MRT, Fall 10, Tumoren initial
nach 4 Wochen Chemotherapie
Abbildung 26: MRT, Fall 10, Tumoren nach 4
Wochen Chemotherapie
Fall 11:
Die Chemotherapie bestand für 8 Wochen aus AV. Dabei zeigte der Tumor rechtsseitig eine
Volumenprogression von knapp 20%. Links kam es zu einer Regression des Tumors von 55%.
Die histologische Auswertung der Tumorpräparate bestätigte rechts einen stromalen WT,
linksseitig wurde eine zystisches Nephrom (lt. Pathologie München) bzw. eine zystische
Nierendysplasie mit embryonalen Resten (lt. Referenzpathologischem Institut Kiel) diagnostiziert.
62
Tumorvolumen in ml
Darstellung der Tumorreduktion während der
präoperativen Chemotherapie:
8 Wo AV
Patient 11
500
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
473
397
:rechts
Tumorvolumen
:links
Tumorvolumen
9
4
0
8
Woche
Woche
Abbildung 27: Tumorvolumenreduktion durch präoperative Chemotherapie,
Fall 11
Fall 12:
Während der Tumor in der rechten Niere nach Chemotherapie mit AV unverändert blieb,
reduzierte sich das Nephroblastom links in Woche 6 auf 87% des Ausgangsvolumens. Danach
nahm der linke Tumor wieder an Masse zu, die Reduktion betrug schließlich 85% in Bezug zum
Ausgangsvolumen. Die histologische Aufarbeitung erbrachte beidseits einen epithelialen WT,
rechts bestand zudem eine fokale Anaplasie.
Tumorvolumen in ml
Darstellung der Tumorreduktion während der
präoperativen Chemotherapie:
7 Wo AV
Patient 12
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
809
:rechts
Tumorvolumen
:links
Tumorvolumen
598
255
1,4
1,4
1,4
106
125
1,4
1,4
0
2
4
6
7
Woche
Woche
Woche
Woche
Woche
Abbildung 28: Tumorvolumenreduktion durch präoperative Chemotherapie,
Fall 12
63
MRT-Bilder zu Fall 12:
Tumor links initial
Abbildung 29: MRT, Fall 12, Tumor links
initial
Tumor nach Chemotherapie links:
Abbildung 30: MRT, Fall 12, Tumor links nach
Chemotherapie
rechts initial:
Abbildung 31: MRT, Fall 12, Tumor rechts
initial
rechts nach Therapie:
Abbildung 32: MRT, Fall 12, Tumor rechts
nach Chemotherapie
64
Fall 13:
Nach 4 Wochen Standardtherapie mit AV entschied man die Intensivierung der Behandlung mit
AVD, um eine weitere Volumenabnahme der insgesamt 3 Tumoren zu erzielen. Das Ergebnis war
eine Tumorreduktion rechts a: 88%, rechts b: 70% und links 25%. Die Histologie ergab rechts
a) WT vom Mischtyp, rechts b) einen Nephroblastomatoseherd. Linksseitig handelte es sich um
einen intralobulären NBL-Herd (nach Kieler Referenzpathologie) bzw. einen WT vom Mischtyp
(laut Pathohistologischem Institut München).
Darstellung der Tumorreduktion während der
präoperativen Chemotherapie:
4 Wo AV, 4 Wo AVD
Patient 13
Tumorvolumen in ml
60
50
:(rechts a
Tumorvolumen
49
40
:(rechts b
Tumorvolumen
30
20
10
10
4
0
7
6
3
3
3
1,3
0
4
Woche
Woche
:links
Tumorvolumen
8
Woche
Abbildung 33: Tumorvolumenreduktion nach präoperativer Chemotherapie,
Fall 13
Fall 14:
Unter Therapie mit AV war eine Progression linksseitig zu verzeichnen, die Fortsetzung der
Behandlung mit AVD zeigte eine geringfügige Abnahme des Tumors, was zur Folge hatte, dass
weitere 4 Wochen mit CDEC (Carboplatin, Doxorubicin, Etoposid und Cyclophosphamid)
behandelt wurde. Die Volumenreduktion des Tumors betrug links 56%. Rechts vergrößerte sich
das Volumen um 31%. Die pathohistologische Diagnosestellung lautete für rechts: stromaler
Subtyp eines WT, links: Mischtyp.
65
Darstellung der Tumorreduktion während der
präoperativen Chemotherapie:
4 Wo AV, 4 Wo AVD, 4 Wo CDEC,post OP li 6 Wo AVD
Patient 14
Tumorvolumen in ml
250
217
200
150
209
196
:rechts
Tumorvolumen
150
:links
Tumorvolumen
100
64
50
40
37
34
28
0
0
4
8
12
18
Woche
Woche
Woche
Woche
Woche
Abbildung 34: Tumorvolumenreduktion nach präoperativer Chemotherapie,
Fall 14
MRT-Bilder zu Fall 14 im Verlauf:
Abbildung 35: MRT, Fall 14, Tumoren initial
Abbildung 36: MRT, Fall 14, Tumoren nach
4 Wochen Chemotherapie
66
nach Nephrektomie links:
Abbildung 37: MRT, Fall 14, nach
Nephrektomie links
Fall 15:
Bei diesem Patienten handelte es sich um 4 Tumoren, 3 davon fanden sich in der rechten, einer in
der linken Niere. Die Zytostatikabehandlung wurde 14 Wochen lang mit AV durchgeführt. Die
Regression der Tumorvolumina betrugen rechts a: 90%, b: 94% und c: 80%. Der linksseitige
Tumor verkleinerte sich bis Woche 8 um 58%, gewann anschließend wieder an Volumen bis
Woche 14, so dass die endgültige Reduktion bei nur 9% lag. Pathohistologisch lagen rechts wie
links blastemreiche WT vor. Der Patient erkrankte innerhalb der postoperativen Nachbehandlung
im high-risk Schema samt Bestrahlung an einem Tumorrezidiv.
Zeitgleich zur zweiten Tumoroperation waren Lungenmetastasen sichtbar, es trat zudem eine
Zwerchfellparese einer Seite ein. Der Patient verstarb an den Folgen der Tumorerkrankung 16
Monate nach dem ersten chirurgischen Eingriff.
67
Tumorvolumen in ml
600
Darstellung der Tumorreduktion während der
präoperativen Chemotherapie:
14 Wochen AV
Patient 15
500
490
400
300
200
100
0
137
18
5
65
124
57
46
1
0
8
14
Woche
Woche
Woche
:(rechts a
Tumorvolumen
:(rechts b
Tumorvolumen
:(rechts c
Tumorvolumen
:links
Tumorvolumen
Abbildung 38: Tumorvolumenreduktion nach präoperativer Chemotherapie,
Fall 15
Wurde die Tumorvolumenreduktion im Verhältnis zur Dauer der präoperativen Chemotherapie
ohne Rücksicht auf die angewandten Chemotherapeutika gesetzt, so ergab sich folgendes Bild
(NBL Herde wurden bei dieser Berechnung ausgeschlossen):
●
Fand eine nur 4 wöchige präoperative Therapie statt, so war hier im Durchschnitt ein
Volumenrückgang von 64% in 3 Patienten zu verzeichnen.
●
Wurde für 8 Wochen chemotherapiert, so betrug im Mittel die Reduktion der Tumoren 75%
in einer Gruppe von 9 Patienten.
●
Wurde 12 Wochen oder länger behandelt, so war der Tumorvolumenschwund
durchschnittlich 68% und somit statistisch kleiner als nach 8 Wochen . In die letzte Gruppe
wurden 5 Patienten eingestuft.
Trat der Wilms-Tumor einseitig in Verbindung mit Nephroblastomatoseherden der Gegenseite auf,
so reagierten diese Herde deutlich schlechter auf die Chemotherapie:
●
nach 4 bzw. 5 Wochen betrug der Volumenrückgang in 2 NBL einmal 0% und einmal 28%.
●
nach 8 Wochen Behandlung waren an weiteren 2 NBL-Komplexen Rückgänge von 8% und
25% sichtbar.
68
3.8
Operation
Bei lokal begrenzten Nierentumoren kann entweder die komplette Entfernung der tumortragenden
Nieren (radikale Tumornephrektomie, N) oder eine organerhaltende Entfernung (partielle
Nephrektomie, PN) sinnvoll sein. Insbesondere auf die Nierenerhaltung wird bei beidseitigem
Tumorbefall großen Wert gelegt. Der operative Zugang zur Niere kann über verschiedene Schnitte
erfolgen: über den Bauch, über den Brustkorb, über die Zwischenrippen oder die Flanken.
In unserer Klinik wählte man den transperitonealen Oberbauchschnitt quer. Lediglich bei einer
Patientin (Fall 8) mit metachroner Erkrankung wurde in unserem Hause der Schnitt im Verlauf der
alten Narbe (Oberbauchschnitt längs) gesetzt.
In unserem Studienkollektiv wurden 6 Patienten einzeitig und 9 Patienten zweizeitig operiert.
Die folgenden Graphiken (Abb. 39 - 40) zeigen für jeden Patienten getrennt die Zeiträume, die bis
zum chirurgischen Eingriff vergingen, auf. Die Zeitspanne bis zur
durchschnittlich 9 Wochen.
Zeit zwischen Diagnosestellung und erster OP in
Wochen
18
16
14
Wochen
12
Wochen
10
Durchschnitt
8
6
4
2
Pa
t
Pa ient
t 1
Pa ie nt
t 2
Pa ient
ti 3
Pa ent
t 4
Pa ient
t 5
Pa ie nt
t 6
Pa ie nt
t 7
Pa ient
Pa tien 8
t t
Pa ie nt 9
ti 1
Pa ent 0
t 1
Pa ient 1
t 1
Pa ient 2
t 1
Pa ie nt 3
tie 14
nt
15
0
Abbildung 39: Zeitintervall zwischen Diagnosestellung und erster
Tumoroperation in Wochen, Fall 1 - 15
69
ersten Operation
betrug
Wurde zweizeitig operiert, so vergingen im Durchschnitt weitere 6 Wochen bis zur chirurgischen
Tumorentfernung der Gegenseite.
Wochen
Zeitabstand in Wochen zwischen den
Operationen bei synchronem WT
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Fall Fall Fall Fall Fall Fall Fall Fall
1
3
4
6
9
11 14 15
Patienten
Abbildung 40: Bei zweizeitiger Operationsweise: Zeitabstand in
Wochen zwischen den Tumoroperationen
Das operative Vorgehen zur Tumorentfernung entsprach in 23 Fällen einer partiellen Nephrektomie,
in 5 Fällen musste aufgrund der zentralen Tumorlage bzw. der Größe des Malignoms die komplette
Niere entnommen werden.
Durch eine partielle Nephrektomie kann durchaus lokale Tumorkontrolle erreicht werden. Gut
geeignet sind kleinere Tumore im Bereich des Ober- oder Unterpoles. Die Rate der Rezidive ist
allerdings höher als nach totaler Tumornephrektomie.
Bei dem Versuch nierenerhaltend zu operieren waren in 6 von 23 Fällen an den Resektionsgrenzen
Tumorinfiltrate nachzuweisen, was einem lokalen Stadium III bzw. einer R1 Resektion entspricht,
siehe Abb. 41.
Von 5 durchgeführten Probeentnahmen fanden 4 während der Tumoroperation der Gegenseite statt.
Eine Stanzbiopsie wurde vor Beginn einer Chemotherapie in Fall 11 unternommen, das geringe
Patientenalter und das damit verbundene höhere Risiko ein mesoblastisches Nephrom
unnötigerweise mit Zytostatika zu behandeln, sollte ausgeschlossen werden.
70
Art der Operation:
N: Nephrektomie
PN: partielle Nephrektomie
PE: Probeentnahme
5
7
N RO
PN R1
PN R0
6
PE
17
Abbildung 41: Durchgeführte Operationen
Streng ist auf die Intaktheit des Nierenbeckenkelchsystems (NBK) zu achten. Sollte es eröffnet
werden, empfiehlt es sich eine Doppel-J-Schiene antegrad über den Defekt bis in die Blase zu legen
und im Anschluss das Kelchsystem wasserdicht fortlaufend zu vernähen. Die Doppel-J-Schiene
wird dann nach 6-8 Wochen zystoskopisch entfernt. In unserem Patientengut wurde in 8 von 23
partiellen Nephrektomien mit einem Double-J-Katheter geschient.
Bei allen Patienten wurden protokollgemäß Lymphknoten an typischen Stellen (aus dem
Hilusbereich sowie paraaortal und paracaval cranial wie caudal des Nierenstieles) mitentfernt.
Auch makroskopisch unauffällig erscheinende Lymphknoten wurden hierbei reseziert. 3 Patienten
(Fall 6, 9, und 15) hatten positive Lymphknoten und somit ein lokales Stadium III.
3.8.1 Intraoperative Komplikationen
Durch die präoperative Chemotherapie nehmen die meisten Tumoren deutlich an Volumen ab.
Darüber hinaus reduzieren sich auch die Tumorperfusion und die Spannung der Kapsel, wodurch
intraoperative Komplikationen abnehmen. Dennoch birgt gerade die partielle Nephrektomie eine
höhere Gefahr für Blutungen und Tumoraussaat.
Lediglich bei einem Patienten (Fall 2) unseres Studienkollektivs machte ein stärkerer Blutverlust
71
während der Tumoroperation die Gabe von 4 Erythrozytenkonzentrate nötig, hier wurde eine
beidseitige PN durchgeführt.
Bei einem Patienten kam es zur akzidentellen Eröffnung der
Tumorkapsel, so dass hier von einer mikroskopischen Tumoraussaat auszugehen ist.
3.8.2 Postoperative Komplikationen:
18 der insgesamt 23 WT-Operationen (78%) verliefen komplikationslos. In 5 Fällen traten jedoch
Komplikationen auf. Diese bestanden aus:
●
einer vorübergehende Niereninsuffizienz
2x
●
einem Lungenödem
1x
●
einem Urinleakage
2x
●
einem Volvulus
1x
Zwei Patienten mussten erneut operiert werden:
●
In Fall 4 wurde ein Double-J-Katheter zur Schienung des NBK-Systems mit
anschließendem spontanen Verschluss eingelegt.
●
Patient 7 erkrankte drei Monate nach doppelseitiger partieller Nephrektomie an einem
akuten Abdomen. Grund hierfür war ein Volvulus, es mussten 15 cm des terminalen Ileums
reseziert werden.
Zusätzlich zu den eben genannten Komplikationen kam es in vielen Fällen (8x) postoperativ zu
erhöhten Blutdruckwerten. Die arterielle Hypertension wird in Kapitel 3.15.5 gesondert behandelt.
72
Tabelle 14: Postoperative Komplikationen; Fall 1 - 15
Fall Operation Operation Biopsie NephrekNr. einzeitig
zweizeitig
tomie
1
+
2
re
+
4
+
+
re + li
+
re
li
+
re + li
8
+
9
+
li
11
+
13
+
+
re + li
re
1i
re
li
Diurese >7 ml/kg/h
re + li
14
+
+
15
+
+
3.9
Volvulus
re
+
+
+
Urinleakage mit
OP-Indikation
re + li
6
12
Lungenödem,
Pleuraerguss, akutes
Nierenversagen
re + li
+
10
Postoperative
Komplikationen
re + li
3
7
Intraoperative
Komplikationen
li
+
5
Partielle
Nephrektomie
re
li
li
re
re + li
Minor
spillage
Urinleakage mit
Spontanverschluss
Stadium
Die postoperative Therapie richtet sich wesentlich nach der Stadieneinteilung (Tab. 5) der Tumoren.
Das ungünstigere lokale Stadium ist ausschlaggebend für das Ausmaß der Chemotherapie oder ggf.
Strahlentherapie.
Durch den Pathologen wird das lokale Stadium der Ausbreitung (Stadium I-III) beurteilt. Sehr
wichtig hierfür sind zusätzliche Informationen über intraoperative Komplikationen wie
Tumorruptur, iatrogene Tumoreröffnung (Biopsie oder auch postoperativ ex situ) wie die
Lokalisation der entnommenen Lymphknoten.
Wir verglichen in unserem Studienkollektiv die Stadieneinteilung nach Tumorentfernung mit der
Operationsweise, d.h. partielle Nephrektomien versus totale Nephrektomie. In Abb. 42
73
wird
deutlich, dass die „nephron-sparing-surgery“ ein deutlich höheres Risiko für den Verbleib von
sowohl makroskopischen wie auch mikroskopischen Tumorreste birgt. In unserer Studiengruppe lag
8 mal (Patienten 1,9,12,13,14,15) ein lokales Stadium III vor, in diesen Fällen wurde ausschließlich
organerhaltend operiert. Es muss jedoch erwähnt werden, dass das Stadium III in 2 von 8 Fällen
aufgrund von positiven Lymphknoten bei R0 Resektion vergeben wurde. In einem Fall (Patient 13)
kam es zur unvollständigen Entfernung eines Nephroblastomatoseherdes. Das Stadium III wurde in
diesem Fall durch das pathohistologische Institut in München vergeben, laut deren Beurteilung lag
ein WT vom Mischtyp vor. Die Referenzpathohistologen in Kiel werteten das Präparat als
Nephroblastomatoseherd. Für die Weiterbehandlung richtete man sich nach dem Kieler Ergebnis.
Abbildung 42: Partielle Nephrektomie versus Nephrektomie
Art der Operation und postoperatives lokales Stadium
100%
1
6
90%
80%
2
Anzahl
70%
60%
50%
R1-Resektionen, lokales
Stadium III
6
40%
lokales Stadium II
15
30%
lokales Stadium I
20%
10%
0%
Nephrektomien
partielle
Nephrektomien
Operationsart
Ordnet man das postoperativ vergebene Stadium dem Patientenalter bei Diagnosestellung zu, fällt
auf, dass mit zunehmendem Patientenalter die Gefahr für ein höheres lokales Stadium
bei
Tumorentfernung steigt, s. Abb. 43. Dies könnte möglicherweise ein Hinweis auf eine bereits
fortgeschrittenere Erkrankung mit zunehmendem Alter sein (vgl. Tumorgrösse und Alter der
Patienten Abb.9):
74
In der Gruppe der 3 bis 6 Jährigen wurde 7 x das Stadium III vergeben, in der Gruppe der 1 – 3
Jährigen trat gleiches Stadium nur einmal auf.
In 19 durchgeführten Operationen wurde ein Stadium I erreicht. Die Patientin mit metachroner
Manifestation gehört dem Stadium I auf beiden Seiten an.
Ein lokales Stadium II wiesen 3 Patienten auf.
8 Tumore in einem Patientengut von nur 5 Patienten wurden dem Stadium III zugeordnet.
postoperative lokale Stadieneinteilung der Nieren in
Bezug auf das Alter bei Diagnosestellung; n:30
9
8
8
8
7
7
Anzahl
6
5
lok. Stadium I
4
lok. Stadium II
3
lok.Stadium III
2
2
1 1
1
1
1 1
0
< 1 Jahr
1 - 3 Jahre
3 - 6 Jahre
> 6 Jahre
Alter
Abbildung 43: Postoperatives lokales Stadium und Alter bei
Diagnosestellung
3.10
Histologie
Zur histologischen Begutachtung wurden die Nephrektomiepräparate zum einen ins pathologische
Institut der LMU, zum anderen zum referenzpathologischen Institut nach Kiel versandt. Von den 29
zu untersuchenden Präparaten kam man 26 mal zu einem übereinstimmenden Ergebnis, die
Konkordanz betrug somit 90%. In drei Fällen, nachfolgend Tab. 15, wurde die Malignität der
Tumorpräpatate diskrepant beurteilt.
75
Pathohistologie Kiel:
Pathohistologie München:
Fall 3
Nephroblastomatose
Epithelreicher WT
Fall 5
WT vom Mischtyp
Blastemreicher WT
Fall 13
Nephroblastomatose (intralobar)
WT vom Mischtyp
Tabelle 15: Abweichende pathohistologische Ergebnisse zwischen der Referenzpathologie Kiel und
dem Pathohistologischem Institut München
Nach Absprache beider Institute wurde bzgl. Fall 3 das Tumorpräparat weiterhin als intermediär
maligne eingestuft, da eine Kapselbildung im Präparat zu erkennen gewesen sei. In Fall 5 und 13
war die Kieler Beurteilung für die Weiterbehandlung wegweisend.
In der nachfolgenden Tabelle werden für jeden Patienten die pathohistologischen Auswertungen der
Resektate nochmals übersichtlich zusammengefasst.
Fall
Rechte Niere
Histologie
Linke Niere
Malignität
Lokales Histologie
Stadium
1
regressiver Typ
intermediär
I
regressiver Typ
2
regressiver Typ
intermediär
I
3
epithelreicher Typ
intermediär
4
Mischtyp
5
Mischtyp (Kiel),
blastemreich (München)
6
blastemreicher Typ
7
Malignität
Lokales
Stadium
NBL
intermediär
III
+
blastemreicher Typ
hoch
II
+
II
NBL (Kiel),
epithelreicher Typ
(München)
intermediär
(München)
I
+
intermediär
I
regressiver Typ
intermediär
I
+
intermediär
(Kiel)
I
regressiver Typ
intermediär
I
+
hoch
II
regressiver Typ
intermediär
I
+
NBL
I
Mischtyp
intermediär
I
+
8
regress. Typ (auch
mögl. ehem. NBL)
I
regressiver Typ
intermediär
I
+
9
Mischtyp
intermediär
I
Mischtyp
intermediär
III
+
10
regressiver Typ
intermediär
I
NBL
I
+
11
stromaler Typ
intermediär
I
Nierendysplasie mit
embryonalen Resten
(Kiel), zystisches
Nephrom (München)
I
12
epithelreicher Typ mit
fokaler Anaplasie
intermediär
III
13
Mischtyp
intermediär
I
14
stromaler Typ
intermediär
III
Mischtyp
15
blastemreicher Typ
hoch
III
blastemreicher Typ
epithelreicher Typ
intermediär
NBL (Kiel),
Mischtyp (München)
III
+
III
+
intermediär
I
hoch
III
Tabelle 16:Pathohistologische Auswertung der Tumorpräparate; Fall 1 - 15
76
+
Das
Ergebnis der
histologischen
Auswertungen
aller
Nephrektomiepräparate
unserer
Studiengruppe stellt sich in nachfolgender Graphik, gemäß Abb. 44 dar.:
20
20
Subtypen nach histologischer Aufarbeitung von 30 Nieren
18
16
14
12
Anzahl 10
9
8
7
6
4
4
2
4
2
1
0
nephrogener
fokale
Rest od NBL Anaplasie
blastemreicher Typ
Mischtyp
epithelstromaregressiver
reicher Typ reicher Typ
Typ
Subtypen
Abbildung 44: Pathohistologie der Tumorpräparate
Insgesamt lag bei 10 der 15 beidseits erkrankten Kindern ein Wilms-Tumor-Geschehen beidseitig
vor. In weiteren 4 Fällen, Patienten 7,8,10 und 13, handelte es sich um eine einseitige WTErkankung mit Nephroblastomatoseherd(-en) an der kontralateralen Niere. Ein Fall, Patient 11,
wies neben eines stromalen WT rechts, eine Nierendysplasie links auf.
Eine Nephroblastomatose oder das Vorhandensein von nephrogenen Resten konnte in 13 der 15
Patienten nachgewiesen werden, 67% aller 30 Nieren waren betroffen.
In einem Fall wurde eine fokale Anaplasie diagnostiziert.
Der hohe Anteil der Regressionen in den WT kann auf die erfolgte präoperative Chemotherapie
zurückgeführt werden. In nur 4 Patienten waren die Histologien auf beiden Seiten identisch.
77
Das Kreisdiagramm in Abb. 45 veranschaulicht die Einteilung der Tumore in verschiedene
Malignitätsgrade (Grading) anhand der oben beschriebenen histologischen Differenzierung.
Am häufigsten wurden WT vom intermediären Malignitätsgrad (70%) diagnostiziert, die Anzahl
der hochmalignen Geschwulste betrug 4.
Abbildung 45: Malignitätsgrad der Tumorpräparate
Histologie N: 30
4
intermed. Malignität
hohe Malignität
21
Zur Übersicht wird für jeden Fall das histologische Ergebnis zusammengefasst. Darüber hinaus
ermöglicht die nachfolgende Tabelle 17 den Vergleich zwischen ursprünglichem Tumorvolumen,
der Reduktion des Tumors unter Chemotherapie, und dem postoperativen Staging und Grading.
78
Tabelle 17: Patientenübersicht: Ergebnisse der präoperativen Therapie sowie postoperatives Staging und Grading
rechte Niere
Alter bei
GeKind Diagnose
schlecht
ursprüng(in
liches TumorMonaten)
volumen
linke Niere
Reduktion
während
Chemotherapie in %
Malignität
NBL
lokales
Stadium
ursprüngliches
Tumorvolumen
Reduktion
während
Chemotherapie in %
Malignität
lokales
Stadium
LKMetastasen
FernMetastasen
lebend
Bemerkungen
1
50
w
739
99
intermediär
I
14
50
intermediär
III
+
+
+
synchron
2
30
m
30
> 95
intermediär
I
447
83
hoch
II
+
+
+
synchron
3
74
w
14
keine Therapie
intermediär
II
4
28
intermediär
I
+
+
+
synchron
4
61
w
578
90
intermediär
I
21
90
intermediär
I
+
+
synchron
5
24
w
61
> 95
intermediär
I
2
>95
intermediär
I
+
+
synchron
6
63
w
370
95
hoch
II
45
keine Angaben intermediär
I
+
7
50
m
1
< 10
I
534
>90
intermediär
I
+
+
synchron
8
23, 31
w
9
> 90
I
602
>90
intermediär
I
+
+
metachron
9
70
w
67
75
intermediär
I
555
75
intermediär
III
+
+
synchron
10
33
w
533
75
intermediär
I
0,5
0
I
+
+
synchron
11
8
m
397
+ 20
intermediär
I
9
55
I
+
synchron
12
42
w
1,4
0
intermediär
III
809
85
13
17
m
49
88
intermediär
I
4
25
14
39
m
64
+ 31
intermediär
III
150
56
intermediär
I
15
70
m
490
90
hoch
III
137
9
hoch
III
intermediär
+
+
synchron
III
+
+
synchron
III
+
+
synchron
+
synchron
+
+
+
synchron
3.11 Molekulargenetik
Als molekularbiologisches Referenzzentrum der Deutschen Nephroblastomstudie, sammelt das
Biozentrum der Universität Würzburg Material für die Suche nach tumorspezifischen
Veränderungen der DNA/RNA, um neue diagnostische/prognostische Marker zu entwickeln. Eine
routinemäßige molekulargenetische Auswertung aller Wilms-Tumorpräparate findet derzeit noch
nicht statt.
Dem Biozentrum der Universität Würzburg liegen Tumorproben von 9 unserer 15 Patienten vor,
sequenziert werden Beta-Catenin und WT1.
In drei Fällen wurde das Tumormaterial ausgewertet (Fall 3,4 und 5), ß-Catenin und WT1 waren
dabei unauffällig. Die Analyse für die verbleibenden 6 Patienten steht zum jetzigen Zeitpunkt noch
aus.
3.12 Metastasen
Lungenmetastasen
An 3 Kindern ( Fall 1,2 und 6) wurde initial ein lokales Tumorstadium IV mit Lungenmetastasen
diagnostiziert. Nach präoperativer Chemotherapie waren Metastasen in allen Fällen nicht mehr
sichtbar. In zwei von 3 Fällen trat kein Rezidiv auf, im Fall der verstorbenen Patientin (6) kam es
zum Rezidiv der Lungenmetastasen 6 Monate nach Therapiebeginn.
Lymphknotenmetastasen
Eine Resektion einzelner Lymphknoten an repräsentativen Stellen ist für die Stadieneinteilung
gemäß Studienprotokoll ausreichend. Hierbei wurden an 3 Patienten histologisch gesicherte
Lymphknotenmetastasen entdeckt. Zu diesem Patientengut gehört:
●
Fall 6
bilaterale iliacale Metastasen (mit bereits Lungenmetastasen)
●
Fall 9
paraaortal caudale Metastase
●
Fall 15
paraaortal caudal und paraaortal im Bereich der Vena renalis
80
Zu einem späteren Zeitpunkt aufgetretene Metastasen werden im Kapitel Rezidive und Metastasen
unter Punkt 3.14 aufgeführt.
3.13 postoperative Therapie
Das SIOP Protokoll sieht bei bilateralen WT die Therapie nach höchstem lokalen Stadium und
ungünstigster Histologie vor. Es werden grundsätzlich 3 Chemotherapiewege vorgegeben: AV2,
AVD sowie High-risk Chemotherapie.
●
Im AV-2 Arm werden für 28 Wochen Actinomycin D und Vincristin eingesetzt. Es wird bei
niedriger Malignität und intermediärer Malignität im Stadium I angewandt.
●
Im AVD Zweig wird, für 27 Wochen, zusätzlich zu beiden vorgenannten Zytostatika
Doxorubicin verabreicht. Dieser Zweig ist vorgesehen bei Vorherrschen einer intermediären
Malignität und höheren Tumorstadien. In der aktuellen Randomisationsfrage der SIOP2001/GPOH Studie wird die Bedeutung des Doxorubicins in der Behandlung der Patienten
mit Tumoren intermediärer Malignität der Stadien II und III untersucht. Randomisierte
Patienten werden entweder mit der Standardtherapie (AVD) oder experimentell ohne
Doxorubicin behandelt.
●
Die High-risk Therapie besteht aus den Chemotherapeutika Doxorubicin, Cyclophosphamid,
Carboplatin und Etoposid. Die Behandlungsdauer beträgt 34 Wochen und wird durchgeführt
bei hoher Malignität .
Ein weiteres Therapieschema (AV-1) wird bei Vorliegen unilateraler Tumoren (einschließlich
metachroner Tumoren) im Stadium I und intermediärer Malignität angewendet. Es sieht eine
Chemotherapie von 4 Wochen mit Actinomycin D und Vincristin vor.
Ergänzend zur Chemotherapie kann eine Radiatio zusätzlich bei Vorliegen von Metastasen
eingesetzt werden.
81
3.13.1
Chemotherapie
Die postoperative Behandlung wird in Tab. 18 für jeden Patienten zusammengefasst unter Angabe
des jeweils höchsten Stadiums und der jeweils höchsten Malignität.
Tabelle 18: Postoperative Chemotherapie, Fall 1-15
höchstes
Fall lokales
Stadium
höchste
Metas- postoperative Chemotherapie,
Malignität tasen Zweig:
AV- 1 AV-2 AVD
1
III
intermediär
x
2
II
hoch
x
3
II
intermediär
4
I
intermediär
x
5
I
intermediär
x
6
II
hoch
7
I
intermediär
8
I
intermediär
9
III
intermediär
10
I
intermediär
11
I
intermediär
12
III
intermediär
13
III
intermediär
15
III
hoch
Bemerkungen
High
risk
x
x
x
x
x
x
x
†
x
x
metachron
x
x
x
x
x
I/III(NBL) intermediär
14
Radiatio
x
x
x
x
x
x
†
Ein Patient erhielt keine postoperative Chemotherapie. In diesem Fall ( 11) lag nur einseitig ein
malignes Tumorgeschehen vor (Histologie der Gegenseite: zystische Nierendysplasie mit
embryonalen Resten). Nach Tumornephrektomie ergab sich ein Stadium I.
5 Patienten wurden nach dem AV-2 Zweig behandelt:
○
Vier dieser fünf Patienten (Fall 4,5,7,und 10) hatten Tumoren von intermediärer Malignität
und ein lokales Stadium I.
○
Das fünfte Kind (Fall 13) wies einseitig ein lokales Stadium III auf, da es sich jedoch um
82
einen NBL-Komplex handelte und der Tumor der Gegenseite dem Stadium I,
intermediäres Risiko zugeordnet werden konnte, wurde auch hier mit oben genannten
Schema behandelt.
Die Kombination AVD für 27 Wochen wurde weiteren 5 Patienten verabreicht:
○
Ein Kind (Fall 1) wies initial Lungenmetastasen auf, die nach Zytostase präoperativ
nicht mehr nachweisbar waren. Auf eine Radiatio im ehemaligen Tumorbett (lokales
Stadium
III,
intermediäre
Malignität)
wurde
verzichtet,
um
das
spärliche
Restnierengewebe nicht zusätzlich zu schädigen.
○
In Fall 3 waren beide Tumoren von intermediärer Malignität (lokales Stadium li I, rechts
II). Eine Radiatio fand hier protokollgemäß nicht statt.
○
Ein anderes Kind (Fall 9) präsentierte einen positiven Lymphknotenbefall (Stadium III)
bei intermediärer Malignität. Die Chemotherapie wurde in diesem Fall mit einer
Strahlentherapie von 14,4 Gray im ehemaligen Tumorbett und Lymphabflusswege
ergänzt.
○
Das vierte Kind dieser Gruppe (Fall 12) wurde aufgrund eines lokalen Stadium III
beidseits bei intermediärer Malignität mit AVD behandelt. Eine Bestrahlung wurde
abgelehnt.
○
Nach partieller Nephrektomie mussten beim fünften Patienten ( Fall 14) Tumorreste an
Nierenarterie und -Vene bei Erhalt der Tumorkapsel zurückbleiben ( Stadium III,
intermediäre Malignität). Der Patient erhielt zusätzlich eine Lokalbestrahlung von 10
Gy.
Eine high-risk Chemotherapie wurde 3x gegeben:
○
Ein Kind (Fall 2) mit initialen Lungenmetastasen zeigte eine komplette Regression der
Rundherde nach Chemotherapie. Histologisch wurde nach partieller Nephrektomie links
ein hochmaligner WT Stadium II, rechts ein WT mit intermediärer Malignität Stadium I
diagnostiziert. Nach Absprache mit der Studienleitung unterzog sich dieses Kind
ergänzend einer Lungenbestrahlung von 15,0 Gy.
○
Eine Patientin dieser Gruppe (Fall 6) verstarb an einem Tumorrezidiv 6 Monate nach
Tumoroperation. Wiederaufgetretene Lungenmetastasen wurden chirurgisch entfernt. Es
wurde eine Radiatio mit einer Gesamtdosis von 35,87 Gy appliziert. Histologisch
handelte es sich einseitig um einen blastemreichen Tumor im Stadium II, der Tumor
83
infiltrierte die Leber.
○
Positive Lymphknoten, hohe Malignität und ein doppelseitiges lokales Stadium III
(links: LK1+, rechts: Minorruptur) sowie aufgetretene Lungenmetastasen samt
einseitiger Zwerchfellparese waren ausschlaggebend für die intensive Chemotherapie
sowie für die Bestrahlung mit einer Gesamtdosis von 25,2 Gy in Fall 15.
In Fall 8, metachrones Auftreten, wurde nach Nierenteilresektion 4 Wochen mit AV therapiert, was
dem Therapiezweig AV-1 entspricht.
3.13.2
Bestrahlung
Eine Indikation zur Strahlentherapie besteht derzeit bei lokalen intermediär-malignen oder
hochmalignen Tumoren im Stadium III und zusätzlich auch bei hoher Malignität im Stadium II.
Liegen Fernmetastasen (Stadium IV) vor, so wird nach fehlendem Ansprechen auf Chemotherapie
und hoher Malignität eine Bestrahlung erfolgen.
In 5 Fällen wurde eine Radiatio postoperativ durchgeführt, die Gründe dafür sind der folgenden
Tabelle 19 entnehmbar.
Tabelle 19: Postoperative Strahlenbehandlung im Studienkollektiv
Fall
Grund
Bestrahlungsort
Gesamtdosis in Gy
2
Lungenmetastasen, hohe
Malignität
Lunge
15
6
Lunge + LK Metastasen,
hohe Malignität
Lunge und Abdomen 35,7
9
LK Metastasen (Stad. III), Linkes Tumorbett
intermediäre Malignität
+Lymphabflusswege
14,4
14
Tumorreste verblieben an Nierenbett
Nierenarterie und -Vene
(Stad. III), intermediäre
Malignität
10
15
LK-Metastasen, Minor
spillage, hohe Malignität
25,2
Paraaortale
Lymphabflusswege
84
3.14 Rezidive und Metastasen
In 3 Fällen wurden Lungenmetastasen erst nach Tumorchirurgie sichtbar. Zwei dieser drei
Patienten erkrankten an einem Tumorrezidiv:
●
Bei Patientin Nr. 3 entdeckte man 5 suspekte Lungenrundherde im CT bereits 7 Monate
nach der Tumoroperation. Die beiden Nierentumore wiesen einen Standardmalignitätsgrad
auf. Es wurde eine Metastasenresektion dieser Herde 2 Jahre nach den beiden pN
vorgenommen. Die Patientin lebt seither beschwerdefrei.
●
In Fall 6 waren bereits initial Lungenmetastasen bekannt, unter präoperativer
Chemotherapie waren diese Herde nicht mehr darstellbar. Nach Entfernen der beiden WT
wurden erneut Lungenmetastasen entdeckt. Einen Monat nach Tumorchirurgie erfolgte
deren Resektion. Es wurde zusätzlich eine hoch dosierte Radiatio zur Chemotherapie bei
Tumorrezidiv durchgeführt, die Patientin starb 6 Monate nach dem ersten chirurgischen
Eingriff. Ein blastemreicher WT und somit eine hohe Malignität waren hier diagnostiziert
worden.
●
Lungenmetastasen wurden im Fall 15 zeitgleich zum zweiten Operationstermin der WT
detektiert. Es wurden blastemreiche Nephroblastome samt eines tumorinfiltrierten
Lymphknotens in zwei Operationen entfernt. Beide partiellen Nephrektomien fanden in
einem zeitlichen Rahmen von zwei Wochen statt, postoperatives Stadium III (links R0 mit
positiven Lymphknoten, rechts R1). Es bestand eine Phrenicusparese linksseitig. Man nahm
die Resektion der Tochtergeschwülste zwei Wochen nach der letzten Tumorchirurgie vor.
11 Monate nach pN beiderseits wurde ein Tumorrezidiv an der linken Niere operativ
entfernt (R1). Der Patient starb 20 Monate nach Diagnosestellung bzw. 16 Monate nach der
ersten chirurgischen Intervention.
Das anschließende Kreisdiagramm, Abb. 46, zeigt für unser gesamtes Studienkollektiv die
Häufigkeit der Entwicklung von Metastasen und den Ort ihres Auftretens ab dem
Diagnosezeitpunkt.
85
Metastasierung im gesamten Verlauf; n:15
3; 20%
aus s chlies s lich
Lungenm etas tas en
aus s chlies s lich
Lym phknotenm etas tas en
1; 7%
Metas tas en in Lunge + LK
9; 60%
keine Metas tas ierung
2; 13%
Abbildung 46: Aufgetretene Metastasen ab dem Zeitpunkt der WT-Diagnose
in unserem Patientenkollektiv
3.15
Nierenfunktionswerte
Eine für das Nephroblastom spezifische Laboruntersuchung gibt es nicht. Als repräsentative
Untersuchungen waren uns in dieser Studie fünf Parameter wichtig. Es wurde
●
die Creatinin-Clearance zur Überprüfung der Nierenfunktion,
●
der Nachweis einer Mikroalbuminurie als Frühmarker der nephrogenen Hypertension sowie
●
ein Elektrolytstatus (Na, K, Cl, Ca) und harnpflichtige Substanzen (Kreatinin, Harnstoff,
Harnsäure) im Serum
●
DMSA-Szintigraphie
●
Blutdruckwerte
für unser Patientenkollektiv gemessen und ausgewertet.
86
3.15.1
Creatinin
ist
ein
Creatinin-Clearance
Abbauprodukt
des
Creatins,
das
im
Muskelstoffwechsel
als
Energiezwischenspeicher eine wichtige Rolle spielt. Creatinin wird kontinuierlich und mit
konstanter Tagesmenge freigesetzt. In der Niere wird es frei filtriert, kaum sezerniert und kaum
rückresorbiert. Deswegen entspricht die Creatinin-Clearance (d.h. die Menge an Blutplasma, die pro
Minute vom Creatinin befreit wird) annähernd der glomerulären Filtrationsrate (GFR), d.h. der
Menge an abgepresstem Primärharn und ist damit ein Maß für die Nierenfunktion. Während die
Creatinin-Clearance = GFR etwas umständlicher zu bestimmen oder abzuschätzen ist (s.u.), ist der
Serum-Creatinin-Spiegel als einfacher Messwert direkt verwertbar. Er verhält sich antiproportional
bzw. reziprok zur Clearance/GFR. Die Beziehung zwischen S-Creatinin und GFR entspricht damit
einer Hyperbel. Daraus ergibt sich, dass das S-Creatinin mit Abfall der GFR lange konstant bleibt
und erst ansteigt (akkumuliert), wenn die GFR bereits um ca. die Hälfte unter die Norm gefallen ist.
Störgrößen:

Die Creatin-Produktion ist abhängig von der Muskelmasse, daher steigt das S-Creatinin mit
zunehmender Einschränkung der GFR bei Frauen, alten Menschen und
kachektischen
Patienten später an, als bei Männern, jungen und muskulösen Menschen.

Fleischgenuss (exogene Creatinin-Zufuhr), starke Muskelarbeit (Creatin-Freisetzung).
Die Creatinin-Clearance wurde initial, d.h. vor Therapiebeginn nur bei 2 von 15 Patienten
durchgeführt. Die pathologisch erniedrigten Werte von 8,4 und 46,6 ml/min lieferten Hinweise auf
eine tubulo-sekretorische Schädigung der Nieren.
Im Rahmen der Verlaufsdiagnostik bzw. Nachsorge wurde die Creatinin-Clearance in 12 Fällen
direkt anhand anschließender Formel gemessen.
Creatinin-Clearance = U_Crea*ml*1,73/KO*S_Crea*h*60
wobei: KO=Körperoberfläche=kg0,425*cm0,007184 ; cm = Länge; kg = Gewicht; h = Sammelzeit
in Stunden; ml = Sammelvolumen; U_Crea = Urin Creatinin; S_Crea= Serum Creatinin
Konnte die Creatinin-Clearance nicht über einen Zeitraum von 24 Stunden gemessen werden, so
zogen wir die GFR-Formel nach Schwartz heran, um die Nierenfunktion unserer Patientengruppe
87
zu errechnen (Schätzung der GFR bei Kindern <18 Jahre):
Creatinin-Clearance = cm*k/S_Crea
wobei: k = 0,33 bei Frühchen; k = 0,45 bei normalen Neugeborenen (<1 Jahr); k = 0,55 bei
Kindern (> 1 Jahr); k = 0,7 bei Jungen (> 12 Jahren); cm = Länge
Die Normwerte für die Creatinin-Clearance liegen bei Kindern im Alter von :
●
2-12J.:
89-165;
●
<12J.: Mädchen: 87-147; Jungen:
88-174
Die neuesten Richtlinien der amerikanischen Fachgesellschaft National Kidney Foundation
empfehlen eine Klassifikation von Nierenerkrankungen anhand der GFR entsprechend der
folgenden Tabelle:
Tabelle 20: Klassifikation von Nierenerkrankungen anhand GFR
Stadium
Beschreibung
Glomeruläre Filtrationsrate
(GFR)
1
Normale oder beginnende
Proteinausscheidung mit
erhöhter oder normaler GFR
≥ 90
2
Nierenschädigung mit
geringgradiger Einschränkung
der GFR
60 - 89
3
Nierenschädigung mit
mittelschwerer Einschränkung
der GFR
30 - 59
4
Nierenschädigung mit schwerer
Einschränkung der GFR
15 - 29
5
Nierenversagen
< 15
Die nachfolgende Tabelle 21 ermöglicht für jeden unserer Studienteilnehmer einen Vergleich
zwischen den gemessenen und den geschätzten Nierenfunktionswerten anhand der GFR.
88
Messung
GFR
Tumorin
gemessen
Fall: chirurgie
Monaten
in ml/min
Zeitpunkt
nach
Chirurgie
GFR
geschätzt
nach
Schwartz
Formel
Messung
in
Monaten Bemerkung
nach
Chirurgie
Bestrahlung
Art der
im Bereich
OP
der Niere
Geringes
funktionsN, pN
fähiges
Nierengewebe
1
14.10.05
28,5
7
82
41
2
27.11.07
128
5
176
5
pN, pN
3
17.09.04
116
55
117
32
pN, pN
4
14.07.04
133
51
130
48
pN, pN
5
25.10.06
xx
xx
133
16
pN, pN
6
03.05.05
22.5
3
30
6
7
16.01.08
75.5
2
144
4
pN, pN
8
09.10.07
xx
xx
104
9
N, pN
9
25.01.07
43
19
82
19
pN, pN
10
18.04.07
95
9
109
20
N, pN
11
10.06.05
94
25
127
25
N, pN
12
26.09.06
146
27
125
27
pN, pN
13
26.07.07
102
10
130
19
N, pN
14
16.08.07
92
15
111
9
N, pN
ja
15
18.12.07
148
10
112
1
pN, pN
ja
†
†
N, pN
ja
ja
Tabelle 21: Glomeruläre Filtrationsrate, Fall 1-15
11 der 13 lebenden Patienten weisen durchwegs normale Nierenfunktionsparameter auf. Ein Patient
(Fall 7) präsentiert sich mit leicht eingeschränkten Nierenfunktionswerten, Stadium 1. In zwei
Fällen ist die Nierenfunktion deutlich eingeschränkt:
●
(Fall 9) zeigt nach Strahlentherapie eine progrediente Verschlechterung der CreatininClearance von 81 ml/min, auf auf 61 ml/min nach halbjährlicher Kontrolle. In der aktuellen
Untersuchung sank der Wert auf nunmehr 43 ml/min. Nach dem oben genannten Schema
ergibt sich eine Stadium 3.
●
(Fall 1) mit einer schweren Nierenfunktionsstörung aufgrund mangelndem funktionsfähigen
Nierengewebe, Stadium 4.
Im Vergleich zur gemessenen glomerulären Filtrationsrate fiel die geschätzte Filtrationsrate nach
89
der Schwartz'schen Formel positiver aufgrund des erst spät akkumulierenden Serum-CreatininSpiegels aus. Würde man zur Beurteilung der Nierenfunktion ausschließlich die Schwartz'sche
Formel als Bemessungsgrundlage heranziehen, könnte dies zu einer Verschleierung bereits
entstandener Nierenschädigung mit der Folge führen, dass Behandlungsmaßnahmen erst später
ergriffen werden könnten.
In keinem Fall musste bisher eine Dialyse eingeleitet werden.
3.15.2
Mikroalbuminurie und Proteinurie
Die Mikroalbuminurie kann Aufschluss darüber geben, ob eine beginnende Nierenschädigung
vorliegt. Sie tritt auf in der Frühphase der hypertensiven Nephropathie auf. Albuminurie und
Proteinurie können als Ursache und Folge im Pathomechanismus der Entwicklung einer
chronischen Niereninsuffizienz betrachtet werden. Spricht man von Albuminurie und Proteinurie,
muss man den Begriff Mikroalbuminurie hiervon unterscheiden. Dieser wird für den Menschen
bezüglich des Maßes renaler Schädigung und als deren Prognosefaktor für Mortalität und
Morbidität gebraucht. Die Normwerte für die Albumin werden angegeben in 30 bis 300 mg/Tag.
Dabei ist die Ausscheidungsmenge unterhalb des unteren Wertes physiologisch, ist sie größer als
die obere Grenze, liegt eine Makroalbuminurie oder auch klinische Proteinurie vor. Der Bereich
zwischen den beiden Werten stellt die Mikroalbuminurie dar. Der Mikroalbuminurie folgt bei
vermehrter renaler Schädigung eine Makroalbuminurie. Im weiteren Verlauf kommt es zu
zunehmender chronischer Niereninsuffizienz, gefolgt vom terminalen Nierenversagen mit
Dialysepflicht.
Zusammenfassend gilt für die Urin-Albumin-Ausscheidung:
●
sie ist der wichtigste Risikofaktor für die Progression von Nierenerkrankungen. Eine
Proteinurie wirkt nephrotoxisch und beschleunigt den Funktionsverlust der Niere.
●
Sie ist ein eigenständiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Komplikationen. Mit steigender
Albuminausscheidung steigt das kardiovaskuläre Risiko.
●
Sie ist Indikation für eine therapeutische Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems.
Senkung der Albuminausscheidung wirkt unabhängig von der Blutdrucksenkung reno- und
kardioprotektiv.
90
●
Die quantitative Bestimmung erlaubt die exakte Quantifizierung auch im Normalbereich
(Nachweisgrenze 10 mg/l)
Bewertung der Albuminausscheidung im Urin:
Einheit
normal
Erhöhter
Normbereich
Mikroalbuminurie Makroalbuminurie
mg Albumin/l
< 10
10 - 20
20 - 200
> 200
mg Albumin pro
Tag
< 15
15 - 30
30 - 300
> 300
mg Albumin pro g < 15
Creatinin
15 - 30
30 - 300
> 300
Tabelle 22: Klassifikation: Albuminausscheidung im Urin
Der Referenzwert für Eiweiß im Urin liegt bei unter 15 mg/dl. Diesen Wert überschritt nur ein
Patient (Fall 13) mit 21,3 mg/dl bei urogenitaler Fehlbildung (Hufeisenniere bds.). Die CreatininClearance war unauffällig. Alle anderen Patienten wiesen physiologische Werte für Albumin
(mikro) auf.
3.15.3
Harnpflichtige Substanzen und Elektrolyte im Serum
Die Blutuntersuchungen konnten bei keinem der 14 lebenden Patienten Anhalt für eine
Nierenfunktionsstörung geben.
Der Elektrolytstatus für Natrium, Kalium Chlorid und Calcium war jeweils unauffällig.
In der Gruppe der harnpflichtigen Substanzen im Serum wurden für Harnstoff, Creatinin und
Harnsäure ebenfalls in allen Fällen physiologische Werte ermittelt.
3.15.4
Nieren-Szintigraphie
Zur Beurteilung des funktionsfähigen Nierengewebes bei Nierentumoren werden zwei Formen der
Szintigraphie eingesetzt, die statische und die dynamische.
91
Mit der statischen Szintigraphie wird unter Verwendung des Radiopharmakons 70MBy Tc-99m
(DMSA = 2,3-Dimercaptosuccinsäure) das funktionsfähige Nierengewebe detailliert dargestellt.
Die Applikation erfolgt i.v. Diese Szintigraphie eignet sich
v.a. zur Beurteilung von
Parenchymschäden und Narbenbildungen, zur Bestimmung der relativen Funktionsanteile beider
Nieren (insbesondere Restfunktion bei einseitig sehr schlechter Nierenfunktion) mit dem tubulär
gespeicherten Radiopharmakon (DMSA), sowie zur Bestimmung von Nierenfehlbildungen und
Formvarianten.
Die dynamische Nierenszintigraphie untersucht die Nierenfunktion. So können glomeruläre
Filtrationsrate, renaler Blutfluss und tubuläre Sekretion mit der Fragestellung nach der
Nierenfunktion und ihrer Clearance untersucht werden. Als Radiopharmakon kommt meist TcMAG3 (wird nur tubulär eliminiert) zum Einsatz. Nach Injektion des Radiopharmakons wird die
Anflutung und Abflutung des Radionuklids durch Aufnahmen mit der Gammakamera und
Aktivitätsbestimmung im Plasma ermittelt. Als Ergebnis kann eine Nephrogrammkurve erstellt
werden, welche die seitengetrennte Funktionsbeurteilung der Nieren erlaubt. Die Verarbeitung des
Radionuklids unterteilt sich bei Darstellung in der Nephrogrammkurve in drei Phasen:
●
Perfusionsphase (Anfluten des Radionuklids)
●
Sekretionsphase (tubuläre Sekretion des Radionuklids bei weiterer Akkumulation)
●
Exkretionsphase (Ausscheidung überwiegt Akkumulation)
Je nach Verlauf der Kurve im Nephrogramm kann so eine Aussage über normale Nierenfunktion
und deren Einschränkungen, Zustand bei Stauungsniere oder Zustand nach Nephrektomie getroffen
werden. Die Clearance kann in absoluten Werten angegeben werden. Die Strahlenbelastung der
dynamischen Nierenszintigraphie liegt unter der statischen.
Da mit der statischen Nierenszintigraphie Parenchymschäden am exaktesten zu beurteilen sind,
wurde in unserem Studienkollektiv die statische Nierenszintigraphie als Untersuchungsmethode
favorisiert, auch wenn mit dieser keine Aussage über die Nierengesamtfunktion getroffen werden
kann.
Exemplarisch werden für Fall 7 die Ergebnisse der DMSA Szintigraphie präoperativ, sowie 8
Monate nach partieller Nephrektomie beider Nieren gezeigt:
Deutlich zu erkennen sind die Tumorareale anhand der Parenchymdefekte präoperativ, sowie die
Formveränderung der Nieren nach partieller Nephrektomie beiderseits.
92
Abbildung 47: DMSA Szintigraphie präop., Fall 7, Partialfunktion re:li 53:47
Abbildung 48: DMSA Szintigraphie 8 Monate postop., Fall 7, Partialfunktion re:li 65:35
93
3.15.5
Blutdruckwerte
Zur Bestimmung eines Bluthochdruckes bei Kindern wurden die Körpergrößen der Kinder in
entsprechende Wachstums- und Gewichtskurven in Perzentilen getrennt für Jungen und Mädchen
eingeordnet. Anhand dieser erfolgte die Einstufung in die „Blood Pressure Levels“ und „Height
Percentile“ Tabellen. Blutdruckwerte ab der 95. Perzentile wurden als Hochdruck gewertet.
In unserem Patientengut fielen 10 Patienten präoperativ mit erhöhten Werten auf. Eine antihypertensive Therapie erhalten derzeit 5 Kinder, in zwei Fällen normalisierten sich daraufhin die
Blutdruckwerte. Drei Patienten leiden trotz Therapie weiterhin unter einem schwer einstellbaren
Bluthochdruck (siehe Abb.49, sowie Tab. 23). Als Medikamente wurden v.a. KalziumKanalblocker, Kalzium-Antagonisten sowie ACE-Hemmer eingesetzt.
Nr.
Art der
OP's
Bestrahlung
im Bereich
der Nieren
RR präOP
aktueller
RR
antihypertensive
Therapie
1
N, pN
hoch
hoch
Ja
2
pN, pN
hoch
normal
Ca-Kanalblocker
3
pN, pN
normal
normal
keine
4
pN, pN
normal
normal
keine
5
pN, pN
hoch
normal
keine
6
N, pN
hoch
normal
keine
7
pN, pN
hoch
normal
Ca-Antagonist
8
N, pN
normal
normal
keine
9
pN, pN
normal
normal
keine
10
N, pN
hoch
normal
keine
11
N, pN
normal
hoch
keine
12
pN, pN
hoch
normal
keine
13
N, pN
hoch
hoch
ACE Hemmer/ CaAntagonist
14
N, pN
hoch
hoch
Ca-Antagonisten/CaKanalblocker
15
pN, pN
hoch
normal
keine
ja
ja
ja
Tabelle 23: Blutdruckwerte Fall 1 - 15 und ggf. deren Therapie
94
Bemerkungen
†
†
Veränderungen der Blutduckwerte vor und nach Tumoroperation
100%
90%
5
80%
70%
11
60%
Patienten
art Normotonus
50%
40%
art Hypertonus
10
30%
20%
4
10%
0%
prä OP
post OP
Abbildung 49: Veränderung der Blutdruckwerte prä- und postoperativ in 15 Fällen
Ein
Zusammenhang zwischen der Menge des entfernten Nierengewebes und der entwickelten
Hypertension lässt sich herstellen. Von 7 Patienten mit nur einer verbliebenen Restniere nach
Tumorchirurgie weisen derzeit 3 normale Blutdruckwerte auf, 4 Kinder leiden aber trotz
antihypertensiver Therapie unter erhöhten Blutdruckwerten.
Alle 8 Kinder mit partieller Nephrektomie beiderseits sind normoton, zwei von acht werden
derzeit erfolgreich antihypertensiv behandelt.
Eine erfolgte Strahlenbehandlung im Bereich der Nieren hatte keine Veränderung oder Auswirkung
auf die Blutdruckwerte zur Folge.
3.16 Spätfolgen
Bisher wurde bei 2 Patienten über eine Vincristin-assoziierte Neuropathie berichtet. In beiden
Fällen war diese nach Therapieende wieder rückläufig. In keinem Fall kam es zum jetzigen
Zeitpunkt zu Kardiomyopathien nach Gabe von Anthrazyklinen, auch dann nicht, wenn zusätzlich
95
eine Radiatio des Thorax durchgeführt wurde.
Der Beobachtungszeitraum für unsere Patientengruppe erstreckte sich über den Zeitraum der letzten
4 Jahre, mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 3 Jahren. Über das tatsächliche Ausmaß der
sich entwickelnden Spätfolgen kann zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht berichtet werden (Skoliose
der Wirbelsäule, Fertilitätsstörungen bei abdominal bestrahlten Mädchen).
3.17 Überlebenszeit
Zwei unserer 15 Patienten erkrankten an einem Rezidiv und starben an den Folgen des Tumors,
somit entspricht das Gesamtüberleben („overall-survival“) dem rezidivfreien Überleben („relapsefree-survival“) mit 87% .
Das ereignisfreie Überleben betrug 67%, Gründe hierfür waren 1x eine Metastasenresektion, 1x
eine Fowler-Stephens-Operation, 1x ein Volvulus und, wie bereits erwähnt, 2x Rezidiventwicklungen.
96
IV. Diskussion
An einem Wilms-Tumor erkrankt durchschnittlich eines von 10.000 Kindern [13]. Die Behandlung
bilateraler WT, die in 4 – 6 % aller Patienten mit Nephroblastomen auftritt [87], hat sich in den
letzten 3 Jahrzehnten geändert. Übergeordnete Studienprotokolle (SIOP) und (NWTS) empfehlen
eine Kombinationstherapie, bestehend aus Operation, Chemotherapie und Bestrahlung zur
Behandlung der
an bilateralen WT erkrankten Patienten. Das Ergebnis dieser multimodalen
Therapie resultiert in besseren Überlebensraten [70]. Die 10 Jahres-Überlebensrate liegt heute bei
78 % und ist im Einzelfall, abhängig von Stadium und Histologie, wesentlich besser. Die
Überlebensraten für unilateral Erkrankte nach 10 Jahren mit 92% Gesamtüberleben und 86%
ereignisfreies Überleben sind allerdings besser [122]. Bedenkt man aber, dass die Prognose der
bilateralen Manifestation in den 60iger Jahren noch als nahezu infaust galt, so spricht man mit dem
heutigen Therapieansatz von einer meist heilbaren malignen Erkrankung. Eine interdisziplinäre
Zusammenarbeit ist für dieses Ergebnis Voraussetzung.
Bei der Geschlechterverteilung registrierten sowohl NWTS als auch SIOP für die synchrone
Erkrankung ein Überwiegen von Mädchen im Gegensatz zu einem ausgeglichenen Verhältnis bei
unilateraler und metachroner Erkrankung [62]. In unserer Studie erkrankten ebenfalls mehr
Mädchen an der synchronen Manifestation des WT, das Verhältnis lag bei 8:6.
Von den 15 Patienten erkrankten 14 synchron und 1 Kind metachron. In der Literatur wird das
metachrone Auftreten eines WT mit 1,6% angegeben [40]. Die metachrone Variante tritt häufig bei
sehr jungen Patienten noch im ersten Lebensjahr insbesondere dann auf, wenn die resezierte Niere
nephrogene Reste aufweist [19]. In unserem einzigen Fall des zweizeitigem Auftretens eines WT
erkrankte das Mädchen initial mit 1 Jahr und 11 Monaten, nach weiteren 8 Monaten war der Tumor
auf der Gegenseite sichtbar. Die zuerst erkrankte Niere enthielt keine nephrogenen Reste laut
pathohistologischem Gutachten, wohl aber die kontralaterale Niere.
Ein WT tritt typischerweise zwischen dem 3 und 6 Lebensjahr auf, 95% aller Kinder mit WT
werden vor ihrem 10 Geburtstag diagnostiziert [66]. Diese Literaturangaben decken sich mit
unseren Kollektivdaten, das durchschnittliche Manifestationsalter lag bei 3 ½ Jahren, die Mädchen
waren im Schnitt fast 1 Jahr und 8 Monate älter als die Jungen.
Studien zeigen Zusammenhänge zwischen Geburtsgewicht, Alter bei Ausbruch der Krankheit,
97
congenitale Anomalien, das Vorhandensein von prämalignen Läsionen, sowie histologischer
Befunde von WT, die beweisführend für verschiedene Pathomechanismen in der Entstehung von
WT sind. Es deutet darauf hin, dass es eine biologische Ursache für das etwas spätere Auftreten der
Erkrankung bei Mädchen im Vergleich zu Jungen und auch für andere epidemiologische
Charakteristika geben muss [14][115].
Eine groß angelegte molekulargenetische Untersuchung der WT-1 Mutationen und IGF2 LOI oder
der Verlust der Heterogenität (LOH) in 11p15 bei Patienten mit WT und NBL könnte helfen,
bestimmte Subtypen von WT zu detektieren, ohne sich auf die jetzige Subklassifikation (blastem –
stroma - epithel Typ) stützen zu müssen.
Nephroblastomatose
87% , d.h. 13 der 15 Patienten präsentierten nephrogene Reste bzw. Nephroblastomatoseherde. In 8
Fällen traten diese Veränderungen beidseits auf, in 5 Fällen unilateral. Beckwith beschrieb ebenfalls
in seinem Artikel 1993 das gehäufte Auftreten nephrogener Reste in 74 – 79% der Kinder mit
bilateralen WT [7]. Es wird angenommen, dass nur 1% der nephrogenen Reste maligne in WT
entarten
[101][6]. Nephrogene Reste können nicht nur örtlich in perilobare und intralobare
nephrogene Reste, sondern auch anhand ihres Entwicklungsstadiums unterschieden werden. So
kann in ein Anfangs- oder Ruhestadium von hyperplastischen und regressiven oder sklerotischen
nephrogenen
Resten
abgegrenzt
werden.
In
unserem
Studienkollektiv
traten
Nephro-
blastomatoseherde überwiegend perilobar auf, das Verhältnis zwischen intralobaren und perilobaren
Herden betrug 1:22.
Das Auftreten einer hyperplastischen perilobaren Nephroblastomatosis ist mit einem hohen Risiko
der Entwicklung eines WT verbunden, so dass diese Patienten engmaschig kontrolliert werden
müssen [95]. In unserer Studie wies ein Patient an beiden Nieren neben blastemreichen WT
multifokale perilobare nephrogene Reste samt eines perilobaren hyperplastischen Restes auf. Trotz
deren Entfernung und RO Resektion entwickelte dieser Patient auf der Seite des hyperplastischen
Restes ein Tumorrezidiv 11 Monate nach der Tumoroperation. Somit decken sich unsere
Erfahrungen mit der Aussage von Perlman.
Anamnestische Hinweise auf nephrogene Reste sind eine positive Familienanamnese bezüglich
eines Nierentumors bei Verwandten 1. Grades, renale Anomalien, weitere Organfehlbildungen im
Kontext übergeordneter genetisch determinierter Krankheitsbilder (Trisomie 13, Trisomie 18,
WAGR-Syndrom,
Denys-Drash-Syndrom,
Frasier-Syndrom,
Perlman-Syndrom, Simpson-Golabi-Behmel-Syndrom und das
98
Beckwith-Wiedemann-Syndrom,
Klippel-Trenaunay-Syndrom)
[12][39].
Mit
einem
Nephroblastom
assoziierte
Literaturangaben 7% der Patienten auf [12].
kongenitale
Anomalien
weisen
nach
Kein Kind unserer Studie präsentierte sich mit
solchen Anomalien.
Symptome
Die zumeist jungen Kinder werden symptomatisch durch bilaterale abdominale Raumforderungen,
wobei häufig multiple meistens unscharf begrenzte Tumorknoten beschrieben werden.
Die Art der Erstsymptome, die unsere Patienten zeigten, entsprechen im wesentlichen denen der
unilateralen Erkrankung mit Ausnahme des Bluthochdrucks, der bei einseitigem Tumorbefall sehr
selten erwähnt wird. In unserer Studie tritt die art. Hypertonie jedoch als häufigstes Symptom (10
von 15 Kinder) auf. In einer vergleichbaren Studie von Millar litten 9 (47%) der 19 Kinder mit
BWT an einer Hypertension bei Diagnosestellung [84]. Nach Gutjahr et al. [55] sind die häufigsten
Symptome eine asymptomatische Tumorschwellung (61%), gefolgt von der Hämaturie (15%). 9 %
der Kinder mit Wilms-Tumoren werden im Rahmen von Vorsorgeuntersuchungen auffällig [55].
Nach
Recherchen in unserem Kollektiv waren neben der bereits erwähnten art. Hypertonie
ebenfalls eine asymptomatische Tumorschwellung und das Entdecken der WT im Rahmen von
Vorsorgeuntersuchungen am häufigsten, gefolgt von Hämaturie, Diarrhoe, Obstipation, Lumbalgien
und rezidivierende Infektionen.
Kinder mit metachronem WT werden bei Erstmanifestation als unilateral Erkrankte gesehen und
weisen analoge Erstsymptome auf. Der Zweittumor wurde bei unserer Patientin (Fall 8)
symptomlos durch die Nachsorgeuntersuchungen für WT-Patienten entdeckt, das Tumorvolumen
war zudem mit 9 ml sehr gering.
Die Effizienz der Nach- und Vorsorgeuntersuchungen in
Deutschland wird hier nochmals deutlich.
Eine familiäre Häufung liegt bei ca. 1% aller Kinder vor [117]. Eine positive familiäre WT
Anamnese bestand bei keinem unserer Patienten.
In unserem Kollektiv wies ein Patient eine urogenitale Fehlbildung auf, es handelte sich hierbei um
einen Maldescensus testis sowie eine Hufeisenniere. Dies kann durchaus der Beobachtung von
Ritchey et Coppes (1995) entsprechen, die eine erhöhte Prävalenz für Hemihypertrophie und
urogenitale Anomalien bei bilateraler Erkrankung gefunden haben [112].
Präoperative Diagnostik
Bei der Diagnose eines Bauchtumors wird die Einweisung in ein kinderonkologisches Zentrum
notwendig. Die gesamte Diagnostik, wie auch Therapie erfolgt dort entsprechend der
99
Therapieoptimierungsstudien der GPOH, die große Erfahrung in der Behandlung bösartiger
Erkrankungen im Kindesalter und interdisziplinäres Management dieser Patienten vor Ort
voraussetzten. Die Diagnose des WT kann durch bildgebende Verfahren sicher gestellt werden. Die
bildgebende Diagnostik umfasst eine abdominelle Sonographie mit Darstellung des Tumors in 3
Ebenen und Tumorvolumenbestimmung, ein MRT nativ oder mit i.v. Kontrastmittelgabe. Bei nicht
ausreichender Sicherheit der Diagnose ist die Computertomographie notwendig. Verschiedene
Autoren berichten, dass durch MRT, gegenüber CT, NBL-Komplexe besser dargestellt werden
können, die Berichterstatter favorisieren demnach die Bildgebung mit MRT [139][56].
Bei
Verdacht auf Vena-cava-Thrombus, Leber- und Zwerchfellinfiltration sowie intrathorakaler
Tumorausdehnung per continuitatem ist ein MRT immer notwendig. Alle Patienten unseres
Studienkollektivs unterzogen sich zur diagnostischen Abklärung einer MRT.
Zum Ausschluss von Lungenmetastasen wird ein Röntgenbild des Thorax in 2 Ebenen erforderlich,
bei Verdacht auf Lungenmetastasen muss ein thorakales CT erfolgen. 12
Patienten unserer
Studiengruppe erhielten zusätzlich zur Röntgendiagnostik in zwei Ebenen ein thorakales CT, in 4
Fällen bestätigte sich der vorausgegangene V. a. Lungenrundherde, in einem weiteren Fall wurden
erst im CT metastasenverdächtige Läsionen entdeckt.
In unserem Patientengut konnte die Bilateralität der WT initial überall erkannt werden. Der
operative Befund bestätigte die vorausgegangene apparative Diagnostik. Da nur 50% der Läsionen
mit einer Größe unter 1 cm durch die bildgebende Diagnostik erfasst werden, sollte auch bei
unilateraler Erkrankung die kontralaterale Seite im Rahmen der Tumoroperation mit überprüft
werden [110].
Bei der Therapie von bilateralen WT empfiehlt sowohl SIOP als auch NWTS und UKCCSG die
Tumorchirurgie erst nach einer präoperativen Chemotherapie für maximal 12Wochen.
Eine Tumorextirpation zu diesem Zeitpunkt sollte nicht versucht werden, sondern eine präoperative
Chemotherapie zur Tumorvolumenreduktion angeschlossen werden [109].
Die Studienprotokolle von NWTS und UKCCSG sehen zudem eine Biopsie beider Nierentumore
vor Beginn der Chemotherapie zur histologischen Einordnung vor [26]. Es wird auf die Quote von
Fehldiagnosen verwiesen, in denen unnötigerweise Chemotherapie bei benignen Tumoren
verabreicht wurde.
Laut SIOP Studie 6 und 9 ist die Anzahl falsch präoperativer Behandlungen sehr gering. In Studie 6
mit 1095 registrierten Patienten wurden 16 Patienten mit benignen Läsionen chemotherapeutisch
behandelt, das entspricht 1,5%. In Studie 9 wurden 1,6% mit gutartigen Tumoren fehlbehandelt
100
[26].
Die Biopsie als Mittel zur Diagnosesicherung ist nicht risikolos. Es kann zu einer Tumoraussaat
durch
Ruptur
der
Tumorkapsel
bei
dessen
Punktion
kommen,
ebenso
wurden
Blutungskomplikationen beschrieben, wenn Biopsienadeln mit einem Durchmesser von 2 mm
verwendet wurden.
Die Sensitivität zur Entdeckung einer Anaplasie als entscheidender
histologischer Marker ist ebenfalls gering. In der NWTSG-4-Studie konnte bei keinem von 7
Kinder mit Anaplasie, diese in der Biopsie vorab diagnostiziert werden [59].
Beide Therapieansätze (mit und ohne Biopsie) haben sich als sehr erfolgreich herausgestellt. Die
Stärke einer Biopsie liegt in der Gewinnung von Tumormaterial für molekulare und
immunhistochemische Analysen. Möglicherweise könnte schon in den folgenden SIOP Studien eine
präoperative Probeentnahme für WT Patienten geplant sein.
Erfahrungen der UKCCSG
diesbezüglich sind gut [26]. Probeentnahmen bzw. „tru-cut“ Stanzen verursachen keine Einstufung
in höhere Therapiestadien [86] und bedingen keine erhöhte Rezidivrate [137]. Ebenfalls könnten
histologische Analysen bei der präoperativen Therapie, welche gerade bei bilateralen WT eine
große Rolle einnimmt, zur Wahl des geeigneten Chemotherapeutikums und der Dauer der Therapie
helfen und somit die Effizienz der Behandlung nochmals steigern.
Die aktuelle SIOP Studie empfiehlt nach Diagnosesicherung durch Bildgebung, ohne
Probeentnahme, eine Chemotherapie, die so lange erfolgen sollte, bis eine nierenerhaltende
Operation möglich ist, maximal jedoch 12 Wochen. Der Vorteil dieser Vorgehensweise liegt darin,
dass das Risiko von intraoperativen spillings durch Biopsien gesenkt und die Prognose dadurch
verbessert werden kann. Eine primäre Tumorbiopsie ist bei eindeutiger bildgebender Diagnose bei
Kindern über 6 Monaten und unter 16 Jahren nicht notwendig. Die histopathologische Diagnose
wird erst nach einer präoperativen Chemotherapie gestellt [43].
In unserer Studie wurde bei einem Kind im Alter von 9 Monaten, zum Ausschluss eines
mesoblastischen Nephroms, eine Biopsie vor Beginn der Therapie durchgeführt. Anschließend
wurde eine präoperative Chemotherapie nach SIOP Schema eingeleitet. Die pathohistologische
Aufarbeitung des Nierenteilresektats ergab post Zytostase eine zystischen Nierendysplasie mit
embryonalen Resten laut Pathohistologischem Institut in Kiel.
Es wurden an weiteren 4 Kindern nach erfolgter präoperativer Chemotherapie während der
Tumoroperation einer Seite, „Tru-cut“ Biopsien der kontralateralen Seite vollzogen. Mit Hilfe
dieser Stanzbiopsien konnte eine histopathologische Klassifizierung der Tumoren der Gegenseite
erfolgen, was wiederum für die weitere Behandlung bis zur Tumoroperation der Gegenseite genutzt
101
wurde: In einem Fall entschloss man sich zur sofortigen Operation der anderen Seite, da ein
blastemreicher Subtyp des WT festgestellt wurde, und dieser Tumor auf Chemotherapie kaum
ansprach. In einem anderen Fall wurde die Chemotherapie zwischen den Tumoroperationen, die
normalerweise aus
den Zytostatika Actinomycin D und Vincristin besteht, mit Doxorubicin
ergänzt, es konnte eine weitere Tumorvolumenreduktion damit erzielt werden; in der Biopsie
diagnostizierte man einen stromareichen WT. Finden Tumoroperationen zweizeitig statt, sollte die
Chance zur Biopsie der Gegenseite genutzt werden, die Therapie wird dadurch optimiert und somit
wird auch die Prognose für WT Patienten verbessert.
Tumorgröße und Tumorvolumen
Die Tumorvolumina vor Beginn der Chemotherapie konnten für alle 15 Patienten ermittelt werden.
Die größte Tumorausdehnung in einer Niere maβ ein Volumen von 809 ml, die kleinste 1 ml. In
unserer Studie fand sich in allen Patienten eine Tumordominanz auf einer Niere mit gleichmäßiger
Verteilung auf die rechte und linke Seite. Es konnte ein Durchschnittsvolumen von 225 ml für
bilaterale WT errechnet werden. Zum Vergleich hat eine normale Niere eines sechsjährigen Kindes
ein Volumen von 50 – 55 ml.
In vorangegangenen Studien konnte keine Abhängigkeit der Überlebensraten vom initialen
Tumorvolumen herausgestellt werden [80]. Mitverantwortlich für dieses Ergebnis ist die
Durchführung einer präoperativen Chemotherapie. Diese führt in den meisten Fällen zu einer
Tumorreduktion, so dass ein Eintritt in ein günstigeres Tumorstadium mit positiver Auswirkung auf
die Prognose erwartet werden kann [26][41].
Präoperative Therapie
Die Tumoren schrumpfen eindrucksvoll unter Zytostase, was die anschließende Tumorentfernung
in einer oftmals nierenerhaltenden Operationsweise technisch vereinfacht [80]. Laberge beobachtete
ein besseres Ansprechen des jeweils größeren Tumors auf Chemotherapie [71]. In unserer Studie
kann dies nicht bestätigt werden, entscheidend für das Ansprechen der Chemotherapie ist vielmehr
die Zusammensetzung des Tumors aus seinen verschiedenen Komponenten, nicht aber seine Größe.
So sprechen stromale WT schlechter auf Chemotherapie an als epithel- und blastemreiche. In
unserer Studie nahmen beide stromalen Tumoren unter Chemotherapie sogar an Masse zu (20 und
31%), während der überwiegende Teil der Tumoren unabhängig von der Initialgröße eine
Volumenabnahme von über 75% verzeichnete. Vier vermeintlich kleine WT entpuppten sich in
unserer Studie als Nephroblastomatoseherde, welche sich unter Zytostase nicht oder nur wenig
veränderten (0-28% Regression), sie zählen jedoch nicht zu den eigentlichen Tumorentitäten.
102
Die SIOP 9 Studie berichtete, dass eine 8 wöchige präoperative Chemotherapie gegenüber einer 4
wöchigen keinen Vorteil in Bezug auf Überlebenszeiten und Stadieneinteilung für unilaterale
Tumoren bringe. In den ersten 4 Wochen betrage die Tumorvolumenreduktion 48% , weitere 4
Wochen Therapie führen zu einem Tumorschwund von insgesamt 62% [74]. Dieser zusätzliche
Volumenrückgang sollte jedoch bei bilateralen Tumoren genutzt werden, um die Möglichkeit einer
partiellen Nephrektomie zu steigern [40].
In unserer Studie wurden alle Patienten individuell nach dem SIOP-Protokoll chemotherapeutisch
vorbehandelt. Fand eine nur 4 wöchige präoperative Therapie statt, so war hier im Durchschnitt ein
Volumenrückgang von 64% in 3 Patienten zu verzeichnen. Wurde für 8 Wochen chemotherapiert,
so betrug im Mittel die Reduktion der Tumoren 75% in einer Gruppe von 9 Patienten. Wurde 12
Wochen oder länger behandelt, so war der Tumorvolumenschwund durchschnittlich 68% und somit
statistisch kleiner als nach 8 Wochen . In die letzte Gruppe wurden 5 Patienten eingestuft. Das
schlechtere Abschneiden der Gruppe mit maximaler präoperativer Therapie kann wohl darauf
zurückgeführt werden, dass es sich hier zumeist um jene Tumoren handelte, die bereits zu Beginn
ein schlechtes Ansprechen auf Zytostase aufwiesen und mit zusätzlichen Chemotherapeutika über
längere Zeiträume behandelt wurden. Die pathohistologische Auswertung dieser Tumorpräparate
ergab 3x blastemreiche WT und jeweils einmal einen stromareichen und triphasischen WT. Die
geringe Fallzahl in den jeweiligen Gruppen verbietet jedoch kausale Schlussfolgerungen.
Operation
Ein Rückblick der NWTS Group zeigte, dass Kinder mit bilateralen Nierentumoren die höchste
Inzidenz für Nierenfunktionsstörungen aufweisen [83]. Aus diesem Grund werden heute möglichst
partielle
Nephrektomien
durchgeführt,
um
das
Auftreten
von
postoperativen
Nierenfunktionsstörungen zu vermindern. Früheren NWTSG Studien zufolge wurden nur 20% der
BWT Patienten nierenerhaltend operiert. In der NWTS-4 Studie konnte diese Zahl schon auf 72%
verbessert werden [62]. In unserem Kollektiv lag die Rate der der Teilnephrektomien sogar bei
76,7%, d.h. 23 der 30 Nieren blieben erhalten.
Es gibt aber auch Gründe, die gegen eine partielle Nephrektomien sprechen, wie
eine
entsprechende Tumorausdehnung, die zentrale Lage des Tumors, das Vorherrschen einer diffusen
Anaplasie [18][116] sowie unzureichende Erfahrung mit partiellen Nephrektomien [108].
Das Risiko, nach bilateralen partiellen Nephrektomien, die Tumoren nicht vollständig entfernt zu
haben, ist potentiell höher als bei vollständiger Nierenentfernung. Blute et al berichtete von nur
38% der Stadium V Kinder, die nach einer oder mehreren Tumoroperationen vollständig tumorfrei
103
waren [11]. Andere Autoren berichteten von ähnlichen Ergebnissen [67][123]. Trotzdem lag die 3Jahres-Überlebensrate in diesem Kollektiv bei 76% [11].
Der NWTS-4 Studie (von 1986 - 1994) zufolge, konnten in 118 von 134 Nieren, makroskopisch
keine Tumorreste nach partieller und totaler Nephrektomie nachgewiesen werden, das entspricht
88%. Nach Teilentfernung der Nieren wiesen jedoch mindestens 16% der Nephrektomiepräparate
tumorinfiltrierte Absetzungsränder auf [62]. Wiederum 16% der Nieren mit positiven
Tumorrändern entwickelten ein Rezidiv. Bei RO Resektionen lag die Rezidivrate dagegen bei 6,3%
deutlich darunter [62].
In unserer Studie waren an 6 von 23 Resektionspräparaten Tumorinfiltrate an den
Absetzungsrändern nachweisbar. Das entspricht 26% der pN. Trotz dieses erhöhten Risikos kam es
in keinem dieser 6 Fälle zum
jetzigen Zeitpunkt
an der entsprechenden Niere zu einem
Tumorrezidiv (mittlere Nachsorgedauer 3 Jahre). In den neuesten SIOP Daten wurde die
Operationsweise – partielle oder totale Nephrektomie – miteinander verglichen [131]. Auch hier
wird deutlich, dass das Risiko für den Verbleib von Tumorresten in einer partiellen Nephrektomie
steigt. Interessanterweise führten diese negativen Vorgaben zu keiner Verschlechterung des
Gesamtüberlebens der Patienten, das „overall survival“ beider Patientengruppe nach 10 Jahren ist
vergleichbar (pN 89% vs N 86%). Auch Horwitz berichtet in der NWTS 4 Studie von einer
Überlebensrate von 80% nach 4 Jahren trotz der vierfach erhöhten Zahl der Rezidiventwicklungen
bei nephronsparender Operationsweise (2% bei N. vs. 8,2% bei p.N ) [62]. In der laufenden SIOP
Studie zeigten sich Auswirkungen nach dem Verbleib von Tumorresten vor allem im „relapse-freesurvival“, welches abnimmt (nach 6 Jahren N 84% vs pN 57%)
bei gleichzeitig steigender
Therapiebelastung, hervorgerufen durch die Einordnung in höhere Stadien [131].
Auch bei unilateralen Tumoren wächst die Tendenz zu nierenerhaltenden Operationen. Die
Ergebnisse der retrospektiv ausgewerteten Studie SIOP 93 -01 zeigten, dass die Tumorentfernung
kleinerer Tumoren in partiellen wie auch in totalen Nephrektomien gleich häufig inkomplett waren.
Unter partiellen Nephrektomien war jedoch die Rate der Lokalrezidive häufiger als im
Gesamtkollektiv [131]. Gründe dafür wären der Verbleib von Tumorzellen, insbesondere
anaplastische Zellen, die zum Rezidiv führen können, aber auch nephrogene Reste, die nicht
mitreseziert worden waren und als Vorläuferläsionen entarten können. Eine Teilentfernung der
Niere bei unilateralem Befall sollte deshalb nur in Einzelfällen durchgeführt werden, wenn nach
Ansprechen der Chemotherapie eine komplette Entfernung sichergestellt werden kann [58].
Nach SIOP/GPOH Studien wird eine radikale Lymphknotendissektion nicht notwendig, da diese
weder Einfluss auf die Heilungsrate noch auf das Auftreten intraabdominaler Rezidive hat [40].
104
Trotzdem sollte auch bei klinisch unauffälligen Strukturen mindestens ein Lymphknoten jeder
Region zur histologischen Untersuchung entnommen werden. Die Bewertung von Lymphknoten
von Seiten des Operateurs kann zu falsch positiven und falsch negativen Befunden führen. Es
konnte gezeigt werden, dass in 11% der Fälle ein positiver Lymphknotenbefall vorlag, obwohl von
Seiten der Operateure die Lymphknoten als unauffällig beurteilt wurden. Eine stadiengerechte
Behandlung würde demnach unterbleiben [89].
Bei den in unserer Klinik durchgeführten Tumoroperationen wurden protokollgemäss Lymphknoten
mitentfernt, dabei kam es in 3 der 15 Fälle zu einem positiven Lymphknotenbefund.
Postoperative Komplikationen
Postoperative Komplikationen treten nach pN wie auch nach kompletter Entfernung der Niere
gleich häufig auf [107]. Einer NWTS Studie zufolge
entwickelten 15,5% der Kinder
Komplikationen nach Tumoroperation. Die intestinale Obstruktion war die häufigste Komplikation,
gefolgt von Urin-Leakages, ein Kind entwickelte eine gravierende Nierenfunktionsstörung nach
Teilentfernung der Nieren und ist dialysepflichtig [62].
5 (33%) der in unserem Hause operierten Kinder entwickelten Komplikationen nach der
Tumoroperation. Die schwerwiegendste Spätkomplikation stellte ein Volvulus dar. In einer
erneuten Operation musste bei diesem Patienten das terminale Ileum 3 Monate nach
Tumorentfernung reseziert werden. In zwei Fällen kam es nach dem chirurgischen Eingriff zu einer
vorübergehenden Niereninsuffizienz mit noch zusätzlichem Lungenödem in einem Fall.
Urinleakages traten zweimal auf, in einem Fall erfolgte ein Spontanverschluss, im anderen Fall
wurde mit einem Double-J-Katheter erfolgreich geschient. Die Komplikationsrate von 33% der
Kinder in unserer Studiengruppe erscheint hoch, es mussten jedoch nur 2 Patienten (13%) reoperiert
werden.
Histologie
In der NWTSG Studie teilt man ein in „favorable“ und „unfavorable“ Subtypen eines WT. Die
Einstufung erfolgt dabei vor der Chemotherapie. Als „favorable“, also mit einer günstigen
Prognose, werden alle Subtypen eingestuft, die keine Anaplasie zeigen. Das Vorhandensein von
Anaplasie ist hier eng verbunden mit einem verringertem Ansprechen auf Chemotherapie.
In den SIOP Studien unterscheidet man 3 verschiedene Malignitätsgrade: niedrige, intermediäre
(standard) und hohe Malignität. Anders als in der NWTSG Studie werden die Histologien erst nach
erfolgter Chemotherapie bestimmt. Die Differenzierung der verschiedenen Subtypen des WT wird
bereits durch die Chemotherapie verändert. 28,5% der vorbehandelten Tumoren weisen
105
postchemotherapeutische Veränderungen, insbesondere Regressionen, auf [66]. Die Art und Weise,
wie sich ein Tumor während der präoperativen Chemotherapie verhält, kann von prognostischer
Bedeutung sein. So sprechen stromareiche WT (ein Nephroblastom mit Standardrisiko) schlecht
auf die Zytostase an.
Auch in unserer Studie kam es ausschließlich in beiden Tumoren vom stromareichen Typ zu
deutlichen Volumenzunahmen (20 und 31%) während der Chemotherapie. Die blastemreiche
Komponente, zu finden in 34% aller primär operierten Tumoren, nimmt deutlich ab, sie wird in nur
noch 9,1% der vorbehandelten Nephroblastome gefunden. Ein blastemreicher Tumor wird deshalb
nach Chemotherapie als hochmaligne eingestuft. Der stromale Subtyp eines WT tritt nach
Vorbehandlung öfter auf. Er wird in 7,9% der Tumoren gefunden. Der Anteil der stromareichen
Tumoren ohne vorangegangene Therapie beträgt 1,3%. Somit zeigt sich der Blastemanteil als die
chemosensibelste Komponente eines WT, während die epithelialen und stromalen Anteile eines WT
sich am resistentesten gegen Chemotherapie herausstellen [66]. In anderen Studien werden diese
Thesen bestätigt [137][146][140].
Das Risiko der Entwicklung einer Anaplasie (diffus oder fokal) steigt möglicherweise mit
präoperativer Behandlung: mit 7,7% ist sie fast vierfach gegenüber den nicht behandelten (2%)
erhöht [66][6]. Aus diesem Grund sollte eine neoadjuvante Chemotherapie längstens 12 Wochen
durchgeführt werden.
Alle Tumoren, die in unserer Studie histologisch ausgewertet wurden, waren chemotherapeutisch
vorbehandelt. Insgesamt lag bei 10 der 15 beidseits erkrankten Kindern ein Wilms-TumorGeschehen beidseitig vor. In weiteren 4 Fällen handelte es sich um eine WT-Erkankung mit
kontralateraler Nephroblastomatose. Ein Patient wies neben eines stromalen WT eine
Nierendysplasie der Gegenseite auf.
Ordnet man die Tumoren in die verschiedenen Subklassifizierungen, so wurde in 4 Fällen ein
blastemreicher Tumor festgestellt, 7 x ein Mischtyp, 4x ein epithelreicher Typ, 2 x ein
stromareicher Typ, 9 x waren die Regressionen größer als 65% und einmal fand man eine fokale
Anaplasie. Die prozentuale Verteilung der verschiedenen Tumorentitäten ergab für Anaplasie 3%,
für blastemreiche Tumoren 14%, für Mischtypen 24%, für epithelreiche Tumoren 14%, für
stromareiche Tumoren 7% und für regressive Tumoren 31%. Trotz der kleinen Anzahl der
evaluierten Tumoren (29) decken sich unsere Ergebnisse weitgehend mit den Literaturdaten. Der
Blastemanteil reduziert sich deutlich im Vergleich ohne Vorbehandlung, epithelreiche und
stromareiche WT nehmen zusammen fast ¼ des Kollektivs ein. Nur ein Patient präsentierte in
einem Tumor eine fokale Anaplasie (3%). Damit konnten wir kein erhöhtes Risiko für ein
106
gehäuftes Auftreten von fokalen Anaplasien aufgrund der Vorbehandlung zeigen.
Therapie einer Nephroblastomatose
Die Diagnose der Nephroblastomatose kann nur unter Berücksichtigung des klinischen Bildes, der
Bildgebung und der Histologie bewiesen werden. Es fehlen prospektive Studien mit großem
Patientengut, die Charakteristika von NBL in der bildgebenden Diagnostik näher untersuchen.
NBL bzw. nephrogene Reste traten in den Resektionspräparaten überaus häufig in Erscheinung. 13
der 15 Kinder unserer Studiengruppe wiesen entsprechende Herde entweder einseitig oder beidseits
auf. Nach Tumorchirurgie und histologischer Aufarbeitung stellte sich in 4 Fällen ein einseitiger
Tumorbefall mit kontralateraler Nephroblastomatose heraus. Nachdem alle Kinder nach
Studienprotokoll behandelt wurden, entspricht in diesen 4 Fällen die Therapie der NBL der
Therapie des kontralateralen WT. Bildgebend konnte ein Volumenrückgang während der
präoperativen Chemotherapie zwischen 0 – 25% für 3 dieser 4 Herde verzeichnet werden. Der
vierte Nephroblastomatoseherd reagierte mit 90% Tumorvolumenschwund auf die präoperative
Chemotherapie (die pathohistologische Auswertung erbrachte einen regressiv veränderten WT oder
aber einen regressiv veränderten Nephroblastomatoseherd ohne Malignität). Das jeweilige
Ausgangsvolumen der Nephroblastomatoseherde lag zwischen 0,5 – 9 ml.
In einer Gruppe von 29 Patienten präsentierten sich NBL Komplexe als diffuse Homogenität im
Ultraschall, MRT und CT vor und nach Kontrastmittelgabe [114]. Studien von Gylys-Morin et al.
zufolge können im MRT aktive nephrogene Reste und WT von inaktiven Resten und Tumoren
durch Kontrollaufnahmen während Chemotherapie unterschieden werden [56]. NBL-Herde sind
gewöhnlich kleiner als 2 cm, während WT meist eine Größe von mehr als 3 cm aufweisen. Vom
Erscheinungsbild erinnern NBL-Komplexe eher an eine Linsenform, WT stellen sich als kreisrunde
Raumforderungen dar [133]. In unserer Studie kann diese Aussage bestätigt werden.
Viele Ausnahmen beschränken jedoch die Brauchbarkeit und Verlässlichkeit solcher Zuordnungen.
Um der Schwierigkeit bei der Abgrenzung zwischen einem Nephroblastom und NBL-Herden
Rechnung zu tragen, sollte eher von einer beidseitigen Erkrankung als von bilateralen WT die Rede
sein.
Obwohl die Nephroblastomatose als bilateraler Prozess angesehen werden muss, ist ein
symmetrischer Befall beider Nieren nicht obligat. Klinisch verhalten sich Nephroblastomatoseherde
sehr unterschiedlich: Sie können über mehrere Jahre an Größe zu und auch wieder abnehmen. Eine
Läsion kann anfänglich in ihrer Größe stabil bleiben, aus ungeklärten Gründen aber auch plötzlich
stark proliferieren. Die Größenzunahme kann 1 bis 2 Jahre anhalten und schließlich nur noch
107
episodenhaft auftreten. Nach 4 – 5 Jahren verringert sich das Entartungsrisiko und die Entwicklung
eines WT erscheint dann unwahrscheinlich [94].
Für die Behandlung der Nephroblastomatose gibt es noch keinen allgemein gültigen Standard.
Treten Nephroblastomatoseherde auf, wird in aller Regel eine Chemotherapie durchgeführt. Zum
einen kann ein WT innerhalb eines NBL-Herdes behandelt werden, zum anderen kommt es zu einer
Reduktion der Zellen mit potentiellem Risiko zu entarten und schließlich kann einem
Nierenrindenschaden vorgebeugt werden, welcher durch Kompression großer NBL-Komplexe
entstehen könnte [6][8].
Gegen eine Chemotherapie spricht
●
das Risiko eine noch benigne Erkrankung, die möglicherweise spontan rückläufig ist, zu
behandeln,
●
die Unsicherheit , dass die Chemotherapie die Entwicklung eines WT verschleiert und
●
anaplastische Zellen von der Chemotherapie nicht erreicht werden könnten und damit
selektiv proliferieren [8][6][98],
●
Infektionen und Thrombosen, bis hin zur veno-okklusiven Verschlusskrankheit, die bei etwa
3% der Patienten unter Behandlung mit A und V auftreten [95]
●
die schlechte Prognose für Patienten, die chemotherapeutisch wegen beidseitiger NBL
vorbehandelt wurden mit einem Gesamtüberleben von 52% laut SIOP Analyse [131].
Coppes und Beckwith lehnen eine standardmäßige Therapie für NBL Herde ab. Sie schränken ein
chemotherapeutisches Vorgehen nur auf sehr junge Patienten unter 12 Monaten ein, da diese einem
erhöhten Risiko zur Entwicklung eines metachronen WT ausgesetzt sind. In allen anderen Fällen
empfehlen sie engmaschige sonografische Kontrollen, um bei maligner Transformation rechtzeitig
entgegenzuwirken. Sie begründen ihr konservatives Vorgehen in dem selbstlimitierenden Verhalten
der NBL-Herde, sich nach Zeiten der Proliferation oft spontan zurückzubilden [21].
Wurden Nephroblastomatoseherde prä- oder intraoperativ diagnostiziert, so kann eine
nephronsparende Operationsweise für gut abgegrenzte NBL-Komplexe angewendet werden. Sie
sollte in Fällen durchgeführt werden, in denen es zu einer starken Proliferation der Läsionen
kommt. Die Volumenzunahme ist als Zeichen einer hyperplastischen Aktivität oder aber einer
malignen Transformation zu werten. Aber auch wenn sich unter Chemotherapie keine
Größenabnahme der NBL-Herde einstellt, sollte chirurgisch behandelt werden [90].
Die
postoperative Behandlung orientiert sich an der des WT und besteht in einer protrahierten
108
Chemotherapie mit Vincristin und Actionomycin D. Auf eine Strahlenbehandlung kann in der
Regel verzichtet werden. Engmaschige sonographische Kontrollen der Nieren sind notwendig, um
die Entwicklung eines echten Nephroblastoms rechtzeitig zu erkennen [90]. In unserem
Studienkollektiv wurden entsprechende Nephroblastomatoseherde im Rahmen der Tumorchirurgie
mitentfernt. Die Nachbehandlung eventuell verbliebener Herde entsprach hier dem angewandtem
Schema für den
entfernten WT unter Berücksichtigung seines Malignitätsgrades und seiner
Ausbreitung.
Stadium
Bilaterale Tumoren werden als Stadium V gekennzeichnet, es sollte jedoch für jede Seite getrennt
ein lokales Stadium angegeben werden. Eine nierenerhaltende Operationsweise, die in Fällen des
beidseitigem Tumorbefalls angestrebt wird, birgt ein erhöhtes Risiko vorn R1 Resektionen und
somit ein Stadium III mit entsprechender Therapiekonsequenz. Zudem können partielle
Nephrektomien nicht universell eingesetzt werden, kontraindiziert sind sie in Fällen von [40]:
●
fehlender präoperative Chemotherapie oder schlechter Response
●
präoperative Tumorruptur oder offener Biopsie
●
Infiltration extrarenaler Strukturen oder des Nierenbeckenkelchsystems
●
größere Tumoren von mehr als einem Drittel der Nierengröße
●
zentraler oder multifokaler Tumor
●
mangelnde Erfahrung mit partieller Nephrektomie
●
diffuser Anaplasie [18]
In unserer Studie wurden 23 von 30 Nieren partiell nephrektomiert, wobei in 6 der 23 Operationen
als R1 Resektionen und damit Stadium III gewertet werden müssen. Gründe für das Entfernen der
gesamten Niere waren in unserem Kollektiv 6 x die Größe des Tumors und seine Lokalisation. Im
Fall des metachronen Auftretens wurde der initiale Tumor als unilateral angesehen und damit
komplett reseziert. Der später aufgetretene Tumor an der kontralateralen Niere wurde durch eine
pN behandelt. Somit fanden insgesamt 7 RO Nephrektomien statt.
Insgesamt ist die Vergabe des Stadiums III unglücklich gewählt, da diesem Stadium nicht nur R1
Resektionen, sondern auch ein positiver Lymphknotenbefall einzuordnen ist. Es wäre wünschenswert, in späteren Studien die Stadieneinteilung differenzierter zu gestalten.
Postoperative Therapie
109
Chemotherapie
Es erfolgt grundsätzlich eine Kombinationschemotherapie. Die effektivsten Medikamente sind
Actinomycin-D und Vincristin. Diese beiden Medikamente werden in höheren Stadien um
Anthracycline (Doxorubicin) ergänzt. Anthracycline bergen jedoch das Risiko für Spätfolgen. So
stellte die NWTS bei 1 – 5 % aller WT Patienten mit Anthracyclin-Therapie innerhalb 15 Jahre
nach Diagnosestellung eine Kardiomyopathie fest. Dabei erhöhen Kofaktoren, wie eine Radiatio der
Lungen bzw. des Mediastinums, das Risiko für diese Spätschäden [45].
In unserer Studie wurden 5 Kinder (Tumoren entsprachen intermediärer Malignität) postoperativ
mit Doxorubicin in Kombination mit AV behandelt, 2 der 5 Kinder erhielten zusätzlich eine
Radiatio aufgrund von positiven Lymphknoten bzw. der Tumorausdehnung. Alle 5 Patienten befinden sich in Vollremission ohne Anzeichen einer Kardiomyopathie.
Bei Patienten mit einem hochmalignen Nephroblastom und Patienten im Stadium IV, ohne
Erzielung einer kompletten Remission nach konventioneller Therapie, werden derzeit zusätzlich
Carboplatin, Etoposid und Ifosfamid angewendet. Wegen der erhöhten Toxizität dieser Substanzen
ist deren Einsatz nur in kontrollierten Studien indiziert. In unserer Studie erhielten 3 Kinder eine
high-risk-Chemotherapie bestehend aus Doxorubicin, Carboplatin, Etoposid und Cyclophosphamid
für 34 Wochen. Alle 3 Kinder wurden bestrahlt. 1 Kind lebt derzeit beschwerdefrei, 2 Kinder
starben an den Folgen eines Rezidivs, welches sich jeweils noch im postoperativen Behandlungsschema entwickelte.
Fünf Patienten wurden nach dem AV-2 Arm behandelt, dieser sieht die Gabe von A und V für 28
Wochen vor. In allen 5 Fällen besteht derzeit eine Vollremission.
Das NWTSG Protokoll kommt dem postoperativen Behandlungsschema nach SIOP sehr nahe,
wobei die Dauer der Chemotherapie dabei maximal 24 Monate beträgt und damit kürzer behandelt
wird als in Europa, die Chemotherapeutika sind in beiden Studiengruppen identisch.
Strahlentherapie
Die Indikation zur zusätzlichen postoperativen Bestrahlung besteht nach dem SIOP Protokoll bei
Tumoren intermediärer Malignität im Stadium III und bei hochmalignen Tumoren bereits ab
Stadium II. Das Behandlungsschema der NWTS sieht darüber hinaus schon eine Radiatio bei
Tumoren hoher Malignität im Stadium I vor [65]. Auf eine Bestrahlung von Lungenmetastasen
kann nach den Daten der SIOP Studien verzichtet werden, wenn diese unter der Chemotherapie
nicht mehr nachweisbar werden und keine hohe Malignität des Tumors vorliegt. Im Rahmen der
NWTS Studien wird weiterhin eine thorakale Bestrahlung jedes Kindes mit Lungenmetastasen
110
durchgeführt [65]. Die Tendenz dieser Studiengruppe hin zu einer aggressiveren Strahlenbehandlung wird auch zahlenmäßig deutlich:
Der Anteil bestrahlter Patienten liegt bei primärer Operation nach NWTS-Protokoll bei 30% [46],
nach präoperativer Chemotherapie (SIOP) beträgt dieser Anteil 18% [42].
Die im Vergleich höhere Bestrahlungsquote der NWTS-Group begründet sich hier aber nicht nur
auf den intensiveren Therapieansatz für Stadium I „high-risk“ Tumore und Lungenmetastasen,
sondern ist vor allem auf eine höhere Anzahl von Stadium III Tumoren (höhere Rupturraten) nach
Operation zurückzuführen. SIOP und UKCCSG-Studien zeigten, dass eine neoadjuvante
Chemotherapie eine Reduktion der chirurgischen Komplikationen (19,8% vs. 8% [37]) sowie
deutliche Erhöhung der Zahl der Patienten mit einem postoperativen lokalen Stadium I der
Erkrankung bewirkt. 50% der Patienten weisen demnach ein Stadium I nach Operation auf, nur in
15% liegt ein Stadium III nach neoadjuvanter Chemotherapie vor [100].
Rezidive und Metastasen
Treten Metastasen auf, findet man sie am häufigsten in der Lunge [48]. Sind Lymphknoten
betroffen, so kann dies als Hinweis auf bereits vorhandene Fernmetastasen sein [15]. Penetriert der
WT bereits die Leber, so muss dies per se zu keiner schlechteren Prognose führen [134]. In unserer
Studie gab es nur einen Fall mit Leberbeteiligung, die Patientin starb. Knochenmetastasen und
Absiedelungen im Gehirn sind äußerst selten, treten sie auf, verringert sich die Aussicht auf
Heilung rasant. In unserem Studienkollektiv gab es keine Patienten mit Gehirn- oder Knochenmetastasen.
In der NWTS-5 Studie waren 48 % der Rezidivbehandlungen erfolgreich. Dabei verbessert sich die
Prognose bei Vorliegen einer günstigen Histologie ohne Metastasen im Bereich von Leber und
Mediastinum. Bei einem erneuten Auftreten eines Rezidives, bei initialem Stadium IV, ungünstiger
Histologie und bei Wiederauftreten eines Tumors in vorher bestrahlten Bereichen sind die
Behandlungsaussichten äußerst schlecht [48].
NWTS Studien zufolge kam es bei 8,2% der bilateralen WT-Patienten mit nierenerhaltenden
Tumoroperation zu einem Tumorrezidiv [62]. Mussten makroskopisch Tumorreste in situ verbleiben,
kam es bei 9% der Patienten zu einem Rezidiv,
RO Resektionen verbesserten die
Rezidivrate auf 6,3% [62].
Die Prognose für Patienten mit Residualtumor nach Chirurgie muss nicht zwingend schlechter sein:
Die in unserem Hause durchgeführten partiellen Nephrektomien mit positiven Tumornachweis an
den Resektionsgrenzen (6 von 23 Operationen) führten zu keiner Verschlechterung der Über111
lebenschancen. Keiner dieser 6 Patienten entwickelte ein Rezidiv unter studiengerechter Therapie.
Das gute Abschneiden dieser Gruppe kann zum einen auf die Effizienz der Therapie zurückgeführt
werden, zum anderen muss der geringe Nachsorgezeitraum von durchschnittlich knapp 3 Jahren
kritisch angemerkt werden.
Insgesamt traten in zwei Fällen unserer Studiengruppe Tumorrezidive auf. In beiden Fällen wurden
die Tumoren initial vollständig entfernt, jedoch lagen in beiden Fällen Metastasen in der Lunge vor,
die ebenfalls vollständig chirurgisch entfernt wurden. Histologisch wurden die Tumoren als
hochmaligne eingestuft und Rezidive traten innerhalb eines Jahres nach dem ersten chirurgischen
Eingriff auf. Beide Patienten starben. Dennoch muss an dieser Stelle Zweifel an der histologischen
Begutachtung hinsichtlich des Stadium I gezogen werden.
Eine Metastasenentfernung bei Patienten mit Fernmetastasen sollte erst erfolgen, wenn keine
Remission nach Chemo- oder Radiotherapie zu verzeichnen ist [40]. Die NWTS-Studie hat gezeigt,
dass primär chirurgische Resektionen keine Verbesserung der 4-Jahres-Überlebensrate zur Folge
haben [44]. Sie weist des weiteren auf schlechtere Ergebnisse hin, wenn Lungenmetastasen ausschließlich mit A und V behandelt werden und empfiehlt deswegen eine Radiatio und eine
Chemotherapie mit Doxorubicin [30].
In unserer Studie wurden in 3 Fällen Lungenmetastasen chirurgisch entfernt:
Bei einer Patientin (Fall 6) traten die Lungenrundherde zwei Wochen nach WT-Chirurgie erneut
auf. Histologisch handelte es sich in der linken Niere um einen Tumor von hoher Malignität, der
Tumor der rechten Niere wies ein Standardrisiko auf. Lymphknotenmetastasen wurden entfernt.
Die Patientin starb an einem Bulktumor noch im gleichen Jahr der Diagnosestellung, trotz einer
Hochdosisbestrahlung und Metastasenentfernung in der Lunge.
Ein anderer Patient (Fall 15) entwickelte Lungenmetastasen unter Chemotherapie mit A und V zum
Zeitpunkt der Tumoroperation an beiden Nieren. Pathohistologisch waren die Nierentumoren beider
Seiten von hoher Malignität, es wurden zudem positive Lymphknoten reseziert. Zwei Wochen nach
der letzten pN entfernte man die Lungenrundherde. Eine Bestrahlung sowie eine Chemotherapie
bestehend aus Carboplatin, Etoposid, Cyclophosphamid und Doxorubicin wurde daraufhin
eingeleitet. Der Patient verstarb an einem Rezidivtumor. Er erkrankte 10 Monate nach der
Entfernung der Lungenrundherde und der Initialtumoren an einem Rezidiv.
Bei der dritten Patientin (Fall 3) wurden verdächtige Lungenrundherde bereits 7 Monate nach
initialer Tumorchirurgie entdeckt.
2 Jahre post OP wurden die regressiv veränderten
Lungenmetastasen entfernt. Es fand zuvor keine Radiatio statt, die Chemotherapie wurde im AVD112
Arm
des
Studienprotokolls
ausgeführt,
histologisch
gab
es
keinen
Anhalt
auf
Lymphknotenmetastasen, beide Nierentumoren waren von intermediärer Malignität. Die Patientin
lebt nunmehr bereits über 2 Jahre nach Metastasenresektion ohne Rezidiv.
Patienten mit Rezidiven können laut Miser in 2 prognostische Gruppen unterteilt werden. Eine hohe
Überlebenschance mit konventioneller Therapie haben Kinder mit erstem Rezidiv später als 6
Monate
nach
Nephrektomie
und
in
einem
nicht
zuvor
bestrahlten
Bereich
[85].
Lymphknotenmetastasen sollten ausgeschlossen sein, nur ein Gewebe oder Organ darf befallen
sein, und histologisch hochgradige Malignität muss ausgeschlossen sein. In allen anderen Fällen
liegt die Überlebensrate bei knapp 20% [85]. Inwieweit bei solchen Patienten durch eine
Hochdosischemotherapie mit nachfolgendem Stammzell-Rescue die Prognose verbessert werden
kann, ist weiterhin unklar [60][69] und ist zurzeit Gegenstand einer prospektiven randomisierten
gemeinsamen Studie der SIOP und NWTS.
Die Prognosen von Miser konvergieren mit den Behandlungsverläufen unserer 3 Patienten.
Nierenfunktion
Schädigungen der Niere können durch Verlust des Parenchyms (subtotale oder totale
Nephrektomie) und temporäre bzw. dauerhafte Störung durch zytostatische Therapie, Radiotherapie, aber auch durch adjuvante medikamentöse Therapie (Immunsuppressiva, Antibiotika,
Diuretika) hervorgerufen werden [54].
Eine Analyse der NWTS Daten ergab, dass die Mehrzahl der Niereninsuffizienzen bei Kindern mit
bilateraler Erkrankung auftreten [111]. Eine andere Studie von Mpofu kam zu ähnlichen
Ergebnissen [88].
Nach Breslow et al liegt die Inzidenz zur Entwicklung eines Nierenversagens für Patienten mit
BWT nach 20 Jahren bei etwas über 10%. Patienten, die zusätzlich congenitale Malformationen
aufweisen, haben ein deutlich erhöhtes Risiko ein Nierenversagen zu erleiden, 50% der Kinder mit
DDS entwickelten nach 15 Jahren ein Nierenversagen,
70% der WAGR-Patienten und 20%
Patienten mit urogenitalen Anomalien waren ebenfalls davon betroffen [13]. Die häufigste Ursache
für ein Nierenversagen war die beidseitige Nephrektomie, gefolgt von Schädigungen der Niere als
Folge von Bestrahlung und anderen therapiebedingten Schädigungen der Niere, wie chirurgische
Komplikationen. Ein Nierenversagen aufgrund von Hyperfiltration und Glomerulosklerosis wurde
selten angegeben [13].
Die Zahl der Fälle mit Nierenfunktionsstörungen bis hin zum Nierenversagen nimmt ab. Dies liegt
v.a. daran, dass von chirurgischer Seite nierenerhaltende Tumoroperationen erfolgreich
113
durchgeführt werden können. Aufgrund der geringen Zahl von Langzeitstudien und der Tatsache,
dass die
„follow-up“ Zeiten zur Dokumentation von Nierenfunktionsdefiziten immer kürzer
werden, können verlässliche Aussagen über den Grad der Nierenschädigung nicht bzw. nicht
ausreichend getroffen werden.
Experimentelle und klinische Studien ergaben, dass nach subtotaler Nephrektomie, die
verbleibenden Nephrone einer chronischen Hyperfiltration erliegen, die wiederum eine renale
Dysfunktion erzeugt. Wie es im einzelnen Fall zur Entwicklung einer Nierenschädigung durch
Hyperfiltration kommt, ist derzeit Stand der wissenschaftlichen Diskussion. Es gibt wenige Studien,
die über einen Langzeitverlauf der Nierenfunktion nach Nephrektomie bei WT Patienten verfügen
[2][142]. Diese Studien prognostizieren Kindern mit unilateraler Nephrektomie ein hohes Risiko,
im späteren Leben an einer renalen Dysfunktion zu erkranken. Es gibt jedoch auch Forschergruppen, die diesem Ansatz widersprechen [9][5][27].
Smith et al. konnte in 28 von 81 bestrahlten Kinder nach BWT Zeichen einer Niereninsuffizienz
erkennen. Als Bemessungsgrundlage zog er Serumkreatininwerte >1,6 mg/dl (>134 μmol/l) sowie
Blutharnstoffwerte >25 mg/dl (> 8,8 mmol/l) heran, der Beobachtungszeitraum erstreckte sich über
2 Jahre nach Abschluss der Behandlung [126].
In einer Studie von Davidoff et al. über 12 Patienten mit synchronem BWT, wiesen alle noch
lebenden 10 Kinder eine behandlungsbedürftige arterielle Hypertension auf, es kam zu keiner
signifikanten Proteinurie, die Creatinin-Clearance (Schwartz'sche Formel) war durchwegs im
Normbereich nach einem mittleren Nachsorgeintervall von 3.9 Jahren [23].
In einer Studie von Fuchs verschlechterte sich allerdings die glomeruläre Filtrationsrate nach
bilateraler pN in einer Gruppe von 14 Patienten mit BWT auf durchschnittlich 80ml/min/m2 von
initial durchschnittlich 128 ml/min/m2 (Schwatz'sche Formel) [33].
In unserer Studie weisen 11 der 13 lebenden Patienten durchwegs normale bis minimal
eingeschränkte GFR (zwischen 76 – 148 ml/min, durchschnittlich 114 ml/min) auf . In zwei Fällen
ist die Nierenfunktion deutlich eingeschränkt:
●
(Fall 9) zeigt nach abdominaler Strahlentherapie eine progrediente Verschlechterung der
Creatinin-Clearance von 81ml/min auf 61 ml/min nach nur 6 Monaten. In der aktuellen
Untersuchung sank der Wert auf nunmehr 43 ml/min. An beiden Nieren wurde partiell
nephrektomiert.
●
(Fall 1) mit einer schweren Nierenfunktionsstörung aufgrund mangelndem funktionsfähigen
Nierengewebes, die GFR liegt bei 29 ml/min. Die Tumorchirurgie bestand aus einer totalen
114
und einer partiellen Nephrektomie der Gegenseite.
In keinem Fall musste bisher eine Dialyse eingeleitet werden.
Die Messung eines Elektrolytstatus für Natrium, Kalium Chlorid und Calcium ergab für alle
Studienteilnehmer unauffällig Werte. In der Gruppe der harnpflichtigen Substanzen im Serum
wurden für Harnstoff, Kreatinin und Harnsäure ebenfalls physiologische Werte ermittelt.
Keiner unserer 15 Studienpersonen präsentiert derzeit eine auffällige Mikroalbuminurie. Eine
erhöhte Proteinurie konnte man ausschließlich in Fall 13 feststellen, es handelt sich um den
einzigen Patienten mit urogenitaler Fehlbildung, als Operationen wurden 1 pN und eine
Nephrektomie durchgeführt, eine Bestrahlung fand nicht statt.
Inwieweit eine beidseitige partielle Nephrektomie im Langzeitverlauf die Funktion der Restnieren
beeinflusst, ist noch nicht hinreichend untersucht. Auch wenn messbare Funktionsparameter wie
z.B. die Creatininclearance lange unverändert im Normbereich bleiben (mit Ausnahme einer
kompensatorischen Vergrößerung), lassen sich Anzeichen für die Entwicklung einer arteriellen
Hypertonie in Abhängigkeit zum Resektionsgrad der Nieren erkennen. Das heißt, je weniger
Nierenparenchym vorhanden, desto höher die Wahrscheinlichkeit einer Hypertonie. In unserer
Studie entwickelten 4 aus einer Gruppe von 7 Kindern mit nur einer verbliebenen Restniere einen
arteriellen Hypertonus, der medikamentös kaum beherrschbar ist. Alle 8 Kinder mit partieller
Nephrektomie beiderseits sind normoton, zwei von acht werden allerdings derzeit erfolgreich
antihypertensiv behandelt.
Mit Hilfe der partiellen Nephrektomie ist es heute möglich, parenchymsparende Operationen
erfolgreich zu vollziehen. Es wäre jedoch sinnvoll, wenn diese Patienten
in ein Langzeit-
nachsorgeprogramm aufgenommen würden, in denen Blutdruck, Proteinurie, Serumcreatiningehalt
und die renale Clearance routinemäßig überprüft werden würden. Viele Kinder, die bis zur Pubertät
ohne Anzeichen einer Nierenschädigung leben, entwickeln eine solche im späteren Leben.
Langzeitverlauf
Keines der Kinder aus unserer Studie leidet bei einer mittleren Nachsorgedauer von 3 Jahren unter
einer Kardiomyopathie. Bei zwei Patienten wurde von einer Vincristin bedingten Neuropathie
berichtet, in beiden Fällen war diese nach Ende der Therapie wieder rückläufig.
Intraoperativ wurden in mehreren Fällen Anzeichen einer VOD nach Actinomycin D Gabe
gefunden.
Langfristig ist vor allem allem auf Wachstumsstörungen von Skelett und Weichteilen als Folge der
115
Bestrahlung zu achten. Zumeist wird dies während der Wachstumsschübe offenkundig. Das
Ausmaß der Beeinträchtigung ist abhängig von der Bestrahlungsdosis, dem Bestrahlungsvolumen
und dem Alter des Kinder zum Zeitpunkt der Behandlung [54].
Aufgrund des kurzen Auswertungszeitraumes dieser Studie können verlässliche Aussagen über die
Langzeitprognose und die sich möglicherweise entwickelnden Folgeschäden in unserem Kollektiv
noch nicht getroffen werden.
Überlebenszeit
Die Langzeitüberlebensrate für Patienten mit synchronen bilateralen WT wird mit 70 – 80% in der
Literatur angegeben [87][10][11]. In unserer Studie beträgt das Gesamtüberleben (OS) derzeit 87%
bei einer mittleren Nachsorgedauer von 3 Jahren.
Studien zufolge weisen Patienten mit metachronen Tumoren gegenüber synchronem Auftreten
schlechtere Überlebenschancen auf [20][64].
Die Gesamtprognose für Kinder mit BWT verschlechtert sich, wenn der Tumor eine high-risk
Histologie aufweist, ein höheres lokales Stadium vorherrscht und das Kind älter als 3 Jahre bei
Diagnosestellung ist [87][99][131][141]. Die Erfahrungen in unserem Patientenkollektiv bestätigen
diese Thesen.
Patienten mit Metastasen und solche, die wegen bilateraler NBL-Herde eine Vorbehandlung
erhielten, gehören ebenfalls zur Risikogruppe. Nierenerhaltende Operationsverfahren zur Tumorentfernung verschlechtern das rezidivfreie Überleben, die Gesamtüberlebenszeit bleibt davon
jedoch unberührt [131].
Die tendenziell schlechteren Überlebensraten für Patienten mit BWT im Vergleich zur unilateralen
Erkrankung könnten mehrere Ursachen haben:
●
Durch intensive Chemotherapie zur Tumorvolumenreduktion könnte ein “Understaging” in
dem Sinne
erfolgen, dass kleinste Absiedelungen des Tumors
nach neoadjuvanter
Chemotherapie zwar nicht mehr sichtbar sind, jedoch noch lebende maligne Zellverbände
vorherrschen, die nach Abschluss der Therapie zu höheren Rezidivraten führen [136].
●
Eine partielle Nephrektomie, die vor allem bei bilateralen WT angewendet wird, birgt eine
erhöhte Gefahr von R1 Resektionen [62].
●
Spricht ein Patient schlecht auf die Therapie an, so ist man bestrebt, durch intensivere
116
Therapie bessere Ergebnisse zu erreichen. Dies kann zum einen zu einer Verschleierung von
therapieresistenten Tumoren führen, zum anderen steigt das Ausmaß der therapiebedingten
Schädigungen.
●
Es muss auch erwähnt werden, dass über 9% der Patienten mit synchronen BWT im Laufe
der Zeit eine Niereninsuffizienz entwickeln und an deren Folgen sterben können [122].
117
V. Zusammenfassung
Der häufigste maligne Nierentumor im Kindesalter, der Wilms-Tumor (WT), gilt heute als
Vorzeigebeispiel einer heilbaren bösartigen Erkrankung. Die Erkenntnisse groß angelegter
randomisierter Studien, der National Wilms Tumor Study Group (NWTS, seit der Fusion mit der
Pediatric Oncology Group nun: Children's Oncology Group, COG) und der europäischen Therapieoptimierungsstudien der Société Internationale d'Oncologie Pédiatrique (SIOP), ermöglichen heute
ein nahezu optimales Therapiekonzept, auch für Kinder mit bilateraler Erkrankung.
Ziel dieser Studie ist die Analyse der Erkrankung von 15 Kindern, die in den Jahren 2004 bis 2008
mit der Diagnose bilateraler Wilms-Tumor (BWT) an der von Haunerschen Kinderklinik in
München behandelt wurden.
Die Strategie zur Behandlung bilateraler WT konvergiert in beiden großen Studien: Sowohl SIOP
als auch COG starten mit einer präoperativen Chemotherapie für maximal 12 Wochen. In dieser
Zeit sollen die Tumoren an Masse verlieren, anschließend soll in einer Operation möglichst viel
gesundes Nierengewebe für möglichst lange Zeit erhalten werden. Während sich SIOP allein auf die
bildgebende Diagnostik zur Einleitung der obligaten neoadjuvanten Chemotherapie stützt, wird in
Nordamerika und England vor Therapiebeginn eine histologische Auswertung des Tumors mittels
Biopsie gefordert. Dabei führt die Probeentnahme durch eine sogenannte „tru-cut“ Stanze zu keiner
Hochstufung des Tumors bezüglich der Stadieneinteilung. Neueste Ergebnisse zeigen auch keine
erhöhte Gefahr für Rezidiventwicklungen durch Biopsie, zudem sind Komplikationen bei der
Durchführung sehr gering. Die histologischen Analysen könnten bei der präoperativen Therapie,
welche gerade bei bilateralen WT eine große Rolle einnimmt, zur Wahl des geeigneten Chemotherapeutikums und der Dauer der Therapie helfen und somit die Effizienz der Behandlung
nochmals steigern. An vier unserer 15 Studienteilnehmer wurde während der Tumoroperation an
einer Seite eine Probeentnahme an der Gegenseite durchgeführt. Die histologische Aufarbeitung
wurde zur Therapieoptimierung genutzt.
Alle Studienteilnehmer erhielten eine präoperative Chemotherapie. Diese führte in 62,5% unserer
Kinder zu einer Tumorverkleinerung von über 75%. Sprechen Tumoren schlecht auf neoadjuvante
Chemotherapie an, so kann dies zum einen an der Aggressivität des Tumors (hohe Malignität,
Anaplasie) liegen, zum anderen aber an dessen Stromareichtum. Stromareiche Tumoren gelten als
intermediär maligne und weisen i.a. eine gute Prognose auf. In unserem Patientenkollektiv nahmen
ausschließlich stromareiche Tumoren während neoadjuvanter Chemotherapie an Masse zu (+20,
118
+31% der Ausgangsgröße). Die Vorbehandlung kann somit als prognostischer Marker zur
Beurteilung der Histologie des Tumors herangezogen werden. Bei fehlender Tumorvolumenabnahme während der präoperativen Chemotherapie empfiehlt sich eine baldige Tumorentfernung.
Nephrogene Reste und Nephroblastomatoseherde (NBL) finden sich häufig in Patienten mit WilmsTumoren. Nephrogene Reste weisen 90% der Patienten mit synchroner und 94% der Patienten mit
metachroner Erkrankung auf [82]. In unserem Patientengut trat eine NBL in 86,7% der Fälle in
Erscheinung. Diese Daten spiegeln den engen Zusammenhang zwischen BWT und bilateraler
Nephroblastomatosis wider. Jeder NBL-Herd in einem resezierten Tumor sollte Anlass dazu geben,
entsprechend intensive Nachsorgeuntersuchungen anzustellen. Wurden Nephroblastomatoseherde
prä- oder intraoperativ diagnostiziert, so sollte eine organerhaltende Operationsweise (die
sogenannte „nephron-sparing surgery“) für gut abgegrenzte NBL-Komplexe angewendet werden.
Nach wie vor ist die Operation der Hauptbestandteil der WT-Therapie. Wenn Histologie,
Tumorausdehnung und Lokalisation es zulassen, so wird der Erhalt von mehr als 50% des
Nierenparenchyms angestrebt, um ein Hyperperfusionssyndrom und damit eine zusätzliche
Schädigung der Restniere zu vermeiden. Die Rate der Teilnephrektomien (pN) betrug in unserem
Studienkollektiv 76,7%, d.h. 23 von 30 Nieren konnten organerhaltend operiert werden. Das Risiko,
tumorinfiltrierte Resektionsränder nach partiellen Nephrektomien zu erhalten, ist höher als bei der
gesamten Entfernung der Niere [131], in unserer Studie betrug der Anteil 26%. Solche negativen
Vorgaben bedingen eine vierfach höhere Rezidivrate bei nierenerhaltenden Operationstechniken
[62]. In unserer Studie entwickelte jedoch keines der 6 Kinder mit R1 Resektionen ein Rezidiv an
der betroffenen Seite. Vergleicht man das Gesamtüberleben zwischen Patienten mit totaler
Nephrektomie mit teilnephrektomierten Kindern, so bleibt die Überlebenschance nach pN trotz
schlechterer Ausgangslage (Stadium III) nahezu gleich, das rezidivfreie Überleben sinkt jedoch
[131].
Trotz der Fortschritte in der Behandlung werden durch negative prognostische Kriterien, dazu
zählen eine hochgradig maligne Histologie, ein fortgeschrittenes Tumorstadium, höheres Alter bei
Diagnose, das frühe Auftreten eines Rezidivs und Metastasenentwicklung unter Therapie, sowie
Entwicklung von Rezidiven auf vorher bestrahlte Bereiche, die Überlebenschancen deutlich
reduziert [85][131]. Beide verstorbenen Kinder in unserer Studie präsentierten diese nachteiligen
Bedingungen. Alle anderen 13 Studienteilnehmer leben trotz zum Teil vorherrschender negativer
Prognosefaktoren.
Das Ziel heutiger Studien ist es, unter kurativen Gesichtspunkten, die Spätfolgen und somit die
Spätmorbidität zu verringern. So wird in der laufenden SIOP Studie die Bedeutung von
119
Doxorubicin, welches zu Spätschäden am Herzen führen kann, in der Behandlung der Patienten mit
Tumoren intermediärer Malignität der Stadien II und III randomisiert untersucht. Die Erhaltung
einer ausreichenden Nierenfunktion, gerade bei bilateralem Tumorgeschehen nach Chirurgie und
gegebenenfalls Bestrahlung, sowie nach Einsatz nephrotoxischer Chemotherapeutika, stellt
weiterhin eine Herausforderung dar. In unserer Studie wurde die Nierenfunktion anhand
verschiedener Parameter gemessen: So wurden Serumkreatinin und Harnstoffwerte bestimmt, die
glomeruläre Filtrationsrate wurde entweder über die Schwartz'sche Formel geschätzt, oder über 24
Stunden Sammelurin gemessen. Über das Ausmaß funktionsfähigen Nierengewebes konnte darüber
hinaus eine DMSA Szintigraphie Aufschluss geben, und schließlich bildeten Blutdruckmessungen
und Urinuntersuchungen zur Bestimmung der Proteinausscheidung den Abschluss unserer
Untersuchungsreihe. Während die Serumkreatininwerte sowie der Elektrolytstatus unserer Patienten
im relativen Normbereich waren, zeigten sich Veränderungen in der gemessenen glomerulären
Filtrationsrate: dabei verschlechterte sich diese bei einem Patienten während eines Jahres nach
abdominaler Bestrahlung zunehmend, und zwar um 50%. Die Bestimmung der Mikroalbuminurie,
die als Frühmarker einer Nierenschädigung gilt, sowie die Proteinausscheidung im Urin, war bis auf
einen Fall mit urogenitaler Fehlbildung im physiologischen Bereich. Die Auswertung der
Blutdruckmessungen in unserer Studiengruppe bestätigte einen Zusammenhang zwischen der
Menge des verbliebenen Nierenparenchyms und dem sich entwickelnden arteriellen Hypertonus. Je
weniger Restnierengewebe vorhanden war, um so höher war auch das Risiko für die Entwicklung
eines Bluthochdrucks und damit einer zusätzlichen Nierenschädigung. Vier unserer sieben Kinder
mit nur einer verbliebenen Restniere leiden derzeit an einem schwer behandelbaren Bluthochdruck.
Alle Kinder mit pN beidseits präsentieren unauffällige Werte.
Die Effizienz bei der Behandlung von bilateralen WT könnte durch eine Biopsie der Tumoren vor
Behandlungsbeginn nochmals gesteigert werden. Eine sogenannte „tru-cut“ Stanze würde eine noch
gezieltere präoperative Therapie für den jeweils vorherrschenden Subtyp des Tumors ermöglichen,
zum einen hinsichtlich der Wahl des/der geeigneten Chemotherapeutika, und zum anderen
hinsichtlich der Behandlungsdauer vor Chirurgie. Zudem könnte durch die Überprüfung von
Nierenfunktionsparametern in längerfristig angelegten Nachsorgeprogrammen eine eventuelle
Verschlechterung der Gesamtleistung der Nieren schneller entdeckt und auch behandelt werden.
120
VI. Abkürzungsverzeichnis
A
Actinomycin D
AV
Actinomycin D, Vincristin
AVD
Actinomycin D, Vincristin, Doxorubicin
BWT
bilateraler Wilms-Tumor
COG
Children’s Oncology Group
Dox
Doxorubicin
EDCC
Etoposid, Doxorubicin, Cycolopholphamid, Carboplatin
N
Nephrektomie
NBL
Nephroblastomatose
NWTS
National Wilms Tumor Study
OS
overall survival
pN
partielle Nephrektomie
SIOP/GPOH
Societe Internationale D'Oncologie Pediatrique / Gesellschaft für
Pädiatrische Onkologie und Hämatologie
UKCCSG
United Kingdom Children's Cancer Study Group
V
Vincristin
WT
Wilms-Tumor
VII. Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1:
Epitheliale Komponente eines Wilms-Tumors
19
Abbildung 2:
Blastemanteil in einem WT
20
Abbildung 3:
Stromale Komponente eines Wilms-Tumors
21
Abbildung 4
Schematischer Ablauf der Behandlung bilateraler
Nephroblastome
26
Abbildung 5:
Therapieübersicht für Stadium V nach SIOP 2001/GPOH
35
Abbildung 6:
Geschlechterverteilung bei WT-Patienten
44
121
Abbildung 7:
Diagnosealter unterteilt nach Geschlecht
45
Abbildung 8:
Symptome zum Zeitpunkt der Diagnosestellung
47
Abbildung 9:
Tumorvolumen vor Therapiebeginn
49
Abbildung 10:
Tumorvolumenreduktion durch präoperative Chemotherapie; Fall 1
53
Abbildung 11:
Tumorvolumenreduktion durch präoperative Chemotherapie, Fall 2
54
Abbildung 12:
Tumoren initial, Fall 2
54
Abbildung 13:
Tumoren nach 12 Wochen Chemotherapie, Fall 2
54
Abbildung 14:
Tumorvolumenreduktion durch präoperative Chemotherapie, Fall 3
55
Abbildung 15:
Tumorvolumenreduktion durch präoperative Chemotherapie, Fall 4
56
Abbildung 16:
Tumorvolumenreduktion durch präoperative Chemotherapie, Fall 5
56
Abbildung 17:
Tumorvolumenreduktion durch präoperative Chemotherapie, Fall 6
57
Abbildung 18:
Tumorvolumenreduktion durch präoperative Chemotherapie, Fall 7
58
Abbildung 19:
MRT, Fall 7, Tumoren initial Chemotherapie
59
Abbildung 20:
MRT, Fall 7, Tumoren nach 4 Wochen
59
Abbildung 21:
MRT, Fall 7, nach 8 Wochen Chemotherapie
59
Abbildung 22:
Tumorvolumenreduktion durch präoperative Chemotherapie, Fall 8
60
Abbildung 23:
Tumorvolumenreduktion durch präoperative Chemotherapie, Fall 9
61
Abbildung 24:
Tumorvolumenreduktion durch präoperative Chemotherapie, Fall 10
61
Abbildung 25:
MRT, Fall 10, Tumoren initial
62
Abbildung 26:
MRT, Fall 10, Tumoren nach 4 Wochen Chemotherapie
62
Abbildung 27:
Tumorvolumenreduktion durch präoperative Chemotherapie, Fall 11
63
Abbildung 28:
Tumorvolumenreduktion durch präoperative Chemotherapie, Fall 12
63
Abbildung 29:
MRT, Fall 12, Tumor links initial
64
Abbildung 30:
MRT, Fall 12, Tumor links nach Chemotherapie
64
Abbildung 31:
MRT, Fall 12, Tumor rechts initial
64
Abbildung 32:
MRT, Fall 12, Tumor rechts nach Chemotherapie
64
Abbildung 33:
Tumorvolumenreduktion nach präoperativer Chemotherapie, Fall 13
65
Abbildung 34:
Tumorvolumenreduktion nach präoperativer Chemotherapie, Fall 14
66
Abbildung 35:
MRT, Fall 14, Tumoren initial
66
Abbildung 36:
MRT, Fall 14, Tumoren nach 4 Wochen Chemotherapie
66
Abbildung 37:
MRT, Fall 14, nach Nephrektomie links
67
Abbildung 38:
Tumorvolumenreduktion nach präoperativer Chemotherapie, Fall 15
68
122
Abbildung 39:
Zeitintervall zwischen Diagnosestellung und erster Tumoroperation in
Wochen, Fall 1 - 15
Abbildung 40:
69
Bei zweizeitiger Operationsweise: Zeitabstand in Wochen zwischen den
Tumoroperationen
70
Abbildung 41:
Durchgeführte Operationen
71
Abbildung 42:
Partielle Nephrektomie versus Nephrektomie
74
Abbildung 43:
Postoperatives lokales Stadium und Alter bei Diagnosestellung
75
Abbildung 44:
Pathohistologie der Tumorpräparate
77
Abbildung 45:
Malignitätsgrad der Tumorpräparate
78
Abbildung 46:
Aufgetretene Metastasen ab dem Zeitpunkt der WT-Diagnose in unserem
Patientenkollektiv
Abbildung 47:
86
DMSA Szintigraphie präop., Fall 7,
Partialfunktion re:li 53:47
Abbildung 48:
DMSA Szintigraphie 8 Monate postop., Fall 7,
Partialfunktion re:li 65:35
Abbildung 49:
93
93
Veränderung der Blutdruckwerte prä- und postoperativ
in 15 Fällen
95
VIII. Tabellenverzeichnis
Tabelle 1:
Syndrome und Fehlbildungen mit einer Prädisposition für
Nephroblastome und deren Häufigkeit [Graf 2007][Stehr 2009]
Tabelle 2:
Annähernde Prävalenz von nephrogenen Resten
Tabelle 3:
Die wichtigsten Differentialdiagnosen zum Nephroblastom
mit bildgebender und klinischer Klassifizierung [Furtwängler 2008]
Tabelle 4:
8
10
12
Risiko der präoperativen Chemotherapie ohne histologische
Diagnose eines Wilms-Tumors [Graf 2000]
14
Tabelle 5:
Stadieneinteilung für renale Tumoren [Kalapurakal 2004]
16
Tabelle 6:
Stadieneinteilung von Nierentumoren nach
UICC/AJCC, 2002, 6. Auflage
18
123
Tabelle 7:
Grading von WT im Kindesalter
22
Tabelle 8:
Stadieneinteilung bei Vorliegen eines Tumorthrombus
30
Tabelle 9:
Therapiepläne für lokalisierte Stadien nach SIOP 2001/GPOH,
Januar 2003
34
Tabelle 10:
Pathologien bei 15 Kindern mit bilateraler WT-Erkrankung
46
Tabelle 11:
Patienten mit Lungenmetastasen vor Therapiebeginn
49
Tabelle 12:
Chemotherapie präoperativ
50
Tabelle 13:
Chemotherapie zwischen zwei Tumoroperationen
51
Tabelle 14:
Postoperative Komplikationen; Fall 1 - 15
73
Tabelle 15:
Abweichende pathohistologische Ergebnisse zwischen
der Referenzpathologie Kiel und dem Pathohistologischem
Institut München
76
Tabelle 16:
Pathohistologische Auswertung der Tumorpräparate; Fall 1 – 15
76
Tabelle 17:
Patientenübersicht: Ergebnisse der präoperativen Therapie
sowie postoperatives Staging und Grading
79
Tabelle 18:
Postoperative Chemotherapie, Fall 1-15
82
Tabelle 19:
Postoperative Strahlenbehandlung im Studienkollektiv
84
Tabelle 20:
Klassifikation von Nierenerkrankungen anhand GFR
88
Tabelle 21:
Glomeruläre Filtrationsrate, Fall 1-15
89
Tabelle 22:
Klassifikation: Albuminausscheidung im Urin
91
Tabelle 23:
Blutdruckwerte Fall 1 - 15 und ggf. deren Therapie
94
IX Literaturverzeichnis
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Danksagung
An dieser Stelle möchte ich allen danken, die mich beim Verfassen meiner Dissertation unterstützt
haben. Herrn Prof. Dr. D. von Schweinitz, Direktor der Kinderchirurgischen Klinik des von
Haunerschen Kinderspitals, sowie Herrn Prof. Dr. H.G. Dietz, Leiter der Kinderurologischen
Abteilung, danke ich herzlich für die freundliche Überlassung des Themas.
Mein besonderer Dank gilt Herrn Prof. Dr. M. Stehr für seine begleitende Förderung bei der
Erstellung dieser Arbeit und seine anregende Betreuung über die gesamte Zeit hinweg. Dank gilt
auch PD Dr. Weber für die Auskunftsbereitschaft und Hilfestellung im Bereich der Nephrologie.
Außerdem sollen hier die Mitarbeiter und Mitarbeiterinnen der radiologischen Klinik, besonders Fr.
OÄ Dr. Coppenrath für die Hilfe bei der Auswertung der MRT's , dankend Erwähnung finden.
Bedanken möchte ich mich desweiteren bei Hr. Prof. Müller-Höcker für die freundliche
Überlassung zweier Histo-Präparate, sowie Hr. Dr. Schatz für das Bereitstellen eines zur
Auswertung geeigneten Mikroskops.
Nicht zuletzt bedanke ich mich herzlich bei meinem Mann, der mir ein Studium mit Familie
ermöglicht hat.
137
Lebenslauf
Persönliche Daten
Name
Geburtsdatum
Geburtsort
Familienstand
Brigitte Günther
12.09.1972
Rosenheim
verheiratet, 2 Kinder (5 und 8 Jahre alt)
Schulausbildung
1978 – 1988
Grundschule in Großkarolinenfeld, Realschule in
Bad Aibling, Abschluss: Mittlere Reife
BOS Fachrichtung Wirtschaft in München,
Abschluss: allgemeine Hochschulreife
1998 – 2000
Berufsausbildung
1988 – 1990
zur Bankkauffrau, Deutsche Bank Rosenheim
1991 – 1993
zur Physiotherapeutin in Siegen
Berufsausübung
1993 – 1998
als Physiotherapeutin in Bad Berleburg, Bad
Endorf und freiberuflich in Kolbermoor
Auslandsaufenthalt
1990 – 1991
als Au-Pair in New York
Hochschulausbildung
2001 – 2008
Studium der Zahnmedizin an der LMU in
München
zahnärztliche Prüfung
Januar 2008
Berufsausübung
seit 02/2009 als Vorbereitungsassistentin der
Zahnheilkunde tätig Praxis Dr. Dettmar in
München
138