Lymphknotenmetastasen bei Weichgewebssarkomen
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Ruhr-Universität Bochum PD Dr. med. Adrien Daigeler Dienstort: BG-Unfallklinik Ludwigshafen Abt. Plastische Chirurgie Lymphknotenmetastasen bei Weichgewebssarkomen Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Rose Kathrin Caroline Moritz aus Rochester (NY) 2010 Dekan: Prof. Dr. med. Klaus Überla Referent: PD Dr. med. Adrien Daigeler Korreferent: PD Dr. med. Matthias Seelig Tag der Mündlichen Prüfung: 30.06.2011 Vielen Dank meiner Familie und meinem Doktorvater für die Unterstützung und Betreuung dieser Arbeit. Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung .........................................................................................................................5 1.1. Allgemein ..........................................................................................................................5 1.2. Definition Weichgewebssarkome ......................................................................................5 1.3. Histologische Subtypen .....................................................................................................5 1.4. Stadieneinteilung ...............................................................................................................7 1.5. Histologisches Grading .....................................................................................................8 1.6. Therapie von Weichgewebssarkomen ...............................................................................9 1.6.1. Resektion ......................................................................................................................9 1.6.2. Radiotherapie ..............................................................................................................10 1.6.3. Chemotherapie ............................................................................................................10 1.6.4. Alternative Therapiemöglichkeiten ............................................................................ 11 1.7. Lymphknotenmetastasen ................................................................................................. 11 1.8. Zielsetzung und Fragestellung.........................................................................................12 2. Materialien und Methoden ...........................................................................................14 2.1. Patientenkollektiv und Datensammlung ..........................................................................14 2.2. Statistische Auswertung ..................................................................................................16 3. Ergebnisse ......................................................................................................................17 3.1. Patientenkollektiv ............................................................................................................17 3.2. Eigenschaften des Primärtumors .....................................................................................19 3.2.1. Histologische Entität...................................................................................................19 3.2.2. Lokalisation ................................................................................................................21 3.2.3. Histologisches Grading...............................................................................................23 3.2.4. Tumorstadium bei Erstdiagnose .................................................................................27 3.2.4.1. Tumorgröße (T) ...................................................................................................27 3.2.4.2. Primäre Fernmetastasierung (M) .........................................................................31 3.2.4.3. Primäre Lymphknotenmetastasierung (N) ...........................................................33 3.3. Therapeutische Maßnahmen............................................................................................34 3.3.1. Operative Therapie .....................................................................................................34 3.3.1.1. Primärer Resektionsstatus ...................................................................................34 3.3.1.2. Endgültiger Resektionsstatus...............................................................................34 1 3.3.1.3. 3.3.2. Lymphknotenresektion ........................................................................................36 Radiotherapeutische Maßnahmen...............................................................................38 3.3.2.1. Allgemein ............................................................................................................38 3.3.2.2. Neoadjuvante Radiotherapie des Primärtumors ..................................................38 3.3.2.3. Adjuvante Radiotherapie des Primärtumors ........................................................39 3.3.2.4. Neoadjuvante und adjuvante Radiotherapie von Lokalrezidiven ........................43 3.3.2.5. Radiatio von Fernmetastasen ...............................................................................44 3.3.2.6. Radiatio vor Resektion des Lymphknotengewebes .............................................46 3.3.2.6.1. Radiatio vor Resektion des Lymphknotengewebe unabhängig von lZeitpunkt und Zielregion .............................................................................46 3.3.2.6.2. Radiatio des Lymphabstromgebietes vor Lymphknotenresektion ...............49 3.3.2.6.3. Resektion von Lymphknoten bzw. Lymphknotenmetastasen aus leiner vorbestrahlten Region.........................................................................50 3.3.2.7. 3.3.3. Radiatio nach Resektion des Lymphknotengewebes ...........................................50 Chemotherapie ............................................................................................................51 3.3.3.1. Allgemein ............................................................................................................51 3.3.3.2. Neoadjuvante Chemotherapie .............................................................................52 3.3.3.3. Adjuvante Chemotherapie ...................................................................................52 3.3.3.4. Chemotherapie vor bzw. nach Lymphknotenresektion........................................53 3.3.4. 3.4. Andere Therapieoptionen ...........................................................................................54 Krankheitsverlauf ............................................................................................................55 3.4.1. Überleben....................................................................................................................55 3.4.2. Dauer des unbehandelten Tumorwachstums ..............................................................58 3.4.3. Fernmetastasen ...........................................................................................................59 3.4.3.1. Allgemein ............................................................................................................59 3.4.3.2. Lokalisationen der Fernmetastasen .....................................................................60 3.4.3.3. Unterschiede zwischen verschiedenen histologischen Entitäten .........................60 3.4.3.4. Einfluss auf das Überleben ..................................................................................62 3.4.4. Lokalrezidive ..............................................................................................................63 3.4.4.1. Allgemein ............................................................................................................63 3.4.4.2. Zeiträume bis zum Entstehen von Lokalrezidiven ..............................................64 3.4.4.3. Einfluss auf das Überleben ..................................................................................65 3.4.5. Lymphknotenmetastasen ............................................................................................67 3.4.5.1. Zeitpunkt der Diagnose der Lymphknotenmetastasierung ..................................67 3.4.5.2. Unterschiede zwischen den verschiedenen histologischen Entitäten ..................67 3.4.5.3. Überleben mit Lymphknotenmetastase und/oder Fernmetastasen ......................71 2 4. Diskussion.......................................................................................................................73 4.1. Patientenkollektiv ............................................................................................................73 4.1.1. Alter ............................................................................................................................74 4.1.2. Geschlecht. .................................................................................................................74 4.1.3. Nebenerkrankungen ....................................................................................................75 4.1.4. Risikofaktoren ............................................................................................................75 4.2. Eigenschaften des Primärtumors .....................................................................................77 4.2.1. Histologische Entität...................................................................................................77 4.2.2. Lokalisation ................................................................................................................78 4.2.3. Histologisches Grading...............................................................................................78 4.2.4. Tumorgröße ................................................................................................................80 4.2.5. Primäre Fernmetastasierung (M) ................................................................................80 4.2.6. Primäre Lymphknotenmetastasierung ........................................................................81 4.3. Therapeutische Maßnahmen............................................................................................82 4.3.1. Operative Therapie .....................................................................................................82 4.3.1.1. Resektionsstatus ..................................................................................................82 4.3.1.2. Lymphknotenresektion ........................................................................................82 4.3.2. Radiotherapeutische Maßnahmen...............................................................................84 4.3.2.1. Neoadjuvante und adjuvante Bestrahlung des Primärtumors ..............................84 4.3.2.2. Bestrahlung von Lokalrezidiven..........................................................................85 4.3.2.3. Bestrahlung von Metastasen ................................................................................85 4.3.2.4. Bestrahlung vor Lymphknotenresektion ..............................................................86 4.3.2.5. Bestrahlung von Lymphabstromgebiet/ Lymphknotenmetastasen ......................86 4.3.3. Chemotherapeutische Maßnahmen.............................................................................87 4.3.4. Andere Therapieoptionen ...........................................................................................88 4.4. Krankheitsverlauf ............................................................................................................89 4.4.1. Überleben....................................................................................................................89 4.4.2. Fernmetastasen ...........................................................................................................90 4.4.3. Lokalrezidive ..............................................................................................................92 4.4.4. Lymphknotenmetastasen ............................................................................................93 5. Zusammenfassung ...........................................................................................................96 6. Liternaturnachweis ..........................................................................................................97 3 Abkürzungen AJCC American Joint Committee on Cancer BG-Universitätsklinikum Berufsgenossenschaftliches Universitätsklinikum DFSP Dermatofibrosarcoma protuberans EVAIA/ EVAI Chemotherapieschema mit Etoposid, Vincristin, Adriamycin (bzw. Doxorubicin), Ifosfamid und bei EVAIA zusätzlich Actinomycin D FNCLCC Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer G Grade (histologischer Ausdifferenzierungsgrad) Gruppe N0 Patientengruppe mit negativem Lymphknotenbefund Gruppe N1 Patientengruppe mit histologisch nachgewiesenem Lymphknotenbefall Gy Gray HPF High powered field M Metastasis (Fernmetastasierung) MFH malignes fibröses Histiozytom MPNST maligner peripherer Nervenscheidentumor N Nodes (Lymphknoten) NCI National Cancer Institute PNET primitiver neuroektodermaler Tumor Sarkom NOS Sarkom „not otherwise specified“ T Tumor TNF α Tumor necrosis factor alpha UICC Union Internationale Contre le Cancer WHO World Health Organization 4 1. Einleitung 1.1. Allgemein Weichgewebssarkome sind seltene Tumoren mit einer Inzidenz von ein bis zwei Neuerkrankungen pro 100 000 Einwohnern und Jahr. Sie können in jedem Lebensalter auftreten und machen ein bis zwei Prozent aller malignen Neoplasien im Erwachsenenalter aus [41, 68, 114]. Das Auftreten von Lymphknotenmetastasen ist ein seltenes Ereignis im Krankheitsverlauf von Patienten mit Weichgewebssarkomen. Je nach Studie wurden Häufigkeiten von 1,4% bis 18,8% beobachtet [4, 5, 7, 35, 70, 82, 90, 91, 107]. 1.2. Definition Weichgewebssarkome Als Weichgewebssarkome werden maligne Tumoren bezeichnet, die dem nicht-epithelialen, extraskelettalen Gewebe, das heißt dem retikuloendothelialen System,dem Muskel-, Stütz- oder dem peripheren Nervengewebe entstammen [109]. 1.3. Histologische Subtypen Diese Studie richtet sich nach den durch die WHO definierten Untergruppierungen von Weichgewebstumoren sowie der Einteilung nach Enzinger und Weiss, die zusätzlich Neubildungen neuralen Ursprungs berücksichtigt [34, 110]. Die Entität des malignen fibrösen Histiozytoms wird der des pleomorphen oder undifferenzierten Sarkoms, im Englischen auch Sarcoma NOS (not otherwise specified), gleichgesetzt. Das KaposiSarkom, als weitere Tumorentität wurde in dieser Untersuchung nicht berücksichtigt, da sowohl die Pathogenese (oft viraler Genese), als auch die Therapie (z.B. antiretrovirale Therapie) dieser Tumoren stark von der anderer Weichgewebssarkome abweichen [106]. Tumoren mesothelialen Ursprungs, die Enzinger und Weiß ebenfalls zu den Weichteiltumoren zählen, sind nicht Bestandteil dieser Untersuchung. 5 Tabelle 1: Untergruppierungen der WHO Klassifikation von Weichgewebstumoren und Beispiele dazugehöriger Weichgewebssarkome [34] Adipozytöse Tumoren z.B. Liposarkom Fibroblastische und myofibroblastische Tumoren z.B. Fibrosarkom Sogenannte fibrohistiozytische Tumoren z.B. MFH/undifferenziertes, pleomorphes Sarkom Tumoren der glatten Muskulatur z.B. Leiomyosarkom Perivaskuläre Tumoren z.B. maligner Glomustumor Tumoren der Skelettmuskulatur z.B. embryonales Rhabdomyosarkom Vaskuläre Tumoren z.B. Angiosarkom Maligne osteochondrale Tumoren z.B. extraskelettales Osteosarkom Andere maligne mesenchymale Tumoren unsicherer z.B. Synovialsarkom, Differenzierung Klarzellsarkom epitheloides Sarkom, Tabelle 2: Untergruppierungen der Klassifikation nach Enzinger und Weiss von Weichgewebstumoren und Beispiele dazugehöriger Weichgewebssarkome [110] Fibröse Tumoren z.B. Fibrosarkom Fibrohistiozytöse Tumoren z.B. Malignes fibröses Histiozytom Lipomatöse Tumoren z.B. Liposarkom Tumoren der glatten Muskulatur z.B. Leiomyosarkom Extragastrointestinale Stroma- Tumoren z.B. maligner extraintestinaler Stromatumor Tumoren der Skelettmuskulatur z.B. embryonales Rhabdomyosarkom Tumoren der Blut-und Lymphgefäße z.B. Angiosarkom Perivaskuläre Tumoren z.B. malignes Hämangioperizytom Synovialtumoren z.B. maligner tendosynovialer Riesenzelltumor Mesotheliale Tumoren z.B. diffuses Mesotheliom Tumoren des peripheren Nervenhüllgewebes z.B. maligner peripherer Nervenscheidentumor (MPNST) Primitive neuroektodermale Tumoren z.B. Ewingsarkom Paraganglionäre Tumoren z.B. malignes Paragangliom Extraskelettale ossäre und cartilaginöse Tumoren z.B. extraskelettales Osteosarkom andere Weichgewebstumoren z.B. Synovialsarkom, alveoläres Weichgewebssarkom, epitheloides Sarkom 6 1.4. Einteilung nach Tumorstadien Die Stadieneinteilung der Weichgewebssarkome richtet sich nach dem TNM-System des American Joint Committee on Cancer, das sich mit der Einteilung der UICC (Union internationale contre le cancer) deckt [40]. Das System basiert auf den 1977 von Russel et al. aufgestellten vier Stadien mit unterschiedlicher Prognose, die abhängig von den vier Faktoren der T, N, M und G-Klassifikation sind [89]. Das T-Stadium bezeichnet die Tumorgröße, wobei Tumoren mit einem maximalen Durchmesser von weniger als 5cm T1-Tumoren und größere Tumoren als T2-Tumoren bezeichnet werden. Das N-Stadium beschreibt die nodale Beteiligung des Tumors [33]. N0 bedeutet, dass keine regionalen Lymphknotenmetastasen vorliegen und N1, dass Metastasen in den ableitenden Lymphknoten nachgewiesen wurden. Das Vorliegen von Fernmetastasen wird mit M1 gekennzeichnet, besteht kein Anhalt für eine Fernmetastasierung liegt das Stadium M0 vor. Seit 1997 wird zudem die Tiefe des Tumors im Bezug zur Körperoberfläche berücksichtigt. Somit werden oberflächlich liegende Tumoren zusätzlich zu T1/T2 mit „a“ für subkutan liegende Tumoren und „b“ für intramuskulär bzw. von einer Muskelfaszie umgebende Tumoren bezeichnet. In einem Großteil der in der vorliegenden Studie untersuchten Fälle ließen sich retrospektiv keine genauen Angaben zur Tiefe des Primärtumors machen, da sie in älteren histologischen Befunden meist unerwähnt blieb. Die Tumortiefe wurde daher in dieser Untersuchung nicht weitergehend berücksichtigt. 7 Tabelle 3: Stagingsystem des American Joint Committee on Cancer (AJCC) [40] T Primärtumor Tx T0 T1 T1a T1b T2 T2a T2b Primärtumor kann nicht untersucht werden kein Hinweis auf einen Primärtumor Tumor <5cm in seiner größten Ausdehnung oberflächlicher Tumor tiefer Tumor Tumor >5cm in seiner größten Ausdehnung oberflächlicher Tumor tiefer Tumor N Regionäre Lymphknoten Nx regionäre Lymphknoten können nicht untersucht werden N0 keine regionären Lymphknotenmetastasen N1 regionäre Lymphknotenmetastasen M Fernmetastasen Mx keine Beurteilung möglich M0 keine Fernmetastasen M1 Fernmetastasen G Differenzierungsgrad Gx Differenzierungsgrad kann nicht beurteilt werden G1 hoch differenzierter Tumor G2 mäßig differenzierter Tumor G3-4 schlecht differenzierter/ entdifferenzierter Tumor Tabelle 4: Stadieneinteilung nach dem American Joint Committee on Cancer (AJCC) [40] *dreifach unterteiltes Gradingsystem, **vierfach unterteiltes Gradingsystem Stadium I II III IV 1.5. T T 1a, T1b, T2a, T2b T1a, T1b, T2a T 2b T 1-2 T 1-2 N N0 M M0 low/high grade low G (1-3)* G1 G (1-4)** G 1-2 N0 N0 N1 N 0, N1 M0 M0 M0 M1 high high low/high low/high G2-3 G2-3 G1-3 G1-3 G 3-4 G 3-4 G 1-4 G 1-4 Histologisches Grading Das histologische Grading setzt sich aus mehreren mikroskopisch beurteilbaren Aspekten zusammen. Das im pathologischen Institut des Berufsgenossenschaftlichen Universitätsklinikum Bergmannsheil verwendete System basiert auf dem Grading- System der FNCLCC [23]. Die Einteilung der Tumoren erfolgt in drei Grading-Klassen unter Berücksichtigung des Differenzierungsgrades des Tumors, der Anzahl der Mitosen und der Tumornekrose (s. Tabelle 5). Ein weiteres häufig genutztes Gradingsystem ist das des National Cancer Institute (NCI), das 8 ebenfalls auf drei Gradingklassen basiert. In einer Untersuchung von Guillou et al. zeigte sich das französische System jedoch überlegen. Beschrieben wurde eine bessere prognostische Wichtung der Tumoren sowie eine geringe Zahl von G2-Tumoren nach dem FNCLCC-System [43]. Es existieren außerdem Grading-Systeme mit einfacher Einteilung in niedrig differenzierte (low-grade) und hoch differenzierte (High-Grade) Tumoren [29]. Häufig verwendet und Bestandteil der UICC und AJCC Stadieneinteilung ist ein System mit vier Unterteilungen basierend auf einer Einteilung nach Broders [16]. Das histologische Grading ist der bedeutendste prognostische Faktor bezüglich des Risikos einer Fernmetastasierung und des Rezidivrisikos verschiedener Primärtumoren. Diskutiert wird jedoch, ob Grading-Systeme trotz der zahlreichen histologischen Unterschiede einheitlich für alle Tumorentitäten der Weichgewebssarkome Gültigkeit besitzen, da die prognostische Bedeutung zwischen den verschiedenen Entitäten stark variiert [20]. Tabelle 5: histologisches Grading von Weichgewebssarkomen nach Coindre et al. [23], * ein Feld (HPF=High powered field) entspricht 0,1734 mm² Kriterium Score Histologisches Bild Differenzierungsgrad 1 dem normalen mesenchymalem Gewebe des Erwachsenen stark ähnelndes Bild eine sichere histologische Typisierung ist möglich embryonale Sarkome, undifferenzierte Sarkome und Sarkome, deren Typisierung nur unsicher möglich ist 2 3 Mitosenanzahl 1 2 3 0-9 Mitosen/ 10 HPF* 10-19 Mitosen/ 10 HPF* Mehr als 20 Mitosen /10 HPF* Tumornekrose 0 1 keine Nekrose auf den untersuchten Schnitten sichtbar weniger als 50% Tumornekrose im Bereich der gesamten untersuchten Fläche mehr als 50% Tumornekrose im Bereich der gesamten untersuchten Fläche 2 Summe 1.6. 2-3 4-5 6-8 Grad I Grad II Grad III Therapie von Weichgewebssarkomen 1.6.1. Resektion Die vollständige Resektion des Tumorgewebes gilt als Therapie der Wahl von 9 Weichgewebssarkomen. Auch im Hinblick auf die Therapie von Lokalrezidiven und Fernmetastasen ist nur durch die operative Entfernung des gesamten Tumorgewebes eine dauerhafte Erkrankungsfreiheit zu erreichen [69, 92, 95, 111]. Dabei hat in der Vergangenheit ein Übergang von sehr radikalen Operationen und Amputationsoperationen zu vermehrt extremitätenerhaltenden Resektionen stattgefunden. Die Rezidivrate ist nach radikalen Operationen wie Amputationen oder Exartikulationen niedriger als beispielsweise nach en-bloc-Weichteilresektionen [91, 99]. In multimodalen Therapieansätzen können nun jedoch durch eine adjuvante Radiotherapie auch mit weniger radikalen Operationsmethoden vergleichbare Behandlungsergebnisse erzielt werden [75, 99]. Hier muss erwähnt werden, dass genaue Untersuchungen zu der prognostischen Wertigkeit von Resektionsabständen an größeren Serien einer Entität fehlen und die landläufig derzeit empfohlenen Sicherheitsabstände von zwei bis fünf Zentimetern nicht auf soliden Daten fußen. Von besonderer Bedeutung ist die makroskopische und mikroskopische Beurteilung der Resektionsränder, da die Prognose und auch die Indikation einer postoperativen Radiotherapie in hohem Grade davon abhängen, ob Tumorgewebe im Körper verblieben ist. Wenn die Resektionsränder makroskopisch und mikroskopisch tumorfrei sind, wird von einem R0-Status gesprochen. Grenzen mikroskopisch Tumorzellen an den Resektionsrand liegt ein R1- und bei makroskopisch sichtbarem Tumorgewebe im Bereich der Resektionsränder ein R2-Status vor [45]. 1.6.2. Radiotherapie Neben der operativen Therapie nimmt die Radiatio einen wichtigen Stellenwert in der Therapie von Weichteilsarkomen ein. Lediglich bei Inoperabilität des Primärtumors oder von Fernmetastasen wird diese als alleinige Therapie durchgeführt. Ihren festen Platz hat sie als Ergänzung zur operativen Therapie. Insbesondere nach R1-Resektionen aber auch nach vollständiger Resektion von undifferenzierten Tumoren ist eine adjuvante Strahlentherapie indiziert [65, 71, 78]. Diese wird in den meisten Fällen mit einer Gesamtstrahlendosis von etwa 60 Gy und Einzeldosen von 1,5-2 Gy fünfmal wöchentlich durchgeführt und schließt einen Sicherheitssaum um die Operationsnarbe ein. Das Lymphabstromgebiet wird üblicherweise nicht bestrahlt, es sei denn es besteht ein erhöhtes Risiko für Lymphknotenmetastasierung oder es wurden bereits Lymphknotenmetastasen nachgewiesen [87, 100, 101]. 1.6.3. Chemotherapie In der kurativen Therapie von Weichgewebssarkomen spielen Chemotherapeutika eine eher 10 untergeordnete Rolle. Bei Patienten im Stadium der metastasierenden Erkrankung erreichten Doxorubicin, Cyclophosphamid und Ifosfamid in Kombination Ansprechraten bis zu 69% [79]. Jedoch sind mit einem besseren Ansprechen in aller Regel auch höhere Nebenwirkungsraten vergesellschaftet [97]. 1.6.4. Alternative Therapiemöglichkeiten Neben den operativen Methoden, der Radiotherapie und der Chemotherapie haben sich rezent einige weitere Therapien entwickelt, die zumeist als Ergänzung zu den klassischen Behandlungsschemata eingesetzt werden. Darunter finden in dieser Arbeit die Hyperthermiebehandlung, die isolierte Extremitätenperfusion, die intraoperative Bestrahlung sowie verschiedene Immuntherapien (z.B. Interferon γ und Interleukin 2) Beachtung [27, 76, 80, 86]. 1.7. Das Lymphknotenmetastasen Auftreten von Lymphknotenmetastasen im Krankheitsverlauf von Patienten mit Weichgewebssarkomen ist sehr selten, beeinflusst jedoch die Prognose immens. Im Staging System des AJCC [40] definiert die Metastasierung in regionale Lymphknoten das Stadium IV a unabhängig von allen anderen Faktoren bis auf Fernmetastasierung (Stadium IVb). Zu den Therapiemöglichkeiten von Lymphknotenmetastasen bestehen bereits einige Arbeiten, die sich soweit möglich für die vollständige Resektion des befallenen Lymphknotengewebes aussprechen [1, 5, 7, 35]. Mit der Prophylaxe von Lymphknotenmetastasen beschäftigte sich bisher nur eine einzige Studie von Tefft et. al, in der sowohl Sentinellymphknotenbiopsien als auch die Bestrahlung des regionalen Lymphabstroms bei kindlichen Rhabdomyosarkomen empfohlen wurden [101]. Den Nutzen von Sentinellymphknotenbiopsien für einzelne Tumorentitäten mit häufiger Lymphknotenmetastasierung sahen auch Blazer et al. [11]. Das histologische Bild einer Lymphknotenmetastase eines epitheloiden Weichgewebssarkoms ist in Abbildung 1 dargestellt. 11 Abbildung 1: histologisches Bild einer Lymphknotenmetastase eines epitheloiden Weichgewebssarkoms (aus dem Institut für Pathologie der Ruhr-Universität-Bochum Berufsgenossenschaftlichen Universitätsklinikum Bergmannsheil) 1.8. Fernmetastasen Fernmetastasierung ist im Krankheitsverlauf von Patienten mit Weichgewebssarkomen ein häufiges Ereignis und beeinträchtigt die Prognose am stärksten. Die meisten Patienten, die an ihrer Tumorerkrankung versterben, sterben an den Folgen der Fernmetastasierung [91]. In der Literatur werden Häufigkeiten von 17,5% bis 30% beschrieben [37, 59, 65, 82, 102]. 1.9. Lokalrezidive 19,5% - 59% der Patienten, die an einem Weichgewebssarkom leiden, entwickeln ein oder mehrere Lokalrezidive im Krankheitsverlauf [6, 17, 37, 59]. Ein Großteil entsteht bereits im ersten Jahr nach Resektion des Primärtumors, aber auch über zehn Jahre nach Erstdiagnose ist in seltenen Fällen ein lokales Wiederauftreten der Erkrankung möglich. Dabei steigt nach einem ersten Lokalrezidiv das Risiko der Entstehung eines weiteren Rezidivs bzw. von Fernmetastasen [17, 28, 38]. 1.10. Zielsetzung und Fragestellung Ziel dieser Arbeit war es den klinischen Krankheitsverlauf von Patienten mit histologisch gesicherten Lymphknotenmetastasen mit dem von Patienten mit negativen Lymphknotenbefunden 12 zu vergleichen. Weiterhin sollte der Einfluss verschiedener prognostischer Faktoren und die Wirksamkeit unterschiedlicher therapeutischer Maßnahmen auf beide Gruppen untersucht werden. Insbesondere wurde die Wirkung adjuvanter und neoadjuvanter radiotherapeutischer und chemotherapeutischer Maßnahmen auf Entstehung und Therapie von Lymphknotenmetastasen beleuchtet. 13 2. Materialien und Methoden 2.1. Patientenkollektiv und Datensammlung Für die Studie wurden Patienten mit Weichgewebssarkomen ausgewählt, die in den Jahren 1992 bis 2007 in der Klinik für Plastische Chirurgie und Schwerbrandverletzte, Referenzzentrum für Gliedmaßentumoren des BG-Universitätsklinikums Bergmannsheil Bochum operiert wurden und zu denen ein oder mehrere histopathologische Befunde über entnommene Lymphknoten im Institut für Pathologie des Klinikum Bergmannsheil Bochum vorlagen. In dem genannten Zeitraum sind an der Klinik 1579 Patienten mit Weichgewebssarkomen behandelt worden. Die Suche nach histopathologischen Lymphknotenbefunden erfolgte über die Volltextsuche des Archivprogramms des pathologischen Instituts (Autor: dc-pathos/iPMS - Zytologie, dc-systeme Informatik GmbH, Heiligenhaus). Die Suche wurde durch Eingabe des Probenabsenders eingegrenzt. Es wurden nur Befunde erfasst, die von Resektionspräparaten der Klinik für Plastische Chirurgie unter Leitung von Herrn Professor Dr. med. Steinau stammten. Durch die Volltextsuche des Programms nach den Stichworten „Lymphknoten“ oder „Lymphknotenmetastase“ in Verbindung mit „Weichgewebssarkom“, „Sarkom“ und allen histologischen Untergruppierungen wurde das Patientenkollektiv identifiziert. Dazu fand in erster Linie die WHO-Klassifizierung für Weichgewebssarkome [34] sowie die histologische Klassifizierung nach Enzinger und Weiss [110] Verwendung, außerdem wurden gebräuchliche Abkürzungen, Synonyme und grammatikalische Veränderungen berücksichtigt. Aus den Befunden konnten folgende Informationen gewonnen werden: Name und Geschlecht des Patienten, Geburtsdatum, Zeitpunkt der Lymphknotenoperation, Lokalisation der Lymphknoten und eventuell Zeitpunkte von Erst-/ Rezidiv-/ oder Metastasenoperationen, evtl. Lokalisation, Größe und Grading des Primärtumors sowie dessen histologische Entität. Die Anzahl der Patienten mit Lymphknotenmetastasen und deren Lokalisation konnte auf diesem Weg festgestellt werden. Bei der Recherche im Archiv des Universitätsklinikums Bergmannsheil konnten mit Hilfe der Patientennamen und Geburtsdaten die zugehörigen Patientenakten zusammengetragen werden. Im Archiv gesammelte Daten waren außer Alter, Geschlecht und Nebenerkrankungen der Patienten, die Lokalisation und Größe des Primärtumors sowie das TNM-Stadium, die histologische Entität und das histologische Grading. Wenn möglich und vorhanden wurde die Größe des Primärtumors aus 14 dem pathologischen Befund entnommen. Bei auswärtigen Resektionsoperationen und fehlendem pathologischen Befund wurde die klinisch angegebene Tumorgröße übernommen. Nebenerkrankungen wurden nach Häufigkeit in folgende Gruppen unterteilt: Arterieller Hypertonus, Nikotinabusus, andere kardiovaskuläre Erkrankungen, maligne Vorerkrankungen, neurologische Erkrankungen, Lungen- und Atemwegserkrankungen, Diabetes mellitus und Schilddrüsenerkrankungen. Risikofaktoren, wie M. Recklinghausen oder das Entstehen des Sarkoms in einem strahlengeschädigten Bereich, wurden vermerkt. Die Lokalisation des Primärtumors wurde eingeteilt in obere Extremität mit Schulter, Axilla, Oberarm, Unterarm und Hand, untere Extremität mit Glutealregion, Leiste, Oberschenkel, Knie, Unterschenkel und Fuß und rumpfnahe Regionen wie Hals, Thoraxwand, Mamma, Rücken, Bauch und Becken. Festgehalten wurden der Zeitpunkt der Erstdiagnose des Primärtumors, Datum und Resektionsstatus der Erstoperation und gegebenenfalls der Nachresektion, der Zeitpunkt des Auftretens und die Lokalisation von Lymphknotenmetastasen, sowie das Auftreten von Fernmetastasen oder Lokalrezidiven. Die Lokalisationen der Fernmetastasen wurde eingeteilt nach: „ Lunge“, „Skelett“, „Gehirn“, „Weichgewebe“, „Peritoneum“, „Leber“ und „andere Lokalisationen“. Außerdem wurden Zeiträume und Verfahren neoadjuvanter bzw. adjuvanter Therapien erfasst. Für neoadjuvante, adjuvante oder palliative Bestrahlung wurden Zeitpunkt, Dauer, Dosierung und das bestrahlte Feld festgehalten. Dabei wurde beachtet, ob durch die Radiotherapie eine Bestrahlung des Lymphabstromgebietes des Tumors erfolgt war und ob das entnommene Lymphknotengewebe im Bestrahlungsgebiet lag. Die Zeitpunkte und Arten von Chemotherapien und anderen Therapieoptionen wurden vermerkt. Unterschieden wurde unter Berücksichtigung des pathologischen Befunds und Operationsberichts, ob Lymphknoten zufällig in einem Resektat enthalten waren oder aufgrund eines klinischen Verdachtsauf Tumorbefall (präoperativ oder intraoperativ vergrößerte Lymphknoten) separat vom restlichen Resektionspräparat eingesandt wurden. Durch ein telefonisches Follow-up zum aktuellen Status der Patienten konnten Informationen zum Krankheitsverlauf erfasst werden. Der bei den Patienten persönlich oder bei ihren Angehörigen telefonisch erfragte Krankheitsstatus wurde eingeteilt nach: Überleben ohne Metastase oder Rezidiv, Überleben mit Metastase und/ oder Rezidiv, Tod durch das Tumorleiden oder Tod durch andere Erkrankungen. Der Follow-Up Status entspricht dabei in dieser Untersuchung dem Outcome. In Abbildung 2 sind die unterschiedlichen erfassten Zeitpunkte und Zeiträume dargestellt. 15 Patient bemerkt Tumor Erstdiagnose Neoadjuvante Therapie Adjuvante Therapie Nachresektion Resektionsoperation Lokalrezidiv und Therapie Fernmetastasierung und Therapie Tod/ Zeitpunkt Follow-Up Abbildung 2: Relevante Zeitpunkte und Zeiträume im Krankheitsverlauf des untersuchten Patientenkollektivs 2.2. Statistische Auswertung Im Anschluss an die Datensammlung erfolgte die statistische Auswertung mit Vergleich der Patientengruppen mit oder ohne Lymphknotenmetastasen in Hinblick auf die unterschiedlichen Eigenschaften der Primärtumoren, die Therapie vor und nach der Lymphknotenoperation (mit besonderem Augenmerk auf Radiatio des Lymphabstromgebietes)und ihr Einfluss auf den weiteren Krankheitsverlauf und das Outcome. Signifikante Zusammenhänge wurden durch den χ²-Testoder den Fisher Exakt Test ermittelt und vergleichende Überlebenskurven mit möglichen Einflussfaktoren nach Kaplan-Meier erstellt und mit Log-Rang-Test auf ihre signifikante Unterschiede hin untersucht [50]. Auch Zeitspannen bis zum Auftreten von Lymphknotenmetastasen, Fernmetastasen oder Rezidiven wurden auf diese Weise verglichen. Bivariate Korrelationen wurden nach Spearman berechnet und auf ihre Signifikanz hin geprüft [96]. Verwendete Programme waren SPSS® 16.0 German (SPSS Inc. in Chicago, Illinois, USA) und Microsoft Excel 2007 (Microsoft® Corporation in Redmond, Washington, USA). Die statistische Auswertung fand in Kooperation mit der Abteilung für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie der Ruhr-Universität Bochum statt. 16 3. Ergebnisse 3.1. Patientenkollektiv Es wurden im Institut für Pathologie Bergmannsheil 278 Patienten mit histologischen Lymphknotenbefunden identifiziert. Von 243 Patienten waren Akten archiviert und ein Follow-Up möglich. Bei 28 Patienten (11,5%) fand sich in der histologischen Untersuchung Tumorbefall eines oder mehrerer Lymphknoten. Im Folgenden wird für die Patientengruppe mit Lymphknotenmetastase die Bezeichnung N1 und für die Patientengruppe ohne Lymphknotenmetastase die Bezeichnung N0 verwendet. 135 Patienten waren männlich (55,6%) und 108 (44,4%) weiblich. Das Verhältnis von männlichen Patienten zu weiblichen Patienten war im Gesamtkollektiv 1,25:1 und 1,15:1 in Gruppe N1. Zwischen den Gruppen N0 und N1 bestand kein signifikanter Unterschied in der Verteilung der Geschlechter (p=0,822). Die Patienten waren zum Zeitpunkt der Erstdiagnose von 1 bis 88 Jahre alt (Mittelwert 51,3 Jahre, Median 54 Jahre). Das mittlere Alter in Gruppe N1 betrug 45 Jahre (von 13 bis 88, Median 49,5), in Gruppe N0 51,93 Jahre (von 1 bis 72, Median 54). Die Altersverteilung in den Gruppen N0 und N1 und in den einzelnen Entitäten ist in Abbildung 3, Abbildung 4 und in Tabelle 6 dargestellt. Mit zwei Patienten in der Altersgruppe zwischen 0 und 10 Jahren waren diese in Gruppe N1 signifikant häufiger vertreten als in Gruppe N0, in der kein Patient jünger als zehn Jahre war (p=0,013 nach Fischer Exakt). Für die restlichen Altersgruppen fand sich kein signifikanter Unterschied zwischen Patienten mit und ohne Lymphknotenmetastasierung. Die häufigsten Nebenerkrankungen des untersuchten Patientenkollektivs waren arterieller Hypertonus (23,5%), andere kardiovaskuläre Erkrankungen (15,6%), Nikotinabusus (16,9%), Schilddrüsenerkrankungen (11,9%), maligne Vorerkrankungen (8,2%), neurologische Erkrankungen (7,1%) und Diabetes Mellitus (4,9%). Acht Patienten (3,3%) waren von einer Neurofibromatose (M. Recklinghausen) betroffen. In sechs Fällen (2,8%) entstand das Sarkom in einem strahlengeschädigten Gebiet. Bei keinem der Patienten mit Morbus Recklinghausen oder einem Primärtumor in vorbestrahltem Gebiet zeigte sich eine Metastasierung in die entnommenen Lymphknoten. Signifikant mehr Patienten ohne Lymphknotenmetastasen litten an arteriellem Hypertonus, als Patienten mit Lymphknotenmetastasierung (p=0,03 nach χ²). Für das Vorkommen anderer Nebenerkrankungen konnte zwischen den Gruppen N1 und N0 kein signifikanter Unterschied gefunden werden. 17 Abbildung 3: Altersverteilung bei Erstdiagnose der Patienten ohne Lymphknotenmetastasierung in Prozent Abbildung 4: Altersverteilung der Patienten mit Lymphknotenmetastasierung in Prozent 18 Tabelle 6: Durchschnittsalter bei Erstdiagnose des Primärtumors je nach Entität; * malignes fibröses Histiozytom, ** Sarkom „not otherwise specified*, *** maligner peripherer Nervenscheidentumor, **** primitiver neuroektodermaler Tumor Entität Liposarkom MFH*/Sarkom NOS** Leiomyosarkom Synovialsarkom MPNST*** epitheloides Sarkom Rhabdomyosarkom Spindelzellsarkom Angiosarkom Myxofibrosarkom extraskelettales Chondrosarkom Fibrosarkom Klarzellsarkom Myofibrosarkom epitheloides Hämangiosarkom maligner solitärer fibröser Tumor PNET**** extraskelettales Osteosarkom extraskelettales Ewing Sarkom Hämangioperizytom Dermatofibrosarcoma protuberans Cystosarcoma phylloides alveoläres Weichgewebssarkom malignes Mesenchymom Alter bei Erstdiagnose Mittelwert Standardabw. Maximum Minimum Anzahl 51 56 63 39 51 35 41 44 51 50 54 65 41 66 42 51 24 56 20 42 25 39 37 63 78 88 85 72 69 58 70 62 65 60 71 78 57 71 54 55 29 71 27 49 25 39 37 63 19 16 22 16 18 13 1 15 40 41 27 53 14 62 30 47 20 40 13 35 25 39 37 63 14 16 13 19 14 15 28 18 12 9 20 13 24 5 17 6 6 22 10 10 . . . . 56 53 33 19 18 11 7 7 5 4 4 4 3 3 2 2 2 2 2 2 1 1 1 1 3.2. Eigenschaften des Primärtumors 3.2.1. Histologische Entität Die Verteilung der histologischen Entitäten ist in Tabelle 7 und Abbildung 5 dargestellt. Am häufigsten waren die Entitäten Liposarkom, Malignes Fibröses Histiozytom und Leiomyosarkom vertreten. Die Entitäten epitheloides Sarkom (p<0,001), Rhabdomyosarkom (p=0,035) und Klarzellsarkom (p=0,013) fanden sich signifikant häufiger in der Patientengruppe mit Lymphknotenmetastasen, als in der Gruppe ohne Lymphknotenmetastasen (nach Fisher Exakt). Umgekehrt verhielt es sich für die histologischen Entitäten Liposarkom (p=0,009), und malignes fibröses 19 Histiozytom (MFH, auch NOS; p=0,046), die in der Gruppe ohne Lymphknotenmetastasen signifikant häufiger vertreten waren. Die histologische Entität wurde bei 41 Patienten im Krankheitsverlauf revidiert. Dabei war in elf Fällen die primäre Läsion als benigne und das Rezidiv als Weichgewebssarkom eingeschätzt worden. Darunter waren auch drei Patienten mit Lymphknotenmetastase im Krankheitsverlauf (10,7%). Ein Wechsel unter den verschiedenen Weichgewebssarkomentitäten fand nach 30 Rezidivtumorresektionen bzw. Nachresektionen statt. Darunter fanden sich fünf Patienten mit Lymphknotenmetastase im Krankheitsverlauf (17,8% von Gruppe N0). Teilweise wurde die Veränderung der histologischen Entität von Pathologen desselben Instituts vorgenommen, teilweise ergab sich nach Operation des Primärtumors in einer anderen Institution eine andere Beurteilung als bei einer Nachresektion oder Rezidivoperation an der hiesigen Klinik. Tabelle 7: Verteilung der verschiedenen Entitäten im gesamten Patientenkollektiv;* malignes fibröses Histiozytom, ** Sarkom „not otherwise specified*, *** maligner peripherer Nervenscheidentumor, **** primitiver neuroektodermaler Tumor Entität absolute Häufigkeit prozentuale Häufigkeit Liposarkom MFH Leiomyosarkom Synovialsarkom MPNST epitheloides Sarkom Rhabdomyosarkom Spindelzellsarkom Angiosarkom Myxofibrosarkom extraossäres Chondrosarkom Fibrosarkom Klarzellsarkom Myofibrosarkom epitheloides Hämangiosarkom maligner solitärer fibröser Tumor PNET extraossäres Osteosarkom extraossäres Ewingsarkom Hämangioperizytom Dermatofibrosarcoma protuberans Cystosarcoma phylloides alveoläres Weichgewebssarkom malignes Mesenchymom 56 53 33 19 18 11 7 7 5 4 4 4 3 3 2 2 2 2 2 2 1 1 1 1 23,05 21,81 13,58 7,82 7,41 4,53 2,88 2,88 2,06 1,65 1,65 1,65 1,23 1,23 0,82 0,82 0,82 0,82 0,82 0,82 0,41 0,41 0,41 0,41 20 30% N0 25% N1 20% 15% 10% 5% malignes Mesenchymom alveoläres Weichgewebssarkom Cystosarcoma Phylloides Dermatofibrosarkoma protuberans Hämangioperizytom extraskelettales Ewingsarkom extraskelettales Osteosarkom PNET maligner solitärer fibröser Tumor epitheloides Hämangiosarkom Myofibrosarkom Klarzellsarkom Fibrosarkom extraskelettales Chondrosarkom Myxofibrosarkom Angiosarkom Spindelzellsarkom Rhabdomyosarkom epitheloides Sarkom MPNST Synovialsarkom Leiomyosarkom MFH Liposarkom 0% Abbildung 5: Prozentuale Anteile der histologischen Entitäten in den Gruppen mit (N1) und ohne (N0) Lymphknotenmetastasierung 3.2.2. Lokalisation Die häufigste Lokalisation für Primärtumoren war die untere Extremität mit 159 Tumoren (65,4%). Darunter waren 106 (43,6%) am Oberschenkel, 33 (13,6%) in der Leistenregion, elf am Unterschenkel (4,5%), sieben am Knie (2,9%) und zwei in der Glutealregion (0,8%). Lymphknotenmetastasen traten bei sieben Primärtumoren des Oberschenkels (25%), fünf des Unterschenkels (17,9%), vier der Leiste (14,3%) und einem der Glutealregion (3,6%) auf. Damit waren Tumoren des Unterschenkels signifikant häufiger in Gruppe N1 (p=0,004 nach Fisher Exakt), während Primärtumoren am Oberschenkel signifikant häufiger in Gruppe N0 (p=0,035 nach χ²) auftraten. Das gehäufte Vorkommen an der unteren Extremität war unter den einzelnen Entitäten nur für das Liposarkom signifikant (p=0,007). In 55 Fällen (22,6%) befand sich der Primärtumor an der oberen Extremität. Darunter waren achtzehn Tumoren der Schulter (7,4%), fünfzehn der Axilla (6,2%), dreizehn des Oberarms (5,3%), fünf der Hand (2,1%) und vier des Unterarms (1,6%). Lymphknotenmetastasen traten bei vier Tumoren des Oberarms und je einem Tumor der Axilla, der Schulter, der Hand und des Unterarms auf (je 3,6%). Damit fanden sich signifikant mehr Tumoren des Ober-und Unterarms in Gruppe N1 21 (p=0,027 nach χ² und p= 0,049 nach Fisher Exakt für Oberarm einzeln). Der MPNST (maligner peripherer Nervenscheidentumor) trat gegenüber anderen Entitäten überzufällig häufig an der oberen Extremität auf (8 von 18 Fällen, nach Fisher Exakt p=0,036). Die übrigen Lokalisationen waren mit zwölf Tumoren der Thoraxwand (4,9%), acht des Beckens (3,3%), je vier der Mamma und des Halses (1,6%) und einem des Rückens (0,4%) insgesamt selten. Dabei fanden sich Lymphknotenmetastasen bei einem Tumor, der von der Harnblasenwand ausging, und bei einem Weichgewebssarkom am Hals (je 3,6% von Gruppe N1). Es traten insgesamt 26 Primärtumoren bzw. 10,7% an den distalen Extremitäten auf. In Gruppe N1 betraf dies sieben Patienten bzw. 25% und war damit signifikant häufiger als in Gruppe N0 mit nur 19 Patienten bzw. 8,8% (p=0,006 nach χ²). Das Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose des Primärtumors bis zum Versterben am Tumorleiden war für Patienten mit proximaler Lokalisation des Primärtumors insgesamt nicht signifikant kürzer als das von Patienten mit distal lokalisierten Tumoren. Allerdings fand sich in Gruppe N1 ein signifikant längeres Überleben von Patienten mit distal lokalisierten Primartumoren als jener mit proximal lokalisierten Tumoren (s. Abbildung 7: Überleben von Patienten mit Lymphknotenmetastasierung je nach dem Vorliegen proximal bzw. distal gelegener Primärtumoren in Monaten nach Kaplan-Meier) 50% 40% 30% 20% N0 N1 10% Rücken Gluteal Hals Unterarm Mamma Hand Knie Becken Unterschenkel Thoraxwand Oberarm Axilla Schulter Leiste Oberschenkel 0% Abbildung 6: Prozentuale Häufigkeit der einzelnen Lokalisationen der Primärtumoren von Patienten mit (N1) und ohne (N0) Lymphknotenmetastasierung 22 Abbildung 7: Überleben von Patienten mit Lymphknotenmetastasierung je nach dem Vorliegen proximal bzw. distal gelegener Primärtumoren in Monaten nach Kaplan-Meier 3.2.3. Histologisches Grading Die Primärtumoren von 29 Patienten (11,9%) erhielten das histologische Grading G1, 94 (38,7%) G2 und 108 Tumoren (44,4%) G3. Bei zehn (4,9%) Patienten war keine Grading-Angabe möglich, da vor der Erstoperation eine neoadjuvante Therapie stattgefunden hatte. In der Patientengruppe N1 war ein Tumor mit G1 (3,6%), dreizehn (46,4%) mit G2 und vierzehn (50%) mit G3 klassifiziert. In der Patientengruppe N0 erhielten 28 Tumoren das Grading G1 (13%), 81 G2 (37,7%) und 94 G3 (43,7%). In keiner der untersuchten Gruppen trat eine Klassifizierung signifikant häufiger auf. Bei allen Entitäten dominierten G2 oder G3 klassifizierte Tumoren. Relativ häufig waren hoch differenzierte Tumoren bei Liposarkomen mit 26,8% der Fälle. EwingSarkome erhielten konventionsgemäß kein Grading. Das histologische Grading wurde bei 21 Patienten im Krankheitsverlauf revidiert. Dabei wurden im Vergleich zum Primärtumor 11 Nachresektate oder Rezidive als weniger differenziert und sieben als höher differenziert eingestuft. Darunter fanden sich vier Patienten mit Lymphknotenmetastasen, bei 23 dreien veränderte sich die Beurteilung zu einer weniger differenzierten und bei einem zu einer höher differenzierten Läsion. Teilweise wurde die Veränderung im Grading von Pathologen desselben Instituts vorgenommen, teilweise ergab sich nach auswärtiger Operation und histologischer Begutachtung des Primärtumors eine andere Beurteilung als bei einer Nachresektion oder Rezidivoperation in der hiesigen Klinik. Das mittlere Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden von Patienten mit niedrig- bzw. undifferenzierten Tumoren war signifikant schlechter, als das von Patienten mit G1 oder G2 Tumoren (p<0,001 nach Log-Rang-Test), während kein signifikanter Unterschied im Überleben zwischen Patienten mit G1 und G2 Tumoren gefunden werden konnte (s. Abbildung 8). Für Patienten mit Lymphknotenmetastasen war im Gegensatz zum Gesamtpatientenkollektiv kein signifikanter Unterschied des Überlebens zwischen Patienten mit G2- und G3-Tumoren festzustellen. Unter den niedrig-differenzierten bis undifferenzierten Tumoren (G3) war das mittlere Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden in der Gruppe mit Lymphknotenmetastasen signifikant kürzer (p<0,001 nach Log-Rang-Test, Abbildung 10). Für höher differenzierte Tumoren konnte dieser Unterschied nicht signifikant nachgewiesen werden (Abbildung 9). 60% N0 N1 50% 40% 30% 20% 10% 0% kein Grading G1 G2 G3 Abbildung 8: prozentualer Anteil der einzelnen Grading-Klassen in den Gruppen mit (N1) und ohne (N0) Lymphknotenmetastasierung 24 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Abbildung 9: prozentualer Anteil der einzelnen Grading-Klassen an den verschiedenen Entitäten MFH/Sarkom NOS Leiomyosarkom epitheloides Sarkom Synovialsarkom Myofibrosarkom MPNST Cystosarcoma phylloides extraskelettales Chondrosarkom extraskelettales Osteosarkom PNET alveoläres Weichgewebssarkom Angiosarkom Fibrosarkom Rhabdomyosarkom Hämangioperizytom spindelzelliges Sarkom Myxofibrosarkom maligner solitärer fibröser Tumor malignes Mesenchymom Klarzellsarkom Dermatofibrosarcoma protuberans epitheloides Hämangiosarkom G1 G2 G3 25 Abbildung 10: Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden in Monaten von Patienten mit als G1, G2, und G3 klassifizierten Tumoren, nach Kaplan-Meier Liposarkom Abbildung 11: Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden in Monaten von Patienten mit G1- und G2- klassifizierten Tumoren mit (1) und ohne (0) Lymphknotenmetastasen nach KaplanMeier Abbildung 12: Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden in Monaten von Patienten mit G3-klassifizierten Tumoren mit (1) und ohne (0) Lymphknotenmetastasen im Krankheitsverlauf nach Kaplan-Meier 26 3.2.4. Tumorstadium bei Erstdiagnose 3.2.4.1. Tumorgröße (T) Die Tumorgröße des Primärtumors bei Erstdiagnose variierte im Patientenkollektiv von 0,3 cm bis 36 cm (Mittelwert: 9,75 cm). Dabei erreichten 190 (78,2%) der Tumoren bei Erstdiagnose eine Größe von über 5 cm (T2), davon 21 (75%) in Gruppe N1 und 169 in Gruppe N0 (78,6%). Einundvierzig Tumoren (16,9%) waren kleiner als 5 cm (17,3 %), davon sechs in Gruppe N1 (21,4%) und 35 in Gruppe N0 (16,3%). Bei einer Patientin ohne Lymphknotenmetastase konnte nach neoadjuvanter Chemotherapie histopathologisch kein Tumorgewebe im Resektat mehr nachgewiesen werden (T0). Für 11 (4,5%) der Tumoren war keine Tumorgröße bei Erstdiagnose bekannt (davon einer aus Gruppe N1). Es bestand kein signifikanter Unterschied in der Größe des Primärtumors zwischen den Gruppen N1 und N0. Es dominierten bei fast allen Entitäten Primärtumoren mit einem Durchmesser größer als 5 cm. Ausnahmen sind Entitäten mit sehr geringer Fallzahl (s. Abbildung 18). Das Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden von Patienten mit Tumoren von über 5cm bei Erstdiagnose war nicht signifikant besser als bei Patienten mit kleineren Tumoren (s. Abbildung 15).Es fand sich allerdings ein signifikant kürzeres Überleben bei Patienten mit Tumorgrößen über 10 cm im Vergleich zu Patienten mit Primärtumoren, die kleiner als 10 cm waren (p=0,045 nach Log-Rang-Test). Deutlicher zeigte sich der Unterschied für Patienten ohne Lymphknotenmetasten (Abbildung 16, p=0,022 nach Log-Rank-Test). In Gruppe N1 war der Unterschied nicht festzustellen (p=1,0 nach Log- Rang-Test, s. Abbildung 17) Außerdem war festzustellen, dass sich Patienten über 50 Jahre signifikant häufiger mit Primärtumoren vorstellten, die größer als 5cm waren, als jüngere Patienten (p=0,014 nach χ²). 27 Abbildung 13: Größenverteilung der Primärtumoren in Gruppe N0 (ohne Lymphknotenmetastasierung) Abbildung 14: Größenverteilung der Primärtumoren in Gruppe N1 (mit Lymphknotenmetastasierung) 28 Abbildung 15: Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden in Monaten von Patienten mit T1- und T2-Tumoren bei Erstdiagnose nach Kaplan Meier (Gesamtkollektiv, Unterschied nicht signifikant) Abbildung 16: Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden in Monaten bei Patienten in Gruppe N0 mit Primärtumoren kleiner als 10 cm (0) oder größer als 10 cm (1) nach Kaplan-Meier, Unterschied signifikant (p=0,03 nach Log-Rang-Test) 29 Abbildung 17: Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden in Monaten bei Patienten in Gruppe N1 mit Primärtumoren kleiner als 10 cm (0) oder größer als 10 cm (1) nach Kaplan-Meier, Unterschied nicht signifikant 30 100% T1 T2 80% 60% 40% 20% epitheloides Hämangiosarkom Dermatofibrosarcoma protuberans Klarzellsarkom malignes Mesenchymom maligner solitärer fibröser Tumor Myxofibrosarkom spindelzelliges Sarkom Hämangioperizytom Rhabdomyosarkom Fibrosarkom Angiosarkom alveoläres Weichgewebssarkom PNET extraskelettales Osteosarkom extraskelettales Chondrosarkom Cystosarcoma phylloides MPNST Myofibrosarkom Synovialsarkom extraskelettales Ewing Sarkom epitheloides Sarkom Leiomyosarkom MFH/Sarkom NOS Liposarkom 0% Abbildung 18: Prozentualer Anteil von verschiedenen T-Stadien an den einzelnen Entitäten 3.2.4.2. Primäre Fernmetastasierung (M) Bei 10 Patienten (4,1%) waren zum Zeitpunkt der Erstdiagnose Fernmetastasen (M1) bekannt, davon entwickelte keiner eine Lymphknotenmetastase (Ergebnis nicht signifikant). Primäre Fermetastasierung wurde in 3 Fällen bei Synovialsarkomen (15,79%), bei zwei Rhabdomyosarkomen (28,57%) und jeweils bei einem malignen fibrösen Histiozytom /Sarkom NOS, Leiomyosarkom, epitheloiden Sarkom, MPNST und einem Angiosarkom festgestellt. Eine Darstellung der Häufigkeit von primärer Metastasierung je nach Entität findet sich in Abbildung 20. Patienten mit primärer Fernmetastasierung hatten eine signifikant kürzere mittlere Überlebenszeit vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden von 21 Monaten gegenüber 142 Monate bei Patienten ohne Fernmetastasen bei Diagnosestellung (p<0.0001, s. Abbildung 19). Das Überleben vom Zeitpunkt der Diagnose der Fernmetastasierung bis zum Versterben am Tumorleiden von Patienten mit Fernmetastasierung bei Erstdiagnose war nicht signifikant kürzer als das von Patienten mit Fernmetastasen im Krankheitsverlauf. 31 MPNST Cystosarcoma phylloides extraskelettales Chondrosarkom extraskelettales Osteosarkom PNET alveoläres Weichgewebssarkom Angiosarkom Fibrosarkom Rhabdomyosarkom Hämangioperizytom spindelzelliges Sarkom Myxofibrosarkom maligner solitärer fibröser Tumor malignes Mesenchymom Klarzellsarkom Dermatofibrosarcoma protuberans epitheloides Hämangiosarkom M1 M0 Abbildung 19: mittleres Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden in Myofibrosarkom Monaten von Patienten ohne (M0) und mit (M1) Fernmetastasierung bei Erstdiagnose nach Kaplan Meier Synovialsarkom 60 extraskelettales Ewing Sarkom 50 epitheloides Sarkom 40 Leiomyosarkom 30 MFH/Sarkom NOS 20 10 0 32 Abbildung 20: absolute Häufigkeit von Fernmetastasen bei Erstdiagnose, unterschieden nach Entität (M1- primäre Fernmetastasierung, M0- keine Fernmetastasen bei Erstdiagnose) Liposarkom 3.2.4.3. Primäre Lymphknotenmetastasierung (N) Bei 15 der 28 Patienten (46,4%) mit Lymphknotenmetastasierung im Verlauf ihrer Erkrankung wurde diese bereits zum Zeitpunkt der Erstdiagnose festgestellt. Die primäre Lymphknotenmetastasierung war mit einer signifikant kürzeren Überlebenszeit verbunden (p=0,001 nach Log-Rang-Test, s. Abbildung 21). Das mittlere Überleben von Patienten, bei denen bereits zum Zeitpunkt der Erstdiagnose des Tumorleidens Lymphknotenmetastasen diagnostiziert wurden, betrug vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden21 Monate. Traten die Lymphknotenmetastasen später im Krankheitsverlauf auf lag die Überlebenszeit von der Erstdiagnose an bei 132 Monaten. Dieser Zusammenhang ließ sich auch für das Überleben vom Zeitpunkt der Diagnose der Lymphknotenmetastasierung bis zum Versterben am Tumorleiden nachweisen (s. Kapitel 3.4.5.) Das Überleben von Patienten mit primärer Lymphknotenmetastasierung war nicht signifikant schlechter oder besser, als das von Patienten mit primärer Fernmetastasierung. Abbildung 21: Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden in Monaten von Patienten mit Lymphknotenmetastase bei Erstdiagnose (hier: N1) und Patienten, die erst im späteren Krankheitsverlauf Lymphknotenmetastasen entwickelten (hier: N0) 33 3.3. Therapeutische Maßnahmen 3.3.1. Operative Therapie 3.3.1.1. Primärer Resektionsstatus Die Resektionsoperation des Primärtumors führte in 106 Fällen (43,6%) zur kompletten makroskopischen und mikroskopischen Entfernung des Tumorgewebes (R0). Es handelte sich dabei um 97 Patienten in der Gruppe ohne Lymphknotenmetastasen (45,1%) und neun Patienten mit Lymphknotenmetastasen (32,9%). In 72 Fällen (29,6%) wurde mikroskopisch nur eine unvollständige Resektion (R1; davon 12/ 42,9% in Gruppe N1, 60/ 27,9% in Gruppe N0) erreicht. In 32 Fällen (13,2%) konnte das Tumorgewebe auch makroskopisch nicht in sano entfernt werden (R2; davon 4/ 14,3% in Gruppe N1 und 28/13% in Gruppe N0). Bei 33 Patienten (13,6%) war der Resektionsstatus der Erstoperation nicht bekannt. Ein den primären Resektionsstatus betreffender signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen N0 und N1 konnte nicht festgestellt werden. 50% 45% 40% 35% 30% 25% N0 20% N1 15% 10% 5% 0% nicht bekannt R0 R1 R2 Abbildung 22: Resektionsstatus nach Erstoperation bei Patienten mit (N 1) und ohne (N0) Lymphknotenmetastasierung, keine signifikante Unterschiede 3.3.1.2. Endgültiger Resektionsstatus Durch eine Nachresektion bis zu drei Monate (bzw. bis zu 24 Monate nach neoadjuvanter Chemotherapie) nach Erstoperation konnte bei 81 Patienten, mit nicht adäquat untersuchten oder tumorbefallenen Resektionsrändern durch eine onkologiegerechte Nachresektion noch ein R0 Status 34 erreicht werden. In fünf Fällen waren jedoch auch bei der Nachresektion die Resektionsränder tumorbefallen (in Gruppe N1: 2 Patienten, 7,1%, in Gruppe N0: 3 Patienten, 1,4%), in einem Fall auch makroskopisch (Gruppe N0, 0,4%). Einen den endgültigen Resektionsstatus betreffenden signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen N0 und N1 konnte nicht festgestellt werden. In keiner der beiden Gruppen wurde signifikant häufiger eine Nachresektion vorgenommen, noch zeigten sich in einer der beiden Gruppen signifikant häufiger tumorbefallene Resektionsränder. Auch bezüglich der einzelnen Entitäten fand sich kein signifikanter Unterschied in der Häufigkeit von endgültigem R0-Status bzw. R1- oder R2-Status. Insgesamt verblieben zehn Patienten mit einem R2-Status und 31 Patienten mit einem R1-Status. Grund für die inkomplette Resektion waren zum Operationszeitpunkt bereits bekannte Fernmetastasen oder ein Primärtumor, der bereits funktionelle Strukturen infiltrierte, so dass dessen Resektion nicht mit dem Leben vereinbar gewesen wäre bzw. eine intolerable Einschränkung der Lebensqualität bedeutet hätte. 80% 70% 60% 50% N0 40% N1 30% 20% 10% 0% nicht bekannt R0 R1 R2 Abbildung 23: endgültiger Resektionsstatus: x-Achse, y-Achse: prozentuale Häufigkeit bei Patienten mit (N1) und ohne (N0) Lymphknotenmetastasierung Das Überleben vom Zeitpunkt der Erstoperation bis zum Versterben am Tumorleiden von Patienten mit endgültigem R2-Status war signifikant kürzer, als das derer mit R1- oder R0-Status und das Überleben von Patienten mit R1-Status signifikant kürzer, als das derer mit R0-Status (p<0,001 nach Log-Rang-Test; 140, 117 und 33 Monate mittlere Überlebenszeit, s. Abbildung 24). Für Gruppe N1 ließ sich dieser Unterschied im Überleben nicht nachweisen. 35 Abbildung 24: Überleben vom Zeitpunkt der Erstoperation bis zum Versterben am Tumorleiden in Monaten bei Patienten mit endgültigem R0-, R1- und R2-Status nach Kaplan Meier 3.3.1.3. Lymphknotenresektion Die Resektion der Lymphknoten erfolgte bei 77 der 243 Patienten (31,7%) zufällig, das heißt erst der Pathologe wurde auf das Lymphknotengewebe in einem Resektionspräparat aufmerksam. Auf diese Art und Weise wurden bei fünf Patienten (17,9 % der Gruppe N1) Lymphknotenmetastasen nachgewiesen. Die Lymphknoten der restlichen166 Patienten (69,9%) wurden aufgrund eines klinischen oder intraoperativen Verdachts auf pathologisch veränderte Lymphknoten entfernt. Dabei wurden bei 23 Patienten Lymphknotenmetastasen nachgewiesen. Bei insgesamt 32 Operationen wurden Lymphknotenmetastasen entfernt. Bei einem Patienten wurden in drei aufeinanderfolgenden und bei zwei Patienten in zwei aufeinanderfolgenden Eingriffen befallene Lymphknoten reseziert. Lymphknoten, die gezielt entfernt wurden, waren in 13,9%mit Tumorgewebe befallen. In den Lymphknoten, die nicht auf klinischen oder intraoperativen Verdacht hin entnommen, sondern erst durch den Pathologen in einem en-bloc Resektat oder einem Amputat nachgewiesen wurden, zeigten sich in 5,9% der Fälle Lymphknotenmetastasen. Die Resektionsränder bei Operationen von Lymphknotenmetastasen waren in 19 Fällen tumorfrei, 36 in zehn Fällen reichte das Tumorgewebe mikroskopisch und in drei Fällen makroskopisch an den Resektionsrand heran. Dabei war das Überleben vom Zeitpunkt der Primärdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden von Patienten, deren Lymphknotenmetastase im Gesunden entfernt wurde, signifikant länger, als jener mit R1 oder R2 Status (p=0,004 nach Log-Rang-Test). Auch das Überleben nach Lymphknotenresektion war signifikant länger (p=0,039 nach Log-RangTest, s. Abbildung25), wenn bei der Operation das Tumorgewebe vollständig entfernt werden konnte. Abbildung25: Überleben vom Diagnosezeitpunkt der Lymphknotenmetastase bis zum Versterben am Tumorleiden in Monaten mit R0-, R1- und R2 Status der Lymphknotenresektion nach Kaplan Meier, Unterschied signifikant (p=0,039 nach Log-Rang-Test) 37 3.3.2. Radiotherapeutische Maßnahmen 3.3.2.1. Allgemein Im Verlauf ihrer Erkrankung erhielten 148 der 243 untersuchten Patienten (60,9%) eine Bestrahlungstherapie. Dabei wurden signifikant mehr Patienten in der Gruppe mit Lymphknotenmetastasen bestrahlt (23 oder 82,1% in der Gruppe N1 im Gegensatz zu 125 oder 58,1% in der Gruppe N0, p=0,014 nach χ²). Die Bestrahlung erfolgte in den unterschiedlichen Zentren meist in Einzeldosen von 1,8 bis 2,0 Gray fünfmal wöchentlich bis zum Erreichen der gewünschten Gesamtdosis (s. Tab.4). Das Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden war bei Patienten, die eine Radiatio (unabhängig von Zeitpunkt und Region) im Krankheitsverlauf erhalten hatten, nicht signifikant länger oder kürzer, auch nicht innerhalb der beiden Gruppen N1 und N0. Tabelle 8: Gesamtstrahlendosis in Gy zu verschiedenen Zeitpunkten im Krankheitsverlauf Bestrahlungszeitpunkt neoadjuvante Bestrahlung Minimum Maximum Mittelwert Standardabweichung (Gy) (Gy) (Gy) (Gy) 30 70 49,03 11,43 15,2 73,8 57,62 12,42 15 64,8 50,08 15,61 7 70 55,20 12,40 16 70,2 45,67 16,89 (vor Erstresektion) adjuvante Bestrahlung (nach Erstresektion) neoadjuvante Bestrahlung (vor Rezidivoperation) adjuvante Bestrahlung (nach Rezidivoperation) Bestrahlung von Fernmetastasen 3.3.2.2. Neoadjuvante Radiotherapie des Primärtumors In neun (3,7%) Fällen fand eine neoadjuvante Bestrahlung vor Resektion des Primärtumors statt, davon bei drei Patienten der Gruppe N1 (10,7%) und bei sechs Patienten der Gruppe N0 (2,8%).Die neoadjuvante Bestrahlung war allerdings nicht signifikant häufiger in Gruppe N1 (p=0,072 nach Fisher Exakt). Die erhaltene Strahlendosis lag bei 30 bis 79 Gy und im Mittel bei 49 Gy, wobei 38 sechs Werte (66%) zwischen 40 und 50 Gy lagen, zwei darüber (62 und 79Gy) und einer darunter (30 Gy). Tabelle 9: Absolute und prozentuale Häufigkeit von neoadjuvanter Radiotherapie des Primärtumors in den Gruppen N0 und N1 Häufigkeit Prozent Gruppe N0 6 2,8% Gruppe N1 3 10,7% Gesamt 3,7% 9 Bei zwei der sechs Patienten aus Gruppe N0, die eine neoadjuvante Bestrahlung erhalten hatten, wurde fünf bzw. 24 Monate nach Resektion des Primärtumors ein Lokalrezidiv diagnostiziert. Vier entwickelten Fernmetastasen (0 bis 18 Monate nach Erstoperation), darunter ein Patient mit drei Lokalrezidiven im Krankheitsverlauf. Nur ein Patient lebte zum Zeitpunkt des Follow-Up, d.h. 15 Monate nach Erstdiagnose ohne Rezidiv oder Metastase. Ein weiterer lebte einen Monat nach Resektion einer Weichgewebsmetastase (13 Monate nach Erstdiagnose) und einer mit Lungenmetastasen (17 Monate nach Erstdiagnose). Die restlichen drei Patienten waren 24, 37 und 49 Monate nach Erstdiagnose verstorben. Alle drei Patienten aus Gruppe N1, die eine neoadjuvante Radiatio des Primärtumors erhalten hatten, entwickelten Fernmetastasen und Lokalrezidive. Zwei Patienten waren 7 und 24 Monate nach Erstdiagnose verstorben, ein Patient lebte seit 35 Monaten mit Weichgewebsmetastasen (151 Monate nach Erstdiagnose). Es konnte kein signifikanter Einfluss von neoadjuvanter Radiatio des Primärtumors auf das Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden von Patienten der Gruppen N0 oder N1 gefunden werden. Auch waren die Zeiträume vom Zeitpunkt der Resektion des Primärtumors bis zum Entstehen von Lokalrezidiven oder Fernmetastasen nicht signifikant länger bei Patienten, die eine neoadjuvante Radiatio erhalten hatten. Dabei spielte die verabreichte Strahlendosis ebenfalls keine signifikante Rolle. Aufgrund der sehr geringen Fallzahl sind die Ergebnisse allerdings nur eingeschränkt auswertbar. 3.3.2.3. Adjuvante Radiotherapie des Primärtumors Nach Resektion des Primärtumors erhielten 93 Patienten (38,3%) eine adjuvante Bestrahlungstherapie, davon 80 (37,2%) der Gruppe N0 und 13 (46,4%) der Gruppe N1 (ohne signifikanten 39 Unterschied, p=0,32 nach χ²). Die erhaltenen Strahlendosen variierten von 15 bis 74 Gy (Mittelwert: 56Gy). Etwa die Hälfte der Werte lag zwischen 55 und 65 Gy, nur 15% der Werte unter 50 bzw. über 70 Gy (s. Abbildung 26). Unterschiede in der Strahlendosierung hatten weder auf das Überleben vom Zeitpunkt der Erstoperation des Primärtumors bis zum Versterben am Tumorleiden noch auf die Zeitspanne vom Zeitpunkt der Erstoperation bis zum Auftreten eines Lokalrezidivs einen signifikanten Einfluss. Tabelle 10: Absolute und prozentuale Häufigkeit von adjuvanter Radiotherapie des Primärtumors in den Gruppen ohne (N0) und mit (N1) Lymphknotenmetastasierung Häufigkeit Prozent Gruppe N0 80 37,2% Gruppe N1 13 46,4% Gesamt 93 38,8% Abbildung 26: prozentuale Häufigkeit der verschiedenen Strahlendosen in Gy bei adjuvanter Bestrahlung des Primärtumors Bei 30 der 80 Patienten (38%) aus Gruppe N0, die nach Resektion des Primärtumors eine Radiatio erhalten hatten, wurden im weiteren Krankheitsverlauf Lokalrezidive diagnostiziert. Fernmetastasen 40 traten bei der Hälfte der Patienten auf (40 Fälle). Davon entwickelten 28 Patienten auch Lokalrezidive. In Gruppe N1 fanden sich im Krankheitsverlauf von sechs Patienten sowohl Fernmetastasen als auch ein oder mehrere Lokalrezidive. Bei jeweils drei weiteren Patienten traten nur Lokalrezidive oder nur Fernmetastasen auf. Die durchschnittliche Zeitspanne von Erstoperation bis zum Auftreten von Lokalrezidiven war nach adjuvanter Radiotherapie mit 33 (Gruppe N0) bzw. 58 Monaten (Gruppe N1) signifikant länger, als ohne postoperative Radiatio(p=0,018 für Gruppe N0, p=0,008 für Gruppe N1 nach Log-Rang-Test). Bei den Patienten, die keine adjuvante Bestrahlung erhielten traten im Mittel zwölf (Gruppe N0) und neun (Gruppe N1) Monate nach Erstoperation Lokalrezidive auf (s. Abbildung 27 und Abbildung 28). Ein signifikanter Einfluss der adjuvanten Radiotherapie auf die Häufigkeit von Lokalrezidiven konnte in keiner der beiden Gruppen festgestellt werden. Es konnte auch kein signifikanter Zusammenhang zwischen adjuvanter Radiatio und dem selteneren Auftreten von Fernmetastasen festgestellt werden. Die Zeitspanne von der Erstoperation bis zum Auftreten der Metastasierung wurde durch Radiatio nach Erstoperation nicht signifikant verkürzt. Ohne Radiatio betrug sie in Gruppe N0 24 Monate und in Gruppe N1 23 Monate und mit adjuvanter Radiatio 29 (N0) und 56 Monate (N1). Auf das Gesamtüberleben vom Zeitpunkt der Erstoperation bis zum Versterben am Tumorleiden konnte kein signifikanter Einfluss der adjuvanten Radiatio des Primärtumors festgestellt werden. 41 Abbildung 27: Zeitspanne vom Zeitpunkt der Erstoperation bis zum Auftreten eines Lokalrezidivs in Monaten, nach Erstoperation bei Patienten mit (1) und ohne (0) adjuvante Radiatio des Primärtumors in Gruppe N0 nach Kaplan-Meier Abbildung 28: Zeitspanne bis zum Auftreten eines Lokalrezidivs in Monaten nach Erstoperation bei Patienten mit (1) und ohne (0) adjuvante Radiatio des Primärtumors in Gruppe N1 nach Kaplan-Meier 42 3.3.2.4. Neoadjuvante und adjuvante Radiotherapie von Lokalrezidiven Bei 8 der Patienten (8,8%) mit Lokalrezidiv aus Gruppe N0 wurde vor dessen Resektion das Rezidivtumorgebiet bestrahlt. Dabei variierte die verabreichte Strahlendosis von 15 bis 65 Gy (Mittelwert 50 Gy), davon lagen sechs der sieben Werte (87%) zwischen 45 und 65 Gy. Es wurde kein Rezidiv in Gruppe N1 neoadjuvant bestrahlt, die unterschiedliche Häufigkeit ist jedoch statistisch ohne Signifikanz. Adjuvante Bestrahlung nach einer Rezidivresektion erhielten 39 (34,2%) der Patienten mit Lokalrezidiv, davon 31 (34,1%) der Patienten mit Rezidiv aus Gruppe N0 und sieben (33,3%%) der Gruppe N1 (ohne signifikanten Unterschied). Die verabreichte Strahlendosis reichte von 7 bis 70 Gy und lag im Mittel bei 55Gy. Die meisten Werte (73%) lagen zwischen 45 und 65 Gy und 81% über 50 Gy (s. Abbildung 29). Nach adjuvanter Bestrahlung der Rezidivregion blieben 17 Patienten im weiteren Krankheitsverlauf rezidivfrei, während 22 ein zweites und mehr Rezidive entwickelten. Von 74 Patienten, die keine Bestrahlung ihres Lokalrezidivs erhielten, entwickelten 36 zwei und mehr Rezidive, bei 38 Patienten blieb es bei einem einzigen Rezidiv. Damit sank nach Bestrahlung eines Rezidivs die Zahl weiterer Rezidive nicht signifikant. Weder das Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose noch vom Zeitpunkt der Diagnose des Lokalrezidivs bis zum Versterben am Tumorleiden war signifikant länger, wenn Patienteneine Radiatio der Rezidivregion erhalten hatten. Ebenso fand sich kein signifikant längeres Überleben von Patienten, die besonders hohe (über 60 Gy) oder niedrige Strahlendosen (unter 50 Gy) erhalten hatten. Tabelle 11: Häufigkeit von neoadjuvanter und adjuvanter Radiatio von Lokalrezidiven Gruppe N1 Gruppe N0 Gesamt Neoadjuvante Radiatio eines Rezidivs Häufigkeit Prozent 8 8,8% 0 0% 8 7,1% Adjuvante Radiatio eines Rezidivs Häufigkeit Prozent 31 34,1% 7 33,3% 38 33,6% 43 Abbildung 29: Häufigkeit der Strahlendosen in Gy bei adjuvanter Bestrahlung eines Lokalrezidivs 3.3.2.5. Radiatio von Fernmetastasen Bei 18 Patienten (7,4% gesamt, 18,9 % aller Patienten mit Fernmetastasen) wurden Lokalisationen von Fernmetastasen bestrahlt, davon fünf Patienten (26,3%) der Gruppe N1 und 13 (12,7%) der Gruppe N0. Die unterschiedliche Häufigkeit in beiden Gruppen ist nicht signifikant, wenn berücksichtigt wird, dass Fernmetastasen in Gruppe N1 generell häufiger waren (s. Kapitel 3.4.3.1; sonst signifikant mit p=0,012 nach Fisher Exakt). Patienten mit Fernmetastasen überlebten vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden nicht signifikant länger, wenn sie eine Radiatio der betroffenen Regionen erhalten hatten. Auch das Überleben vom Diagnosezeitpunkt der Fernmetastasierung bis zum Versterben an der Tumorerkrankung wurde durch die Bestrahlung nicht signifikant verlängert. Die mittlere erreichte Gesamtstrahlendosis war 46 Gy (16 bis 70Gy). Dabei lagen nur 44% der Werte zwischen 45 und 65 Gy (Verteilung s.Abbildung 30) und 56% unter 45 Gy. Patienten, deren Fernmetastasen eine höhere Bestrahlungsdosis (größer als 45Gy) erhielten, lebten vom Zeitpunkt der Diagnose der Fernmetastase bis zum Versterben am Tumorleiden ebenfalls nicht signifikant länger als diejenigen mit niedrigerer Strahlendosis und vice versa. 44 Abbildung 30: absolute Häufigkeit der Strahlendosen in Gy bei Bestrahlung von Fernmetastasen Abbildung 31: Überleben vom Diagnosezeitpunkt der Fernmetastasierung bis zum Versterben am Tumorleiden in Monaten bei Patienten, die eine (1) bzw. keine (0) Bestrahlung der Metastasen erhielten, nach Kaplan-Meier, Unterschied nicht signifikant 45 3.3.2.6. Radiatio vor Resektion des Lymphknotengewebes Tabelle 12: Häufigkeit von Radiatio vor Entnahme des Lymphknotengewebes in den Gruppen mit (N1) und ohne (N0) Lymphknotenmetastasierung unter Berücksichtigung des Zeitpunkts der Bestrahlung und Beteiligung des Lymphabstromgebietes bzw. des/der entnommenen Lymphknoten Lymphabstrom bestrahlt Radiatio vor Lymphknoten Lymphknotenresektion vorbestrahlt nicht vorbestrahlt Neoadjuvante N0 5 Radiatio des N1 2 Primärtumors Adjuvante Radiatio N0 20 des Primärtumors N1 6 Neoadjuvante N0 3 Radiatio eines N1 0 Rezidivs Adjuvante Radiatio N0 4 eines Rezidivs N1 2 Adj. Radiatio des N0 2 Primärtumors und N1 1 eines Rezidivs Primarius im N0 6 ehemaligen N1 0 Bestrahlungsgebiet N0 38 Gesamt N1 11 49 3.3.2.6.1. Lymphabstrom nicht bestrahlt Lymphknoten vorbestrahlt nicht vorbestrahlt 2 0 0 3 0 0 0 2 2 1 9 8 0 1 0 5 0 0 1 2 0 0 0 0 2 0 1 1 0 0 0 2 1 0 1 0 0 0 1 0 2 0 0 4 0 0 0 0 9 1 12 14 0 1 1 11 9 2 13 25 Radiatio vor Resektion des Lymphknotengewebes unabhängig von Zeitpunkt und Zielregion Allgemein: Bei 49 Patienten wurde vor Resektion des Lymphknotengewebes eine Radiotherapie durchgeführt (in Gruppe N1: 11 Patienten/ 39,3 %, in Gruppe N0: 38 Patienten/ 17,7%).Patienten mit Lymphknotenmetastase erhielten im Vergleich zur Gruppe mit tumorfreien Lymphknoten signifikant häufiger eine Bestrahlung vor der lymphknotenresezierenden Operation (unabhängig von Zeitpunkt und bestrahltem Feld, p=0,007 nach χ²). Einfluss auf das Überleben: Unter Patienten mit Lymphknotenbefall war das Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben an der Tumorerkrankung signifikant länger, wenn sie vor Operation der 46 Lymphknotenmetastase eine Bestrahlung erhielten (p=0,041 nach Log-Rang-Test).Dies traf für elf Fälle in Gruppe N1 zu (mittleres Überleben von 121 Monate gegenüber 29 Monaten). Zwei Patientendavon hatten im Rahmen der neoadjuvanten und sechs Patienten im Rahmen der adjuvanten Radiatio des Primärtumors (36 Gy bis 70 Gy)eine Bestrahlung erhalten. In zwei Fällen war die Lokalrezidivregion mit einer Gesamtdosis von 60 Gy adjuvant bestrahlt worden, bevor die Lymphknotenmetastase diagnostiziert wurde. Bei einem Patienten wurde sowohl die Primärtumorregion adjuvant mit 50 Gy, als auch ein Lokalrezidiv adjuvant mit 53 Gy bestrahlt, bevor die befallenen Lymphknoten entnommen wurden. Unter den Patienten aus Gruppe N1, die vor Entnahme der Lymphknotenmetastase eine Radiotherapie erhalten hatten, war nur ein Patient, bei dem die Lymphknotenmetastase bereits zum Zeitpunkt der Erstdiagnose des Primärtumors festgestellt wurde. Bei Patienten aus Gruppe N1, die vor der Lymphknotenresektion keine Radiatio erhielten, war in vierzehn von siebzehn Fällen und damit signifikant häufiger (p<0,001 nach χ²) bereits zum Zeitpunkt der Erstdiagnose die Lymphknotenmetastasierung bekannt. Für das Überleben vom Zeitpunkt der Diagnose der Lymphknotenmetastase bis zum Versterben an der Tumorerkrankung ließ sich allerdings keine signifikante Verlängerung des Überlebens für Patienten, die vor Resektion der Lymphknotenmetastase eine Radiatio erhielten, finden (p=0,071 nach Log-Rang-Test, s. Abbildung 33). 47 Abbildung 32: Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden in Monaten von Patienten mit Lymphknotenmetastasierung mit und ohne Bestrahlung vor Resektion des befallenen Lymphknotengewebes, Unterschied signifikant (p=0,041 nach Log-Rang-Test) Abbildung 33: Überleben vom Diagnosezeitpunkt der Lymphknotenmetastase bis zum Versterben am Tumorleiden in Monaten von Patienten mit Lymphknotenmetastasierung mit und ohne Bestrahlung vor Resektion des befallenen Lymphknotengewebes, Unterschied nicht signifikant (p=0,071 nach Log-Rang-Test) 48 3.3.2.6.2. Radiatio des Lymphabstromgebietes vor Lymphknotenresektion Allgemein: Das Lymphabstromgebiet der Tumorregion erhielt bei zwölf Patienten vor Resektion des Lymphknotengewebes eine Bestrahlung (4,9%). In elf Fällen ist das Lymphabstromgebiet im Rahmen der adjuvanten Radiatio der Primärtumorregion bestrahlt worden, so auch bei oben genanntem Patienten mit Lymphknotenmetastase. Bei einem Patienten geschah dies vor und bei zwei Patienten im Anschluss an eine Rezidivresektion. Gezielte Bestrahlung des Lymphabstroms: In nur drei Fällen wurde das Lymphabstromgebiet tatsächlich gezielt bestrahlt. Es handelte sich um eine Patientin mit einem undifferenzierten Liposarkom am Oberschenkel und einen Patienten mit mittelgradig differenziertem Liposarkom am Oberarm, bei denen die entnommenen Lymphknoten tumorfrei waren und aus dem bestrahlten Gebiet stammten. Der dritte Patient mit einem mittelgradig differenzierten MFH des Oberschenkels entwickelte eine Lymphknotenmetastase, allerdings außerhalb des bestrahlten Gebiets. Bestrahlung des Lymphabstroms in anderem Zusammenhang: In fünf Fällen befand sich der Primärtumor bzw. das Lokalrezidiv innerhalb des zugehörigen Lymphabstromgebiet (Leiste und Axilla). Dadurch wurde im Rahmen der Bestrahlung des Primärtumors bzw. des Rezidivs das Lymphabstromgebiet miterfasst. Darunter war kein Patient mit Lymphknotenmetastase. Bei vier von diesen fünf Patienten entstammte der entnommene tumorfreie Lymphknoten dem vorbestrahlten Gebiet. Bei zwei Patientinnen entwickelte sich der Primärtumor im vorbestrahlten Gebiet nach Radiatio im Rahmen der Behandlung eines Mamma-Karzinoms. Die später entnommenen, tumorfreien axillären Lymphknoten waren von dieser Bestrahlung ebenfalls erfasst worden. Einfluss auf das Überleben: Für Patienten (N0 und N1), die vor Resektion des Lymphknotengewebes eine Radiatio des Lymphabstroms erhielten, konnte keine Verlängerung des Überlebens vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden festgestellt werden. Wegen der geringen Fallzahl lässt sich keine Aussage machen, ob Patienten aus Gruppe N1, bei denen präoperativ gezielt das Lymphabstromgebiet bestrahlt wurde, länger lebten. Der einzige Patient, bei dem dies der Fall war, überlebte nach Diagnose der Lymphknotenmetastase außerhalb des bestrahlten Gebiets 18 Monate. 49 3.3.2.6.3. Resektion von Lymphknoten bzw. Lymphknotenmetastasen aus einer vorbestrahlten Region In zwölf Fällen hatten die entnommenen Lymphknoten eine Vorbestrahlung erhalten (zwei in Gruppe N1 bzw. 10,2%, 22 in Gruppe N0 bzw. 7,2%) ohne, dass eine gezielte Bestrahlung des Lymphabstromgebietes erfolgt war. Die Radiatio der Lymphknoten war in diesen Fällen durch die anatomische Nähe zum Primärtumor zu erklären. In zwei Fällen stammten Lymphknotenmetastasen aus einer vorbestrahlten Region, ohne dass eine gezielte Bestrahlung des Lymphabstromgebietes erfolgt war. Die beiden Patienten, bei denen sich Lymphknotenmetastasen in vorbestrahltem Gebiet fanden, lebten nach Diagnose der Lymphknotenmetastase 78 und 30 Monate (mittleres Überleben Gruppe N1: 24 Monate). Wegen der geringen Fallzahl lässt sich keine Aussage machen, ob Patienten, bei denen die Lymphknotenmetastasen im Bestrahlungsgebiet lagen, signifikant länger lebten. 3.3.2.7. Radiatio nach Resektion des Lymphknotengewebes Bei 117 Patienten (20,2%) erfolgte eine Bestrahlung nach Resektion des Lymphknotengewebes (11 Patienten bzw. 39,3% in Gruppe N1, 100 Patienten bzw. 46,5% in Gruppe N0, ohne signifikanten Unterschied). Davon erhielten 55 (22,6%) eine Bestrahlung des Lymphabstromgebietes nach der Lymphknotenresektion (42 Patienten der Gruppe N0/19,5%; 13 Patienten der Gruppe N1/46,4%). Die Radiatio des Lymphabstroms wurde bei Patienten mit bekannter Lymphknotenmetastasierung signifikant häufiger durchgeführt (p=0,001 nach χ²). Für Patienten mit Lymphknotenmetastasierung war das mittlere Überleben nach Diagnose der Lymphknotenmetastase nicht signifikant besser, wenn sie nach deren Resektion eine Radiotherapie erhielten, auch dann nicht, wenn gezielt das Lymphabstromgebiet bestrahlt wurde. 50 3.3.3. Chemotherapie 3.3.3.1. Allgemein Im Verlauf ihrer Erkrankung erhielten 92 der 243 untersuchten Patienten (40,7%) eine chemotherapeutische Behandlung. Bei 4 Patienten (1,6%), davon einer mit Lymphknotenmetastase, konnte durch das Follow-Up nicht geklärt werden, ob eine adjuvante Chemotherapie stattgefunden hatte. Die meist verwendeten Substanzen waren Doxorubicin, Ifosfamid, Etoposid, Cisplatin, Vincristin und verwandte Wirkstoffe. Bei Patienten der Gruppe N0, die im Krankheitsverlauf eine Chemotherapie erhalten hatten, war das Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden im Vergleich zu jenen, die keine chemotherapeutische Behandlung erhielten, signifikant kürzer (p<0,001 nach LogRang-Test). Für Gruppe N1 war dieser Zusammenhang nicht festzustellen (s. Abbildung 29 und 30). Abbildung 34: Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden in Monaten von Patienten ohne Lymphknotenmetastasierung mit (1) bzw. ohne (0) Chemotherapie im Krankheitsverlauf nach Kaplan- Meier 51 Abbildung 35: Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden in Monaten von Patienten mit Lymphknotenmetastasierung mit (1) bzw. ohne (0) Chemotherapie im Krankheitsverlauf nach Kaplan-Meier 3.3.3.2. Neoadjuvante Chemotherapie Vor der operativen Therapie des Primärtumors erhielten 20 Patienten (8,2%) eine Chemotherapie, davon 5 bzw. 17,9% in Gruppe N1 und 15 bzw. 7,0% in Gruppe N0. In keiner Gruppe fand die Behandlung signifikant häufiger statt. Für neoadjuvante Chemotherapie konnte in beiden Gruppen N0 und N1 kein signifikanter Unterschied der Überlebenszeit vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden von Patienten mit und ohne chemotherapeutische Behandlung gefunden werden. 3.3.3.3. Adjuvante Chemotherapie Patienten mit Lymphknotenmetastasierung wurden mit signifikant höherer Wahrscheinlichkeit adjuvant chemotherapeutisch behandelt (p=0,001). Insgesamt erhielten 85 Patienten (35%) diese Therapie, davon 69 in Gruppe N0 (32,1%) und 16 in Gruppe N1 (57,1%). In der Patientengruppe, die eine adjuvante Chemotherapie erhalten hatte, konnte im mittleren Überleben vom Zeitpunkt der 52 Erstoperation bis zum Versterben am Tumorleiden von Patienten mit oder ohne Lymphknotenmetastasierung kein signifikanter Unterschied mehr festgestellt werden. Patienten, die adjuvante Chemotherapie erhielten, lebten signifikant kürzer, als solche, die keine adjuvante Chemotherapie benötigten (p<0,001 nach Log-Rang-Test). 3.3.3.4. Chemotherapie vor bzw. nach Lymphknotenresektion Vor Entnahme des Lymphknotengewebes war bei 18 Patienten ohne (8,4%) und bei fünf Patienten (17,9%) mit Lymphknotenmetastasierung im Krankheitsverlauf eine Chemotherapie erfolgt. In Gruppe N0 war das Überleben vom Zeitpunkt der Lymphknotenresektion bis zum Versterben am Tumorleiden der Patienten mit Chemotherapie nach Lymphknotenresektion signifikant kürzer (p<0,001 nach Log-Rang-Test) In Gruppe N1 bestand kein signifikanter Zusammenhang zwischen kürzerem Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden und einer chemotherapeutischen Behandlung. Das Überleben vom Zeitpunkt der Lymphknotenresektion bis zum Versterben am Tumorleiden wurde weder in Gruppe N0 noch in Gruppe N1 verlängert, wenn vor Resektion der Lymphknotenmetastase bzw. des tumorfreien Lymphgewebes eine Chemotherapie stattgefunden hatte. Im Zusammenhang mit einer Chemotherapie nach Resektion einer Lymphknotenmetastase konnte ebenfalls keine signifikante Verlängerung der mittleren Überlebenszeit festgestellt werden (Abb. 31). 53 Abbildung 36: Überleben in Monaten vom Zeitpunkt der Diagnose der Lymphknotenmetastase bis zum Versterben am Tumorleiden von Patienten mit (1) und ohne (0) chemotherapeutische Behandlung nach Resektion der Lymphknotenmetastase nach Kaplan-Meier; Unterschied nicht signifikant 3.3.4. Andere Therapieoptionen Bei sechs Patienten (2,5%) war im Laufe der Erkrankung ergänzend zu einer Chemotherapie mit Etoposid, Adriamycin oder Carboplatin und Ifosfamid eine Hyperthermietherapie durchgeführt worden. Vier Patienten (1,6%) wurde eine lokale Zytostase zur lokalen Tumorkontrolle verabreicht (Wirkstoffe: Mitoxantron, Cisplatin, Epirubicin und Ifosfamid), davon hatte ein Patient bereits Chemotherapie mit Hyperthermie erhalten. Weitere vier Patienten (1,6%) wurden mit einer isolierten hyperthermen Extremitätenperfusion (Wirkstoffe: Melphalan und TNFα) behandelt. Es konnte jeweils kein signifikanter Einfluss auf das Überleben der Patienten gefunden werden. Kein Patient mit Lymphknotenmetastasierung erhielt diese Therapie. Bei drei Patienten war eine Immuntherapie mit Interferon bzw. Interleukin dokumentiert, darunter ein Patient mit Lymphknotenmetastase, der 15 Jahre nach Erstdiagnose des Primärtumors, sowie 7 Jahre nach Diagnose der Lymphknotenmetastase frei von Metastasen und Rezidiven lebte. Drei Patientinnen erhielten intraoperativ eine Strahlentherapie (12,5-15 Gy). In einem Fall fand dies im Rahmen der Resektion des Primärtumors, in den beiden anderen Fällen bei der Resektion des ersten Rezidivs statt. Keine davon entwickelte eine Lymphknotenmetastase. 54 3.4. Krankheitsverlauf 3.4.1. Überleben Zum Zeitpunkt des Follow-Up waren von allen untersuchten 243 Patienten noch 125 (51,5%) am Leben, 106 (43,6%) waren am Tumorleiden verstorben und 12 (5%) waren durch andere oder ungeklärte Ursache verstorben. Neunzehn (7,8%) Patienten lebten mit Fernmetastasen, zwei mit Lokalrezidiv (0,8%) und ein Patient (0,4%) lebte mit unvollständig reseziertem Resttumor. Fünf Jahre nach Erstdiagnose lebten noch 49% der Patienten. In der Patientengruppe ohne Lymphknotenmetastasen waren zum Zeitpunkt des Follow-Up noch 55,8 % (120) der Patienten am Leben, in der Gruppe mit Lymphknotenmetastasen nur 17,9 % (5 Patienten). Davon lebten zwei mit Fernmetastasen (72 und 20 Monate nach Lymphknotenresektion) und drei ohne verbleibende Erkrankung 18, 4 und 96 Monate nach Lymphknotenresektion. Das mittlere Überleben von Patienten ab Erstdiagnose war in Gruppe N0 151 Monate und in Gruppe N1 78 Monate. Die Kaplan-Meier Überlebenskurve zeigt somit ein nach dem Log-Rang-Test signifikant längeres Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden in der Gruppe ohne Lymphknotenmetastasen (p<0,001, s. Abbildung 37). Die 5- Jahresüberlebensrate lag in Gruppe N1 bei 36% und in Gruppe N0 bei 65%. Für das Überleben nach Diagnose der Lymphknotenmetastase lag sie bei 17,4%. Das mittlere Überleben war für Patienten mit Liposarkomen mit 160 Monaten signifikant länger, als für andere Tumorentitäten. Dies galt sowohl für Patienten mit low-grade (G1) Liposarkomen im Vergleich zu anderen G1 Tumoren als auch für Patienten mit High-Grade (G2 und G3) Liposarkomen im Vergleich zu anderen high-grade Tumoren. Patienten mit den Diagnosen Rhabdomyosarkom (p<0,001 nach Log-Rang-Test) und MPNST (maligner peripherer Nervenscheidentumor, p=0,008 nach Log-Rang-Test) lebten im Mittel signifikant kürzer als andere Patienten. Für keine der anderen Entitäten war ein signifikanter Einfluss auf das Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden festzustellen. In Gruppe N1 fanden sich bezüglich des Überlebens vom Resektionszeitpunkt der Lymphknotenmetastase bis zum Versterben am Tumorleiden zwischen den verschiedenen Entitäten keine signifikanten Unterschiede. Allerdings deuteten sich eine eher bessere Prognose für Patienten mit Klarzellsarkomen und schlechtere Prognosen für Patienten mit Rhabdomyosarkomen an (s. Kapitel 3.4.5.2). 55 Abbildung 37: Überleben von Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden in Monaten von Patienten mit (1) und ohne (0) Lymphknotenmetastase nach Kaplan-Meier Abbildung 38: Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden in Monaten von Patienten mit Liposarkom (1) im Vergleich zu Patienten mit anderen Tumorentitäten (0) nach Kaplan-Meier 56 Abbildung 39: Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden in Monaten von Patienten mit Rhabdomyosarkom (1) im Vergleich zu Patienten mit anderen Tumorentitäten (0) nach KaplanMeier Abbildung 40: Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden in Monaten von Patienten mit MPNST (Maligner Peripherer Nervenscheidentumor) (1) im Vergleich zu Patienten mit anderen Tumorentitäten (0) nach Kaplan-Meier 57 3.4.2. Dauer des unbehandelten Tumorwachstums Die Zeitspanne gemessen vom Auftreten erster Symptome bis zur Diagnosestellung war für 157 Patienten zu ermitteln. Darunter waren 17 Patienten mit Lymphknotenmetastasierung im Krankheitsverlauf. Vierzehn Patienten (vier aus Gruppe N1) gaben an, beim Auftreten der ersten Symptome (Schwellung oder Schmerzen) unverzüglich einen Arzt konsultiert zu haben, der zeitnah eine Biopsie des Tumors veranlasste. Ein Großteil der Patienten (68, davon 6 in Gruppe N1) schilderten bei Erstdiagnose Beschwerden seit ein bis zwei Monaten. In 54 Fällen (davon 7 in Gruppe N1) dauerten die Symptome seit zwei bis sechs Monaten an. Bei 45 Patienten (davon 4 in Gruppe N1) bestand bereits seit über sechs Monaten eine Schwellung. Im Mittel wurde die Diagnose 12,6 Monate nach Auftreten der ersten Symptome gestellt. Für Patienten, bei denen innerhalb von sechs Monaten die Diagnose Weichgewebssarkom gestellt wurde, war das Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben an der Tumorerkrankung kürzer, als bei Patienten, die bereits über sechs Monate Beschwerden hatten (p=0,041 nach Log-Rang-Test, s. Abbildung 41). In Gruppe N1 war der Zeitraum vom Zeitpunkt der ersten Symptome bis zur Erstdiagnose nicht signifikant länger als in Gruppe N0. Abbildung 41: Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden in Monaten von Patienten, die weniger (1) und mehr (0) als sechs Monate vor Erstdiagnose Tumorwachstum bemerkten 58 3.4.3. Fernmetastasen 3.4.3.1. Allgemein Im Laufe ihrer Erkrankung entwickelten 121 der Patienten Fernmetastasen (49,8%), davon 102 (48,1%) in der Gruppe ohne und 19 (67,9%) in der Gruppe mit Lymphknotenmetastasen. Für drei Patienten (alle in Gruppe N0) blieb beim Follow-Up unbekannt, ob eine Fernmetastasierung vorlag. Patienten mit Lymphknotenmetastasierung entwickelten somit signifikant häufiger auch Fernmetastasen als jene ohne Lymphknotenbefall (p=0,037 nach χ²). 80% 60% 40% 20% 47,44% 67,86% χ²=3,86 p=0,049 0% N0 N1 Abbildung 42: Prozentuale Häufigkeit von Metastasen in den Gruppen N0 und N1, signifikanter Unterschied nach χ², p=0,049 Der Zeitraum von der Erstdiagnose des Primärtumors bis zur Diagnose der Fernmetastasierung variierte von 0 bis 204 Monaten (Mittel: 27,57). Er war in keiner Gruppe signifikant länger oder kürzer(p=0,271 nach Log-Rang-Test). Die mittlere Zeitspanne vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zur Diagnose der Fernmetastasierung betrug in Gruppe N0 26 Monate und in Gruppe N1 39 Monate. Der Unterschied war im Log-Rang-Test nicht statistisch signifikant. Bei vier Patienten war bereits vor Diagnose der Lymphknotenmetastasierung eine Fernmetastasierung bekannt, in einem Fall wurde die Fernmetastasierung gleichzeitig mit der Lymphknotenmetastasierung im ersten Staging diagnostiziert. In elf Fällen traten Fernmetastasen ein bis 74 Monate nach Diagnose der Lymphknotenmetastasierung auf. 59 3.4.3.2. Lokalisationen der Fernmetastasen Am häufigsten waren in beiden Gruppen pulmonale Fernmetastasen (84 bzw. 39.6% in Gruppe N0 und 14 bzw. 50% in Gruppe N1), wobei kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen N1 und N0 in Bezug auf die Häufigkeit von Lungenmetastasen gefunden wurde. Festzustellen war allerdings, dass sich in Gruppe N1 signifikant häufiger Weichgewebsmetastasen entwickelten (p=0,014 nach χ², s. Abbildung 43) 80% 70% 60% 50% 40% * 30% N0 N1 20% 10% andere Leber Peritoneum Gehirn Knochen Weichgewebe Lunge M1 0% Abbildung 43: prozentualer Anteil von Patienten mit Fernmetastasen in den Gruppen mit (N1) und ohne (N0) Lymphknotenmetastasen, * signifikanter Unterschied 3.4.3.3. Unterschiede zwischen verschiedenen histologischen Entitäten Unter den verschiedenen Entitäten war das Liposarkom diejenige, die signifikant seltener, als andere Entitäten Fernmetastasen entwickelte (p=0,001 nach χ²), nämlich nur in 30% der Fälle. Für alle anderen Entitäten war kein signifikant erhöhtes oder vermindertes Vorkommen von Fernmetastasen festzustellen. Das Auftreten von Fernmetastasen unter den jeweiligen histologischen Entitäten ist in Abbildung 44 dargestellt. 60 * MFH/ Sarkom NOS Leiomyosarkom epitheloides Sarkom extraskelettales Ewing Sarkom Synovialsarkom Myofibrosarkom MPNST Cystosarcoma phylloides extraskelettales Chondrosarkom extraskelettales Osteosarkom PNET alveoläres Weichteilsarkom Angiosarkom Fibrosarkom Rhabdomyosarkom Hämangioperizytom spindelzelliges Sarkom Myxofibrosarkom maligner solitärer fibröser Tumor malignes Mesenchymom Klarzellsarkom Dermatofibrosarcoma protuberans epitheloides Hämangiosarkom 70 60 50 40 30 20 10 0 M1 M0 61 Abbildung 44: absolute Häufigkeit von Patienten mit (M1) und ohne (M0) Fernmetastasen im Krankheitsverlauf sortiert nach Entitäten, * signifikantes Ergebnis Liposarkom 3.4.3.4. Einfluss auf das Überleben Das Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden der Patienten mit Fernmetastasierung war in der Gruppe N0 signifikant schlechter (p<0,001 nach Log-Rang-Test, s. Abbildung 45). Ein längeres Intervall von Erstoperation bis zum Auftreten von Fernmetastasen korrelierte signifikant mit einem längeren Überleben vom Diagnosezeitpunkt der Fernmetastasierung bis zum Versterben an der Tumorerkrankung (p<0,05 nach Spearman). Abbildung 45: Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden von Patienten mit ( 1) und ohne (0) Fernmetastasierung im Krankheitsverlauf in Gruppe N0 nach Kaplan Meier, in Monaten 62 In Gruppe N1 lebten Patienten mit alleiniger Lymphknotenmetastasierung nicht signifikant länger als jene mit zusätzlicher Fernmetastasierung (s. Abbildung 46). Allerdings war für diesen Test die Fallzahl mit vier Patienten aus Gruppe N1, die nicht an Fernmetastasen litten, sehr klein. Auch zwischen dem Überleben von Patienten mit alleiniger Fernmetastasierung und alleiniger Lymphknotenmetastasierung war kein signifikanter Unterschied festzustellen (s. auch Kapitel 3.4.5.3) Abbildung 46: Überleben in Monaten vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden von Patienten mit (1) und ohne (0) Fernmetastasierung in Gruppe N1 nach Kaplan-Meier, kein signifikanter Unterschied nach Log-Rang-Test 3.4.4. Lokalrezidive 3.4.4.1. Allgemein Bei 112 (45,9%) der untersuchten Patienten entwickelten sich im Krankheitsverlauf ein oder mehrere Lokalrezidive. Bei vier Patienten war durch das Follow-Up nicht zu klären, ob ein Lokalrezidiv im Krankheitsverlauf aufgetreten war. Am häufigsten waren Krankheitsverläufe mit nur einem Lokalrezidiv (55 bzw. 22,5%). Zwei bzw. drei Lokalrezidive entwickelten je 16 Patienten (6,6%), 13 Patienten hatten vier Lokalrezidive (5,3%). Fünf und mehr Lokalrezidive traten seltener auf. Die Häufigkeiten sind in 63 Abbildung 27 dargestellt. Lokalrezidive waren in der Gruppe mit Lymphknotenmetastasierung signifikant häufiger (21 von 28 Patienten; 75%; p=0,001 nach χ²) als in der Gruppe ohne Tumorbefall der Lymphknoten (91 von 211 Patienten; 43,1%). 80% 60% 40% 75% 43,10% 20% χ²=10,08 p=0,001 0% N0 N1 Abbildung 47: Häufigkeit von Lokalrezidiven in den Gruppen N1 und N0, signifikanter Unterschied nach χ ², p=0,001 60 50 40 30 20 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Anzahl Lokalrezidive Abbildung 48: Absolute Häufigkeit (y-Achse) und Anzahl von Lokalrezidiven (y-Achse) pro Patient 3.4.4.2. Zeiträume bis zum Entstehen von Lokalrezidiven Die Zeiträume von der Erstdiagnose bis zur Diagnose des Lokalrezidivs reichten von weniger als einem Monat bis 264 Monate und waren in keiner der beiden Patientengruppen signifikant kürzer 64 als in der anderen (p= 0,465 nach Log-Rang-Test). Innerhalb des ersten Jahres nach Erstoperation entstanden 58,9% der Rezidive, 78,6% innerhalb der ersten beiden Jahre und 93,8% innerhalb der ersten fünf Jahre nach Erstoperation. In der Patientengruppe N1 war bei zehn Patienten bereits ein bis 96 Monate vor Diagnosezeitpunkt der Lymphknotenmetastase ein Lokalrezidiv entstanden (Mittelwert 29 Monate). Elf Patienten entwickelten ein bis 49 Monate danach ein Rezidiv (Mittelwert: 11 Monate). Die mittlere Zeitspanne von Erstoperation bis zur Diagnose des ersten Lokalrezidivs war in Gruppe N0 20 Monate und in Gruppe N1 24 Monate. In keiner Gruppe traten signifikant früher Lokalrezidive auf. 3.4.4.3. Einfluss auf das Überleben Das Auftreten eines oder mehrerer Lokalrezidive im Verlauf der Erkrankung war im Gesamtpatientenkollektiv (p=0,009, s. Abbildung 49) sowie in Gruppe N0 mit einem signifikant kürzeren Überleben verbunden. Nach 10 Jahren lebten noch 60% der Patienten, die kein Lokalrezidiv entwickelten im Vergleich zu 39% der Patienten mit einem oder mehreren Lokalrezidiven. In Gruppe N1 deutete sich jedoch an, dass Patienten mit Lokalrezidiv eher länger überlebten (p=0,051, s. Abbildung 50). Die mittlere Überlebenszeit vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden betrug bei Patienten mit Lymphknotenmetastase und Lokalrezidiv etwa 67 Monate, bei Patienten ohne Lokalrezidiv 38 Monate. 65 Abbildung 49: Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden in Monaten von Patienten mit (1) und ohne (0) Lokalrezidiv im Krankheitsverlauf nach Kaplan-Meier Abbildung 50: Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden in Monaten von Patienten der Gruppe N1 mit (1) und ohne (0) Lokalrezidiv im Krankheitsverlauf nach Kaplan-Meier 66 3.4.5. Lymphknotenmetastasen 3.4.5.1. Zeitpunkt der Diagnose der Lymphknotenmetastasierung Der Zeitraum von Erstdiagnose bis zur Diagnose von Lymphknotenmetastasierung in Gruppe N1 reichte von 0 bis 192 Monaten (Mittel: 23,8 Monate), wobei das Überleben signifikant kürzer war, wenn die Diagnose der Lymphknotenmetastasierung synchron mit der Primärdiagnose gestellt wurde, als nach späterer Diagnose des Tumorbefalls von Lymphknoten (p=0,039 nach Log-RangTest, Überleben nach Kaplan-Meier, s. Abbildung 51). Abbildung 51: Überleben vom Zeitpunkt der Diagnose der Lymphknotenmetastase bis zum Versterben am Tumorleiden in Monaten von Patienten mit primärer Lymphknotenmetastasierung (0) und mit Lymphknotenmetastase im weiteren Krankheitsverlauf (1) nach Diagnose des Lymphknotenbefalls nach KaplanMeier 3.4.5.2. Unterschiede zwischen den verschiedenen histologischen Entitäten Am häufigsten waren in Gruppe N1 die Entitäten epitheloides Sarkom (sechs Fälle), Synovialsarkom, malignes Schwannom, Rhabdomyosarkom und Klarzellsarkom. Alle der drei Patienten mit Klarzellsarkomen und mehr als die Hälfte der Patienten mit epitheloiden Sarkomen 67 (sechs von elf Fällen) entwickelten Lymphknotenmetastasen. Eine Auflistung für das Vorkommen von Lymphknotenmetastasen unter den verschiedenen Entitäten findet sich in Tabelle 13 und Abbildung 52. Tabelle 13: Häufigkeit von Lymphknotenmetastasen und Überleben verteilt auf die verschiedenen Entitäten *Maligner Peripherer Nervenscheidentumor, ** Malignes Fibröses Histiozytom, Sarkom „not otherwise specified, *** Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden, **** Monate von Erstdiagnose bis Follow-Up bei noch lebendem Patienten Entität Häufigkeit von Lymphknotenmetastasen Prozent Anzahl aller Fälle aller Fälle Klarzellsarkom 3 100% 3 Mittleres Überleben*** in Monaten und Spannweite 176 (129-223) Dermatofibrosarcoma protuberans 1 100% 1 61**** epitheloides Sarkom 6 54,55% 11 19 (5-32) epitheloides Hämangiosarkom 1 50% 2 51 Hämangioperizytom 1 50% 2 25 Rhabdomyosarkom 3 42,86% 7 7 (5-10) Extraskelettales Chondrosarkom 1 25% 4 5 Synovialsarkom 4 21,05% 19 52 Angiosarkom 1 20% 5 7 MPNST* 3 16,67% 18 12 (8-15) MFH/ Sarkom NOS** 2 3,77% 53 29 (20-38) Leiomyosarkom 1 3,03% 33 43 Liposarkom 1 1,79% 65 102 *² 68 6 Lymphknotenmetastase 5 4 3 2 1 epitheloides Hämangiosarkom Dermatofibrosarcoma protuberans Hämangioperizytom Angiosarkom extraskelettales Chondrosarkom Leiomyosarkom Liposarkom MFH/ Sarkom NOS Klarzellsarkom Rhabdomyosarkom MPNST Synovialsarkom epitheloides Sarkom 0 Abbildung 52: absolute Häufigkeit von Lymphknotenmetastasen bezüglich der einzelnen Entitäten Patienten mit Klarzellsarkomen hatten ein signifikant längeres Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden (p=0,045 nach Log-Rang-Test, s. Abbildung 45). Für das Überleben nach Diagnose der Lymphknotenmetastase war der Unterschied zu anderen Sarkomentitäten allerdings nicht signifikant (p=0,163 nach Log-Rang-Test, s. Abbildung 54). Alle Patienten mit Rhabdomyosarkom und Lymphknotenmetastase waren innerhalb der ersten zehn Monate nach Erstdiagnose verstorben. Das kürzere Überleben ist allerdings in Gruppe N1 wegen der geringen Fallzahl nicht statistisch signifikant (p= 0,076 nach Log-Rang-Test). Für Patienten mit MPNST konnte im Gegensatz zum Gesamtkollektiv für die Gruppe N1 kein verkürztes Überleben im Vergleich zu anderen Entitäten festgestellt werden. Der einzige Patient mit Liposarkom und Lymphknotenmetastase lebte 102 Monate nach Erstdiagnose, zum Zeitpunkt des Follow-Up und damit länger, als die meisten Patienten mit Lymphknotenmetastasierung, allerdings innerhalb der einfachen Standardabweichung (52,1 +/- 55,2 Monate). 69 Abbildung 53: Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden in Monaten von Patienten aus Gruppe N1 mit der Diagnose Klarzellsarkom (1) und anderen Diagnosen (0) nach Kaplan-Meier, Unterschied signifikant (p=0,045 nach Log-Rang-Test) Abbildung 54: Überleben vom Diagnosezeitpunkt der Lymphknotenmetastase bis zum Versterben am Tumorleiden in Monaten von Patienten aus Gruppe N1 mit der Diagnose Klarzellsarkom (1) und anderen Diagnosen (0) nach Kaplan-Meier, Unterschied nicht signifikant (p=0,163 nach Log-Rang-Test) 70 3.4.5.3. Überleben mit Lymphknotenmetastasierung und/oder Fernmetastasierung Das mittlere Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden von Patienten mit Lymphknotenmetastasierung im Krankheitsverlauf war mit 78 Monaten nicht signifikant länger, als das von Patienten mit Fernmetastasierung im Krankheitsverlauf (68 Monate, Überlebenskurven s. Abbildung 55 und Abbildung 56, p=0,9 nach Log-Rang-Test). Gleiches gilt für das Überleben vom Zeitpunkt der Diagnose der Lymphknotenmetastasierung (32,9 Monate) bzw. der Fernmetastasierung (28,5 Monate). Auch zwischen Patienten mit synchron zur Erstdiagnose festgestellten Fernmetastasen bzw. Lymphknotenmetastasen fand sich kein Unterschied im Überleben (Abbildung 57). Abbildung 55: Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden in Monaten von Patienten mit Lymphknotenmetastasierung (mit und ohne Fernmetastasierung) und Patienten mit alleiniger Fernmetastasierung (ohne Lymphknotenmetastasierung) im Krankheitsverlauf nach Kaplan-Meier 71 Abbildung 56: Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden in Monaten von Patienten mit alleiniger Lymphknotenmetastasierung (ohne Fernmetastasierung) und alleiniger Fernmetastasierung (ohne Lymphknotenmetastasierung) im Krankheitsverlauf nach Kaplan-Meier, ohne signifikanten Unterschied (p=0,88) Abbildung 57: Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden in Monaten von Patienten mit Lymphknotenmetastase bei Erstdiagnose (N1) und Patienten mit Fernmetastase bei Erstdiagnose (M1) nach Kaplan-Meier. p=0,915 nach Log-Rang-Test 72 4. Diskussion 4.1. Patientenkollektiv Vorab ist zu sagen, dass es sich bei dem untersuchten Patientenkollektiv nicht um eine allgemein repräsentative Stichprobe von Patienten mit Weichgewebssarkomen handelt, sondern um Patienten, die in den Jahren 1992 bis 2007 in der Universitätsklinik für Plastische Chirurgie und Schwerbrandverletzte, Referenzzentrum für Gliedmaßentumoren des BG-Universitätsklinikums Bergmannsheil Bochum einer Operation unterliefen und für die außerdem histologische Befunde zu resezierten Lymphknoten vorlagen (15,2% von 1597 operierten Patienten). Das heißt, dass Patienten mit Tumoren, die zum Diagnosezeitpunkt als nicht mehr operabel eingeschätzt wurden, genauso nicht berücksichtigt wurden, wie Patienten, bei denen sich weder zufällig Lymphknoten im Resektionsgut (also bei Lokalisationen mit geringer Lymphknotendichte in der Umgebung) befanden, noch auf Verdacht (bei Lymphknotenschwellung, oder hohem Risiko für Lymphknotenmetastasen) Lymphknoten entfernt wurden. Aufgrund der Ausrichtung der Abteilung als Plastische Chirurgie, waren Patienten mit Primärtumoren der Bauchhöhle, des Retroperitoneums, der Brusthöhle, des Urogenitaltraktes, sowie des Kopf-Halsbereiches kaum in der Stichprobe vertreten. Auch ist die Häufigkeit von Kindern unter den untersuchten Patienten wohl geringer, als unter allen Patient mit Weichgewebssarkomen, da die Behandlung sehr junger Patienten häufig von Kinderchirurgen übernommen wird. Das Auftreten von Lymphknotenmetastasen ist ein seltenes Ereignis im Krankheitsverlauf von Patienten mit Weichgewebssarkomen. Je nach Studie wurden Häufigkeiten von 1,4% bis 18,8% beobachtet [4, 5, 7, 35, 70, 82, 90, 91, 107]. Unter allen am hiesigen Institut operierten Patienten lag die Inzidenz von Lymphknotenmetastasen mit 28 von 1597 (1,75%) Patienten ebenfalls in diesem Bereich. Unter den untersuchten 243 Patienten, bei denen operativ Lymphknoten entfernt und histologisch untersucht wurden, lag die Häufigkeit von Lymphknotenmetastasen bei 11,9%. Es ist wahrscheinlich, dass der Anteil der Lymphknotenmetastasierung unter allen 1597 in der Abteilung operierten Patienten in Wahrheit höher lag als 1,75%, da Lymphknoten nicht systematisch entfernt wurden und nur von 15,2% aller Patienten einzelne Lymphknotenbefunde vorlagen. Dafür spricht auch, dass in einer Autopsieserie von Weiss und Enzinger bei Patienten mit malignem fibrösen Histiozytom durch systematische Untersuchung der Lymphknoten bei 51% der Verstorbenen eine Metastasierung gefunden wurde [108]. Es ist denkbar, dass Patienten, die im weiteren Verlauf Lymphknotenmetastasen entwickelten, nicht mehr im BG-Universitätsklinikum vorstellig wurden, stattdessen sich in einer anderen Einrichtung weiter therapieren ließen und damit unserem Follow73 up entgingen. Andererseits beobachteten Weingrad und Rosenberg in einer Untersuchung der Lymphknoten von Amputationsresektaten nur eine Häufigkeit von Lymphknotenmetastasen von 2,6% [107]. 4.1.1. Alter Weichgewebssarkome sind seltene Tumoren mit einer Inzidenz von 1 bis 2 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohnern und Jahr und machen 1 bis 2 % aller malignen Neoplasien im Erwachsenenalter aus [41, 68, 114]. Sie können in jedem Lebensalter auftreten. Nach verschiedenen Veröffentlichungen [5, 6, 37, 52, 75, 91, 111] lässt sich das mittlere Erkrankungsalter zwischen 48 und 65 Jahren festlegen, mit der Mehrzahl der Tumoren zwischen dem vierzigsten und achtzigsten Lebensjahr. Die Altersverteilung der Stichprobe entspricht mit einer Altersspanne von 1 bis 88 Jahren und einem mittleren Erkrankungsalter von 51 Jahren somit in etwa den in der Literatur beschriebenen Daten. Die Altersverteilung in der Patientengruppe mit Lymphknotenmetastasen weicht davon nicht wesentlich ab, allerdings entwickelten die einzigen beiden Patienten, die jünger als zehn Jahre alt waren, Lymphknotenmetastasen. Beide litten an Rhabdomyosarkomen, einer Entität, die vorwiegend bei Kindern beobachtet wird (s. u.). Insgesamt war das Durchschnittsalter von Patienten mit Lymphknotenmetastasierung mit 45 Jahren geringer, als von Patienten ohne Lymphknotenmetastasierung und vergleichbar mit früheren Studienergebnissen von Fong et al., Behranwala et al. sowie Atalay et al. mit 41, 45 und 48 Jahren bei Patienten mit Lymphknotenmetastasierung [5, 7, 35]. Bekannt ist auch, dass die Entitäten Synovialsarkom, und Rhabdomyosarkom vermehrt bei jungen Erwachsenen und Kindern auftreten [30, 65, 75, 84], was Einfluss auf das Durchschnittsalter der Patienten mit Lymphknotenmetastasierung hat, da bei den genannten Entitäten Lymphknotenmetastasen häufiger sind (s. Kapitel 4.2.1). Im untersuchten Kollektiv lag das mittlere Erkrankungsalter für Patienten mit Synovialsarkomen (19 Fälle) bei 39 Jahren und das von Patienten mit Rhabdomyosarkomen (7 Fälle) bei 41 Jahren und somit unter dem durchschnittlichen Alter der Gesamtstichprobe. Aber auch Spindelzellsarkome (sieben Fälle) und epitheloide Sarkome (elf Fälle) traten eher bei jungen Menschen auf. 4.1.2. Geschlecht Weichgewebssarkome sind Tumoren, von denen laut Literatur Männer mit einem Verhältnis von 1,1:1 bis 1,34:1 etwas häufiger betroffen sind als Frauen [2, 37, 55, 65, 75, 91, 109, 111]. So zeigte sich auch in den Ergebnissen der vorliegenden Studie eine leichte Bevorzugung des männlichen 74 Geschlechts mit einem Verhältnis von 1,25:1. In der Patientengruppe mit Lymphknotenmetastase war das Verhältnis 1,15:1. Daraus kann keine geschlechtliche Disposition zur Lymphknotenmetastasierung abgeleitet werden. 4.1.3. Nebenerkrankungen Die am häufigsten vertretenen Nebenerkrankungen entsprechen in etwa denen der Allgemeinbevölkerung des entsprechenden Alters. Wahrscheinlich ist, dass die Nebendiagnose Nikotinabusus häufiger war, als durch die Aktenlage zu erfassen, da sie als Nebenerkrankung nicht in allen Fällen im vermerkt war. Das vermehrte Vorkommen von arteriellem Hypertonus in Gruppe N0 lässt sich möglicherweise mit dem durchschnittlich höheren Alter der Patienten dieser Gruppe begründen. 4.1.4. Risikofaktoren Als bekannte Risikofaktoren für das Entstehen von Weichgewebssarkomen gelten vorangegangene Expositionen gegenüber Hochdosisstrahlentherapie, Immunsuppressiva, alkylierenden Agenzien, androgenen Anabolika, Arsen, Thorotrast, Dioxin, Vinylchlorid und Phenoxyessigsäure. Bei der Entstehung von Weichgewebssarkomen spielen auch erbliche Erkrankungen wie z.B. der Morbus Recklinghausen (Neurofibromatose 1), das Li-Fraumeni-Syndrom, das Retinoblastom, das Basalzellnävussyndrom, das Gardner-Syndrom und das Werner-Syndrom eine Rolle. Ebenso gilt das chronische Lymphödem als Risikofaktor für das Entstehen von Weichgewebssarkomen (v.a. Angiosarkome) [75, 94, 105, 114]. Anamnestisch werden von Patienten mit Weichgewebssarkomen oft vorangegangene Traumata geschildert, Sarkome können außerdem in Narbengewebe entstehen [75]. In der vorliegenden Studie war bei acht Patienten ein Morbus Recklinghausen bekannt. Bei sechs Patienten war das Entstehen des Sarkoms in einem vorbestrahlten Gebiet auffällig. Die Häufigkeit der beiden Faktoren entspricht mit 3,2% (M. Recklinghausen) und2,4% (Strahlenschädigung) in etwa der in der Literatur beschriebenen [109].Die bei M. Recklinghausen vermehrt auftretende Entität ist das maligne Schwannom (MPNST, maligner peripherer Nervenscheidentumor), wie sich auch in dieser Studie andeutet (drei von acht Patienten mit M. Recklinghausen). Bei Kindern mit M. Recklinghausen überwiegen Rhabdomyosarkome [44]. Unter den acht Patienten mit M. Recklinghausen trat ein Rhabdomyosarkom bei einem sechzigjährigen Patienten auf. Entitäten, die laut Literatur häufiger in vorbestrahltem Gebiet auftreten, sind maligne fibröse Histiozytome, gefolgt von Osteosarkomen, Fibrosarkomen, MPNST (maligner peripherer Nervenscheidentumor), 75 Chondrosarkomen und Angiosarkomen, vor allem beschrieben im Zusammenhang mit Bestrahlung im Rahmen der Behandlung von Mammakarzinomen [66, 109] . Im beschriebenen Patientengut entstand bei vier Patientinnen nach Bestrahlung eines Mammakarzinoms ein Weichgewebssarkom im bestrahlten Gebiet. Darunter ein Angiosarkom der Thoraxwand fünf Jahre nach Radiatio bei Zustand nach Mammakarzinom, ein extraskelettales Chondrosarkom zwei Jahre nach Radiatio eines Mamma-Karzinoms und zwei Leiomyosarkome 17 Jahre nach und in unbekanntem zeitlichen Abstand zur Radiatio. Ein Spindelzellsarkom und ein MFH entstanden 14 und 21 Jahre nach Radiatio bei Patientinnen mit Zustand nach Morbus Hodgkin. Da bei den oben genannten Patienten keine Lymphknotenmetastasierung beobachtet wurde, können zum Einfluss der verschiedenen Risikofaktoren auf die lymphogene Metastasierung keine Aussagen getroffen werden. 76 4.2. Eigenschaften des Primärtumors 4.2.1. Histologische Entität Die am häufigsten vorkommenden Entitäten bei Weichgewebssarkomen sind Liposarkome, maligne fibröse Histiozytome, Leiomyosarkome, Fibrosarkome, Synovialsarkome und maligne Schwannome [6, 15, 25, 55, 59, 65, 82, 91]. Eine Aufstellung der Häufigkeit dieser Entitäten in einigen vorangegangenen Studien zeigt Tabelle 14. Tabelle 14: Vorkommen der häufigsten Entitäten in einigen vorangegangenen Studien und in der vorliegenden Untersuchung in Prozent; * malignes fibröses Histiozytom/ Sarkom „not otherwise specified“, **maligner peripherer Nervenscheidentumor Entität Bauer et. al. [6] 14,0% Brenna n et al. [15] 22,0% Collin et al. [25] 19,4% Krementz et al. [25] 12,3% Lindberg et al. [65] 13,7% Potter et. al.[82] 16,1% Shiu et aktuelle al. Studie [91] 30,3% 23,05% SarkomNOS/ 26,0% MFH* 45,0% 16,0% 9,0% 7,8% 26,0% 35,5% 5,9% 21,81% Leiomyosarkom 14,4% 8,0% 18,0% 3,0% 13,3% 5,3% 8,0% 3,2% 13,58% Synovialsarkom 3,6% 7,0% 8,0% 21,0% - 8,0% 22,7% 12,7% 7,82% MPNST** 4,0% 5,0% 5,0% 14,2% 11,8% 20,0% 7,0% 6,3% 7,41% Fibrosarkom 8,4% 4,0% 8,0% 19,0% 21,6% 14,6% 2,3% 16,8% 1,65% Patientenzahl 5812 1851 1685 108 203 300 211 221 243 Liposarkom Lawrence et al. [59] 19,0% Auch im untersuchten Patientenkollektiv überwogen diese Entitäten, jedoch erschienen Patienten mit Fibrosarkomen im Vergleich zu anderen Studien unterrepräsentiert. Insgesamt schwankten die Häufigkeiten von malignen fibrösen Histiozytomen, NOS-Sarkomen (nicht näher spezifiziert) und Fibrosarkomen stark zwischen den einzelnen Studien. Möglicherweise ist dies durch die geänderte histologische Definition der malignen fibrösen Histiozytome erklärbar [61]. Durch die Selektion der Patienten sind in dieser Studie Entitäten häufiger vertreten, die nach bisheriger Datenlage eher zur Metastasierung in die regionalen Lymphknoten neigen. Laut vorangegangenen Studien waren 77 Patienten mit epitheloiden Sarkomen (17-80%), Klarzellsarkomen (13-43%),Angiosarkomen 11,145%), Synovialsarkomen (1,4-19%) und Rhabdomyosarkomen(1,5% bei Erwachsenen, bis zu 34% bei Kindern) besonders häufig von Lymphknotenmetastasen betroffen [4, 10, 25, 32, 60, 67, 70, 83, 85]. Vergleichbar dazu war auch in dieser Untersuchung festzustellen, dass Lymphknotenmetastasen vermehrt bei epitheloiden Sarkomen, Rhabdomyosarkomen und Klarzellsarkomen diagnostiziert wurden. Im Gegensatz dazu waren bei Liposarkomen und MFH sehr selten Lymphknotenmetastasen zu finden. 4.2.2. Lokalisation In über der Hälfte der Fälle entstehen Weichgewebssarkome an den Extremitäten und dabei bevorzugt an der unteren Extremität [6, 14, 25, 59, 89]. Die gleiche Verteilung ist bei Patienten mit Lymphknotenmetastasen festgestellt worden [5, 7, 35]. Behranwala et al. fand eine Bevorzugung von Lymphknotenmetastasen an den proximalen Extremitäten [7]. Im Gegensatz dazu fanden sich in der jetzigen Studie bei Patienten ohne Lymphknotenmetastasierung häufiger Tumoren an den proximalen Extremitäten. Dies hängt vermutlich mit der Selektion der Patienten zusammen, da bei der Resektion proximal gelegener Tumoren die Wahrscheinlichkeit höher ist, dass im Rahmen der Operation axilläre oder Leistenlymphknoten mit entfernt werden. Zum Ergebnis von Behranwala et al. diskutiert werden, dass im bei der Resektion von Tumoren der proximalen Extremitäten eher zufällig en bloc oder bei intraoperativem Verdacht Lymphknotenmetastasen reseziert wurden, als bei Tumoren der distalen Extremitäten, da sich die betroffenen Lymphknoten in diesen Fällen selten in unmittelbarer Nähe zum Operationsgebiet befinden. Lymphknotenmetastasen von Tumoren distaler Lokalisationen wurden daher eventuell seltener diagnostiziert. Weingrad undRosenberg stellten ein kürzeres Überleben von Patienten fest, für die histologische Lymphknotenbefunde erhoben wurden, und führten dies unter anderem auf das häufigere Vorkommen proximaler Lokalisationen der Primärtumoren in diesem Patientenkollektiv zurück [107]. Die ungünstigere Prognose von Tumoren proximaler Lokalisation ließ sich im vorliegenden Datengut nicht bestätigen. Allerdings waren distal gelegen Primärtumoren sehr selten, sodass dies eventuell mit der niedrigen Fallzahl zu begründen ist. 4.2.3. Histologisches Grading Das im Institut für Pathologie der Ruhr-Universität Bochum an der berufsgenossenschaftlichen Universitätsklinik Bergmannsheil verwendete Grading-System für den Differenzierungsgrad von Weichgewebssarkomen ist das FNCLCC-System mit drei Unterteilungen [20]. 78 In großen Studien wurde meist zwischen low-grade Tumoren (G1 nach FNCLCC bzw. Grade I und II nach NCI) und High-Grade Tumoren (G2 und G3 nach FNCLCC bzw. Grade III und IV nach NCI) unterschieden. Bauer et al. [6] fanden in einer großen skandinavischen Studie unter 1851 Patienten 75% High-Grade Tumoren, während Shiu et. al in einer Studie des Memorial SloanKettering Cancer Center mit 221 Patienten nur in 44% der Fälle High-Grade Tumoren beobachteten [91]. Lawrence et al. fanden bei ca. 33% der Patienten G1 Tumoren und bei 50% G3-Tumoren [59]. Alle aufgeführten Autoren beobachteten ein schlechteres Outcome für Patienten mit High-Grade Tumoren. Coindre betonte ebenfalls die Bedeutung des histologischen Differenzierungsgrads für die Häufigkeit des Auftretens von Lokalrezidiven und Fernmetastasen sowie und für das Überleben [20]. In der vorliegenden Studie wurden in nur 11,9% der Fälle G1 Tumoren diagnostiziert. Dies ist am ehesten mit der Selektion von Patienten mit aggressiveren Tumoren zu erklären. Des Weiteren wird bei Patienten mit niedrig differenzierten Tumoren zum einen eher der Verdacht auf eine Lymphknotenmetastasierung gestellt, zum anderen steigt mit jeder Rezidivoperation die Wahrscheinlichkeit im Resektat Lymphknoten aufzufinden. Interessanterweise zeigte sich ein deutlicher Unterschied im Überleben zwischen Patienten mit G2- und G3-Tumoren, allerdings kein signifikant längeres Überleben von Patienten mit G1-Tumoren im Vergleich zu G2-Tumoren. Insbesondere da lediglich G1-Tumoren als low-grade Tumoren bezeichnet werden und G2- bzw. G3-Tumoren zu high-grade Tumoren zusammengefasst werden, unterstützen die vorliegenden Daten daher eher die Anwendung mehrstufiger Gradingsysteme. Behranwala et al. [7] beobachteten unter Patienten mit Lymphknotenmetastasen 71% G3-, 21% G2und nur 8% G1-Tumoren. In der Studie von Fong et al. [35] fanden sich sogar 99% G2- und G3Tumoren. Auch Mazeron et al. [70] und Riad et al. [85] kamen zu dem Ergebnis, dass Lymphknotenmetastasen vorwiegend bei high-grade Tumoren vorkommen. Unter den in der vorliegenden Studie untersuchten 28 Patienten mit Lymphknotenmetastasierung war nur bei einem einzigen ein G1-Tumor diagnostiziert worden, es fand sich aber aufgrund der genannten Häufung von niedrig differenzierten Tumoren bei Patienten ohne Lymphknotenmetastasierung kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen N0 und N1. Das Verhältnis von G2- zu G3-Tumoren war in den Gruppen N0 und N1 ebenfalls sehr ähnlich. Hervorzuheben ist, dass sich im Gegensatz zum Gesamtkollektiv in Gruppe N1 kein Unterschied im Überleben zwischen Patienten mit G2 und G3- klassifizierten Tumoren nachweisen ließ. Das spricht dafür, dass Lymphknotenmetastasierung als unabhängiger die Prognose verschlechternder Faktor im Krankheitsverlauf von Weichgewebstumoren zu werten ist, worauf bereits in mehreren Studien hingewiesen wurde [7, 25]. 79 4.2.4. Tumorgröße In vorangegangenen Studien zeigte sich die Tumorgröße als wichtiger prognostischer Faktor mit wesentlich kürzeren Überlebenszeiten für Patienten mit großen Primärtumoren [22, 82, 91, 111]. Die mittlere Tumorgröße in verschiedenen groß angelegten Studien lag bei etwa 7-8cm und die Spannweite der Tumorgröße reichte von 1 cm bis 40 cm [6, 37, 91]. Der Großteil der Tumoren aus der vorliegenden Studie war über 5 cm groß (im Mittel 9,8 cm), die Spannweite reichte von unter einem Zentimeter bis zu 36 cm. Zwar konnte in der vorliegenden Studie kein signifikant besseres Überleben für Patienten mit T1- im Vergleich zu T2-Tumoren festgestellt werden, für T1-Tumoren im Vergleich zu Tumoren, die bei Erstdiagnose mehr als 10cm maßen, jedoch schon. Atalay et al. und Behranwala et al. fanden bei Patienten mit Lymphknotenmetastasen nur 13.6% bzw. 20% T1 Tumoren. Mazeron et al. fanden ebenfalls heraus, dass Lymphknotenmetastasen besonders häufig bei Tumoren entstehen, die bei Erstdiagnose mehr als 5cm messen [5, 7, 70]. Bei Patienten mit Lymphknotenmetastasen fanden sich im untersuchten Patientengut keine besonders großen Primärtumoren. Möglicherweise wurden in dieser Studie für Patienten ohne Befall der Lymphknoten solche mit besonders großen Tumoren herausgefiltert z.B. durch vermehrt proximale Lokalisationen (v.a. Oberschenkel, s. Kapitel 4.2.2), an denen laut Literatur das Entstehen großer Tumoren begünstigt ist [91]. Das gehäufte Vorkommen von größeren Tumoren ist insbesondere für ältere Patienten beschrieben [6] und war auch in dieser Studie festzustellen. Für Patienten ohne Lymphknotenmetastasierung wäre durch das höhere Durchschnittsalter eine Häufung größerer Tumore denkbar. Es konnte letztendlich kein signifikanter Unterschied der Primärtumorgröße zwischen Patienten mit und ohne Lymphknotenmetastasierung im untersuchten Kollektiv gefunden werden. 4.2.5. Primäre Fernmetastasierung (M) Bauer et al. fanden bei8%, Kredenzt et al. bei 21,2 % und Lawrence et al. bei 23,4% aller Patienten eine Fernmetastasierung zum Zeitpunkt der Erstdiagnose [6, 55]. In einer Untersuchung von Billingsley et al. waren bei 17,9% aller Patienten mit Lungenmetastasen diese bereits zum Diagnosezeitpunkt bekannt [8]. Obwohl die hämatogene Fernmetastasierung bei Weichgewebssarkomen sehr häufig ist, fand sich im untersuchten Patientenkollektiv nur selten eine primär disseminierte Erkrankung. Möglich ist, dass bei Patienten, deren Fernmetastasierung bereits zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bekannt war, häufig von einer Operation mit kurativer Zielsetzung abgesehen wurde und diese daher nicht in der vorliegenden Studie erscheinen. Es ist anzunehmen, dass auf diese Weise auch Lymphknotenmetastasen unentdeckt blieben. Wie erwartet zeigte sich ein 80 deutlich kürzeres Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose des Primärtumors bis zum Versterben am Tumorleiden bei Patienten mit primär diagnostizierten Fernmetastasen im Vergleich zum restlichen Patientenkollektiv. Ein signifikanter Unterschied der Überlebenszeit vom Diagnosezeitpunkt der Fernmetastasierung bis zum Versterben am Tumorleiden bestand im Vergleich zu Patienten mit Fernmetastasierung im Krankheitsverlauf jedoch nicht. 4.2.6. Primäre Lymphknotenmetastasierung Patienten, bei denen die Lymphknotenmetastasierung synchron zur Erstdiagnose festgestellt wurde, haben eine schlechtere Prognose, als solche, bei denen erst im Verlauf ein Befall der Lymphknoten entdeckt wurde [5, 7, 85]. Diese Aussage konnte auch durch die vorliegende Studie gestützt werden. Sowohl das Überleben nach Erstdiagnose als auch nach Diagnose der Lymphknotenmetastasierung war für Patienten, bei denen Lymphknotenmetastasen bereits initial bestanden, kürzer. 81 4.3. Therapeutische Maßnahmen 4.3.1. Operative Therapie 4.3.1.1. Der Resektionsstatus operativen Therapie kommt die stärkste Bedeutung in der Behandlung von Weichgewebssarkomen zu. Dauerhafte Heilungen werden praktisch nur bei Patienten beobachtet, deren Tumoren vollständig entfernt wurden [69, 92, 95]. Mikroskopisch befallene Tumorränder nach der Tumorresektion stellen einen wesentlichen Faktor dar, der die Prognose unabhängig verschlechtert und vor allem das rezidivfreie Intervall nach Erstoperation verkürzt [111]. Aktuell werden, soweit technisch realisierbar und mit ausreichendem Sicherheitssaum möglich, gliedmaßenerhaltende Operationen in multimodalen Therapieansätzen radikalen Amputationen vorgezogen. In Kombination mit adjuvanter Radiotherapie konnte so bei vergleichbaren Rezidivund Metastasierungsraten eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität der Betroffenen erreicht werden [75, 99]. Durch geeignete Verfahren zur plastischen Deckung der entstandenen Defekte und einer dadurch beschleunigten Wundheilung sind adjuvante strahlentherapeutische Maßnahmen bereits wesentlich früher auch nach ausgedehnten Resektionspoerationen einsetzbar. Durch diese Methoden können auch bei Tumoren der peripheren Extremitäten in mehr als 50% der Fälle Amputationen vermieden werden [98]. Eindeutig ist in dieser Studie das längere Überleben nach R0- und R1-Resektionen im Gegensatz zu R2-Resektionen abzulesen. Beeinflusst ist dieses Ergebnis möglicherweise dadurch, dass lediglich bei besonders ausgedehnten und aggressiven Tumoren die vollständige Exzision des Gewebes nicht möglich ist ohne das Leben des Patienten zu gefährden oder stark mutilierende Resektionen vorzunehmen. 4.3.1.2. Lymphknotenresektion Lymphknotenbiopsien: Sentinellymphknotenbiopsien oder Lymphknotendissektionen werden in der Literatur lediglich für Patienten mit Tumorentitäten empfohlen, die vermehrt zur lymphogenen Metastasierung neigen, insbesondere bei Klarzellsarkomen, epitheloiden Sarkomen und Rhabdomyosarkomen von Kindern. Patienten mit schlecht differenzierten Synovialsarkomen oder Angiosarkomen könnten laut Mazeron et al. ebenfalls von einer systematischen histologischen Untersuchung der ableitenden Lymphknoten profitieren [10, 70]. 82 Diese Empfehlungen können durch die vorliegende Arbeit zumindest für die drei erstgenannten Entitäten gestützt werden. Hervorzuheben ist auch, dass alle Patienten mit Rhabdomyosarkom, die keine Lymphknotenmetastase entwickelten, erwachsen (40 bis 70 Jahre) waren, während es sich bei zwei der drei Patienten mit Rhabdomyosarkom und Lymphknotenmetastasierung um junge Kinder (ein und fünf Jahre) handelte. Für das Rhabdomyosarkom im Erwachsenenalter lässt sich also schlechter eine Aussage über die Sinnhaftigkeit der systematischen histologischen Untersuchung der ableitenden Lymphknoten treffen. Resektionsstatus: Bisher konnte in mehreren Studien belegt werden, dass durch die vollständige Resektion von Lymphknotenmetastasen eine Verbesserung des Überlebens erzielt werden kann [7, 35, 70, 85]. Mit der vorliegenden Untersuchung kann die Empfehlung Lymphknotenmetastasen möglichst im Gesunden zu entfernen und gegebenenfalls auch radikale Dissektionen durchzuführen gestützt werden. Auch wenn die Prognose für Patienten mit Lymphknotenmetastasierung eingeschränkt ist, so fällt doch auf, dass bei dem einzigen Patienten, der die Diagnose der Lymphknotenmetastase länger als 5 Jahre krankheitsfrei überlebte, das Tumorgewebe samt Fern- und Lymphknotenmetastasen vollständig reseziert wurde. Auch Mazeron et al. und Fong et al. fanden anhaltendes krankheitsfreies Überleben nur bei Patienten, deren Lymphknotenmetastasen erfolgreich operativ behandelt wurden [35, 70]. Relativierend ist hinzuzufügen, dass die vollständige Resektion des Tumorgewebes nur bei lokal umschriebenen Prozessen möglich und somit von vorne herein mit einer besseren Prognose verbunden ist. Im Falle nicht vollständig resektabler Tumormassen handelt es sich meist um aggressivere Malignome, so dass die Bedeutung der kompletten Resektion für die Prognose dieser Tumoren geringer ist. Histologische Lymphknotenbefunde: Ruka et al. sicherten bei 8% der Patienten, deren Lymphknoten ohne klinischen Verdacht auf eine Metastasierung entfernt wurden (also im En-bloc-Präparat oder bei Amputationen), histologisch Lymphknotenmetastasen. Bei 59% der Patienten konnte ein vorher geäußerter klinischer Verdacht auf eine Lymphknotenmetastasierung histologisch gesichert werden [88]. Weingrad und Rosenberg fanden 1978 unter 113 Patienten mit histologischen Lymphknotenbefunden sechs mit Lymphknotenbefall (5,3%), wobei in drei Fällen(2,6%) nur eine lokale Lymphknoteninfiltration vorlag. Dabei fand sich nur bei einer von 17 Operationen, in denen Lymphknoten auf den klinischen Verdacht hin entfernt wurden eine Lymphknotenmetastase (5,8%) [107]. 83 In der vorliegenden Untersuchung lag der Prozentsatz von Lymphknoten, die gezielt entfernt und in denen eine Metastasierung gesichert werden konnte, bei 13,9%.Im Vergleich zu Weingrads Studie war allerdings der Anteil der Patienten mit Lymphknotenbefall insgesamt und die Anzahl der auf Verdacht hin entnommenen Lymphknoten größer. Im Vergleich zu Rukas Studie lag der Anteil histologisch untersuchter Lymphknoten aller operierten Patienten (Ruka: 71 von 267 bzw. 26,6%, hier: 243 von 1597 bzw. 15,2%) niedriger, wobei in Rukas Studie nur high-grade Tumoren berücksichtigt sind. Die Rate der Patienten mit Lymphknotenbefall war mit 10,9% aller Patienten und 40,8% der Patienten mit histologischem Lymphknotenbefund allerdings im Vergleich zur vorliegenden Studie (12,6% aller G2/G3- Tumoren mit histologischem Lymphknotenbefund) immer noch sehr hoch. Über die Ursachen dieses Unterschieds lässt sich nur spekulieren. Vergleichbar häufig wie in den beiden vorangegangenen Untersuchungen betrug in der vorliegenden Studie die Inzidenz von Lymphknotenmetastasen in zufällig im Resektat vorhandenen Lymphknoten 5,9%. Dieser Prozentsatz entspricht vermutlich eher der tatsächlichen Häufigkeit von Lymphknotenmetastasen bei Weichgewebssarkomen, da in den meisten Fällen, in denen kein Anhalt für pathologisch vergrößerte Lymphknoten besteht, auch keine Lymphknoten gezielt entfernt werden. 4.3.2. Radiotherapeutische Maßnahmen 4.3.2.1. Neoadjuvante und adjuvante Bestrahlung des Primärtumors In der Therapie der Weichgewebssarkome spielt die Bestrahlung nach wie vor eine bedeutende Rolle. Dabei nimmt die Radiotherapie, als alleinige Therapie, einen geringeren Stellenwert ein als in multimodalen Therapieansätzen nach möglichst vollständiger Resektion des Tumorgewebes. Sie ermöglicht in einzelnen Fällen weniger radikale Resektionen zum Vermeiden von Amputationen, da auch bei weniger umfangreichen Operationen mit möglicherweise tumorbefallenen Resektionsrändern vollständige Rezidivfreiheit erreicht werden kann [14, 65, 71, 87]. Dabei ist noch in der Diskussion, ob neoadjuvante oder adjuvante Radiotherapien bessere Ergebnisse erzielen. O’Sullivan et al. stellten fest, dass präoperative Bestrahlung mit häufigeren Wundkomplikationen verbunden ist, fanden allerdings zusätzlich ein leicht verbessertes Outcome für Patienten mit neoadjuvanter Radiatio [77]. Wolfson et al. sprachen sich ebenfalls für neoadjuvante Radiotherapie aus und fanden im Gegensatz zu O’Sullivan kein erhöhtes Risiko für Wundkomplikationen oder verzögerte Heilung bei Patienten mit präoperativer Bestrahlung der 84 Tumorregion [112]. Zagars et al. fand für postoperative Radiatio sogar vermehrt Wundkomplikationen und keinen Unterschied im Überleben zwischen Patienten mit neoadjuvanter und adjuvanter Bestrahlung [113]. Cheng et al. stellten vermehrte Wundkomplikationen bei präoperativer Bestrahlung und besseres Outcome für postoperative im Vergleich zu präoperativer Bestrahlung fest [18]. Koshy et al. fanden in einer großen retrospektiven epidemiologischen Studie ein verbessertes Überleben für Patienten mit high-grade Tumoren nach Radiatio, konnten den gleichen Zusammenhang jedoch nicht für low-grade Tumoren belegen [53]. In der vorliegenden Studie war neoadjuvante Radiatio sehr selten, weswegen kein Vergleich der beiden Therapiemethoden möglich ist. Adjuvante Radiotherapie fand vor allem nach R1-Resektionen, nach Operationen mit nur schmalem Saum tumorfreien Gewebes bzw. bei high-grade Tumoren statt. Es fanden sich dabei weder kürzeres oder längeres Überleben noch Unterschiede bezüglich der Inzidenz von Lokalrezidiven für diese Patienten, allerdings ein längeres rezidivfreies Intervall im Vergleich zu denjenigen Patienten, die postoperativ keine Bestrahlung erhielten. Dass Patienten mit Lymphknotenmetastase signifikant häufiger eine Radiotherapie im Krankheitsverlauf erhielten, lässt sich damit erklären, dass es sich meist um high-grade Tumoren mit häufig früh diagnostizierter Metastasierung handelt und somit aufgrund des fortgeschrittenen Krankheitsstadiums häufiger zu einer Strahlentherapie geraten wurde. 4.3.2.2. Bestrahlung von Lokalrezidiven Für die Behandlung von Lokalrezidiven sind bisher wenige Untersuchungsergebnisse verfügbar. Eine adjuvante Radiotherapie wird dennoch empfohlen um weitere Rezidive zu verhindern [38, 51]. In den vorliegenden Untersuchungsergebnissen zeichnet sich kein signifikanter Vorteil adjuvanter Bestrahlung nach Resektion von Lokalrezidiven ab. Aufgrund des retrospektiven Charakters der Studie und der Selektion der Patienten lässt sich aus den Ergebnissen keine allgemeingültige Konsequenz ziehen. 4.3.2.3. Bestrahlung von Metastasen Die alleinige Radiotherapie ist nicht zum kurativen Therapieansatz von Fernmetastasen geeignet, allerdings spielt sie eine wichtige Rolle bei der palliativen Behandlung von Patienten mit metastasierter Erkrankung [12, 46]. Auch im untersuchten Patientenkollektiv konnte kein längeres Überleben für Patienten beobachtet werden, die eine Bestrahlung ihrer Fernmetastasen erhielten. 85 4.3.2.4. Bestrahlung vor Lymphknotenresektion Zwar konnte in der vorliegenden Studie für Patienten, die vor Resektion der Lymphknotenmetastase eine Bestrahlung erhalten hatten, ein längeres Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Versterben am Tumorleiden festgestellt werden, allerdings ist dieses Ergebnis dadurch verfälscht, dass diese Patienten die Lymphknotenmetastase meist erst nach Erstoperation entwickelten und die spätere Lymphknotenmetastasierung mit einer besseren Prognose verbunden ist (s. Kapitel 4.4.4). Für das Überleben vom Zeitpunkt der Diagnose der Lymphknotenmetastasierung ist kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen mehr feststellbar. Die Bestrahlung des Primärtumors oder eines Rezidivs hatte also zumindest in dieser Studie keinen signifikanten Einfluss auf das Entstehen von Lymphknotenmetastasen. In der Literatur fand sich keine vergleichbare Untersuchung. 4.3.2.5. Bestrahlung von Lymphabstromgebiet/ Lymphknotenmetastasen Bisher existieren kaum Arbeiten, die sich mit der Radiotherapie von Lymphknotenmetastasen oder der präventiven Bestrahlung der Lymphabstromgebiete bei Patienten mit Weichgewebssarkomen beschäftigen. Die Bestrahlung des Lymphabstroms wurde bisher allgemein nicht empfohlen, sondern lediglich die Bestrahlung der Tumorregion mit einem Sicherheitssaum von 2-5 cm [87, 100]. Da Lymphknotenmetastasen sehr selten sind, wird von einer prophylaktischen Bestrahlung des Lymphabflusses wegen möglicher Spätfolgen, wie Wundheilungsstörungen und Lymphödem, zumeist abgesehen. Ein Aspekt der vorliegenden Studie bestand darin zu untersuchen, wie sinnvoll Radiotherapie im Zusammenhang mit Lymphknotenmetastasierung ist. Durch die zum Teil sehr geringe Fallzahl in den einzelnen Gruppen und den retrospektiven Charaktersind die Ergebnisse allerdings nur eingeschränkt beurteilbar. Nur ein Patient, bei dem sich der entnommene Lymphknoten im Bestrahlungsgebiet befand, entwickelte eine Lymphknotenmetastase. Damit konnte allerdings keine signifikante Senkung der Inzidenz von Lymphknotenmetastasen in bestrahlten Regionen nachgewiesen werden. Angesichts der Tatsache, dass zwei Lymphknotenmetastasen trotz vorheriger Bestrahlung des Lymphabflusses außerhalb des bestrahlten Gebietes entstanden sind, erscheint eine prophylaktische Bestrahlung dieser Regionen eher wenig sinnvoll. Ein anderer Interpretationsansatz ist, dass durch die Bestrahlung des Lymphabstroms die Lymphknotenmetastasierung zumindest im direkten Lymphabstromgebiet verhindert wurde. Dafür würde auch sprechen, dass nur bei einem einzigen Patienten eine Lymphknotenmetastase im Bestrahlungsgebiet gefunden wurde. Ein 86 zuverlässiger Schluss lässt sich auf dem Boden der vorliegenden Untersuchungsergebnisse aufgrund der niedrigen Fallzahl jedoch leider nicht ziehen. Nach Resektion der Lymphknotenmetastase(n) hatte eine Bestrahlung des Lymphabstromgebietes keinen signifikanten Einfluss auf das Überleben. Tefft et al. empfehlen für Rhabdomyosarkome des Urogenitaltraktes bei Kindern die Radiotherapie von Regionen, in denen befallene Lymphknoten gefunden wurden [101], auch wenn keine signifikante Verlängerung des Überlebens festzustellen war. Auch Behranwala et al. fanden keinen Vorteil multimodaler Therapie nach Diagnose von Lymphknotenmetastasen, wiesen allerdings darauf hin, dass nicht randomisierte Studien nicht als Grundlage für Behandlungsempfehlungen dienen können [7]. 4.3.3. Chemotherapeutische Maßnahmen In verschiedenen randomisierten Studien und Metaanalysen wurde ein Nutzen adjuvanter Chemotherapien auf Basis von Anthracylinen (meist Doxorubicin bzw. Adriamycin) und Ifosfamid für längeres krankheitsfreies Überleben und seltenere Lokalrezidive sowie Fernmetastasen aufgezeigt [24, 36, 87], allerdings konnten andere Untersuchungen diese Ergebnisse nicht bestätigen [3, 13].Verwendung findet adjuvante Chemotherapie zur Zeit daher vor allem bei fortgeschrittener Erkrankung im Rahmen palliativer Therapieansätze [56]. Etoposid ist überwiegend bei Ewing-Sarkomen erprobt worden, für die es in Verbindung mit Ifosfamid, Vincristin und Doxorubicin (EVAI/EVAIA=Etoposid, Vincristin, Adriamycin/ Doxorubicin, Ifosfamid, Actinomycin D) vor allem die lokale Kontrolle der Tumorerkrankung verbesserte. Nutzen zeigte es auch in Kombination mit Cisplatin oder Carboplatin und Ifosfamid in der palliativen Behandlung von vorbehandelten und metastasierten Weichgewebssarkomen bei Kindern und Erwachsenen in Verbindung mit Hyperthermie [31, 103]. Neoadjuvante Chemotherapien werden vor allem verwendet, um besonders große high-grade Primär- oder Rezidivtumoren zu verkleinern und eine Resektion zu erleichtern, dabei sind ebenfalls die Substanzen Doxorubicin und Ifosfamid von größter Bedeutung [39, 42, 73]. In einer aktuellen Studie, in der neoadjuvante und adjuvante Chemotherapie mit Doxorubicin, Ifosfamid und Dacarbazin in Kombination mit neoadjuvanter Radiotherapie angewandt wurde, zeigten sich vetretbare Toxizitäten, bei fehlender Vergleichsgruppe konnte über den Nutzen der Therapie jedoch keine Aussage gemacht werden [54]. Insgesamt fehlen bisher randomisierte Studien, die die Wirksamkeit neoadjuvanter Chemotherapie belegen. In der vorliegenden Untersuchung fand sich, dass Patienten, die Chemotherapie erhielten, nach Erstdiagnose signifikant kürzer lebten als andere. Grund dafür ist jedoch, dass Patienten mit guter 87 Prognose seltener mit neoadjuvanter oder adjuvanter Chemotherapie behandelt wurden und die Wahrscheinlichkeit eine Chemotherapie zu erhalten steigt, je schwerer der Krankheitsverlauf ist. Für Patienten aus Gruppe N1 konnte kein verlängertes Überleben vom Zeitpunkt der Diagnose der Lymphknotenmetastase festgestellt werden, wenn sie nach deren Resektion eine Chemotherapie erhielten. Auf Grundlage der Daten lassen sich jedoch wegen der geringen Fallzahl und des retrospektiven Aspekts der Studie keine bindenden Aussagen über die Wirksamkeit chemotherapeutischer Behandlung, insbesondere im Hinblick auf Lymphknotenmetastasierung treffen. 4.3.4. Andere Therapieoptionen Hyperthermiebehandlung, das heißt die Erwärmung des Tumorgewebes auf 40°C bis 43°C, findet in Verbindung mit systemischer Chemotherapie, lokaler Zytostase sowie Radiotherapie Verwendung. Die zytostatische Wirkung der Chemotherapie hat sich dabei im erhitzten Gewebe als stärker erwiesen [47, 64, 80]. Die isolierte Extremitätenperfusion ist eine standardisierte Methode, bei der in mäßiger Hyperthermie, unter Vollnarkose und Unterbindung der Blutzufuhr der betroffenen Extremität, meist Melphalan und TNFα über 90 Minuten lokal intraarteriell verabreicht werden. In randomisierten Studien konnte eine deutliche Reduktion der Tumormasse erreicht und Amputationen verhindert werden [19, 27]. Bei intraoperativer Bestrahlung werden in das Operationsgebiet meist durch After-Loading Technik 5 bis 15 Gy eingebracht. In Kombination mit herkömmlicher Radiotherapie ist intraoperative Bestrahlung hilfreich um eine lokale Tumorkontrolle zu erreichen. Die Häufigkeit von Komplikationen durch diese Therapie und die aufwendige Durchführung limitieren allerdings ihre Anwendung [76]. Da die genannten Therapieoptionen im Gegensatz zur herkömmlichen externen Radiotherapie und zur Chemotherapie bisher nur eingeschränkte Indikationen haben, sind sie in dem vorliegenden Patientenkollektiv selten angewandt worden. Somit lässt sich keine gültige Aussage über den Einfluss dieser Therapien auf die Metastasierung in Lymphknoten treffen. 88 4.4. Krankheitsverlauf 4.4.1. Überleben Etwa 50-75% der Patienten mit der Diagnose Weichgewebssarkom versterben an dieser Erkrankung [6, 37, 91, 93]. Obwohl in den letzten Jahren mehrere neue Therapieansätze entwickelt wurden und das Weichgewebssarkom auch auf molekularer Ebene besser verstanden ist, hat sich die Prognose, insbesondere bei fortgeschrittenen Erkrankungsstadien laut Weitz et al. bis 2003 insgesamt kaum verbessert [111]. In einer aktuelleren retrospektiven Studie einer französischen Arbeitsgruppe mit Daten bis 2006 sei es allerdings vor allem in den letzten Jahren zu einem um 50% verbesserten Gesamtüberleben gekommen [48]. Für die verschiedenen Entitäten sind unterschiedliche Überlebenszeiten dokumentiert, so lebten nach zehn Jahren in einer Untersuchung von Gerner et al. noch 68% der Patienten mit Liposarkomen, im Gegensatz zu 17% der Patienten mit Rhabdomyosarkomen [37]. In Studien unseres Hauses lebten nach fünf Jahren noch 79% der Patienten mit Liposarkomen [63] und 72% der Patienten mit malignen fibrösen Histiozytomen bzw. undifferenzierten Sarkomen (Sarkom NOS) [62].Für G3-Tumoren beschrieb Singer et al. 12-Jahresüberlebenraten von 52%. Die Prognose wird außer durch die Entität u.a. stark vom histologischen Grading, dem Vorhandensein von Fernmetastasierung sowie der Tumorgröße bestimmt [6, 20, 37, 91, 93]. Patienten mit Lymphknotenmetastasierung sterben wesentlich häufiger und schneller an der Tumorerkrankung als solche ohne Lymphknotenmetastasen [5, 7, 88]. Mit einer Fünfjahresüberlebensrate von 62% war das Überleben des vorliegenden Patientenkollektives im Vergleich zu anderen Untersuchungen etwas kürzer. Auch in Gruppe N0 lebten nach fünf Jahren nur 65% der Patienten. Dies bestätigt die Selektion besonders aggressiver Tumoren mit einem erhöhtem Anteil niedrig differenzierter und proximal gelegener Primärtumoren sowie häufigen Lokalrezidiven. 4.4.2. Unbehandeltes Tumorwachstum Die Dauer des unbehandelten Tumorwachstums ist ein prognostisch wichtiger Faktor im Krankheitsverlauf von Weichgewebssarkomen. Da die Erkrankung selten ist, sind Fehldiagnosen häufig und Patienten werden oft erst mit lokal fortgeschrittenen oder nicht ausreichend exzidierten Tumoren an spezialisierte Therapiezentren überwiesen. Bisher gelang es nicht, die Dauer des unbehandelten Tumorwachstums zu verkürzen [37, 59]. In einer Studie von Bauer et al. waren nur 63% der Patienten zur Biopsie bzw. Exzision direkt an ein 89 spezialisiertes Zentrum überwiesen worden [6]. Gerner et al. beobachteten Zeiten unbehandelten Tumorwachstums von zwei Wochen bis zu zehn Jahren (im Mittel neun Monate) [37] und in einer Untersuchung von Lawrence et al. hatten 18% der Patienten sechs Monate oder länger vom Auftreten der ersten Symptome bis zum Arztbesuch gewartet, bei über 50% dauerte es dann noch einmal länger als zwei Monate, bis die korrekte Diagnose gestellt wurde [59]. In der vorliegenden Untersuchung vergingen, soweit bekannt, im Mittel 12,6 Monate bis zur Diagnosestellung. Bei Patienten mit besonders schnell wachsenden Tumoren war der Zeitraum des unbehandelten Tumorwachstums meist geringer, so fand sich ein eher kürzeres Überleben von Patienten, die sich schnell nach Auftreten der ersten Symptome vorstellten, im Vergleich zu Patienten, bei denen die Diagnose mit längerer Verzögerung gestellt wurde. Dies könnte dadurch erklärt werden, dass rasch wachsende Tumoren auch eine schlechtere Tumorbiologie aufweisen und dadurch die Prognose verschlechtert wird. Es wies nichts darauf hin, dass Patienten, die im Krankheitsverlauf Lymphknotenmetastasen entwickelten, sich besonders früh oder besonders spät zur gezielten Behandlung vorstellten. 4.4.2. Fernmetastasen Allgemein: Fernmetastasierung ist im Krankheitsverlauf von Patienten mit Weichgewebssarkomen ein häufiges Ereignis und beeinträchtigt die Prognose am stärksten. Die meisten Patienten, die an ihrer Tumorerkrankung versterben, sterben an den Folgen der Fernmetastasierung [91]. In der Literatur werden Häufigkeiten von 17,5% bis 30% beschrieben [37, 59, 65, 82, 102]. Die Fernmetastasierungsrate ist durch die Selektion besonders aggressiver Tumoren und von Patienten mit häufigen Operationen im untersuchten Kollektivmit 49,8% außerordentlich hoch. So sind Fernmetastasen bei high grade Tumoren häufiger [21] und auch bei längerem Krankheitsverlauf mit mehreren Rezidiven und somit häufigeren Operationen eher zu erwarten [17]. Fernmetastasen fanden sich in der vorliegenden Untersuchung häufiger bei Patienten mit Lymphknotenmetastasen. Die Signifikanz entsteht jedoch unter anderem dadurch, dass Liposarkome, die insgesamt häufig vorkommen, sehr selten Lymphknotenmetastasen verursachen und auch bedeutend weniger zur Fernmetastasierung neigen (s.u.). Im restlichen Patientenkollektiv ließ sich keine unterschiedliche Häufigkeit der Fernmetastasierung zwischen den Gruppen N1 und N0 feststellen. 90 Die Zeitspanne von Erstdiagnose bis zum Auftreten von Metastasen war in beiden Gruppen ebenfalls vergleichbar, im Mittel 27 Monate. Ein längeres Intervall von Erstdiagnose bis zur Diagnose von Fernmetastasen wirkte sich wie bereits von Billingsley et al. vorbeschrieben auch in dieser Untersuchung positiv auf das Überleben nach Diagnose der Fernmetastasierung aus [9]. Lokalisation: Die häufigste Lokalisation von Fernmetastasen ist bei allen Weichgewebssarkomen die Lunge mit 33% bis 80% je nach Studie, gefolgt von Hirn-, Weichgewebs- und Knochenmetastasen [9, 59, 91, 104]. Die beschriebene Verteilung findet sich auch in dem hier untersuchten Patientengut wieder. Lebermetastasen sind in der vorliegenden Studie vermutlich unterrepräsentiert, da sie am häufigsten bei retroperitonealen bzw. viszeralen Primärtumoren vorkommen, in einer Studie des MSKH (Memorial Sloan Kettering Hospital) fanden sich unter 981 Patienten 65 (6,6%) mit Lebermetastasen im Krankheitsverlauf, darunter allerdings nur drei der 637 Patienten mit Primärtumoren der Extremitäten oder des Rumpfes (0,5%) [49]. In der vorliegenden Studie war der Anteil von Weichgewebsmetastasen an allen Metastasierungslokalisationen bei Patienten mit Lymphknotenmetastasen außergewöhnlich häufig. Eine mögliche Erklärung wäre, dass Weichgewebsmetastasen nicht nur durch hämatogene, sondern auch durch lymphogene Streuung der Tumorzellen entstehen können. Histologische Entität: Pisters et al. kamen zu dem Schluss, dass das Risiko Fernmetastasen zu entwickeln für Patienten mit Liposarkomen im Vergleich zu anderen Tumorentitäten geringer ist [81]. Auch Collin et al. und Singer et al. beschrieben ein längeres Überleben für Patienten, die an Liposarkomen, malignen fibrösen Histiozytomen und Fibrosarkomen litten [25, 93]. Im Gegensatz dazu fanden Potter et al. für high-grade Tumoren keinen Unterschied in der Häufigkeit der Fernmetastasierung zwischen verschiedenen Entitäten [82]. Die relative Seltenheit von Fernmetastasen bei Liposarkomen in der vorliegenden Untersuchung lässt sich allerdings nicht allein mit dem häufigen Vorkommen von G1Tumoren bei Patienten mit Liposarkomen begründen Zumindest die histologische Entität Liposarkom scheint also ebenfalls einen unabhängigen prognostischen Faktor sowohl in Beziehung zur Entstehung von Fernmetastasen, als auch zum Gesamtüberleben darzustellen. Einfluss auf das Überleben: Behranwala et al. kamen in einer Studie mit 73 Patienten mit Lymphknotenmetastasen [7] zu dem Schluss, dass Patienten mit alleiniger Lymphknotenmetastasierung länger leben, als solche mit Fernmetastasen. 91 Auch Riad et al. fanden eine bessere Prognose für Patienten mit alleiniger Lymphknotenmetastasierung im Vergleich zu Patienten mit Lungenmetastasen [85]. In dieser Studie zeigte sich kein verbessertes Überleben von Patienten mit Lymphknotenmetastasen gegenüber Patienten mit Fernmetastasierung. Weder bezüglich des initialen Tumorstadium (M1 gegenüber N1) noch im Krankheitsverlauf. Zu berücksichtigen sind selbstverständlich die geringen Fallzahlen und Auswirkungen der Patientenselektion. Im vorliegenden Kollektiv bestand letztendlich kein signifikanter prognostischer Unterschied innerhalb des Stadium IV der UICC/AJCC (p=0,915 nach Log-Rang). Die Unterteilung des Stadium IV in a und b je nach Vorliegen von Lymphknoten- oder Fernmetastasen lässt sich nach den hier vorliegenden Daten somit nicht begründen [26]. 4.4.3. Lokalrezidive 19,5% -59% der Patienten, die an einem Weichgewebssarkom leiden, entwickeln ein oder mehrere Lokalrezidive im Krankheitsverlauf. Dabei ist das lokale Wiederauftreten der Erkrankung mit einem deutlich kürzeren Überleben der Betroffenen verbunden [6, 17, 37, 59]. Ein Großteil der Lokalrezidive entsteht bereits im ersten Jahr nach Resektion des Primärtumors, wie auch in der vorliegenden Studie demonstriert werden konnte. Im untersuchten Patientenkollektiv waren Lokalrezidive mit 45,9% relativ häufig, erklärlich durch die mit jeder Rezidivoperation ansteigende Wahrscheinlichkeit im Resektat Lymphknoten zu finden. Mit der vollständigen Resektion des Primärtumors durch radikale Operationsmethoden kann die Rezidivrate auf wenige Prozent gesenkt werden, während nach unvollständiger Resektion, vor allem in R2-Situationen, mit einem lokalen Wiederauftreten des Tumors zu rechnen ist [37]. In Fällen, in denen Tumorzellen mikroskopisch an den Resektionsrand heranreichten, konnten allerdings durch adjuvante Bestrahlung sehr gute Erfolge in der lokalen Kontrolle erzielt werden [14, 65, 71, 87]. Dieser Zusammenhang stellte sich in den deutlich längeren Überlebenszeiten von Patienten mit vollständig entferntem Tumorgewebe im Vergleich zu jenen mit R1- bzw. R2Situationen dar (s. Kapitel 3.3.1.2). Des Weiteren zeigte sich ein längeres Intervall vom Zeitpunkt der Erstoperation bis zum Auftreten des ersten Lokalrezidivs von Patienten, die eine adjuvante Bestrahlungstherapie erhielten (s. Kapitel 3.3.2.3). Im untersuchten Patientenkollektiv war festzustellen, dass Patienten, die im Krankheitsverlauf Lymphknotenmetastasen entwickelten, häufiger ein Lokalrezidiv ihres Tumors erlitten, als diejenigen ohne Lymphknotenmetastasen. Erklärlich ist dies wohl durch die erhöhte lokale 92 Aggressivität der Tumoren, die auch über den lymphogenen Weg metastasieren. Insgesamt war für Patienten mit Lokalrezidiven im Krankheitsverlauf ein kürzeres Überleben festzustellen. Im Gegensatz dazu zeigte sich für Patienten mit Lymphknotenmetastasierung ein längeres Überleben, wenn im Krankheitsverlauf ein oder mehrere Lokalrezidive diagnostiziert wurden. Dies ist am ehesten darauf zurückzuführen, dass Patienten in Gruppe N1, die kein Lokalrezidiv entwickelten, bereits wenige Wochen bis Monate nach Erstdiagnose an den Folgen einer schnell metastasierenden Erkrankung verstarben. Das Entstehen von Lokalrezidiven kann außerdem ein mehrere Jahre nach Erstdiagnose auftretendes Ereignis sein und ist eher nicht als prognostisch günstiger Faktor zu interpretieren, sondern eher als Indikator für eine zumindest initial nicht fulminant verlaufende Erkrankung zu werten. 4.4.4. Lymphknotenmetastasen In vorherigen Studien betrugen die mittleren Zeiträume vom Zeitpunkt der Erstdiagnose des Primärtumors bis zur Diagnose der Lymphknotenmetastasierung zwischen 18,5 und 29,5 Monaten [5, 35, 85]. In der vorliegenden Untersuchung ließ sich dazu mit im Mittel 23,8 Monaten keine Abweichung finden. Behranwala et al fanden eine schlechtere Prognose für Patienten, deren Lymphknotenmetastase zum Zeitpunkt der Tumorerstdiagnose festgestellt wurden, als für diejenigen, die erst im Laufe ihrer Erkrankung Lymphknotenmetastasen entwickelten [7]. Atalay et. al fanden allerdings ein erhöhtes 3-Jahres-Überleben für Patienten mit initialen Lymphknotenmetastasen im Vergleich zu Patienten mit Lymphknotenmetastasen im weiteren Krankheitsverlauf [5]. In der vorliegenden Untersuchung war das Überleben vom Diagnosezeitpunkt der Lymphknotenmetastase bis zum Versterben am Tumorleiden derjenigen Patienten verkürzt, deren Lymphknotenmetastasierung zu Beginn der Erkrankung festgestellt wurde und stimmt insofern mit den von Behranwala veröffentlichten Ergebnissen überein. Das mittlere Überleben nach Diagnose der Lymphknotenmetastase wurde in den Studien von Fong et al. und Riad et al. mit 12,7 Monaten und 31,3 Monaten angegeben. In der vorliegenden Untersuchung lag es bei 24,5 Monaten. Die 5-Jahresüberlebensrate nach Diagnose der Lymphknotenmetastasierung wurde bisher mit Werten zwischen 10 und 24% angegeben [7, 88, 89, 91, 104]. In dieser Studie lag das mittlere geschätzte Überleben nach Diagnose der Lymphknotenmetastase bei 24,5 Monaten. Fünf Jahre nach Diagnose der Lymphknotenmetastase lebten noch 17,4 % der Patienten in Gruppe N1. 93 Wie bereits in Kapitel 4.2.1. erwähnt, war die Verteilung der verschiedenen Tumorentitäten unter den Patienten mit Lymphknotenmetastasen mit den Ergebnissen vorangegangener Untersuchungen vergleichbar. Für die verschiedenen Tumorentitäten, bei denen Lymphknotenmetastasen nachgewiesen wurden, deutete sich in dieser Studie allein für Patienten mit Klarzellsarkomen ein längeres Überleben an. Signifikant (p=0,045) war das Ergebnis für das Überleben von Erstdiagnose des Primärtumors bis zum Versterben am Tumorleiden. Bisher existieren keine Studien, die für Patienten mit Klarzellsarkomen und Lymphknotenmetastasen eine bessere Prognose als für Patienten mit Weichgewebssarkomen und Lymphknotenbefall anderer histologischer Entität feststellten. Das Ergebnis ist bei einer Anzahl von nur 3 Patienten in Gruppe N1 mit Klarzellsarkomen sicher nur eingeschränkt bewertbar, des Weiteren war nach Diagnosestellung der Lymphknotenmetastasierung kein Unterschied im Überleben mehr festzustellen. Allerdings ist bei Klarzellsarkomen, allein aufgrund des sehr häufigen Vorkommens von Lymphknotenmetastasen, eine diagnostische Sentinellymphknotenbiopsie in Betracht zu ziehen, um Lymphknotenmetastasen frühzeitig operativ zu behandeln. Das trotz Fernmetastasierung vergleichbar lange Überleben spricht ebenfalls für die vollständige Resektion von Lymphknotenmetastasen. Fong et al. stellten eine schlechtere Prognose für Patienten mit malignen fibrösen Histiozytomen und Lymphknotenbefall fest, in der vorliegenden Untersuchung konnte dieses Ergebnis allerdings nicht gestützt werden [35]. Für keine weitere der einzelnen Entitäten ließ sich in Gruppe N1 ein Unterschied im Überleben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bzw. der Diagnose der Lymphknotenmetastasierung bis zum Versterben am Tumorleiden feststellen. Mögliche Ursache ist die geringere Fallzahl der Patienten mit Lymphknotenbefall, allerdings ist eventuell die Prognose durch das Vorliegen einer Lymphknotenmetastase, vergleichbar dem Stellenwert einer Fernmetastasierung, so stark verschlechtert, dass nach ihrer Diagnose der Einfluss von histologischer Tumorentität und histologischem Tumorgrading in den Hintergrund tritt. Hervorzuheben ist, dass in dem einzigen untersuchten Fall eines Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) eine Lymphknotenmetastase gefunden wurde. Daraus lässt sich kein signifikanter Zusammenhang schließen, allerdings fanden auch Behranwala et al. in ihrer Studie eine Lymphknotenmetastase bei einem DFSP [7]. An sich sind Metastasen bei dieser raren Entität ein sehr seltenes Ereignis und es existieren bisher nur wenige Fallberichte über Lymphknotenmetastasen bei DFSP [58, 57, 72, 74]. Im Gegensatz zu einigen vorangegangenen Studien [5, 7, 85] ließ sich kein Unterschied im Überleben von Patienten mit alleiniger Lymphknotenmetastasierung und von Patienten mit Lymphknotenmetastasierung und Fernmetastasierung bzw. alleiniger Fernmetastasierung feststellen. 94 Da allerdings die Mehrzahl der Patienten mit Lymphknotenmetastasen auch eine Fernmetastasierung im Krankheitsverlauf entwickelte, lässt sich auf der Basis von drei Patienten mit alleiniger Lymphknotenmetastasierung keine allgemeingültige Schlussfolgerung ziehen. Die Diagnose von Lymphknotenmetastasierung zusätzlich zu einer Fernmetastasierung schien die Prognose jedoch nicht wesentlich zu verschlechtern. 95 5. Zusammenfassung: Die Ergebnisse dieser Studie bestätigen bisherige Annahmen zur lymphogenen Metastasierung bei Weichgewebssarkomen. So konnte die prognostische Relevanz verschiedener Faktoren erhärtet werden, darunter das Tumorgrading, das Vorhandensein von Fern- oder Lymphknotenmetastasen, die Tumorgröße und die Tumorentität. Unterstrichen werden konnte die Notwendigkeit gründlicher operativer Therapiemethoden genauso wie der Nutzen multimodaler Therapieansätze bei Hochrisikopatienten oder nach R1-Resektionen. Dabei fand sich hier zwar kein Einfluss auf das Gesamtüberleben, jedoch auf das rezidivfreie Intervall nach der Tumorresektion, was im Zusammenhang mit einer Verbesserung der Lebensqualität gesehen werden kann. Der Erfolg von radiotherapeutischen Maßnahmen im Bereich des Lymphabstromgebietes bleibt fraglich, ist jedoch im Einzelfall, vor allem bei Tumorentitäten mit häufiger lymphogener Metastasierung in Erwägung zu ziehen. Auch Sentinellymphknotenbiopsien oder Lymphknotendissektionen sollten für solche Fälle vorbehalten bleiben und stellen für den Großteil der Patienten keine sinnvolle Therapie bzw. Diagnostik dar. Die Prognose von Lymphknotenmetastasen bei Erstdiagnose oder im Verlauf der Erkrankung bei Patienten mit Weichgewebssarkomen stellte sich hier nicht besser dar, als die von Patienten mit Fernmetastasen bei Erstdiagnose oder im Verlauf. Dieses Ergebnis steht im Gegensatz zur gegenwärtig vertretenen Meinung, dass Lymphknotenmetastasen prognostisch günstiger als Fernmetastasen zu werten sind. Die Aussagekraft der vorliegenden Studie ist wegen ihres retrospektiven Aspektes und der geringen Anzahl von Patienten mit Lymphknotenmetastasen eingeschränkt. Die Therapiemaßnahmen wurden nicht prospektiv randomisiert eingesetzt, sondern auf den Einzelfall abgestimmt als individuelle Therapie festgelegt. Allerdings würde sich eine randomisierte prospektive Studie als schwieriges und äußerst langwieriges Unternehmen darstellen, da Lymphknotenmetastasen bei Weichgewebssarkomen ein sehr seltenes Ereignis sind und selbst an großen, spezialisierten Behandlungszentren nur wenige Fälle pro Jahr gesehen werden. Basierend auf dieser Untersuchung und bisherigen Studien können einige Empfehlungen bezüglich der verschiedenen Therapieoptionen daher nur unter Vorbehalt gegeben werden, die Ergebnisse stellen jedoch wichtige Erfahrungen bei einem seltenen Krankheitsbild dar. 96 6. Liternaturnachweis [1] Al-Refaie, W.B., Andtbacka., R.H., Ensor, J., Pisters, P.W., Ellis, T.L., Shrout, A., Hunt, K.K., Cormier, J.N., Pollock, R.E., Feig, B.W. (2008). Lymphadenectomy for isolated lymph node metastasis from extremity soft-tissue sarcomas. 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Klassen-Mielke danke ich für die wertvolle Hilfe bei der statistischen Analyse meiner Ergebnisse und ihrer graphischen Darstellung. Zudem möchte ich Frau E. Wetzig und den Mitarbeitern des Archivs der BG-Klinik Bergamnnsheil für ihre Unterstützung danken. Lebenslauf Schulische Ausbildung: 1991 - 2003: Besuch von Grundschule und Gymnasium in Bayern, Berlin und Sachsen-Anhalt 1998 - 1999 sechsmonatiger Aufenthalt in Südafrika mit Besuch einer englischsprachigen High School Juli 2003 Abitur am Thomas-Müntzer-Gymnasium in Halle an der Saale, Universitäre Ausbildung: Oktober 2003 Beginn des Medizinstudiums an der Friedrich-Schiller-Universität Jena September 2005 Erste Ärztliche Prüfung Oktober 2005 Wechsel an die Ruhr-Universität Bochum und Teilnahme am binationalen Studiengang der Deutsch-Französischen Hochschule Fortsetzung des Studiums an der Université Louis Pasteur in Strasbourg Oktober 2007 Fortsetzung des Medizinstudiums an der Ruhr-Universität Bochum August 2008 Oktober 2008 Beginn des Praktischen Jahrs 1. Tertial im Wahlfach Dermatologie 8 Wochen in der Klinik für Dermatologie des St. Josef-Hospital in Bochum 8 Wochen Praktikum in der dermatologischen Abteilung des UC Davis Medical Center in Sacramento, Kalifornien Dezember 2009März 2009 2. Tertial des Praktischen Jahres in der Inneren Medizin Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne, Schweiz April 2009Juli 2009 3. Tertial des Praktischen Jahrs in der Chirurgie am Marienhospital Herne, Universitätsklinikum der Ruhr-Universität Bochum 30. Oktober 2009 Zweite Ärztliche Prüfung Famulaturen im Rahmen des Medizinstudiums: Juli 2006 einmonatige Famulatur in der Abteilung für Endokrinologie am Hôpital Civil in Strasbourg, Frankreich August 2006 einmonatige Famulatur in der Abteilung für Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie am Rikshospitalet in Oslo, Norwegen Juni 2007 einmonatige Famulatur in der Dermatologie des Hôpital Civil in Strasbourg Juli 2007 einmonatige Famulatur in der hämato-onkologischen Ambulanz des Universitätsklinikums Halle an der Saale August 2007 vierwöchige Famulatur in der Abteilung für Innere Medizin des Pretoria Academic Hospital, Südafrika Beruflicher Werdegang: seit Januar 2010 Assistenzärztin an der Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie des Universitätsklinikum St. Josef-Hospital in Bochum
