PR AX IS

PRAXIS
Übersichtsartikel
Praxis 2004; 93: 847–856
847
Abteilung für Kardiologie, Kantonsspital Luzern1, Departement Forschung und
Kardiologie, Universitätskliniken Basel2
1
U.W. Kolck, 2C.E. Zaugg, 1P. Erne
Pharmakologische Grundlagen
der medikamentösen
antihypertensiven Therapie
Pharmacological Basis of Antihypertensive Drug Therapy
Zusammenfassung
Antihypertensiva müssen entweder das
Herzzeitvolumen oder den peripheren
Widerstand oder beides senken. Diuretika, Beta-Blocker und Antisympathotonika senken das Herzzeitvolumen.
Dagegen senken ACE-Inhibitoren, Angiotensin II-Antagonisten, KalziumAntagonisten, Alpha-Blocker, Antisympathotonika und nach einer gewissen Verzögerung auch Diuretika und
Beta-Blocker den peripheren Widerstand. Diuretika sind Mittel der Wahl
für Patienten mit Niedrig-Renin-Hypertonie. Beta-Blocker eignen sich zur Behandlung der Hoch-Renin-Hypertonie
und Patienten mit koronarer Herzkrankheit. ACE-Inhibitoren eignen sich zur
Behandlung von Patienten mit HochRenin-Hypertonie, Diabetes mellitus,
Herzinsuffizienz oder Linksherzhypertrophie. Die Kombination mit Diuretika
potenziert ihre Wirkung. Der Einsatz
der Angiotensin II-Antagonisten basiert
auf der niedrigeren Nebenwirkungsrate
im Vergleich zu den ACE-Hemmern
und der potenteren Reno-Protektion.
Hauptindikation für Kalziumantagonisten ist die Niedrig-Renin-Hypertonie
sowie die Schlaganfallprophylaxe. Zentrale B2-Rezeptor-Agonisten und andere Vasodilatatoren werden nur in ausgewählten Fällen und meist in Kombination verabreicht.
Schlüsselwörter: Antihypertensiva –
Hypertonie, arterielle – Pharmakologie
– Wirkungsspektrum – Nebenwirkungen
© Verlag Hans Huber, Bern 2004
Einleitung
Der Blutdruck ist das Produkt aus Herzzeitvolumen und peripherem Gefässwiderstand (Blutdruck = Herzzeitvolumen Gefässwiderstand). Eine Hypertonie ist
somit Folge eines zu hohen Herzzeitvolumens, eines zu hohen peripheren Widerstands oder beider Faktoren. Der Krankheitsverlauf der essentiellen Hypertonie
zeichnet sich dadurch aus, dass sich initial
das Herzzeitvolumen und im weiteren Verlauf der periphere Widerstand erhöht zeigen. Ein normaler Blutdruck (BD) ist sowohl vom Joint National Committee on
Prevention, Detection, Evaluation, and
Treatment of High Blood Pressure (JNC)
als auch von der European Society of Cardiology (ESC) und -Hypertension (ESH)
nach aktuellem Stand mit systolisch
< 120 mmHg und diastolisch < 80 mmHg
definiert [1,2]. Um den Blutdruck zu senken, müssen also antihypertensiv wirkende
Medikamente das Herzzeitvolumen oder
den peripheren Widerstand oder beides
senken. Im Folgenden werden die Wirkmechanismen der einzelnen Substanzklassen erläutert. In diesem Zusammenhang
soll auch erwähnt werden, dass es eine ältere Einteilung der Hypertonie nach der
Plasma-Renin-Aktivität gibt in: a) HochRenin- b) Normal-Renin- und c) NiedrigRenin-Hypertoniker [3]. Die unterschiedlichen Antihypertensiva-Wirkstoffgruppen
haben unterschiedliche Wirkungsmechanismen und -intensitäten bei den oben
genannten unterschiedlichen HypertonieArten. So scheinen die Hoch-Renin-Hypertoniker besser auf Beta-Blocker, ACE-
Hemmer und Sartane zu reagieren, während die Niedrig-Renin-Hypertoniker anscheinend besser auf Diuretika und Kalzium-Antagonisten ansprechen.
Antihypertensive
Substanzklassen
● Diuretika
● Beta-Blocker
● ACE-Inhibitoren
● Angiotensin II-Antagonisten
● Kalzium-Antagonisten
● Alpha-Blocker
● Antisympathotonika
● andere Vasodilatatoren
● Vasopeptidase-Inhibitoren
Diuretika
Der Wirkmechanismus der Diuretika kann
in zwei Phasen eingeteilt werden: In der
Frühphase (Abb. 1) lässt sich eine vermehrte renale Natriurese beobachten, die
zu einer Abnahme des Plasmavolumens
und des Herzzeitvolumens führt [4]. Dies
führt zu einer Gegenregulation mit Aktivierung des Sympathikus und des ReninAngiotensin-Systems und dadurch zu einer relativen Aufhebung des initialen antihypertensiven Effekts, indem es zu einer
peripheren Vasokonstriktion und Natriumretention kommt [5]. Erst unter Dauertherapie (Abb. 1) kommt es nach Wochen zu
einem verminderten Ansprechen auf vasokonstriktorische Reize. Infolgedessen
sinkt der periphere Widerstand und somit
der Blutdruck erst nach Wochen der Diuretikatherapie. Diese verzögerte, vasodilatierende Wirkung ist auch Folge der initiaDOI 10.1024/0369-8394.93.20.847
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Diuretika bei Hypertonie
v.a. Thiazid-Diuretika
• Hydrochlorothiazid
• Benzthiazid
• Butizid
• Chlorthalidon
• Clopamid
• Indapamid
zu kombinieren mit:
• ACE-Hemmern
• Angiotensin II-Antagonisten
• Alpha-Blockern
• Beta-Blockern
• kaliumsparenden Diuretika
• Aldosteron-Antagonisten
Beta-Blocker
Abb. 1: Diuretika und ihr Wirkmechanismus auf das kardiovaskuläre System
len Natriurese, wobei der genaue Mechanismus im Detail unklar ist [4]. Am meisten werden niedrig dosierte Thiazid-Diuretika eingesetzt, da sie eine lange Wirkungsdauer haben. Sie hemmen am distalen Tubulus des Nephrons die Natriumrückresorption und führen so zu einer
Steigerung der Natriurese. Mit einer diuretischen Monotherapie kann bei zirka
der Hälfte aller Hypertoniker ein anhaltender diastolischer Blutdruck von unter
90 mmHg erreicht werden [6,7]. Aber es
werden unter diuretischer Therapie mit anhaltender Natriurese doch einige relevante
Nebenwirkungen beobachtet: Hypokaliämie, Hypercholesterinämie, verminderte
Glukosetoleranz, Hyperinsulinämie, Hyperurikämie und Impotenz. Diese unerwünschten Wirkungen sind allerdings dosisabhängig und treten seltener auf, wenn
nur die im individuellen Fall für die Blutdrucksenkung erforderliche Mindestdosis
verordnet wird. Eine Verschlechterung der
Glukosetoleranz tritt vor allem bei Patienten mit Hypokaliämie auf und kann durch
einen ausgeglichenen Kaliumhaushalt verhindert werden [8]. Um die hypokaliämische Wirkung der Thiazide zu vermindern,
können sie mit kaliumsparenden Diuretika
kombiniert werden (z.B. Amilorid, Triamteren, Spironolacton) [8].
Diuretika sind Mittel der Wahl für ältere
Hypertoniker (Niedrig-Renin-Hypertonie)
und bei Afro-Amerikanern. Es besteht die
Möglichkeit der Kombination mit allen anderen Antihypertensiva (v.a. ACE-Hemmer, Beta-Blocker, AT II-Rezeptorantagonisten), wobei durch die Kombination mit
Antagonisten der Angiotensinbildung und
-wirkung deren blutdrucksenkende Wirkung potenziert wird.
Auch bei den Beta-Blockern ist der genaue
Mechanismus der blutdrucksenkenden
Wirkung noch nicht vollständig geklärt.
An der Blutdrucksenkung sind wahrscheinlich mehrere Mechanismen beteiligt. So sinkt initial das Herzzeitvolumen
über eine Blockierung des C1-Rezeptors
mit resultierender Abnahme der Herzfrequenz und Kontraktilität (Abb. 2). Da über
den Baro-Rezeptoren-Reflex eine Vasokonstriktion initiiert wird, kommt es aber
nicht zum initialen Blutdruckabfall [5],
sondern erst im späteren Verlauf der Therapie (Tage bis Wochen). Der Blutdruck
nimmt ab, indem es über die Hemmung der
Abb. 2: Beta-Blocker und ihr Wirkmechanismus auf das kardiovaskuläre System
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Reninfreisetzung und wahrscheinlich auch
über die Hemmung der Noradrenalin-Freisetzung zunächst zu einer Normalisierung
und später zur weiteren Abnahme des Gefässwiderstandes kommt. Das Herzzeitvolumen bleibt reduziert [5,8]. Zusätzlich
werden zentrale Effekte (Hemmung des
Sympathikus) und eine spätere Hemmung
des Barorezeptorenreflexes für die spätere
Blutdrucksenkung in Betracht gezogen
[9]. So ist gut erklärlich, weshalb Patienten
mit einem aktivierten Sympathikotonus
und/oder einer Hoch-Renin-Hypertonie
besonders gut auf Beta-Blocker ansprechen. Die Hemmung der Sympathikusaktivierung wird auch für den positiven therapeutischen Effekt der Beta-Blocker bei
herzinsuffizienten Patienten mitverantwortlich gemacht [10]. Neben der antiarrhythmischen (tachykarde Rhythmusstörungen) und antifibrillatorischen (St.n.
Myokardinfarkt) sowie der kardioprotektiven Wirkung (Oekonomie bei Herzinfarkt) der Beta-Blocker stehen des Weiteren die antiischämischen, antiarteriosklerotischen und antithrombotischen
Wirkungen (KHK) [11] sowie eine anxiolytische Wirkung (MitralklappenprolapsSyndrom, hyperkinetisches Herzsyndrom,
Depression) [12] im Blickpunkt. Auch
konnte eine signifikante Reduktion der
linksventrikulären Hypertrophie unter antihypertensiver Therapie mit Beta-Blockern mehrfach belegt werden [13].
Es bestehen wichtige pharmakologische
Unterschiede bezüglich Kardioselektivität,
partialer agonistischer Aktivität (PAA,
früher intrinsische sympathomimetische
Aktivität (ISA) genannt), zusätzlicher BBlockade und Lipidlöslichkeit. Mit Kardioselektivität ist die Blockierung vor allem kardialer C1-Rezeptoren bei vergleichsweise geringer Blockierung von
C2-Rezeptoren glatter Muskelzellen in
Bronchien und peripheren Blutgefässen
gemeint. Bei hohen Dosen, wie sie zur Behandlung der Hypertonie angestrebt werden, geht diese Kardioselektivität jedoch
teilweise verloren [4]. Der hochselektive
C1-Blocker Nebivolol hat als dualen Wirkungsmechanismus die zusätzliche Stimulation der NO-Synthase, was zu einer
vermehrten peripheren Vasodilatation
führt [14]. Zusätzliche Nebenwirkungen
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der Beta-Blocker können als Folge der C2Blockierung Bronchospasmen und periphere Vasokonstriktion auftreten. Bei exzessiver C1-Blockade können Bradykardie
und höhergradige AV-Blockierungen beobachtet werden [5]. Beta-Blocker mit
PAA wie z.B. Pindolol haben agonistische
Effekte, sie haben zusätzlich vasodilatierende Effekte auf die Widerstandsgefässe
(C2-PAA). Substanzen mit einem dualen
Wirkmechanismus (zusätzliche B1-blockierende Wirkung) wie Carvedilol haben
ebenfalls zusätzlich vasodilatierende Effekte, die zu einer raschen Blutdrucksenkung durch Senkung des peripheren Widerstands ohne wesentliche Beeinflussung
des Herzzeitvolumens führen (im Gegensatz zu Beta-Blockern ohne vasodilatierende Effekte) [15]. Die unterschiedliche
Lipidlöslichkeit beeinflusst die Elimination und Kinetik sowie eventuell auch zentrale Nebenwirkungen der Beta-Blocker
(Insomnia, Halluzinationen und evtl. Depressionen) [16]. Die Beta-Blocker können sich darüber hinaus ungünstig auf Lipid-Profil und Glukosetoleranz auswirken
[4]. Es ist in diesem Zusammenhang wichtig zu wissen, dass unter anhaltender
Blockierung der Rezeptoren die Dichte der
C-Rezeptoren ansteigt («up-regulation»),
weshalb die Beta-Blocker ausschleichend
abgesetzt werden sollten. Indikationen für
den Einsatz von Beta-Blockern zur antihypertensiven Behandlung ergeben sich aus
dem Genannten vor allem für jüngere Hypertoniker (Hoch-Renin-Hypertonie), Hypertoniker mit KHK, tachykarden Rhythmusstörungen, Hyperthyreose, Migräne,
Herzinsuffizienz (NYHA I-IV), Diabetes
Typ-II. Beta-Blocker lassen sich gut mit
anderen Antihypertensiva kombinieren,
v.a. mit Diuretika, Kalzium-Antagonisten
vom Dihydropyridintyp, Alpha-Blockern,
ACE-Hemmern und Angiotensin II-Rezeptorantagonisten.
Kontraindikationen sind u.a.: AV-Block
II–III°, Sinuatrialer Block, Sick-SinusSyndrom, Asthma bronchiale.
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Beta-Blocker bei Hypertonie
v.a. kardioselektive und vasodilatierende
Beta-Blocker
C1-selektiv:
• Acebutolol, Atenolol, Bisoprolol, Metoprolol, Nebivolol (auch vasodilatierend)
u.a.
B1C1,2-Blocker:
• Carvedilol (auch vasodilatierend), Labetalol
partiell agonistische (C2) Wirkung:
• Acebutolol, Bopindolol, Celiprolol (auch
C1-selektiv und vasodilatierend), Oxprenolol, Pindolol, u.a.
ACE-Inhibitoren
Die blutdrucksenkende Wirkung dieser
Medikamente wird initiiert durch die
Hemmung des Angiotensin-Konversionsenzyms (ACE). Durch Hemmung des ACE
kann das inaktive Angiotensin I nicht mehr
in das vasokonstriktiv wirkende Angiotensin II überführt werden, so dass die Plasmakonzentration des Angiotensin II sinkt
und damit auch der periphere Widerstand
und somit auch der Blutdruck (Abb. 3)
[17]. Da Angiotensin II auch die Freisetzung von Noradrenalin aus adrenergen
Neuronen stimuliert und gleichzeitig dessen B-vermittelte Vasokonstriktion verstärkt, kann den ACE-Inhibitoren auch eine antiadrenerge Wirkung attestiert werden [17,18]. Durch die Hemmung des ACE
wird zusätzlich die Regression der vaskulären Mediahypertrophie, der myokardialen Fibrose sowie der linksventrikulären Hypertrophie mit Verbesserung der
kapillären Dichte erreicht [19]. Ebenfalls
ist eine Verbesserung der endothelialen
Dysfunktion eindeutig belegt [20]. Es
scheint sich hierbei um einen Klasseneffekt zu handeln, da diese Effekte für die
unterschiedlichsten ACE-Inhibitoren in
experimentellen und klinischen Studien
belegt wurden [19]. Daten aus der HOPEund MICRO-HOPE-Studie konnten zeigen, dass Ramipril die Prognose von Patienten mit noch normaler linksventrikulärer Funktion, aber erhöhtem Risikoprofil, verbessern kann. Dieser Effekt konnte
auch bei Diabetikern, die durch mindestens einen zusätzlichen kardio-vaskulären
Risikofaktor gekennzeichnet waren, nachgewiesen werden. Des Weiteren haben
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ACE-Inhibitoren bei Hypertonie
• Captopril
• Benazepril, Cilazepril, Enalapril, Fosinopril, Moexipril, Perindopril, Quinapril,
Ramipril, Spirapril, Trandolapril, Zofenopril
• Lisinopril
Angiotensin II-Antagonisten
Abb. 3: ACE-Inhibitoren und ihr Wirkmechanismus auf das kardiovaskuläre System
ACE-Inhibitoren eine natriuretische Wirkung, da durch das blockierte Angiotensin
II nun ein Stimulans für die AldosteronSynthese fehlt [4]. Es konnte aber auch gezeigt werden, dass unter chronischer ACEInhibitoren-Therapie sich die Plasmaspiegel von Angiotensin II normalisieren («Escape» der ACE-Hemmung) [22]. Dies
zeigt aber, dass weitere Faktoren an der antihypertensiven Wirkung der ACE-Inhibitoren beteiligt sein müssen. Ein weiterer
Mechanismus: ACE und die Kinase II sind
identisch aufgebaute Enzyme. Kinase II
inaktiviert das vasodilatierende Bradykinin. Aufgrund von lokaler ACE- bzw.
Kinase II-Hemmung im Gefässendothel
steigt die Bradykinin-Konzentration, was
wiederum über eine Vasodilatation zu einer Senkung des peripheren Widerstands
führt [17].
Bradykinin wird aber auch in Verbindung
mit Nebenwirkungen der ACE-Inhibitoren
gebracht, v.a. mit trockenem Reizhusten
(Inzidenz 5–10%) [4]. Seltenere Nebenwirkungen sind angioneurotische Ödeme,
Exantheme (Hautallergien), Granulozytopenie, Hyperkoagulabilität, Hyperkaliämie, Proteinurie [18,8]. Eine ErstdosisHypotension kann mittels einschleichender Dosierung vermieden werden [17].
Die Unterschiede der verfügbaren ACEInhibitoren bestehen in der unterschiedli-
chen Pharmakokinetik [8]. Ausser Captopril sind alle ACE-Inhibitoren Pro-Drugs,
die erst hepatisch durch Esterhydrolyse aktiviert werden [17]. Captopril und Zofenopril haben als einzige Substanzen eine
Sulfhydrilgruppe, welcher weitere (Neben-)Wirkungen zugesprochen werden
[18]. Ausser Lisinopril zeigen alle Substanzen eine Lipophilie, die auch lokale
Gewebe-ACE-Systeme erreichen (z.B. im
Myokard) [17]. Mit Ausnahme von Fosinopril werden alle Substanzen renal eliminiert, weshalb die Dosen bei Patienten mit
Niereninsuffizienz angepasst werden sollten [8].
Indikationen für den antihypertensiven
Einsatz der ACE-Inhibitoren sind jüngere
Patienten mit Beta-Blocker-Unverträglichkeit und Hoch-Renin-Hypertoniker,
insbesondere Hypertoniker mit Diabetes
mellitus Typ 1 und 2, Hypertoniker mit
Herzinsuffizienz und/oder Linksherzhypertrophie, sowie bei endothelialer Dysfunktion. Kombinationspartner: v.a. Thiazid- (Schleifen-)Diuretika, Kalzium-Antagonisten, Beta-Blocker.
Kontraindikationen sind u.a.: beidseitige
Nierenarterienstenose, anamnestisch angioneurotische Ödeme, Schwangerschaft.
Durch Bindung an den Angiotensin II-Rezeptor-Subtyp 1 (AT1-Rezeptor) kommt es
zur blutdrucksenkenden Wirkung der Angiotensin II-Antagonisten [17]. Über den
AT1-Rezeptor werden wichtige Angiotensin II-Effekte wie Vasokonstriktion, Zellwachstum (myokardial und vaskulär), Aldosteronfreisetzung und Sympatikusaktivierung vermittelt [23,24]. Es sind somit
von den Angiotensin II-Inhibitoren ähnliche pharmakologische Wirkungen wie
bei den ACE-Inhibitoren zu erzielen, wie
Vasodilatation, Wachstumshemmung und
Zelldifferenzierung, wobei die indirekte
Sympatikusblockade wahrscheinlich ausgeprägter ist als bei den ACE-Inhibitoren
(Abb. 4). Ein weiterer Unterschied im
Wirkmechanismus zu den ACE-Inhibitoren besteht darin, dass Angiotensin II auch
ohne ACE entsteht (z.B. durch H-Chymase, CAGE oder Catepsin) und somit effektiv nur durch Blockade am AT1-Rezeptor
gehemmt werden kann. ACE konvertiert
nicht nur Angiotensin I zu aktivem Angiotensin II, sondern es metabolisiert auch unspezifisch eine Reihe von Peptiden wie
Bradykinin, Enkephaline und Substanz P.
Die Hemmung des Abbaus dieser Substanzen führt nicht nur zu günstigen, sondern
auch zu einer Reihe von ungünstigen Nebenwirkungen, die bei den Angiotensin IIAntagonisten nicht in dieser Form zu erwarten sind (v.a. kein Husten) [23,25].
Die Nebenwirkungsinzidenz liegt unter der
von ACE-Inhibitoren, beinahe im PlaceboBereich, wenngleich auch unter den Angiotensin II-Antagonisten Fälle von angioneurotischen Ödemen beobachtet wurden,
allerdings wesentlich seltener als unter
ACE-Inhibitoren [23]. Die Indikationen
entsprechen denen der ACE-Inhibitoren,
wobei sie möglicherweise eine Progression der Niereninsuffizienz potenter verzögern. Eine weitere Indikation ist die Hypertonie bei ACE-Inhibitoren-Unverträg-
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Abb. 4: Angiotensin II-Antagonisten und ihr Wirkmechanismus auf das kardiovaskuläre System
lichkeit (Reizhusten). Kombinationspartner sind Thiazid-Diuretika und Kalziumantagonisten.
Die Kontraindikationen entsprechen denen der ACE-Hemmer.
Angiotensin II-Antagonisten bei
Hypertonie
• Candesartan
• Eprosartan
• Irbesartan
• Losartan
• Telmisartan
• Valsartan
und Noradrenalin, weshalb beispielsweise
eine Kombination mit ACE-Inhibitoren
empfehlenswert ist [5].
Aufgrund der chemischen Struktur handelt
es sich um eine heterogene Substanzgruppe: Dihydropyridine (Nifedipin und fast
alle neueren Kalzium-Antagonisten wie
Amlodipin, Nisoldipin, Isradipin, usw.),
Phenylalkylamine (Verapamil) und Benzo-
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thiazepinderivate (Diltiazem). Dihydropyridine weisen eine (dosisabhängige) vaskuläre Selektivität auf. So werden Koronar- und periphere Gefässe dilatiert bei
nur wenigen Auswirkungen auf die myokardiale Kontraktilität, Automatizität und
Überleitung. Dieser Effekt entsteht aufgrund der spannungsabhängigen KalziumKanal-Bindung bei höheren Membranpotentialen in glatten Muskelzellen (–30 bis
–50 mV) als in Herzmuskelzellen (–60 bis
–90 mV) [17]. Verapamil und Diltiazem
wirken demgegenüber v.a. auf Myokard
und AV-Knoten negativ ino-, chrono- und
dromotrop bei aber auch zusätzlich noch
bedeutenden vasodilatierenden Effekten
[17,26–28].
Wichtige Nebenwirkungen sind Schwindel, Flush, AV-Blockierungen.
Dementsprechend sind diese Substanzen
indiziert bei Hypertonikern mit Angina
pectoris oder supraventrikulärer Tachykardie. Bei Diabetes-assoziierter Hypertension sind sie günstig, weil sie im Gegensatz
zu Diuretika und Beta-Blockern weder die
Glukosetoleranz noch das Lipid-Profil
verändern. Weitere Indikationen sind Hypertonie bei Asthma bronchiale und COPD
sowie Zustände mit Niedrig-Renin-Hypertonie (z.B. Afro-Amerikaner) [4,8,17,26–
28]. Zur Schlaganfallprävention sind Kal-
Kalzium-Antagonisten
Kalzium-Kanalblocker hemmen an der
glatten Gefässmuskulatur und am Herzen
den langsamen Kalziumeinstrom (partielle
Blockierung) durch den L-Typ Kalziumkanal, was zu einer Vasodilatation mit Absinken des peripheren arteriellen Widerstandes und der Kontraktionsskraft des
Herzens führt (Abb. 5) [8,17,26–28]. Ausserdem bewirken Kalzium-Antagonisten
zumindest anfänglich durch renale Vasodilatation eine schwache Natriurese [4,8].
Bei gesenktem BD wird so eine adäquate
renale Durchblutung und glomeruläre Filtrationsrate ermöglicht [29]. Kalzium-Antagonisten bewirken aber auch eine Gegenregulation mit Freisetzung von Renin
851
Abb. 5: Kalzium-Antagonisten und ihr Wirkmechanismus auf das kardiovaskuläre System
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852
zium-Antagonisten sowie AT II-Rezeptorantagonisten den Diuretika, Beta-Blockern und ACE-Hemmern überlegen [7].
Bevorzugte Kombinationen sind ACEHemmer und Beta-Blocker (nur Dihydropyridine!).
Als Kontraindikationen gelten Herzinsuffizienz (ausser Amlodipin) und symptomatische Bradykardie (Verapamil und Diltiazem) sowie das akute Koronarsyndrom
(Dihydropyridine). Dihydropyridine können bei rascher Anflutung (v.a. nicht retardiertes Nifedipin) starke autonome Gegenregulationen auslösen, die dann in Myokardischämien und/oder Arrhythmien enden können.
Kalzium-Antagonisten bei Hypertonie
Dihydropyridine:
• Amlodipin, Felodipin, Isradipin, Lacidipin, Nifedipin, Nilvadipin, Nimodipin,
Nisoldipin, Nitrendipin
Phenylalkylamine:
• Verapamil
Benzothiazepinderivate:
• Diltiazem
B1-Adrenorezeptor-Antagonisten
Die Blockade postsynaptischer B1-Adrenorezeptoren führt zur Erweiterung von
Arteriolen und Venen, wodurch der periphere Widerstand absinkt (Abb. 6). Prazosin und Doxazosin wirken selektiv an postsynaptischen B1-Adrenorezeptoren, wobei
heute nur noch Doxazosin eingesetzt wird.
Die präsynaptischen B2-Adrenorezeptoren
werden in den üblichen therapeutischen
Dosen nicht blockiert, so dass die Freisetzung von Noradrenalin aus den sympathischen Nervenenden nicht gesteigert wird,
weshalb es auch im Vergleich zu nicht
selektiven B-Adrenorezeptoren-Antagonisten wie Phentolamin zu einer geringeren
reflektorischen Tachykardie und zu einer
verminderten Reninfreisetzung kommt
[8,17]. Bei einer langanhaltenden Therapie
mit Prazosin wurde abnehmende Konzentration des Gesamt-Cholesterins und der
LDL-Fraktion bei Anstieg der HDL-Fraktion beobachtet. Ausserdem wird der Blasensphinkter-Tonus abgesenkt, was bei
Blasenentleerungsstörungen hilfreich ist
[8,17]. An Nebenwirkungen werden beobachtet: «first-dose Effekt» und orthostati-
Abb. 6: Alpha1-Adrenorezeptor-Antagonisten und ihr Wirkmechanismus auf das kardiovaskuläre
System
sche Dysregulation (v.a. bei Prazosin),
Tachykardie, Schwindel, Flüssigkeitsretention (macht häufig zusätzlich Diuretikum notwendig), Ejakulationsstörungen.
Sinnvolle Kombinationen sind Beta-Blocker und Diuretika.
B1- Adrenorezeptor-Antagonisten
bei Hypertonie
• Doxazosin
• (Prazosin)
Antisympathotonika
Die zentralen B2-Rezeptor-Agonisten entwickeln ihre antihypertensive Wirkung
durch Reduktion des Sympathikotonus
und gleichzeitiger Induktion des Vagotonus. Die Blutdrucksenkung erfolgt vor allem über die Abnahme des Herzzeitvolumens. Bei längerer Therapiedauer beobachtet man zusätzlich die Abnahme des peripheren Widerstandes [8]. Es kommt zu
einer BD-Senkung ohne Reflextachykardie bei Stoffwechselneutralität (Abb. 7).
B-Methyldopa unterscheidet sich von Clonidin pharmakologisch vor allem dadurch,
dass die unerwünschten Wirkungen wie
Sedation, Orthostase, Beeinträchtigung
der Leberfunktion ausgeprägter sind. BMethyldopa hat seinen therapeutischen
Platz bei der Behandlung der Hypertonie
in der Schwangerschaft. Bei Clonidin wird
ebenfalls als unerwünschte Wirkung die
Sedation beobachtet, die aber nicht so ausgeprägt ist wie bei B-Methyldopa. Des
Weiteren: Mundtrockenheit, bei Dauertherapie Potenzstörungen und Libidoabnahme, Parotis-Schmerz bei Nahrungsaufnahme und Obstipation. CAVE: Rebound-Effekt nach plötzlichem Absetzen mit krisenhaften BD-Spitzen, welche mittels B- und
C-Blockade beherrscht werden konnten
[8].
Eine Indikation besteht für eine schwer
einstellbare Hypertonie (Clonidin) und
Hypertonie in der Schwangerschaft (BMethyldopa). Mögliche Kombinationspartner sind Beta-Blocker und Diuretika.
Antisympathotonika bei Hypertonie
zentrale B2-Rezeptor-Agonisten:
• Clonidin
• B-Methyldopa
zentrale Imidazolin1-Rezeptor-Agonisten:
• Moxonidin
Speicherhemmer für Noradrenalin:
• Reserpin, kombiniert mit Hydrochlorothiazid und Dihydralazin
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Andere Vasodilatatoren bei Hypertonie
• Dihydralazin
• Minoxidil
Vasopeptidase-Inhibitoren
Die Wirkung der Vasopeptidase-Inhibitoren beruht auf zwei Wirkprinzipien: 1. die
klassische ACE-Inhibition mit der Verstärkung der Bradykininwirkung sowie 2. die
Inhibition des Abbaus der vasodilatierenden Peptid-Hormone ANP («atrial»), BNP
(«brain, B-Typ») und CNP («C-Typ»,
endothelial) über eine neutrale Endopeptidase (NEP). Bei diesem Wirkmechanismus ist das Nebenwirkungsspektrum grösser, als bei den ACE-Hemmern, weshalb
diese Substanzklasse wahrscheinlich zur
Behandlung der arteriellen Hypertonie
nicht eingeführt und hier deshalb nicht
weiter dargestellt wird [30–37].
Abb. 7: Antisympathotonika und ihr Wirkmechanismus auf das kardiovaskuläre System
Andere Vasodilatatoren
Dihydralazin entwickelt seine blutdrucksenkende Wirkung über die Erschlaffung
der glatten Muskulatur der Arteriolen und
senkt somit den peripheren Widerstand
(Abb. 8) [8]. Reflektorisch erzielt Dihydralazin eine gesteigerte Aktivität des
Sympathikotonus, was wiederum zu einer
Tachykardie und erhöhtem Schlagvolumen führt. Zudem wird eine gesteigerte
Reninsekretion induziert, was zu Retention von Natrium und Wasser führt. Aus
diesem Grunde sollte Dihydralazin nur in
Kombination mit einem Beta-Blocker und
einem Diuretikum eingesetzt werden [8].
An unerwünschten Wirkungen werden
Kopfschmerz, Nausea und Diarrhoe sowie
selten orthostatische Blutdrucksenkungen
beobachtet. Unter längerer Therapiedauer
mit höheren Dosierungen wurde das Auftreten von Kollagenosen beschrieben
(rheumatoide Arthritis, Lupus erythematodes).
Minoxidil wirkt ebenfalls blutdrucksenkend über die Dilatation der Widerstandsgefässe. Dies wird erreicht, indem die
Membranpermeabilität für Kalium-Ionen
erhöht wird. Bei dieser Substanz handelt es
sich um ein sehr starkes, langanhaltendes
Antihypertensivum mit einer Wirkdauer
von 24 bis 75 Stunden. Wegen der vielen
unerwünschten Wirkungen (EKG-Veränderungen, Hypertrichose, Exantheme
usw.) ist diese Substanz nur bei sonst therapierefraktärer Hypertonie indiziert. Vasodilatatoren sollten nur in Kombination
mit einem Beta-Blocker und einem Diuretikum verabreicht werden (s.o.) [8].
Abb. 8: Andere Vasodilatatoren und ihr Wirkmechanismus auf das kardiovaskuläre System
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Keymessages
1. Zur Therapie der arteriellen Hypertonie sind primär fünf Substanzklassen (Diuretika, Beta-Blocker, ACE-Hemmer, Angiotenin II-Antagonisten und KalziumAntagonisten) mit potenter Wirkungsamkeit jeweils als Monotherapie und bei
ungenügendem Effekt auch in Kombination die Therapeutika der Wahl.
2. Diuretika sind empfehlenswert für ältere Hypertoniker und Afro-Amerikaner
und sind potentiell mit allen Substanzen gut zu kombinieren. Sie potenzieren
besonders aber die antihypertensive Wirkung der Antagonisten der Angiotensinbildung und -wirkung.
3. Beta-Blocker sind indiziert bei jüngeren Hypertonikern, Hypertonikern mit KHK,
tachykarden Rhythmusstörungen, Hyperthyreose, Migräne, Herzinsuffizienz
(NYHA I-IV) und Typ II-Diabetikern.
4. ACE-Hemmer sind bei jüngeren Hypertonikern mit Beta-Blocker-Unverträglichkeit, insbesondere Hypertonikern mit Diabetes mellitus Typ 1 und 2, Hypertonikern mit Herzinsuffizienz und/oder Linksherzhypertrophie, sowie bei endothelialer Dysfunktion zu empfehlen.
5. Die Indikationen für die Angiotensin II-Antagonisten entsprechen denen der
ACE-Hemmer bei weniger Nebenwirkungen.
6. Kalzium-Antagonisten sind antihypertensiv stark potent und indiziert bei Hypertonikern mit stabiler Angina pectoris und/oder Diabetes-assoziierter Hypertonie,
bei Hypertonie mit Asthma bronchiale und COPD. Diese Substanzklasse ist diejenige mit der besten Schlaganfall-Prophylaxerate.
Lernfragen
1. Wann kann von einer fehlenden oder ungenügenden Wirkung eines ThiazidDiuretikums ausgegangen werden ?
2. Was bedingt den Reizhusten bei ACE-Hemmern und welche Wirkungen haben
diese Substanzen?
3. Welche Substanzklassen können sich ungünstig auf die Glukosetoleranz auswirken?
4. Was kann ein angioneurotisches Ödem bedingen?
5. Was sind die Vorteile einer Mono- und einer Kombinationstherapie?
Summary
In order to lower arterial blood pressure, antihypertensive drugs decrease
cardiac output, total peripheral resistance or both. Diuretics, beta-blockers,
and central adrenergic inhibitors decrease cardiac output. ACE inhibitors,
angiotensin II antagonists, calcium antagonistsm, alpha-blockers, central adrenergic inhibitors, and after a delay al-
so diuretics and beta-blockers decrease
peripheral resistance. Diuretics are first
line therapy for treating low renin hypertension. Beta blockers are used for
treating high renin hypertension and patients suffering additional coronary
artery disease. ACE inihibitors can be
given for treating high renin hypertension particularly in conjunction with
diabetes, heart failure or left ventricular
hypertrophy. Combining ACE inhibitors with diuretics potentiates the
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antihypertensive effect. Angiotensin II
antagonists exert fewer side effects and
better renal protection than ACE inhibitors. The main indication for calcium antagonists is low renin hypertension, their advantages being strong
blood pressure reduction as well as in
preventing stroke. Central B2 receptor
agonists and other vasodilators are chosen only in selected cases and mostly in
combination with other antihypertensive drugs.
Key words: antihypertensive drugs –
hypertension – pharmacology – effects
– side-effects
Résumé
Le but des médicaments antihypertenseurs est soit de diminuer l’index cardiaque ou la résistance périphérique ou
les deux. Ce travail présente les mécanismes d’action et les effets secondaires
des différentes classes de substances
ainsi que les possibilités de combinaison. Les diurétiques sont les médicaments de premier choix pour les patients avec une hypertension à rénine
basse. Les bêtabloquants se prêtent bien
au traitement des patients avec une hypertension à rénine haute ou avec une
maladie coronarienne. Les inhibiteurs
de l’enzyme de conversion sont les médicaments de premier choix pour les patients avec une hypertension à rénine
haute, un diabète sucré, une insuffisance cardiaque ou une hypertrophie du
ventricule gauche. La combinaison
avec un diurétique potentialise leurs effets. Les antagoniste de l’angiotensine
II ont l’avantage d’avoir moins d’effets
secondaires que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et un effet rénoprotecteur plus puissant. Les indications
des antagonistes du calcium sont une
hypertension à rénine basse, des effets
secondaires à d’autres antihypertenseurs et l’avantage d’une diminution
puissante de la pression artérielle ainsi
PRAXIS
Übersichtsartikel
que la prévention contre les accidents
vasculaires cérébraux. Les agonistes
centraux des récepteurs B2 et les vasodilatateurs ne sont prescrits que dans
des cas particuliers et le plus souvent
combinés à d’autres médicaments.
Mots-clés: médicaments antihypertenseurs – hypertension – effets – effets
secondaire
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Bibliographie
1. JNC 7 Express. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. NHI publication No. 03 - 5233. May 2003.
2. 2003 European Society of Hypertension - European Society of Cardiology guidelines for management
of arterial hypertension. Guidelines Committee. J Hypertens 2003; 21: 1011-53.
3. Brunner HR, Sealey JE and Laragh JH. Renin subgroups in essential hypertension. Circ Res 32/33
(Suppl. I): I-99, 1973.
4. Kaplan NM. Systemic hypertension: Therapy. In Braunwald E (Ed.) Heart Disease: a textbook of cardiovascular medecine (5th ed.) 1997. Philadelphia: WB Saunders Company.
5. Kaplan NM, Opie LH. Antihypertensive drugs. In Opie LH (Ed.) Drugs for the heart (4th ed.) 1995.
Philadelphia: WB Saunders Company: 174-205.
Korrespondenzadresse
Prof. P. Erne
Leiter der Abteilung für Kardiologie
Kantonsspital Luzern
Spitalstrasse
6000 Luzern 16
E-Mail: [email protected]
6. Neaton JD, Grimm RH, Prineas RJ, et al. Treatment of Mild Hypertension Study. Final results. Treatment
of Mild Hypertension Study Research Group. JAMA 1993; 270, 713-24.
7. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes
in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium
channel blocker vs diuretic. The antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack
trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981-97.
8. Füllgraf G, Palm D. Klinische Pharmakologie (9. Aufl.) 1995. Gustav Fischer Verlag: Stuttgart; Jena;
New York: 112-120.
9. Opie LH, Sonnenblick EH, Frishman W, Thadani U. Beta-blocking agents. In Opie LH (Ed.) Drugs for the
heart (4th ed.) 1995. Philadelphia: WB Saunders Company: 1-30.
10. Doughty R, Rodgers A, Sharpe N, Mac Mahon S. Effects of beta-blocker therapy on mortality in patients with heart failure. Eur Heart J 1997; 18: 560-65.
11. Heidland UE, Strauer BE. Left ventricular muscle mass and elevated heart rate are associated with
coronary plaque disruption. Circulation 2001; 104: 1477-82.
12. Bright RA, Everitt DE. Beta-blockers and depression. Evidence against an association. JAMA 1992;
267: 1783-87.
13. Levy BI, Ambrosio G, Pries AR, Struijker-Boudier HAJ. Microcirculation in hypertension. A new target
for treatment? Circulation 2001; 104; 735-40.
14. Erne P. Synopsis Nebivolol. Pharmakritik 22: 31-32, 2000.
15. Goa KL, Benfield P, Sorkin EM. Labetalol. A reappraisal of its pharmacology, pharmacokinetics and
therapeuticuse in hypertension and ischemic heart disease. Drugs 1989; 37: 583-627.
16. Yudofsky SC. Beta-blockers and depression. The clinician’s dilemma. JAMA 1992; 267: 1826-27.
17. Zaugg CE. Pharmakologie von Antihypertensiva. Medizinspiegel - Bluthochdruck-Fakt und Trends
2000;7: 23-27. Medizin-Verlag Bäbler, Bern.
18. Opie LH, Poole-Wilson PA, Sonnenblick E., Chatterjee K. Angiotensin-converting enzyme inhibitors.
Contrast with conventional vasodilators. In Opie LH (Ed.) Drugs for the heart (4th ed.) 1995. Philadelphia: WB Saunders Company: 105-144.
19. Kelm M, Strauer BE. Hochdruckherz und hypertensive Makroangiopathie. Internist 2003; 44: 793805.
20. Zhuo JL, Mendelsohn FAO, Ohishi M. Perindopril alters vascular angiotensin-converting enzyme, AT1receptor, and nitric oxidesynthase expression in patients with coronary heart disease. Hypertension
2002; 39: 634-63.
21. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and
microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE
substudy. Lancet 2000; 355: 253-59.
22. van den Meiracker AH, Man in’t Veld AJ, Admiraal PJ et. al. Partial escape of angiotensin converting
enzyme (ACE) inhibition during prolonged ACE inhibitor treatment: does it exist and does it affect the
antihypertensive response? J Hypertens 1992; 10: 803-12.
23. Burnier H, Brunner HR. Angiotensin II receptor antagonists. Lancet 2000; 355: 637-45.
1. Erst unter Dauertherapie nach Wochen
kommt es zu einer verminderten Reaktion auf vasokonstriktorische Reize. Infolgedessen sinkt der periphere Widerstand und damit der Blutdruck erst nach
Wochen.
2. Bradykinin, dessen Konzentration im
Gefäss-Endothel über lokale Hemmung
des ACE und der Kinase II ansteigt.
3. Diuretika und Beta-Blocker
4. Grundsätzlich alle Substanzklassen, die
Wahrscheinlichkeit ist aber bei ACEHemmern und Vasopeptidase-Inhibitoren höher.
5. Mit einer Monotherapie und vor allem
mit Wechseln von Monotherapien kann
der individuell effektivste Wirkmechanismus identifiziert werden. Mit einer
Kombinationstherapie können durch
niedrigere Dosen Wirkungen addiert
werden ohne drastischen Anstieg des
Nebenwirkungsprofils.
Antworten zu den Lernfragen
PRAXIS
Übersichtsartikel
Praxis 2004; 93: 847–856
856
24. Gallinat S, Edling O, Unger T. Das Renin-Angiotensin-System: Physiologie
und Pathophysiologie. In Dominiak P, Unger T (Ed.) AT1-Rezeptorantagonisten Angiotensin II 1997. Steinkopff-Verlag. Darmstadt: 1-39.
31. Ferro CJ, Spratt JC, Haynes WG, Webb DJ. Inhibition of neutral endopeptidase causes vasoconstriction of human resistance vessels in vivo. Circulation
1998; 97: 2323-30.
25. Dominiak P, Dendorfer A. Pharmakologie und klinische Pharmakologie
der AT1-Rezeptorantagonisten. In Dominiak P, Unger T (Ed.) AT1-Rezeptorantagonisten Angiotensin II 1997. Steinkopff-Verlag. Darmstadt: 41-73.
32. Oliver PM, Fox JE, Kim R. Hypertension, cardiac hypertrophy, and sudden
death in mice lacking natriuretic peptide receptor. A Proc Natl Acad Sci USA
1997; 94: 14730-35.
26. Erne P, Bühler FR, Kiowski W. Physiologie des zellulärem Kalziumstoffwechsels. In: Kalziumantagonisten (Herausgeber: G. Bönner, D. Dominiak,
Schattauer Stuttgart/New York 2002): 11-37.
33. Mills RM, Lejemtel TH, Horton DP et al. Sustained hemodynamic effects
of an infusion of nesiritide (human b-type natriuretic peptide) in heart failure: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Natrecor Study
Group. JACC 1999; 34: 155-62.
27. Kiowski W, Bolli P, Erne P, Müller FB, Hulthen UL, Bühler FR. Mechanisms
of action and clinical use of calcium antagonists in hypertension. Circulation
1989; 80 (Suppl 6): 136-144.
28. Erne P, Conen D, Kiowski W, Bolli P, Müller FB, Bühler FR. Calcium antagonist induces vasodilation in peripheral, coronary and cerebral vasculature as
important factors in the treatment of elderly hypertensives. Eur Heart J 8
1987; (Suppl K): 49-59.
34. Munzel T, Kurz S, Holtz J et al.Neurohormonal inhibition and hemodynamic unloading during prolonged inhibition of ANF degradation in patients
with severe chronic heart failure. Circulation 1992; 86: 1089-98.
35. Grantham JA, Schirger JA, Wennberg PW et al. Modulation of functionally
active endothelin-converting enzyme by chronic neutral endopeptidase inhibition in experimental atherosclerosis. Circulation 2000; 101: 1976-81.
29. ter Wee PM, de Micheli AG, Epstein M. Effects of calcium antagonists on
renal hemodynamics and progression of nondiabetic chronic renal disease.
Arch Intern Med 1994; 154: 1185-202.
36. Campese VM, Lasseter KC, Ferrario CM et al. Omapatrilat versus lisinopril: efficiacy and neurohormonal profile in salt-sensitive hypertensive patients. Hypertension 2001; 38: 1342-48.
30. Dendorfer A. Neues Wirkprinzip gegen Bluthochdruck. Was leisten die Vasopeptidase-Inhibitoren? Cardiovasc 2002;2 (3): 38-42.
37. Weber M. Emerging treatments for hypertension: potential role for vasopeptidase inhibition. Am J Hypertens 1999; 12: 139S-147S.