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PRAXIS Übersichtsartikel Praxis 2004; 93: 847–856 847 Abteilung für Kardiologie, Kantonsspital Luzern1, Departement Forschung und Kardiologie, Universitätskliniken Basel2 1 U.W. Kolck, 2C.E. Zaugg, 1P. Erne Pharmakologische Grundlagen der medikamentösen antihypertensiven Therapie Pharmacological Basis of Antihypertensive Drug Therapy Zusammenfassung Antihypertensiva müssen entweder das Herzzeitvolumen oder den peripheren Widerstand oder beides senken. Diuretika, Beta-Blocker und Antisympathotonika senken das Herzzeitvolumen. Dagegen senken ACE-Inhibitoren, Angiotensin II-Antagonisten, KalziumAntagonisten, Alpha-Blocker, Antisympathotonika und nach einer gewissen Verzögerung auch Diuretika und Beta-Blocker den peripheren Widerstand. Diuretika sind Mittel der Wahl für Patienten mit Niedrig-Renin-Hypertonie. Beta-Blocker eignen sich zur Behandlung der Hoch-Renin-Hypertonie und Patienten mit koronarer Herzkrankheit. ACE-Inhibitoren eignen sich zur Behandlung von Patienten mit HochRenin-Hypertonie, Diabetes mellitus, Herzinsuffizienz oder Linksherzhypertrophie. Die Kombination mit Diuretika potenziert ihre Wirkung. Der Einsatz der Angiotensin II-Antagonisten basiert auf der niedrigeren Nebenwirkungsrate im Vergleich zu den ACE-Hemmern und der potenteren Reno-Protektion. Hauptindikation für Kalziumantagonisten ist die Niedrig-Renin-Hypertonie sowie die Schlaganfallprophylaxe. Zentrale B2-Rezeptor-Agonisten und andere Vasodilatatoren werden nur in ausgewählten Fällen und meist in Kombination verabreicht. Schlüsselwörter: Antihypertensiva – Hypertonie, arterielle – Pharmakologie – Wirkungsspektrum – Nebenwirkungen © Verlag Hans Huber, Bern 2004 Einleitung Der Blutdruck ist das Produkt aus Herzzeitvolumen und peripherem Gefässwiderstand (Blutdruck = Herzzeitvolumen Gefässwiderstand). Eine Hypertonie ist somit Folge eines zu hohen Herzzeitvolumens, eines zu hohen peripheren Widerstands oder beider Faktoren. Der Krankheitsverlauf der essentiellen Hypertonie zeichnet sich dadurch aus, dass sich initial das Herzzeitvolumen und im weiteren Verlauf der periphere Widerstand erhöht zeigen. Ein normaler Blutdruck (BD) ist sowohl vom Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC) als auch von der European Society of Cardiology (ESC) und -Hypertension (ESH) nach aktuellem Stand mit systolisch < 120 mmHg und diastolisch < 80 mmHg definiert [1,2]. Um den Blutdruck zu senken, müssen also antihypertensiv wirkende Medikamente das Herzzeitvolumen oder den peripheren Widerstand oder beides senken. Im Folgenden werden die Wirkmechanismen der einzelnen Substanzklassen erläutert. In diesem Zusammenhang soll auch erwähnt werden, dass es eine ältere Einteilung der Hypertonie nach der Plasma-Renin-Aktivität gibt in: a) HochRenin- b) Normal-Renin- und c) NiedrigRenin-Hypertoniker [3]. Die unterschiedlichen Antihypertensiva-Wirkstoffgruppen haben unterschiedliche Wirkungsmechanismen und -intensitäten bei den oben genannten unterschiedlichen HypertonieArten. So scheinen die Hoch-Renin-Hypertoniker besser auf Beta-Blocker, ACE- Hemmer und Sartane zu reagieren, während die Niedrig-Renin-Hypertoniker anscheinend besser auf Diuretika und Kalzium-Antagonisten ansprechen. Antihypertensive Substanzklassen ● Diuretika ● Beta-Blocker ● ACE-Inhibitoren ● Angiotensin II-Antagonisten ● Kalzium-Antagonisten ● Alpha-Blocker ● Antisympathotonika ● andere Vasodilatatoren ● Vasopeptidase-Inhibitoren Diuretika Der Wirkmechanismus der Diuretika kann in zwei Phasen eingeteilt werden: In der Frühphase (Abb. 1) lässt sich eine vermehrte renale Natriurese beobachten, die zu einer Abnahme des Plasmavolumens und des Herzzeitvolumens führt [4]. Dies führt zu einer Gegenregulation mit Aktivierung des Sympathikus und des ReninAngiotensin-Systems und dadurch zu einer relativen Aufhebung des initialen antihypertensiven Effekts, indem es zu einer peripheren Vasokonstriktion und Natriumretention kommt [5]. Erst unter Dauertherapie (Abb. 1) kommt es nach Wochen zu einem verminderten Ansprechen auf vasokonstriktorische Reize. Infolgedessen sinkt der periphere Widerstand und somit der Blutdruck erst nach Wochen der Diuretikatherapie. Diese verzögerte, vasodilatierende Wirkung ist auch Folge der initiaDOI 10.1024/0369-8394.93.20.847 PRAXIS Übersichtsartikel Praxis 2004; 93: 847–856 848 Diuretika bei Hypertonie v.a. Thiazid-Diuretika • Hydrochlorothiazid • Benzthiazid • Butizid • Chlorthalidon • Clopamid • Indapamid zu kombinieren mit: • ACE-Hemmern • Angiotensin II-Antagonisten • Alpha-Blockern • Beta-Blockern • kaliumsparenden Diuretika • Aldosteron-Antagonisten Beta-Blocker Abb. 1: Diuretika und ihr Wirkmechanismus auf das kardiovaskuläre System len Natriurese, wobei der genaue Mechanismus im Detail unklar ist [4]. Am meisten werden niedrig dosierte Thiazid-Diuretika eingesetzt, da sie eine lange Wirkungsdauer haben. Sie hemmen am distalen Tubulus des Nephrons die Natriumrückresorption und führen so zu einer Steigerung der Natriurese. Mit einer diuretischen Monotherapie kann bei zirka der Hälfte aller Hypertoniker ein anhaltender diastolischer Blutdruck von unter 90 mmHg erreicht werden [6,7]. Aber es werden unter diuretischer Therapie mit anhaltender Natriurese doch einige relevante Nebenwirkungen beobachtet: Hypokaliämie, Hypercholesterinämie, verminderte Glukosetoleranz, Hyperinsulinämie, Hyperurikämie und Impotenz. Diese unerwünschten Wirkungen sind allerdings dosisabhängig und treten seltener auf, wenn nur die im individuellen Fall für die Blutdrucksenkung erforderliche Mindestdosis verordnet wird. Eine Verschlechterung der Glukosetoleranz tritt vor allem bei Patienten mit Hypokaliämie auf und kann durch einen ausgeglichenen Kaliumhaushalt verhindert werden [8]. Um die hypokaliämische Wirkung der Thiazide zu vermindern, können sie mit kaliumsparenden Diuretika kombiniert werden (z.B. Amilorid, Triamteren, Spironolacton) [8]. Diuretika sind Mittel der Wahl für ältere Hypertoniker (Niedrig-Renin-Hypertonie) und bei Afro-Amerikanern. Es besteht die Möglichkeit der Kombination mit allen anderen Antihypertensiva (v.a. ACE-Hemmer, Beta-Blocker, AT II-Rezeptorantagonisten), wobei durch die Kombination mit Antagonisten der Angiotensinbildung und -wirkung deren blutdrucksenkende Wirkung potenziert wird. Auch bei den Beta-Blockern ist der genaue Mechanismus der blutdrucksenkenden Wirkung noch nicht vollständig geklärt. An der Blutdrucksenkung sind wahrscheinlich mehrere Mechanismen beteiligt. So sinkt initial das Herzzeitvolumen über eine Blockierung des C1-Rezeptors mit resultierender Abnahme der Herzfrequenz und Kontraktilität (Abb. 2). Da über den Baro-Rezeptoren-Reflex eine Vasokonstriktion initiiert wird, kommt es aber nicht zum initialen Blutdruckabfall [5], sondern erst im späteren Verlauf der Therapie (Tage bis Wochen). Der Blutdruck nimmt ab, indem es über die Hemmung der Abb. 2: Beta-Blocker und ihr Wirkmechanismus auf das kardiovaskuläre System PRAXIS Reninfreisetzung und wahrscheinlich auch über die Hemmung der Noradrenalin-Freisetzung zunächst zu einer Normalisierung und später zur weiteren Abnahme des Gefässwiderstandes kommt. Das Herzzeitvolumen bleibt reduziert [5,8]. Zusätzlich werden zentrale Effekte (Hemmung des Sympathikus) und eine spätere Hemmung des Barorezeptorenreflexes für die spätere Blutdrucksenkung in Betracht gezogen [9]. So ist gut erklärlich, weshalb Patienten mit einem aktivierten Sympathikotonus und/oder einer Hoch-Renin-Hypertonie besonders gut auf Beta-Blocker ansprechen. Die Hemmung der Sympathikusaktivierung wird auch für den positiven therapeutischen Effekt der Beta-Blocker bei herzinsuffizienten Patienten mitverantwortlich gemacht [10]. Neben der antiarrhythmischen (tachykarde Rhythmusstörungen) und antifibrillatorischen (St.n. Myokardinfarkt) sowie der kardioprotektiven Wirkung (Oekonomie bei Herzinfarkt) der Beta-Blocker stehen des Weiteren die antiischämischen, antiarteriosklerotischen und antithrombotischen Wirkungen (KHK) [11] sowie eine anxiolytische Wirkung (MitralklappenprolapsSyndrom, hyperkinetisches Herzsyndrom, Depression) [12] im Blickpunkt. Auch konnte eine signifikante Reduktion der linksventrikulären Hypertrophie unter antihypertensiver Therapie mit Beta-Blockern mehrfach belegt werden [13]. Es bestehen wichtige pharmakologische Unterschiede bezüglich Kardioselektivität, partialer agonistischer Aktivität (PAA, früher intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA) genannt), zusätzlicher BBlockade und Lipidlöslichkeit. Mit Kardioselektivität ist die Blockierung vor allem kardialer C1-Rezeptoren bei vergleichsweise geringer Blockierung von C2-Rezeptoren glatter Muskelzellen in Bronchien und peripheren Blutgefässen gemeint. Bei hohen Dosen, wie sie zur Behandlung der Hypertonie angestrebt werden, geht diese Kardioselektivität jedoch teilweise verloren [4]. Der hochselektive C1-Blocker Nebivolol hat als dualen Wirkungsmechanismus die zusätzliche Stimulation der NO-Synthase, was zu einer vermehrten peripheren Vasodilatation führt [14]. Zusätzliche Nebenwirkungen Übersichtsartikel der Beta-Blocker können als Folge der C2Blockierung Bronchospasmen und periphere Vasokonstriktion auftreten. Bei exzessiver C1-Blockade können Bradykardie und höhergradige AV-Blockierungen beobachtet werden [5]. Beta-Blocker mit PAA wie z.B. Pindolol haben agonistische Effekte, sie haben zusätzlich vasodilatierende Effekte auf die Widerstandsgefässe (C2-PAA). Substanzen mit einem dualen Wirkmechanismus (zusätzliche B1-blockierende Wirkung) wie Carvedilol haben ebenfalls zusätzlich vasodilatierende Effekte, die zu einer raschen Blutdrucksenkung durch Senkung des peripheren Widerstands ohne wesentliche Beeinflussung des Herzzeitvolumens führen (im Gegensatz zu Beta-Blockern ohne vasodilatierende Effekte) [15]. Die unterschiedliche Lipidlöslichkeit beeinflusst die Elimination und Kinetik sowie eventuell auch zentrale Nebenwirkungen der Beta-Blocker (Insomnia, Halluzinationen und evtl. Depressionen) [16]. Die Beta-Blocker können sich darüber hinaus ungünstig auf Lipid-Profil und Glukosetoleranz auswirken [4]. Es ist in diesem Zusammenhang wichtig zu wissen, dass unter anhaltender Blockierung der Rezeptoren die Dichte der C-Rezeptoren ansteigt («up-regulation»), weshalb die Beta-Blocker ausschleichend abgesetzt werden sollten. Indikationen für den Einsatz von Beta-Blockern zur antihypertensiven Behandlung ergeben sich aus dem Genannten vor allem für jüngere Hypertoniker (Hoch-Renin-Hypertonie), Hypertoniker mit KHK, tachykarden Rhythmusstörungen, Hyperthyreose, Migräne, Herzinsuffizienz (NYHA I-IV), Diabetes Typ-II. Beta-Blocker lassen sich gut mit anderen Antihypertensiva kombinieren, v.a. mit Diuretika, Kalzium-Antagonisten vom Dihydropyridintyp, Alpha-Blockern, ACE-Hemmern und Angiotensin II-Rezeptorantagonisten. Kontraindikationen sind u.a.: AV-Block II–III°, Sinuatrialer Block, Sick-SinusSyndrom, Asthma bronchiale. Praxis 2004; 93: 847–856 849 Beta-Blocker bei Hypertonie v.a. kardioselektive und vasodilatierende Beta-Blocker C1-selektiv: • Acebutolol, Atenolol, Bisoprolol, Metoprolol, Nebivolol (auch vasodilatierend) u.a. B1C1,2-Blocker: • Carvedilol (auch vasodilatierend), Labetalol partiell agonistische (C2) Wirkung: • Acebutolol, Bopindolol, Celiprolol (auch C1-selektiv und vasodilatierend), Oxprenolol, Pindolol, u.a. ACE-Inhibitoren Die blutdrucksenkende Wirkung dieser Medikamente wird initiiert durch die Hemmung des Angiotensin-Konversionsenzyms (ACE). Durch Hemmung des ACE kann das inaktive Angiotensin I nicht mehr in das vasokonstriktiv wirkende Angiotensin II überführt werden, so dass die Plasmakonzentration des Angiotensin II sinkt und damit auch der periphere Widerstand und somit auch der Blutdruck (Abb. 3) [17]. Da Angiotensin II auch die Freisetzung von Noradrenalin aus adrenergen Neuronen stimuliert und gleichzeitig dessen B-vermittelte Vasokonstriktion verstärkt, kann den ACE-Inhibitoren auch eine antiadrenerge Wirkung attestiert werden [17,18]. Durch die Hemmung des ACE wird zusätzlich die Regression der vaskulären Mediahypertrophie, der myokardialen Fibrose sowie der linksventrikulären Hypertrophie mit Verbesserung der kapillären Dichte erreicht [19]. Ebenfalls ist eine Verbesserung der endothelialen Dysfunktion eindeutig belegt [20]. Es scheint sich hierbei um einen Klasseneffekt zu handeln, da diese Effekte für die unterschiedlichsten ACE-Inhibitoren in experimentellen und klinischen Studien belegt wurden [19]. Daten aus der HOPEund MICRO-HOPE-Studie konnten zeigen, dass Ramipril die Prognose von Patienten mit noch normaler linksventrikulärer Funktion, aber erhöhtem Risikoprofil, verbessern kann. Dieser Effekt konnte auch bei Diabetikern, die durch mindestens einen zusätzlichen kardio-vaskulären Risikofaktor gekennzeichnet waren, nachgewiesen werden. Des Weiteren haben PRAXIS Übersichtsartikel Praxis 2004; 93: 847–856 850 ACE-Inhibitoren bei Hypertonie • Captopril • Benazepril, Cilazepril, Enalapril, Fosinopril, Moexipril, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Spirapril, Trandolapril, Zofenopril • Lisinopril Angiotensin II-Antagonisten Abb. 3: ACE-Inhibitoren und ihr Wirkmechanismus auf das kardiovaskuläre System ACE-Inhibitoren eine natriuretische Wirkung, da durch das blockierte Angiotensin II nun ein Stimulans für die AldosteronSynthese fehlt [4]. Es konnte aber auch gezeigt werden, dass unter chronischer ACEInhibitoren-Therapie sich die Plasmaspiegel von Angiotensin II normalisieren («Escape» der ACE-Hemmung) [22]. Dies zeigt aber, dass weitere Faktoren an der antihypertensiven Wirkung der ACE-Inhibitoren beteiligt sein müssen. Ein weiterer Mechanismus: ACE und die Kinase II sind identisch aufgebaute Enzyme. Kinase II inaktiviert das vasodilatierende Bradykinin. Aufgrund von lokaler ACE- bzw. Kinase II-Hemmung im Gefässendothel steigt die Bradykinin-Konzentration, was wiederum über eine Vasodilatation zu einer Senkung des peripheren Widerstands führt [17]. Bradykinin wird aber auch in Verbindung mit Nebenwirkungen der ACE-Inhibitoren gebracht, v.a. mit trockenem Reizhusten (Inzidenz 5–10%) [4]. Seltenere Nebenwirkungen sind angioneurotische Ödeme, Exantheme (Hautallergien), Granulozytopenie, Hyperkoagulabilität, Hyperkaliämie, Proteinurie [18,8]. Eine ErstdosisHypotension kann mittels einschleichender Dosierung vermieden werden [17]. Die Unterschiede der verfügbaren ACEInhibitoren bestehen in der unterschiedli- chen Pharmakokinetik [8]. Ausser Captopril sind alle ACE-Inhibitoren Pro-Drugs, die erst hepatisch durch Esterhydrolyse aktiviert werden [17]. Captopril und Zofenopril haben als einzige Substanzen eine Sulfhydrilgruppe, welcher weitere (Neben-)Wirkungen zugesprochen werden [18]. Ausser Lisinopril zeigen alle Substanzen eine Lipophilie, die auch lokale Gewebe-ACE-Systeme erreichen (z.B. im Myokard) [17]. Mit Ausnahme von Fosinopril werden alle Substanzen renal eliminiert, weshalb die Dosen bei Patienten mit Niereninsuffizienz angepasst werden sollten [8]. Indikationen für den antihypertensiven Einsatz der ACE-Inhibitoren sind jüngere Patienten mit Beta-Blocker-Unverträglichkeit und Hoch-Renin-Hypertoniker, insbesondere Hypertoniker mit Diabetes mellitus Typ 1 und 2, Hypertoniker mit Herzinsuffizienz und/oder Linksherzhypertrophie, sowie bei endothelialer Dysfunktion. Kombinationspartner: v.a. Thiazid- (Schleifen-)Diuretika, Kalzium-Antagonisten, Beta-Blocker. Kontraindikationen sind u.a.: beidseitige Nierenarterienstenose, anamnestisch angioneurotische Ödeme, Schwangerschaft. Durch Bindung an den Angiotensin II-Rezeptor-Subtyp 1 (AT1-Rezeptor) kommt es zur blutdrucksenkenden Wirkung der Angiotensin II-Antagonisten [17]. Über den AT1-Rezeptor werden wichtige Angiotensin II-Effekte wie Vasokonstriktion, Zellwachstum (myokardial und vaskulär), Aldosteronfreisetzung und Sympatikusaktivierung vermittelt [23,24]. Es sind somit von den Angiotensin II-Inhibitoren ähnliche pharmakologische Wirkungen wie bei den ACE-Inhibitoren zu erzielen, wie Vasodilatation, Wachstumshemmung und Zelldifferenzierung, wobei die indirekte Sympatikusblockade wahrscheinlich ausgeprägter ist als bei den ACE-Inhibitoren (Abb. 4). Ein weiterer Unterschied im Wirkmechanismus zu den ACE-Inhibitoren besteht darin, dass Angiotensin II auch ohne ACE entsteht (z.B. durch H-Chymase, CAGE oder Catepsin) und somit effektiv nur durch Blockade am AT1-Rezeptor gehemmt werden kann. ACE konvertiert nicht nur Angiotensin I zu aktivem Angiotensin II, sondern es metabolisiert auch unspezifisch eine Reihe von Peptiden wie Bradykinin, Enkephaline und Substanz P. Die Hemmung des Abbaus dieser Substanzen führt nicht nur zu günstigen, sondern auch zu einer Reihe von ungünstigen Nebenwirkungen, die bei den Angiotensin IIAntagonisten nicht in dieser Form zu erwarten sind (v.a. kein Husten) [23,25]. Die Nebenwirkungsinzidenz liegt unter der von ACE-Inhibitoren, beinahe im PlaceboBereich, wenngleich auch unter den Angiotensin II-Antagonisten Fälle von angioneurotischen Ödemen beobachtet wurden, allerdings wesentlich seltener als unter ACE-Inhibitoren [23]. Die Indikationen entsprechen denen der ACE-Inhibitoren, wobei sie möglicherweise eine Progression der Niereninsuffizienz potenter verzögern. Eine weitere Indikation ist die Hypertonie bei ACE-Inhibitoren-Unverträg- PRAXIS Übersichtsartikel Abb. 4: Angiotensin II-Antagonisten und ihr Wirkmechanismus auf das kardiovaskuläre System lichkeit (Reizhusten). Kombinationspartner sind Thiazid-Diuretika und Kalziumantagonisten. Die Kontraindikationen entsprechen denen der ACE-Hemmer. Angiotensin II-Antagonisten bei Hypertonie • Candesartan • Eprosartan • Irbesartan • Losartan • Telmisartan • Valsartan und Noradrenalin, weshalb beispielsweise eine Kombination mit ACE-Inhibitoren empfehlenswert ist [5]. Aufgrund der chemischen Struktur handelt es sich um eine heterogene Substanzgruppe: Dihydropyridine (Nifedipin und fast alle neueren Kalzium-Antagonisten wie Amlodipin, Nisoldipin, Isradipin, usw.), Phenylalkylamine (Verapamil) und Benzo- Praxis 2004; 93: 847–856 thiazepinderivate (Diltiazem). Dihydropyridine weisen eine (dosisabhängige) vaskuläre Selektivität auf. So werden Koronar- und periphere Gefässe dilatiert bei nur wenigen Auswirkungen auf die myokardiale Kontraktilität, Automatizität und Überleitung. Dieser Effekt entsteht aufgrund der spannungsabhängigen KalziumKanal-Bindung bei höheren Membranpotentialen in glatten Muskelzellen (–30 bis –50 mV) als in Herzmuskelzellen (–60 bis –90 mV) [17]. Verapamil und Diltiazem wirken demgegenüber v.a. auf Myokard und AV-Knoten negativ ino-, chrono- und dromotrop bei aber auch zusätzlich noch bedeutenden vasodilatierenden Effekten [17,26–28]. Wichtige Nebenwirkungen sind Schwindel, Flush, AV-Blockierungen. Dementsprechend sind diese Substanzen indiziert bei Hypertonikern mit Angina pectoris oder supraventrikulärer Tachykardie. Bei Diabetes-assoziierter Hypertension sind sie günstig, weil sie im Gegensatz zu Diuretika und Beta-Blockern weder die Glukosetoleranz noch das Lipid-Profil verändern. Weitere Indikationen sind Hypertonie bei Asthma bronchiale und COPD sowie Zustände mit Niedrig-Renin-Hypertonie (z.B. Afro-Amerikaner) [4,8,17,26– 28]. Zur Schlaganfallprävention sind Kal- Kalzium-Antagonisten Kalzium-Kanalblocker hemmen an der glatten Gefässmuskulatur und am Herzen den langsamen Kalziumeinstrom (partielle Blockierung) durch den L-Typ Kalziumkanal, was zu einer Vasodilatation mit Absinken des peripheren arteriellen Widerstandes und der Kontraktionsskraft des Herzens führt (Abb. 5) [8,17,26–28]. Ausserdem bewirken Kalzium-Antagonisten zumindest anfänglich durch renale Vasodilatation eine schwache Natriurese [4,8]. Bei gesenktem BD wird so eine adäquate renale Durchblutung und glomeruläre Filtrationsrate ermöglicht [29]. Kalzium-Antagonisten bewirken aber auch eine Gegenregulation mit Freisetzung von Renin 851 Abb. 5: Kalzium-Antagonisten und ihr Wirkmechanismus auf das kardiovaskuläre System PRAXIS Übersichtsartikel Praxis 2004; 93: 847–856 852 zium-Antagonisten sowie AT II-Rezeptorantagonisten den Diuretika, Beta-Blockern und ACE-Hemmern überlegen [7]. Bevorzugte Kombinationen sind ACEHemmer und Beta-Blocker (nur Dihydropyridine!). Als Kontraindikationen gelten Herzinsuffizienz (ausser Amlodipin) und symptomatische Bradykardie (Verapamil und Diltiazem) sowie das akute Koronarsyndrom (Dihydropyridine). Dihydropyridine können bei rascher Anflutung (v.a. nicht retardiertes Nifedipin) starke autonome Gegenregulationen auslösen, die dann in Myokardischämien und/oder Arrhythmien enden können. Kalzium-Antagonisten bei Hypertonie Dihydropyridine: • Amlodipin, Felodipin, Isradipin, Lacidipin, Nifedipin, Nilvadipin, Nimodipin, Nisoldipin, Nitrendipin Phenylalkylamine: • Verapamil Benzothiazepinderivate: • Diltiazem B1-Adrenorezeptor-Antagonisten Die Blockade postsynaptischer B1-Adrenorezeptoren führt zur Erweiterung von Arteriolen und Venen, wodurch der periphere Widerstand absinkt (Abb. 6). Prazosin und Doxazosin wirken selektiv an postsynaptischen B1-Adrenorezeptoren, wobei heute nur noch Doxazosin eingesetzt wird. Die präsynaptischen B2-Adrenorezeptoren werden in den üblichen therapeutischen Dosen nicht blockiert, so dass die Freisetzung von Noradrenalin aus den sympathischen Nervenenden nicht gesteigert wird, weshalb es auch im Vergleich zu nicht selektiven B-Adrenorezeptoren-Antagonisten wie Phentolamin zu einer geringeren reflektorischen Tachykardie und zu einer verminderten Reninfreisetzung kommt [8,17]. Bei einer langanhaltenden Therapie mit Prazosin wurde abnehmende Konzentration des Gesamt-Cholesterins und der LDL-Fraktion bei Anstieg der HDL-Fraktion beobachtet. Ausserdem wird der Blasensphinkter-Tonus abgesenkt, was bei Blasenentleerungsstörungen hilfreich ist [8,17]. An Nebenwirkungen werden beobachtet: «first-dose Effekt» und orthostati- Abb. 6: Alpha1-Adrenorezeptor-Antagonisten und ihr Wirkmechanismus auf das kardiovaskuläre System sche Dysregulation (v.a. bei Prazosin), Tachykardie, Schwindel, Flüssigkeitsretention (macht häufig zusätzlich Diuretikum notwendig), Ejakulationsstörungen. Sinnvolle Kombinationen sind Beta-Blocker und Diuretika. B1- Adrenorezeptor-Antagonisten bei Hypertonie • Doxazosin • (Prazosin) Antisympathotonika Die zentralen B2-Rezeptor-Agonisten entwickeln ihre antihypertensive Wirkung durch Reduktion des Sympathikotonus und gleichzeitiger Induktion des Vagotonus. Die Blutdrucksenkung erfolgt vor allem über die Abnahme des Herzzeitvolumens. Bei längerer Therapiedauer beobachtet man zusätzlich die Abnahme des peripheren Widerstandes [8]. Es kommt zu einer BD-Senkung ohne Reflextachykardie bei Stoffwechselneutralität (Abb. 7). B-Methyldopa unterscheidet sich von Clonidin pharmakologisch vor allem dadurch, dass die unerwünschten Wirkungen wie Sedation, Orthostase, Beeinträchtigung der Leberfunktion ausgeprägter sind. BMethyldopa hat seinen therapeutischen Platz bei der Behandlung der Hypertonie in der Schwangerschaft. Bei Clonidin wird ebenfalls als unerwünschte Wirkung die Sedation beobachtet, die aber nicht so ausgeprägt ist wie bei B-Methyldopa. Des Weiteren: Mundtrockenheit, bei Dauertherapie Potenzstörungen und Libidoabnahme, Parotis-Schmerz bei Nahrungsaufnahme und Obstipation. CAVE: Rebound-Effekt nach plötzlichem Absetzen mit krisenhaften BD-Spitzen, welche mittels B- und C-Blockade beherrscht werden konnten [8]. Eine Indikation besteht für eine schwer einstellbare Hypertonie (Clonidin) und Hypertonie in der Schwangerschaft (BMethyldopa). Mögliche Kombinationspartner sind Beta-Blocker und Diuretika. Antisympathotonika bei Hypertonie zentrale B2-Rezeptor-Agonisten: • Clonidin • B-Methyldopa zentrale Imidazolin1-Rezeptor-Agonisten: • Moxonidin Speicherhemmer für Noradrenalin: • Reserpin, kombiniert mit Hydrochlorothiazid und Dihydralazin PRAXIS Übersichtsartikel Praxis 2004; 93: 847–856 853 Andere Vasodilatatoren bei Hypertonie • Dihydralazin • Minoxidil Vasopeptidase-Inhibitoren Die Wirkung der Vasopeptidase-Inhibitoren beruht auf zwei Wirkprinzipien: 1. die klassische ACE-Inhibition mit der Verstärkung der Bradykininwirkung sowie 2. die Inhibition des Abbaus der vasodilatierenden Peptid-Hormone ANP («atrial»), BNP («brain, B-Typ») und CNP («C-Typ», endothelial) über eine neutrale Endopeptidase (NEP). Bei diesem Wirkmechanismus ist das Nebenwirkungsspektrum grösser, als bei den ACE-Hemmern, weshalb diese Substanzklasse wahrscheinlich zur Behandlung der arteriellen Hypertonie nicht eingeführt und hier deshalb nicht weiter dargestellt wird [30–37]. Abb. 7: Antisympathotonika und ihr Wirkmechanismus auf das kardiovaskuläre System Andere Vasodilatatoren Dihydralazin entwickelt seine blutdrucksenkende Wirkung über die Erschlaffung der glatten Muskulatur der Arteriolen und senkt somit den peripheren Widerstand (Abb. 8) [8]. Reflektorisch erzielt Dihydralazin eine gesteigerte Aktivität des Sympathikotonus, was wiederum zu einer Tachykardie und erhöhtem Schlagvolumen führt. Zudem wird eine gesteigerte Reninsekretion induziert, was zu Retention von Natrium und Wasser führt. Aus diesem Grunde sollte Dihydralazin nur in Kombination mit einem Beta-Blocker und einem Diuretikum eingesetzt werden [8]. An unerwünschten Wirkungen werden Kopfschmerz, Nausea und Diarrhoe sowie selten orthostatische Blutdrucksenkungen beobachtet. Unter längerer Therapiedauer mit höheren Dosierungen wurde das Auftreten von Kollagenosen beschrieben (rheumatoide Arthritis, Lupus erythematodes). Minoxidil wirkt ebenfalls blutdrucksenkend über die Dilatation der Widerstandsgefässe. Dies wird erreicht, indem die Membranpermeabilität für Kalium-Ionen erhöht wird. Bei dieser Substanz handelt es sich um ein sehr starkes, langanhaltendes Antihypertensivum mit einer Wirkdauer von 24 bis 75 Stunden. Wegen der vielen unerwünschten Wirkungen (EKG-Veränderungen, Hypertrichose, Exantheme usw.) ist diese Substanz nur bei sonst therapierefraktärer Hypertonie indiziert. Vasodilatatoren sollten nur in Kombination mit einem Beta-Blocker und einem Diuretikum verabreicht werden (s.o.) [8]. Abb. 8: Andere Vasodilatatoren und ihr Wirkmechanismus auf das kardiovaskuläre System PRAXIS Übersichtsartikel Keymessages 1. Zur Therapie der arteriellen Hypertonie sind primär fünf Substanzklassen (Diuretika, Beta-Blocker, ACE-Hemmer, Angiotenin II-Antagonisten und KalziumAntagonisten) mit potenter Wirkungsamkeit jeweils als Monotherapie und bei ungenügendem Effekt auch in Kombination die Therapeutika der Wahl. 2. Diuretika sind empfehlenswert für ältere Hypertoniker und Afro-Amerikaner und sind potentiell mit allen Substanzen gut zu kombinieren. Sie potenzieren besonders aber die antihypertensive Wirkung der Antagonisten der Angiotensinbildung und -wirkung. 3. Beta-Blocker sind indiziert bei jüngeren Hypertonikern, Hypertonikern mit KHK, tachykarden Rhythmusstörungen, Hyperthyreose, Migräne, Herzinsuffizienz (NYHA I-IV) und Typ II-Diabetikern. 4. ACE-Hemmer sind bei jüngeren Hypertonikern mit Beta-Blocker-Unverträglichkeit, insbesondere Hypertonikern mit Diabetes mellitus Typ 1 und 2, Hypertonikern mit Herzinsuffizienz und/oder Linksherzhypertrophie, sowie bei endothelialer Dysfunktion zu empfehlen. 5. Die Indikationen für die Angiotensin II-Antagonisten entsprechen denen der ACE-Hemmer bei weniger Nebenwirkungen. 6. Kalzium-Antagonisten sind antihypertensiv stark potent und indiziert bei Hypertonikern mit stabiler Angina pectoris und/oder Diabetes-assoziierter Hypertonie, bei Hypertonie mit Asthma bronchiale und COPD. Diese Substanzklasse ist diejenige mit der besten Schlaganfall-Prophylaxerate. Lernfragen 1. Wann kann von einer fehlenden oder ungenügenden Wirkung eines ThiazidDiuretikums ausgegangen werden ? 2. Was bedingt den Reizhusten bei ACE-Hemmern und welche Wirkungen haben diese Substanzen? 3. Welche Substanzklassen können sich ungünstig auf die Glukosetoleranz auswirken? 4. Was kann ein angioneurotisches Ödem bedingen? 5. Was sind die Vorteile einer Mono- und einer Kombinationstherapie? Summary In order to lower arterial blood pressure, antihypertensive drugs decrease cardiac output, total peripheral resistance or both. Diuretics, beta-blockers, and central adrenergic inhibitors decrease cardiac output. ACE inhibitors, angiotensin II antagonists, calcium antagonistsm, alpha-blockers, central adrenergic inhibitors, and after a delay al- so diuretics and beta-blockers decrease peripheral resistance. Diuretics are first line therapy for treating low renin hypertension. Beta blockers are used for treating high renin hypertension and patients suffering additional coronary artery disease. ACE inihibitors can be given for treating high renin hypertension particularly in conjunction with diabetes, heart failure or left ventricular hypertrophy. Combining ACE inhibitors with diuretics potentiates the Praxis 2004; 93: 847–856 854 antihypertensive effect. Angiotensin II antagonists exert fewer side effects and better renal protection than ACE inhibitors. The main indication for calcium antagonists is low renin hypertension, their advantages being strong blood pressure reduction as well as in preventing stroke. Central B2 receptor agonists and other vasodilators are chosen only in selected cases and mostly in combination with other antihypertensive drugs. Key words: antihypertensive drugs – hypertension – pharmacology – effects – side-effects Résumé Le but des médicaments antihypertenseurs est soit de diminuer l’index cardiaque ou la résistance périphérique ou les deux. Ce travail présente les mécanismes d’action et les effets secondaires des différentes classes de substances ainsi que les possibilités de combinaison. Les diurétiques sont les médicaments de premier choix pour les patients avec une hypertension à rénine basse. Les bêtabloquants se prêtent bien au traitement des patients avec une hypertension à rénine haute ou avec une maladie coronarienne. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion sont les médicaments de premier choix pour les patients avec une hypertension à rénine haute, un diabète sucré, une insuffisance cardiaque ou une hypertrophie du ventricule gauche. La combinaison avec un diurétique potentialise leurs effets. Les antagoniste de l’angiotensine II ont l’avantage d’avoir moins d’effets secondaires que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et un effet rénoprotecteur plus puissant. Les indications des antagonistes du calcium sont une hypertension à rénine basse, des effets secondaires à d’autres antihypertenseurs et l’avantage d’une diminution puissante de la pression artérielle ainsi PRAXIS Übersichtsartikel que la prévention contre les accidents vasculaires cérébraux. Les agonistes centraux des récepteurs B2 et les vasodilatateurs ne sont prescrits que dans des cas particuliers et le plus souvent combinés à d’autres médicaments. Mots-clés: médicaments antihypertenseurs – hypertension – effets – effets secondaire Praxis 2004; 93: 847–856 855 Bibliographie 1. JNC 7 Express. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. NHI publication No. 03 - 5233. 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Erst unter Dauertherapie nach Wochen kommt es zu einer verminderten Reaktion auf vasokonstriktorische Reize. Infolgedessen sinkt der periphere Widerstand und damit der Blutdruck erst nach Wochen. 2. Bradykinin, dessen Konzentration im Gefäss-Endothel über lokale Hemmung des ACE und der Kinase II ansteigt. 3. Diuretika und Beta-Blocker 4. Grundsätzlich alle Substanzklassen, die Wahrscheinlichkeit ist aber bei ACEHemmern und Vasopeptidase-Inhibitoren höher. 5. Mit einer Monotherapie und vor allem mit Wechseln von Monotherapien kann der individuell effektivste Wirkmechanismus identifiziert werden. Mit einer Kombinationstherapie können durch niedrigere Dosen Wirkungen addiert werden ohne drastischen Anstieg des Nebenwirkungsprofils. Antworten zu den Lernfragen PRAXIS Übersichtsartikel Praxis 2004; 93: 847–856 856 24. Gallinat S, Edling O, Unger T. Das Renin-Angiotensin-System: Physiologie und Pathophysiologie. In Dominiak P, Unger T (Ed.) AT1-Rezeptorantagonisten Angiotensin II 1997. 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