Neuroendokrine Tumore: Aktuelle Studien und erste Ergebnisse Marianne Pavel Universitätsmedizin Berlin, Charité Campus Virchow Klinikum Neuroendokriner Tumortag, Berlin 15.11.08 11.12.2008 Lokalisation neuroendokriner Carcinome des GEP-Systems Speiseröhre Leber Magen Bauchspeicheldrüse Dickdarm Dünndarm Enddarm Variabiliät in Präsentation und klinischem Verlauf Dünndarmtumore (Ileum, Jejunum) Endokrine Pankreastumore Schlecht differenzierte Tumore Warum brauchen wir neue Studien? Vielzahl an Behandlungsmöglichkeiten, jedoch begrenzte Wirksamkeit vorhandener Therapien Bedarf an neuen Behandlungsmöglichkeiten Unklarer Stellenwert von bekannten und neuen Therapien hinsichtlich einer Hemmung des Tumorwachstums Fehlende offizielle Zulassung von Medikamenten Laufende klinische Studien Bauchspeichelnicht hormonell aktiv drüse EP-NET* CarcinoidSyndrom Lanreotid vs. Sunitinib vs. Pasireotid Placebo Placebo vs. Octreotid Everolimus vs. Placebo (RADIANT-3) EP-NET = entero-pankreatische NET (Darm, Bauchspeicheldrüse*) Warum werden placebo-kontrollierte Studien durchgeführt? Spontanes Tumorwachstum bei NET Zunahme der Tumormasse (%) 100 75 50 25 0 0 6 12 Zeit (Monate) nach R. Arnold 18 Hemmen Somatostatinabkömmlinge das Tumorwachstum? PROMID-Studie Placebokontrollierte Placebokontrollierteprospektive prospektiverandomisierte randomisierteStudie Studiezur zur antiproliferativen antiproliferativenWirksamkeit Wirksamkeitvon vonOctreotid Octreotidbei beiPatienten Patientenmit mit metastasierten metastasiertenneuroendokrinen neuroendokrinenTumoren Tumorendes desMidgut Midgut --PROMID PROMID-- Zentrale ZentraleFrage: Frage: Verlängern VerlängernSomatostatin-Analoga Somatostatin-Analogadas das progressionsfreie progressionsfreieÜberleben Überleben?? Studienzentrum: Prof. R. Arnold, Marburg Dr. A. Rinke Lanreotide Internationale Studie Prospektive, randomisierte, doppelblinde, stratifiziertkomparative, placebo-kontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudie (Phase III) zur Untersuchung der Wirkung von tief subkutan verabreichten Injektionen von Lanreotid Autogel 120 mg alle 28 Tage auf das tumorprogressionsfreie Überleben bei Patienten mit nicht-funktionellem entero-pankreatischem endokrinem Tumor Studienzentrum (Deutschland) : Prof. Dr. B. Wiedenmann, Berlin Lanreotid Internationale Studie (Europa) Rekrutierungszeitraum: 4/2007- 09/2009 Screening Phase Behandlungs Phase • non-funktionell • gut/mäßig differenziert • messbarer Tumor (RECIST) • (Ki67) < 10% Stabil CT CT CT CT Lanreotid Autogel 12 Wochen CT CT Visit 3 Visit 4 Visit 5 Visit 6 Week Week Week Week 12 24 36 48 Visit 7 Week 72 wachsend Visit 8 Week 96 Zeit bis zum Tumorwachstum Placebo 1. Besuch Screening 2. Besuch Baseline Randomisierung erste Gabe von L. Chromogranin A + Elevated tumour marker dosage Geplante Patienten: Tumor progression => End of Study 200 Tumorwachstum Studienende Aktuell eingeschlossene Patienten: 100 Randomisierte Patienten: 65 Neue Behandlungsmöglichkeiten bei neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse ? RAD001: Hemmung der Tumorzellen und der Gefäßzellen VEGF Wachstumsfaktoren Octreotid VEGFR Integrins Sauerstoff Nährstoffe Aminosäuren PTEN ILK PI3-K PI3-K LKB1 Akt/ PKB AMPK Akt/ PKB Energy TSC1/TSC2 RAD001 RAD001 mTOR mTOR FKBP-12 FKBP-12 4E-BP1 RAD001 P S6 elF-4E X S6K1 Protein production X X X GenTranskription Zellwachstum Tumorzelle VEGFBildung Zellwachstum & Zellteilung Zellteilung Gefäßzelle Studien mit RAD001 RADIANT 1 Pankreas NET (nach Chemotherapie) RADIANT 2 Karzinoid-Syndrom (mit Octreotid; vs. Placebo) RADIANT 3 Pankreas NET (vs. Placebo mit best supportive Care inkl. Octreotid) RAD 001 nach einer Chemotherapie bei NET der Bauchspeicheldrüse (RADIANT-1) Stratum 1 Stratum 2 (RAD001) (RAD001 + Depot Octreotid) 115 Patienten - Tumorrückbildung 45 Patienten 7.8 % - Tumorrückbildung 4.4 % - Stabile Erkrankung 68.7 % - Stabile Erkrankung 77.8 % - Tumorwachstum - Tumorwachstum 13.9 % 2.2 % Progressionsfreies NW: Diarrhoe, Stomatitis, Hautausschlag, Müdigkeit, Nausea, Fieber, Erbrechen, Kopfschmerzen, Asthenie, 12.6. Monateperiphere Ödeme Überleben: 9.3 Mon.Abdominalschmerzen, Mediane Ansprechdauer: 10.6 Mon. nicht erreicht Yao et al., ESMO 2008 RADIANT-3 Randomisierte, doppel-blinde, Phase III Studie mit RAD001 10mg/d plus best supportive care versus Placebo plus best supportive care bei fortgeschrittenen pankreatischen NET (2324) Studienzentrum (Deutschland) : Prof. Dr. B. Wiedenmann, Berlin RAD 001 bei NET der Bauchspeicheldrüse RADIANT-3 Studie Randomisierte, doppelblinde Studie: RAD 001 vs. Placebo (Ziel: 392 Patienten) Vorraussetzung Tumorwachstum < 12 Monate Primäre Auswertung S C R E E N I N G R A N D O M I Z E RAD001 10 mg/d + “best supportive care” PFS = Überleben ohne Wachstum Sekundäre Auswertung Wechsel bei Tumorwachstum • Ansprechen • Ansprechdauer Placebo + “best supportive care” • Sicherheit • Überleben • Chromogranin A Interim analysis 282 PFS events Beachte: keine fixierte Behandlungszeit • Biomarker Sunitinib: Hemmung von Tumor- und Gefäßzelle Gefäße Tumor Hemmstoffe PDGFR VEGFR c-kit Tumorzelle Gefäßzelle Sunitinib bei Patienten mit fortgeschrittenen neuroendokrinen Carcinomen KarzinoidTumore* (n= 41) Bauchspeicheldrüsen-NET (n=66) Tumorrückbildung 1 (2.4%) 11 (16.7%) Stabile Erkrankung 34 (83%) 45 (68%) Tumorwachstum 1 (2.4%) Zeit bis zum Wachstum (median) 10 Mon. 7.7 Mon. 53.7% 43.9% 27.3% 60.6% Octreotid zu Beginn Vorausgegangene Therapie Kulke et al, J Clin Oncol 2008 5 (7.6%) * Fore- Mid- Hindgut Tumors SUTENT SUTENT-Studie Prospektive, randomisierte, doppelblinde Phase III Studie mit Sunitinib versus Placebo bei Patienten mit progredienten, metastasierten, gut differenzierten Pankreas NET (A6181111) Studienleitung (Deutschland) : Prof. Dr. T. Seufferlein, Ulm Prof. Dr. B. Wiedenmann, Berlin Sunitinib vs. Placebo bei fortgeschrittenen gut differenzierten neuroendokrinen Pankreas-NET PDGF c-KIT FLT-3 PDGFR Internationale Studie (71 Zentren), Ziel: 340 Patienten Rekrutierung: 06/2007- 09/2009 Tumorzellen Hemmung der Zellteilung VEGFR Fortgeschrittener Pankreas-NET Randomisierung Ang-1 FGF VEGF Sunitinib 37,5 mg *) (Tablette) Placebo **) PDGFR Perizyten Endothelzellen *) Dosisanpassung auf 25 bzw. 50 mg je nach klinischem Verlauf möglich Hemmung der Gefäß Gefäßneubildung äßneubildung ** Offene Anschluss-Studie bei Patienten mit Placebo-Therapie Neue Behandlungsmöglichkeiten bei Karzinoid-Syndrom bei nachlassender Wirkung von Octreotid/ Lanreotid? Bindung von Somatostatin und Analoga an Somatostatinrezeptorsubtypen Somatostatin Octreotid sst1 sst2 sst3 Pasireotid = SOM230 sst4 Hemmende Signale: Hemmung der Hormonausschüttung Hemmung des Tumorwachstums sst5 Erste Erfahrungen mit Pasireotid bei KarzinoidSyndrom nach Versagen einer Octreotid-Therapie Flushanfälle/ Tag Stuhlentleerungen/ Tag 12/44 Patienten: symptomatische Besserung Baseline beste Abnahme/ Tag Kvols L et al., ASCO-GI 2006 Baseline beste Abnahme/ Tag SOM230 C2303 Studie: Pasireotid bei Karzinoid-Syndrom Voraussetzung: ≥ 4 Stühle/ Tag und ≥ 5 Flushanfälle über 14 Tage unter der Höchstdosis mit SSA Randomisierung (Midgut vs andere) Pasireotid Pasireotid LAR LAR 60mg 60mg i.m. i.m. alle alle 28 28 Tage Tage mestastasiertes mestastasiertes Karzinoid Karzinoid Patienten, Patienten, die die unzureichend kontrolliert* unzureichend kontrolliert* Octreotid Octreotid LAR LAR 40mg 40mg i.m. i.m. alle alle 28 28 Tage Tage 14 Tage 6 Monate Aktuelle Studien GEP-Tumoren Bauchspeicheldrüse KarzinoidSyndrom SSA vs. Placebo: Lanreotid vs. RAD001 vs. Pasireotid Placebo vs. Octreotid Placebo Sutent vs. Placebo RAD001 bei nicht hormonell aktiven NET Anderen Ursprungs (Start: Anfang 2009)