Späteffekte Strahlenschutz - Klinik für Strahlentherapie und

7. Semester Kursteil 4 / Späteffekte - Strahlenschutz

STOCHASTISCHE STRAHLENEFFEKTE:
•
•
•
•
•
•

Grundlage sind Mutationen im Chromosomenapparart
kein Schwellenwert (schon die geringstdenkbare Dosis kann eine Mutation auslösen)
Zielstruktur ist somit die DNA
mit hoher Wahrscheinlichkeit unizellulärer Vorgang
Wahrscheinlichkeit des Auftretens steigt mit der Dosis
Folgen sind genetische und karzinogene Effekte
DETERMINISTISCHE STRAHLENEFFEKTE:
• Grundlage sind strahlenbiologische Effekte an den Zellbausteinen,
die sich auf die Funktionen der Zellen und Organe auswirken.
Ab einer bestimmten Dosis sind sie nicht mehr reparabel und
manifestieren sich als Schäden.
• Schwellenwert vorhanden
• Ausmaß der Schädigung steigt mit der Dosis
7. Semester Kursteil 4 / Späteffekte - Strahlenschutz
DETERMINISTISCHER EFFEKT:
Die Arbeit determiniert das
Ergebnis und das Einkommen
7. Semester Kursteil 4 / Späteffekte - Strahlenschutz
STOCHASTISTISCHER EFFEKT:
Der Zufall steht im Mittelpunkt
7. Semester Kursteil 4 / Späteffekte - Strahlenschutz

DETERMINISTISCHE STRAHLENEFFEKTE:
• Strahlenkrankheit / Strahlensyndrom
• Teratogene Effekte
„Teratogenes Risiko“

STOCHASTISTISCHE STRAHLENEFFEKTE:
• Genetische Effekte
„Genetisches Risiko“
• Tumorinduktion
„Karzinogenes Risiko“
7. Semester Kursteil 4 / Späteffekte - Strahlenschutz

KLINISCHER BEZUG:
1. Ganzkörperbestrahlung zur Knochenmarktransplantation
2. Risiken bei der Anwendung von
ionisierender Strahlung / Radioonkologie
• Spätfolgen
3. Risiken bei der Anwendung von
ionisierender Strahlung / Diagnostik
• Anwendungsumfang / Schutzmaßnahmen
4. Strahlenschutz / Personal
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Ganzkörperexposition (TBI : „total body irradiation“)
Heilung
Ausreichende
Gesamtdosis
Homogene
Dosis verteilung
Toxizität
adäquate
Einzeldosis
Adäquate
Dosisrate
Adäquate
Technik
7. Semester Kursteil 4 / Späteffekte - Strahlenschutz
Ganzkörperexposition (TBI : „total body irradiation“)
Therapeutische Anwendung : Knochenmarktransplantation
TBI der Chemotherapie überlegen (allogene KMT)
Patienten
/Regime
Autor
Carpenter
al.,
1996
et
HD-Chx. : 26
HD-Chx.+TBI : 25
Davies et al.,
2000
Granados
al.,
2000
Bunin et al.,
2003
Therapieas. LFS / DFS
p-Wert
Mortalität
/ EFS
HD-Chx. : 176
HD-Chx.+TBI : 451
n.s.
OS
34%
40%
n.s.
31%
8%
EFS
27%
36%
p = 0.005
23%
15%
3 year LFS
35%
50%
3 year
40%
55%
p
0.003
p = 0.01
n.a.
k.A..
22%
17%
6 year EFS
22%
43%
p = 0.03
3 year
47%
67%
p=0.09
24%
9%
3 year EFS
29%
58%
et
HD-Chx. : 42
HD-Chx.+TBI : 114
HD-Chx. : 21
HD-Chx.+TBI : 22
Gesamt
p-Wert
-ÜL
=
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Ganzkörperexposition (TBI : „total body irradiation“)
Daten aus Atombombenabwürfen, Kernwaffentests
7. Semester Kursteil 4 / Späteffekte - Strahlenschutz
Ganzkörperexposition (TBI : „total body irradiation“)
Daten aus KKW Unfällen (Tschernobyl)
7. Semester Kursteil 4 / Späteffekte - Strahlenschutz
Ganzkörperexposition (TBI : „total body irradiation)
Todesfälle und Verletzte nach den Atombombenangriffen
Deaths Within
Surviving
2-120 days Casualties
1 day
Uninjured
Total Population
Hiroshima
45,000
19,000
72,000
119,000
255,000
Nagasaki
22,000
17,000
25,000
110,000
174,000
Todesfälle und Verletzte nach Tschernobyl
Deaths Within
1 day
Surviving
Casualties a
10-120 days
2
29
Uninjured
Exposed People
200
400,000
7. Semester Kursteil 4 / Späteffekte - Strahlenschutz
Dosis
ÜLZ
Klin. Zeichen/Symptome
> 40-50 Gy
1-2 Tage
ZNS-Syndrom - Hirnödem,
Kardiovaskuläre Insuffizienz
(L.: 0.25 - 5 h)
> 10 Gy
2 Wochen
(L.: 3 - 5 d)
> 2 Gy
3-8 Wochen
(L.: 2 - 3 W.)
< 2 Gy
-
Gastrointestinales Syndrom
Hämorrhagie, Infektion, Diarrhoe,
Dehydratation
Hämatopoet. Syndrom – (=„KMT“)
KnM-Aplasie, Infektion, Hämorrhagie
Prodromal-Syndrom
LD50 = Letale Dosis für 50 % einer Population
(ohne Ther.: LD50= 2.5 Gy; bei guter supportiver Ther.: LD50= 5 Gy;
wenn Knochenmark-Transplantation erfolgreich: LD50= 9 Gy*,
[*Pneumonitis als Spätkomplikation])
7. Semester Kursteil 4 / Späteffekte - Strahlenschutz
TBI - Maus
Prodromal
stadium
Exposition
Latenzzeit
Manifeste Erkrankung
ZNS-Syndr.1-2 Tage gastro-intest. Syndr. 2Wo. Hämatopoet. Syndr. 3-8 Wo.
Zeitschiene
Tod oder
Erholung
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Reaktorunfall Tschernobyl
1986
(~ 200 Pers. mit TBI = 0.5 - 16 Gy)
Dosis
n
letal
>6.0 - 16 Gy
22
20+
4.2 - 6.3 Gy
23
7*
2.0 - 4.0 Gy
53
1
0.5 - 2.1 Gy
107
0
GESAMT
205
28
LD50
(UNSCEAR 1988)
2.5 Gy - ohne Behandlung
5.0 Gy - bei guter supportiver Therapie
9.0 Gy - bei erfolgreicher KnM-Transpl.
Dosis-Wirkungs-Kurve für die akute
[+ thermische Verbr. u. schwere ßHautverbr. *6/7 schwere ß-Hautverbr.] Letalität nach dem Reaktorunfall in
Tschernobyl (Goskova et al. 1987)
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Teratogenes Risiko
• Viele schwangere Frauen werden
ionisierender Strahlung ausgesetzt
• Unkenntnis verursacht erhebliche
Unsicherheit und ggf. unnötige
Schwangerschaftsunterbrechungen
• Für die meisten Patientinnen ist die
diagnostische Strahlenexposition
medizinisch gerechtfertigt und das
Strahlenrisiko für den Fetus gering
7. Semester Kursteil 4 / Späteffekte - Strahlenschutz
Teratogenes Risiko
Beispiel: Gerechtfertigte CT-Untersuchung nach Unfall
Fetal
skull
ribs
Blood
outside
uterus
Fetal dose 20 mGy
Gerechtfertigte
CTUntersuchung
nach schwerem
Verkehrsunfall
7. Semester Kursteil 4 / Späteffekte - Strahlenschutz
Teratogenes Risiko
Beispiel: Gerechtfertigte CT-Untersuchung nach Unfall
Free blood
Kidney torn off aorta
(no contrast in it)
Splenic laceration
3 Minuten CTUntersuchung und
anschließend OP.
Mutter und Kind
haben Unfall und
Behandlung
überlebt.
7. Semester Kursteil 4 / Späteffekte - Strahlenschutz
Teratogenes Risiko
• Die radiogenen Risiken sind vom Schwangerschaftsstadium und der absorbierten Dosis abhängig.
• Sie sind während der Organogenese und der frühen
Fetalperiode am höchsten, im 2. Trimenon geringer und
im 3. Trimenon am geringsten.
Höchstes
Risiko
geringer
am
geringsten
7. Semester Kursteil 4 / Späteffekte - Strahlenschutz
Teratogenes Risiko
Pränatale Induktionsphasen für Strahlenwirkungen bei der Maus
7. Semester Kursteil 4 / Späteffekte - Strahlenschutz
Teratogenes Risiko
Strahlenbedingte Entwicklungsstörungen
Übertragung tierexperimenteller
Daten auf die
Phasen der
menschlichen
Entwicklung
7. Semester Kursteil 4 / Späteffekte - Strahlenschutz
Teratogenes Risiko
Strahlenbedingte schwere geistige Retardierung
Häufigkeit schwerer
geistiger Retardierungen nach Bestrahlung in utero
durch die Atombombenexplosion
(Abhängigkeit vom
Gestatiosalter u. der
Bestrahlungsdosis)
7. Semester Kursteil 4 / Späteffekte - Strahlenschutz
Teratogenes Risiko
Strahlenbedingte schwere geistige Retardierung
Heterotope graue
Substanz (Pfeile) in
Ventrikelnähe bei einer
mental retardierten
Person infolge einer
höheren Strahlenexposition in utero
7. Semester Kursteil 4 / Späteffekte - Strahlenschutz
Teratogenes Risiko
Strahlenbedingte schwere geistige Retardierung
GEISTIGE RETARD.
• Schwellendosis
> 10 cGy
(evtl. 20-25 cGy)
• keine < 7. SSW
• höchstes Risiko
8.-15. SSW
• keine > 25. SSW
Häufigkeit schwerer
geistiger Retardierungen
und 90%-Vertrauensbereich
in Abhängigkeit von der
absorbierten Uterus-Dosis
(DS86) und der SSW
(Otake et al. 1987)
7. Semester Kursteil 4 / Späteffekte - Strahlenschutz
Teratogenes Risiko
Strahlenrisiko Gravidität
Zeit
8. - 15.
16. - 25.
Dosis
(Gy)
1,0
1,0
Wahrsch.
(1)
40 %
10 %
1. - 36.
> 0,1
RR 1,5-2,0
Leukämie
Tumoren
1. – 36.
> 0,1
RR 1,8
Pränat. Tod
(Woche)
Effekt
Mikrocephalie
Retardierung
Mikrophthalmus
Maximal zulässige Dosis 0,2 Sv (200 mSv)
bei höheren Dosen Empfehlung Interruptio
7. Semester Kursteil 4 / Späteffekte - Strahlenschutz
Effektive Dosis bei Röntgenuntersuchungen
Röntgenuntersuchung
 Schädel
 Thorax
 Abdomen
 Lendenwirbelsäule
 Magen
 Dickdarm
 Arteriographie
 CT - Schädel
 CT - Thorax
 CT - Abdomen
Effektive Dosis in mSv
0,01
0,5
1,0
2,0
5,0
10
10 - 20
2-5
5 - 10
10 - 20
7. Semester Kursteil 4 / Späteffekte - Strahlenschutz

DETERMINISTISCHE STRAHLENEFFEKTE:
• Strahlenkrankheit / Strahlensyndrom
• Teratogene Effekte
„Teratogenes Risiko“

STOCHASTISTISCHE STRAHLENEFFEKTE:
• Genetische Effekte
„Genetisches Risiko“
• Tumorinduktion
„Karzinogenes Risiko“
7. Semester Kursteil 4 / Späteffekte - Strahlenschutz
Genetisches Risiko
7. Semester Kursteil 4 / Späteffekte - Strahlenschutz
Genetisches Risiko
Die strahleninduzierte Sterilität
(=deterministischer Effekt)
spielt bei dem genetischen
Risiko eine wichtige Rolle
Bereits niedrige Dosierungen führen zur Sterilität
Dadurch wird eine genetisches Risiko
nach höherer Dosisexposition verhindert
7. Semester Kursteil 4 / Späteffekte - Strahlenschutz
Genetisches Risiko
Strahleninduzierte Sterilität
- Frauen • bis 3 Tage n. der Geburt sind alle
Zellen im Oozyten-Stadium.
Keine weiteren Zellteilungen.
• Schwellendosis für permanente
Sterilität: 2,5 bis 6 Gy.
• radiogene Sterilität führt zu
hormonellen Veränderungen
vergleichbar mit der natürlichen
Menopause.
Strahleninduzierte Sterilität
- Männer • Self-renewal system:
Spermatogonien (Stammzellen) 
Spermatozyten  Spermatiden 
Spermatozoen
• Schwellendosis:
- temporäre Sterilität: 0,15 Gy
- permanente Sterilität: 3,5 - 6 Gy.
• Latenz zw. Bestrahlung & Sterilität
• Induktion von Sterilität beeinflusst
hormonelle Balance, Libido oder
physisches Vermögen nicht
7. Semester Kursteil 4 / Späteffekte - Strahlenschutz
Genetisches Risiko
Tierexp. Daten - Indirekte Methode (Specific Locus Test)
Geschätzte Mutationsverdopplungsdosis 1,0 Gy (ICRP 60 1990)
7. Semester Kursteil 4 / Späteffekte - Strahlenschutz
Genetisches Risiko
• Experimentelle Daten:
• autosom.-dominante Mutationen (Skelettfehlbildungen, Katarakt/Maus)
• autosom.-rezessive Mutationen (Specific Locus Test/Maus)
• natürliche Prävalenz (P): (UNSCEAR 1988)
• Mendelsche und chromosomale Erkrankungen: 165 auf 10.000 Geburten (104)
(autosom.-dom. 95/104, autosom.-rez. 25/104, X-chrom. 5/104, chromosomal 4/104)
• Mutationsverdopplungsdosis (DD) [ LET,  Dosisleistung, chron.Exp.]:
• ICRP 60 (1990):
• LSS (Neel et al. 1990):
1 Gy (Mausmodel)
3.4 – 4.5 Gy (Hiroshima / Nagasaki)
Eine Dosis von 3,4 - 4,5 Gy führt zu einer Verdoppelung der
Inzidenz von einer Mutation von 165 auf 330 / 10.000 Geburten
(Sterilität tritt zwischen 2,5 und 6 Gy auf)
(Dosis verursacht akut hämatopoet. Syndrom bei Ganzkörperexposition)
7. Semester Kursteil 4 / Späteffekte - Strahlenschutz
Genetisches Risiko
Epidemiologische Daten - Life Span Study:
• Elternexposition ~ 250 mSv (500 mSv – 3 Sv)
• Kohorte von ca. 88.500 F1 - Kindern, die zwischen Mai 1945 und
Dezember 1984 geboren wurden
• Keine Assoziation zwischen absorbierter Dosis und der Inzidenz
hereditäter Erkrankungen oder von Tumoren (entspricht
Erfahrungen nach Schwangerschaft nach KMT)
 Die Wahrscheinlichkeit von Fehlbildungen durch Vererbung
genetischer Schäden ist äußerst gering (Meiose - Effekt)
Geschätzte Mutationsverdopplungsdosis 3,4 - 4,5 Gy (Neel et al. 1990)
7. Semester Kursteil 4 / Späteffekte - Strahlenschutz
Karzinogenes Risiko
Nature 2001
DNA-Schädigung,
Reparaturmechanismen und
Konsequenzen
7. Semester Kursteil 4 / Späteffekte - Strahlenschutz
Karzinogenes Risiko
Strahlenwirkung auf die DNA
~ 100 strahleninduzierte Läsionen wurden bisher identifiziert, aber nicht alle sind
gleich kritisch
Aufgrund der Tatsache, daß:
1. 10-15 eV den Verlust einer Nukleotidbase (AP-Site) initiieren können
2. Korrekturmechanismen nicht 100%
fehlerfrei sind ( DNA-Reparatur, ImmunoSurveillance, …)
 Gegenwärtige Philosophie des
Strahlenschutzes:
Selbst die niedrigste Strahlendosis birgt
ein bestimmtes, wenn auch extrem
geringes Risiko einer Genomschädigung,
die zur Tumorinduktion oder genetischen
Schädigung führen kann (keine Schwelle).
7. Semester Kursteil 4 / Späteffekte - Strahlenschutz
Karzinogenes Risiko
Stochastische Strahlenwirkung / Somatische Effekte
7. Semester Kursteil 4 / Späteffekte - Strahlenschutz
Karzinogenes Risiko
- Spondylitis ankylosans-Patienten (Darby et al. 1987, Br. J. Cancer 55: 179-190)
• n: 14.106 (RT zwischen 1935 - 1954)
• Mittleres Follow up: 23 Jahre
• Mittlere KnM-Dosis: 3.8 Gy (0.89 - 6.7 Gy)
• Leukämien:
- erwartet:
12,29
- beobachtet:
39
(RR: 3,17)
- 50 % innerhalb der ersten 7,5 Jahre
- 26 überzählige Leukämien innerhalb der
ersten 10 Jahre  26 / 14106  ca. 0.2 %
• UNSCEAR (1988): Jahresrisiko : 0.0002 / Gy
7. Semester Kursteil 4 / Späteffekte - Strahlenschutz
Karzinogenes Risiko
- Zervixkarzinom-Patienten (Boice et al. 1987, JNCI 79: 1295-1311)
• n: 150.000 Frauen (RT 1940-1970) - Fall-Kontroll-Studie
• Mittlere KnM-Dosis: 7.1 Gy (Becken:78%; WS:16%; Femur:4%)
• Leukämien:
- Beobacht: 195 (52 CLL, 100 ALL/AML, 40 CML, 3 n.s.)
- Erwart.:
745 (199 CLL, 390 ALL/AML, 151 CML, 5 n.s.)
- RR für AL: 1.63 / RR für CML: 4.20
- RR für AL u. CML: 2.02
- RR steigt mit Dosis
 RR @ 1 Gy: 1.7
 RR @ 4 Gy: 2.5
- absolutes Risiko ca. 0.1 %
• UNSCEAR (1988): Jahresrisiko 0.00006 / Gy
7. Semester Kursteil 4 / Späteffekte - Strahlenschutz
Karzinogenes Risiko
Somatisches Strahlenrisiko:
Hiroshima (1945 -1990) (Report 12, Pierce et al., 1996)
n: 86.572 Mitglieder der LSS
Leukämien
erwartet
beobachtet
strahlenind.
162
249
87 (~ 35%)
effekt. : 0.1%
Solide Tm.
7244
7578
334 (~ 4,4%)
effekt. : 0.38%
GESAMT
7406
7827
421 (~ 5,4%)
effekt. : 0.48%
7. Semester Kursteil 4 / Späteffekte - Strahlenschutz
Karzinogenes Risiko
Inzidenz und Risiko für Zweittumoren bei Kindern mit therapierten
Tumorerkrankungen (0 bis 17 Jahre) SEER 1973 bis 2002 / USA (Inskip et al., 2007)
Prim. Tumor
Gesamt
Beobachtet
(%)
Erwartet
(Fälle)
Überzählig
(Fälle)
B/E
Verhältnis
Leukämien
7.008
63 (0,9%)
12,71
50,29 (0,7%)
5,0
M.Hodgkin
1.865
111 (5,9%)
11,40
99,60 (5,3%)
9,7
ZNS-Tumoren
4.806
69 (1,4%)
10,90
58,10 (1,2%)
6,3
Nephroblastom
1.277
15 (1,2%)
2,84
12,16 (0,9%)
5,3
Ewing Sarkom
521
16 (3,1%)
1,24
14,76 (2,8%)
12,9
33 (1,7%)
5,9
27,1 (1,4%)
5,5
Weichteilsarkome 1.909
Therapien bestehen aus (neben der Operation) :
- vorwiegend Chemotherapie (Leukämien, Nephroblastom),
- vorwiegend Bestrahlung (ZNS-Tumoren),
- kombinierten Therapien (M. Hodgkin, Ewing Sarkom, Weichteilsarkome)
7. Semester Kursteil 4 / Späteffekte - Strahlenschutz
Karzinogenes Risiko
Inzidenz und Risiko für Zweittumoren bei Kindern mit therapierten
Tumorerkrankungen (0 bis 17 Jahre)
SEER 1973 bis 2002 / USA (Inskip et al., 2007)
Das relative Risiko
A ) für eine soliden Tumor (2. Tumor)
nach alleiniger RT :
2,8 fach
nach alleiniger Chx :
2,1fach
nach Chx./RT :
3,2 fach
B) für eine akute nicht-lymphatische Leukämie (2.Tumor)
nach alleiniger RT :
2,5 fach
nach alleiniger Chx :
13,9 fach
Bestrahlung mit Chemotherapie und alleinige Chx. :
hohes Risiko für 2. Malignom