Überblick über laufende klinische Studien und erste Ergebnisse

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Neuroendokrine Tumore:
Aktuelle Studien
und erste Ergebnisse
Marianne Pavel
Universitätsmedizin Berlin, Charité
Campus Virchow Klinikum
Neuroendokriner Tumortag, Berlin 15.11.08
11.12.2008
Lokalisation neuroendokriner
Carcinome des GEP-Systems
Speiseröhre
Leber
Magen
Bauchspeicheldrüse
Dickdarm
Dünndarm
Enddarm
Variabiliät in
Präsentation und klinischem Verlauf
Dünndarmtumore (Ileum, Jejunum)
Endokrine Pankreastumore
Schlecht differenzierte Tumore
Warum brauchen wir neue Studien?
Vielzahl an Behandlungsmöglichkeiten, jedoch
begrenzte Wirksamkeit vorhandener Therapien
Bedarf an neuen Behandlungsmöglichkeiten
Unklarer Stellenwert von bekannten und neuen
Therapien hinsichtlich einer Hemmung des Tumorwachstums
Fehlende offizielle Zulassung von Medikamenten
Laufende klinische Studien
Bauchspeichelnicht hormonell aktiv
drüse
EP-NET*
CarcinoidSyndrom
Lanreotid vs.
Sunitinib vs.
Pasireotid
Placebo
Placebo
vs. Octreotid
Everolimus vs.
Placebo
(RADIANT-3)
EP-NET = entero-pankreatische NET (Darm, Bauchspeicheldrüse*)
Warum werden
placebo-kontrollierte Studien
durchgeführt?
Spontanes Tumorwachstum bei NET
Zunahme
der Tumormasse (%)
100
75
50
25
0
0
6
12
Zeit (Monate)
nach R. Arnold
18
Hemmen
Somatostatinabkömmlinge
das Tumorwachstum?
PROMID-Studie
Placebokontrollierte
Placebokontrollierteprospektive
prospektiverandomisierte
randomisierteStudie
Studiezur
zur
antiproliferativen
antiproliferativenWirksamkeit
Wirksamkeitvon
vonOctreotid
Octreotidbei
beiPatienten
Patientenmit
mit
metastasierten
metastasiertenneuroendokrinen
neuroendokrinenTumoren
Tumorendes
desMidgut
Midgut
--PROMID
PROMID--
Zentrale
ZentraleFrage:
Frage:
Verlängern
VerlängernSomatostatin-Analoga
Somatostatin-Analogadas
das
progressionsfreie
progressionsfreieÜberleben
Überleben??
Studienzentrum: Prof. R. Arnold, Marburg
Dr. A. Rinke
Lanreotide
Internationale Studie
Prospektive, randomisierte, doppelblinde, stratifiziertkomparative, placebo-kontrollierte, multizentrische
Parallelgruppenstudie (Phase III) zur Untersuchung der
Wirkung von tief subkutan verabreichten Injektionen von
Lanreotid Autogel 120 mg alle 28 Tage auf das
tumorprogressionsfreie Überleben bei Patienten mit
nicht-funktionellem entero-pankreatischem
endokrinem Tumor
Studienzentrum (Deutschland) : Prof. Dr. B. Wiedenmann, Berlin
Lanreotid
Internationale Studie (Europa)
Rekrutierungszeitraum: 4/2007- 09/2009
Screening
Phase
Behandlungs
Phase
• non-funktionell
• gut/mäßig differenziert
• messbarer Tumor (RECIST)
• (Ki67) < 10%
Stabil
CT
CT
CT
CT
Lanreotid
Autogel
12 Wochen
CT
CT
Visit 3 Visit 4 Visit 5 Visit 6
Week Week Week Week
12
24
36
48
Visit 7
Week
72
wachsend
Visit 8
Week
96
Zeit bis zum Tumorwachstum
Placebo
1. Besuch
Screening
2. Besuch
Baseline
Randomisierung
erste Gabe von L.
Chromogranin A +
Elevated tumour marker
dosage
Geplante Patienten:
Tumor progression
=> End of Study
200
Tumorwachstum
Studienende
Aktuell eingeschlossene Patienten:
100
Randomisierte Patienten:
65
Neue Behandlungsmöglichkeiten
bei neuroendokrinen Tumoren
der Bauchspeicheldrüse ?
RAD001: Hemmung der Tumorzellen
und der Gefäßzellen
VEGF
Wachstumsfaktoren
Octreotid
VEGFR
Integrins
Sauerstoff
Nährstoffe
Aminosäuren
PTEN
ILK
PI3-K
PI3-K
LKB1
Akt/
PKB
AMPK
Akt/
PKB
Energy
TSC1/TSC2
RAD001
RAD001
mTOR
mTOR
FKBP-12
FKBP-12
4E-BP1
RAD001
P
S6
elF-4E
X
S6K1
Protein production
X
X
X
GenTranskription Zellwachstum
Tumorzelle
VEGFBildung
Zellwachstum &
Zellteilung
Zellteilung
Gefäßzelle
Studien mit RAD001
RADIANT 1
Pankreas NET
(nach Chemotherapie)
RADIANT 2
Karzinoid-Syndrom (mit Octreotid;
vs. Placebo)
RADIANT 3
Pankreas NET (vs. Placebo mit
best supportive Care inkl.
Octreotid)
RAD 001 nach einer Chemotherapie bei NET
der Bauchspeicheldrüse (RADIANT-1)
Stratum 1
Stratum 2
(RAD001)
(RAD001 + Depot Octreotid)
115 Patienten
- Tumorrückbildung
45 Patienten
7.8 %
- Tumorrückbildung
4.4 %
- Stabile Erkrankung 68.7 %
- Stabile Erkrankung 77.8 %
- Tumorwachstum
- Tumorwachstum
13.9 %
2.2 %
Progressionsfreies
NW: Diarrhoe, Stomatitis, Hautausschlag, Müdigkeit, Nausea, Fieber,
Erbrechen,
Kopfschmerzen, Asthenie,
12.6. Monateperiphere Ödeme
Überleben:
9.3 Mon.Abdominalschmerzen,
Mediane Ansprechdauer: 10.6 Mon.
nicht erreicht
Yao et al., ESMO 2008
RADIANT-3
Randomisierte, doppel-blinde,
Phase III Studie mit RAD001 10mg/d
plus best supportive care
versus Placebo plus best supportive care bei
fortgeschrittenen pankreatischen NET (2324)
Studienzentrum (Deutschland) : Prof. Dr. B. Wiedenmann, Berlin
RAD 001 bei NET der Bauchspeicheldrüse
RADIANT-3 Studie
Randomisierte, doppelblinde Studie: RAD 001 vs. Placebo
(Ziel: 392 Patienten)
Vorraussetzung Tumorwachstum < 12 Monate
Primäre Auswertung
S
C
R
E
E
N
I
N
G
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
RAD001 10 mg/d + “best supportive care”
PFS = Überleben ohne
Wachstum
Sekundäre Auswertung
Wechsel bei
Tumorwachstum
• Ansprechen
• Ansprechdauer
Placebo + “best supportive care”
• Sicherheit
• Überleben
• Chromogranin A
Interim analysis
282 PFS events
Beachte: keine fixierte Behandlungszeit
• Biomarker
Sunitinib:
Hemmung von Tumor- und Gefäßzelle
Gefäße
Tumor
Hemmstoffe
PDGFR
VEGFR
c-kit
Tumorzelle
Gefäßzelle
Sunitinib bei Patienten mit fortgeschrittenen
neuroendokrinen Carcinomen
KarzinoidTumore*
(n= 41)
Bauchspeicheldrüsen-NET
(n=66)
Tumorrückbildung
1 (2.4%)
11 (16.7%)
Stabile Erkrankung
34 (83%)
45 (68%)
Tumorwachstum
1 (2.4%)
Zeit bis zum Wachstum
(median)
10 Mon.
7.7 Mon.
53.7%
43.9%
27.3%
60.6%
Octreotid zu Beginn
Vorausgegangene Therapie
Kulke et al, J Clin Oncol 2008
5 (7.6%)
* Fore- Mid- Hindgut Tumors
SUTENT
SUTENT-Studie
Prospektive, randomisierte, doppelblinde
Phase III Studie
mit Sunitinib versus Placebo bei Patienten mit
progredienten, metastasierten,
gut differenzierten Pankreas NET
(A6181111)
Studienleitung (Deutschland) : Prof. Dr. T. Seufferlein, Ulm
Prof. Dr. B. Wiedenmann, Berlin
Sunitinib vs. Placebo bei fortgeschrittenen gut
differenzierten neuroendokrinen Pankreas-NET
PDGF
c-KIT
FLT-3
PDGFR
Internationale Studie (71 Zentren), Ziel: 340 Patienten
Rekrutierung: 06/2007- 09/2009
Tumorzellen
Hemmung der
Zellteilung
VEGFR
Fortgeschrittener
Pankreas-NET
Randomisierung
Ang-1 FGF
VEGF
Sunitinib 37,5 mg *)
(Tablette)
Placebo **)
PDGFR
Perizyten
Endothelzellen
*) Dosisanpassung auf 25 bzw. 50 mg je nach
klinischem Verlauf möglich
Hemmung der
Gefäß
Gefäßneubildung
äßneubildung
** Offene Anschluss-Studie bei Patienten mit Placebo-Therapie
Neue Behandlungsmöglichkeiten
bei Karzinoid-Syndrom bei
nachlassender Wirkung von
Octreotid/ Lanreotid?
Bindung von Somatostatin und Analoga an
Somatostatinrezeptorsubtypen
Somatostatin
Octreotid
sst1
sst2
sst3
Pasireotid
= SOM230
sst4
Hemmende Signale:
Hemmung der Hormonausschüttung
Hemmung des Tumorwachstums
sst5
Erste Erfahrungen mit Pasireotid bei KarzinoidSyndrom nach Versagen einer Octreotid-Therapie
Flushanfälle/ Tag
Stuhlentleerungen/ Tag
12/44 Patienten: symptomatische Besserung
Baseline beste Abnahme/
Tag
Kvols L et al., ASCO-GI 2006
Baseline
beste Abnahme/
Tag
SOM230 C2303 Studie:
Pasireotid bei Karzinoid-Syndrom
Voraussetzung:
≥ 4 Stühle/ Tag und ≥ 5 Flushanfälle über 14 Tage unter der Höchstdosis mit SSA
Randomisierung
(Midgut vs andere)
Pasireotid
Pasireotid LAR
LAR 60mg
60mg i.m.
i.m. alle
alle 28
28 Tage
Tage
mestastasiertes
mestastasiertes Karzinoid
Karzinoid
Patienten,
Patienten, die
die
unzureichend
kontrolliert*
unzureichend kontrolliert*
Octreotid
Octreotid LAR
LAR 40mg
40mg i.m.
i.m. alle
alle 28
28 Tage
Tage
14 Tage
6 Monate
Aktuelle Studien
GEP-Tumoren
Bauchspeicheldrüse
KarzinoidSyndrom
SSA vs. Placebo:
Lanreotid vs.
RAD001 vs.
Pasireotid
Placebo
vs. Octreotid
Placebo
Sutent vs.
Placebo
RAD001 bei nicht hormonell aktiven NET
Anderen Ursprungs (Start: Anfang 2009)
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